CN1264817C - 环状硫取代的酰基氨基酸酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
公开了式(I)的化合物，其中R、R1、R2、R3、R4、A和n如说明书所定义；其可药用盐；对应于其中R4为氢的所述式(I)化合物的二硫化物；其制备方法；包含所述化合物的药物组合物；以及一种使用该化合物在哺乳动物中抑制α-TNF和基质降解金属蛋白酶活性和治疗与α-TNF和基质金属蛋白酶有关的疾病或症状如炎性症状、骨关节炎、类风湿性关节炎和肿瘤的方法。
Description
本发明涉及作为基质降解金属蛋白酶和α-TNF(α组织坏死因子)活性的抑制剂的下述新型硫取代的(thio substituted)环状酰基氨基酸酰胺衍生物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物，抑制α-TNF和基质降解金属蛋白酶活性的方法以及在对基质金属蛋白酶和α-TNF抑制有响应的哺乳动物中使用该化合物或包含本发明的该化合物的药物组合物治疗与α-TNF和基质金属蛋白酶有关的疾病或症状的方法。
本发明涉及式I的环状硫取代的酰基氨基酸酰胺衍生物：
其中
R表示氢、低级烷基、环烷基、二环烷基(bicycloalkyl)、金刚烷基、芳基、联芳基、或单-或二-(环烷基、芳基或联芳基)-低级烷基、二-(低级烷基或芳基-低级烷基)-氨基-低级烷基、或(哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基(pyrrolidino))-低级烷基；
R1表示氢、低级烷基、环烷基、芳基、联芳基、或(环烷基、芳基或联芳基)-低级烷基；
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基-低级烷基、芳基-低级烷氧基、氨基、单-或二-(低级烷基或芳基-低级烷基)-氨基、酰氨基或(低级烷基或芳基-低级烷基)-(硫代、亚磺酰基或磺酰基)；
R3表示氢、低级烷基、环烷基、芳基-低级烷基、环烷基-低级烷基或由S、SO、SO2、O或N-R5间隔的C2-C7烷基；
R4表示氢或酰基；
R5表示氢、低级烷基、芳基-低级烷基、酰基或(低级烷基、芳基或芳基-低级烷基)-磺酰基；
A与和其所连接的碳一起形成环且表示可被S、SO、SO2、O或N-R5间隔的式(CH2)p二价基团；
n表示0-4的整数；
p表示2-6的整数；
其任何可药用盐；
以及对应于其中R4为氢的所述式I化合物的二硫化物。
取决于取代基的性质，本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子。此外，含A的环取代基R2可以与酰胺基团呈顺式或反式。本发明包括所产生的非对映体、对映体和几何异构体。
优选其中端氨基酸酰胺部分的不对称碳原子的构型对应于L-氨基酸前体的构型且称为(S)-构型的本发明化合物。
进一步优选其中含A的环例如为环己烷(其中取代基R2在4-位上且优选与酰胺基团呈顺式)的式I化合物。
其中R4为酰基的化合物表示前药酰基衍生物且优选衍生于有机碳酸、有机羧酸或氨基甲酸的那些。
衍生于有机羧酸的酰基衍生物例如为低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基或未取代或取代的芳酰基，如苯甲酰基。
衍生于有机碳酸的酰基衍生物例如为烷氧羰基，尤其是低级烷氧羰基，其未被取代或被碳环或杂环芳基取代，或为环烷氧基羰基，尤其是C3-C7-环烷氧基羰基，其未被取代或被低级烷基取代。
衍生于氨基甲酸的酰基衍生物例如为被低级烷基、碳环或杂环芳基-低级烷基、碳环或杂环芳基、低级亚烷基或由O或S间隔的低级亚烷基取代的氨基羰基。
本发明的任何酸性化合物的可药用盐为与碱形成的盐，即阳离子盐如碱金属盐和碱土金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁，以及铵盐，如铵、三甲铵、二乙铵和三(羟甲基)甲基铵盐。
类似地，酸加成盐，如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸、马来酸的加成盐也是可能的，只要碱性基团如吡啶基构成该结构的一部分。
本文所用的通用定义具有在本发明范围内的下列含义，除非另有说明。
上文和下文中分别与有机基团或化合物一起提到的术语“低级”定义为具有至多7个(包括7个)，优选至多4个(包括4个)且有利的是一个或两个碳原子的支链或非支链。
低级烷基是支化或未支化的且含有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子，且表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基。R1的低级烷基优选为C2-C5烷基，有利的是C2-C4-烷基。
低级亚烷基通常表示1-7个碳原子的直链或支化亚烷基，且优选表示1-4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，或被C1-C3烷基(有利的是甲基)单取代的或在相同或不同的碳原子上由C1-C3烷基(有利的是甲基)二取代的所述亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，碳原子总数至多为7个(包括7个)。
低级亚烷二氧基优选为亚乙二氧基或亚甲二氧基。
酯化羧基例如为低级烷氧羰基或苄氧羰基。
酰胺化的羧基例为氨基羰基、单-或二-低级烷基氨基羰基。
由O、S、SO、SO2或N-R5间隔的亚烷基(表示二价基团A)优选表示由O、S、SO、SO2或N-R5间隔的亚丁基或亚戊基。
低级烷氧基(或烷基氧基)优选含有1-4个碳原子，且表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基。
卤素(或卤代)优选表示氯代或氟代，但也可为溴代或碘代。
芳基表示碳环或杂环芳基。
碳环芳基表示单环或双环芳基，例如苯基或被一个、两个或三个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-或二-低级烷基-氨基、氰基、羧基、酯化的羧基、酰胺化的羧基、三氟甲基、三氟甲氧甲基、低级亚烷二氧基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)和氧基-C2-C3-亚烷基的基团单-、二-或三-取代的苯基；或1-或2-萘基。低级亚烷二氧基为与苯基的两个相邻碳原子相连的二价取代基，例如亚甲二氧基或亚乙二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是与苯基的两个相邻碳原子相连的二价取代基，例如氧亚乙基或氧亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的例子为2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
作为碳环芳基优选苯基或被低级烷氧基、卤素、低级烷基或三氟甲基单取代的苯基，尤其是苯基或被低级烷氧基、卤素或三氟甲基单取代的苯基，特别是苯基。
杂环芳基表示单环或双环杂芳基，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或任何被低级烷基或卤素取代的、尤其是单-或二-取代的所述基团。吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基，有利的是3-或4-吡啶基。噻吩基表示2-或3-噻吩基，有利的是2-噻吩基。喹啉基优选表示2-、3-或4-喹啉基，有利的是2-喹啉基。异喹啉基优选表示1-、3-或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分别优选表示3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基优选表示2-或4-噻唑基，有利的是4-噻唑基。三唑基优选为1-、2-或5-(1，2，4-三唑基)。四唑基优选为5-四唑基。咪唑基优选为4-咪唑基。
优选杂环芳基为吡啶基、喹啉基、吡咯基、噻吩基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或任何被低级烷基或卤素取代的，尤其是单-或二-取代的所述基团，特别是吡啶基。
联芳基优选为碳环联芳基，如联苯基，即2-，3-或4-联苯基，有利的是4-联苯基，各自任选被例如低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代。
环烷基表示任选被低级烷基取代的饱和环状烃，含有3-10个环碳原子且有利的是任选被低级烷基取代的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
二环烷基表示冰片基、降冰片基等。
碳环芳基-低级烷基优选表示直链或支化的芳基-C1-C4烷基，其中碳环芳基具有前述含义，如苄基或苯基-(乙基、丙基或丁基)，各自如在上面的碳环芳基下所定义未被取代或在苯环上被取代，有利的是任选取代的苄基。
杂环芳基-低级烷基优选表示直链或支化的杂环芳基-C1-C4烷基，其中杂环芳基具有上述含义，如2-、3-或4-吡啶基甲基或(2-、3-或4-吡啶基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或3-噻吩基甲基或(2-或3-噻吩基)-(乙基、丙基或丁基)；2-、3-或4-喹啉基甲基或(2-、3-或4-喹啉基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或4-噻唑基甲基或(2-或4-噻唑基)-(乙基、丙基或丁基)。
环烷基-低级烷基表示例如(环戊基-或环己基)-(甲基或乙基)。
酰基衍生于有机羧酸、碳酸或氨基甲酸。
酰基表示例如低级链烷酰基、碳环芳基-低级链烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级链烷酰基、芳酰基、二-低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基-低级链烷酰基、(哌啶子基、吗啉代或吡咯烷基)-羰基或(哌啶子基、吗啉代或吡咯烷基)-低级链烷酰基。优选酰基为低级链烷酰基。
低级链烷酰基表示例如C1-C7-链烷酰基，包括甲酰基，且优选为C2-C4链烷酰基，如乙酰基或丙酰基。
芳酰基表示例如苯甲酰基或被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的基团单-或二-取代的苯甲酰基；或1-或2-萘甲酰基；还有杂环芳酰基，例如吡啶基羰基。
低级烷氧基羰基优选表示C1-C4烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
本发明的优选实施方案涉及其中含A的环为环丙烷、环戊烷、环己烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷或哌啶环的式I化合物。
本发明的一个特别实施方案涉及式II化合物：
其中R、R3、R4和R5具有上述定义，
R1′表示环烷基、芳基或联芳基；和
Y表示CHR2、S、SO、SO2、O或NR5。
另一实施方案涉及式III化合物
其中R′为碳环或杂环芳基，碳环或杂环芳基-低级烷基，环烷基或低级烷基；R1″为碳环或杂环芳基，或联芳基；R2′为氢，低级烷基或低级烷氧基；R3′为氢，低级烷基或碳环芳基-低级烷基；以及R4′为氢，低级链烷酰基，芳基-低级链烷酰基或芳酰基。
优选其中R2在环己烷环的4-位上的所述式III化合物。
进一步优选式IV化合物
其中R2和酰胺链相互呈顺式，且R、R1、R2、R3和R4具有上述含义。
进一步优选其中R为单环碳环或杂环芳基；R1为单环碳环芳基；R2为低级烷氧基；R3为氢以及R4为氢或低级链烷酰基的所述式IV化合物。
本发明化合物在包括人在内的哺乳动物中显示出有价值的药理学性能。
本发明的化合物抑制基质降解金属蛋白酶如明胶酶、基质溶素、胶原酶(包括胶原酶1和3)，和巨噬细胞金属弹性蛋白酶以及膜类基质金属蛋白酶如MT-MMP1和2。它们尤其可用作胶原酶-3抑制剂。本发明的化合物也是α-TNF转化酶的抑制剂且因此抑制α-TNF活性，例如抑制α-TNF的产生和/或释放，α-TNF是炎症和组织生长的重要传递质。
因此，本发明的化合物抑制基质降解且可在哺乳动物中用于治疗与明胶酶、基质溶素、胶原酶、α-TNF、MT-MP-1和2以及巨噬细胞金属弹性蛋白酶有关的病理症状。此类症状包括恶性和非恶性肿瘤(通过抑制肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤发生或发作和/或肿瘤血管生成)，此类肿瘤包括例如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌和皮肤癌。其他使用本发明化合物治疗的症状包括类风湿性关节炎、骨关节炎、支气管疾病(如哮喘，通过抑制弹性蛋白降解)，动脉粥样硬化症状(通过例如抑制动脉粥样斑块破裂)，以及急性冠状综合征，心脏病(心脏缺血)，中风(脑缺血)，血管成形术后的再狭窄，以及还有血管溃疡，扩张和动脉瘤。
待用本发明化合物治疗的其他症状为其中涉及髓鞘质破坏或损失的神经系统炎性脱髓鞘疾病(如多发性硬化)，视神经炎，视神经脊髓炎(Devic病)，弥漫性和过渡性硬化(席尔德病)和急性播散性脑脊髓炎，还有脱髓鞘外周神经病如Landry-Guillain-Barre-Strohl运动障碍综合征；还有组织溃疡(如表皮和胃溃疡)，异常创伤愈合，牙周疾病，骨疾病(如佩吉特病和骨质疏松)。还有子宫内膜异位症，败血症性休克，炎性肠疾病，局限性回肠炎等。
本发明化合物的眼科应用包括治疗眼科炎症、角膜溃疡，翼状胬肉(pterygium)，角膜炎，圆锥形角膜，开角青光眼，视网膜病，还有它们可与屈光外科术(激光或切开)一起用于使不利影响减至最小。
这些化合物特别可用于治疗例如炎性症状，骨关节炎，类风湿性关节炎和肿瘤。
在本领域通常已知的药理学试验中评价有益效果，这些试验包括测试分析和程序，如体外和体内试验，如WO97/22587所述或参照WO97/22587。
按如下测定胶原-3抑制活性：
在DMSO中制备1nM基质储液(MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2，生物化学杂志，271，1544-1550，1996)和10nM抑制剂储液。将它们用分析缓冲液(20nM三羟甲基氨基甲烷，pH7.5，含有10mMCaCl2，0.002％叠氮化钠)根据需要稀释。用1mM APMA活化重组的原胶原酶-3并在分析缓冲液中深度透析后储存于该分析缓冲液中。将重组酶溶液(0.05ml，1.3nM)与0.05ml各种浓度的抑制剂溶液在室温下混合10分钟。然后加入0.025ml 8μM基质溶液并在室温下连续测量荧光(λex＝325；λem＝405)。由各种浓度的抑制剂对荧光变化的影响测定对胶原-3活性的抑制百分数；从曲线图中确定IC50。
可以在试验模型如Apo-E转基因小鼠和/或LDL受体分离(Knockout)小鼠中测定对血管动脉瘤的作用，例如抑制动脉瘤形成。
式I化合物在体内和体外试验中显示出所需的性能。例如式I化合物在根据Harrison等的改性程序(Harrison，R.A.，Teahan J.和Stein R.，基于半连续高效色谱的基质溶素分析，分析生物化学，180，110-113(1989))试验测定对基质溶素活性的抑制时具有的IC50约为10nM至约5μM，特别是约10nM至约500nM；在胶原酶-1活性分析中试验时具有的IC50约为50nM至约5μM，特别是约50nM至约500nM，而在上面的胶原酶-3抑制活性分析中试验时具有的IC50约为5-100nM。
本发明化合物特别用于哺乳动物中作为抗炎剂以治疗例如骨关节炎、类风湿性关节炎，且作为抗肿瘤剂以治疗和预防肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤发作或发生以及作为抗动脉粥样硬化药以治疗和预防动脉粥样斑块的破裂。
本发明化合物可按如下制备：在碱性条件下使式V的反应性中间体
其中R、R1、R2、R3、n和A具有前述含义，X表示离去基团，如反应性酯化的羟基(如溴或(芳基-或烷基)-磺酰氧基)，与式VI化合物或其金属盐缩合：
R4″-SH (VI)
其中R4″表示S-保护基，例如酰基、叔丁基或任选取代的苄基；并且进一步将所得式VII产物
其中R4″为叔丁基或任选取代的苄基，转化为其中R4为氢的相应式I化合物；
以及若需要，暂时保护任何干扰的反应性基团，然后释放所得本发明化合物；和若需要，将所得本发明化合物转化为另一本发明化合物，和/或若需要，将所得游离化合物转化为盐或将所得盐转化为游离化合物或转化为另一种盐；和/或将所得到的异构体或外消旋体混合物分离为单一异构体或外消旋体；和/或若需要，将外消旋体拆分为光学对映体。
在式V化合物中的反应性酯化的羟基表示由强酸，尤其是强无机酸如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸或氢碘酸，或由强有机酸，尤其是强有机磺酸，如脂族或芳族磺酸，例如甲磺酸、4-甲基苯磺酸或4-溴苯磺酸酯化的羟基。所述反应性酯化的衍生物尤其是卤素，例如溴、氯或碘，或脂族或芳族取代的磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基(甲苯磺酰氧基)或三氟甲磺酰氧基。
合成本发明化合物的上述方法可以根据本领域公知的反应进行，使用常规溶剂，如惰性溶剂和适当的话使用保护基团，如WO97/22587所述。
式V的原料又可以根据本领域众知的方法由式VIII的相应化合物制备：
例如通过用甲磺酰氯在惰性溶剂(如二氯甲烷)中在碱如三乙胺存在下处理。
式VIII的中间体又可通过使式IX化合物
或其反应性官能衍生物，其中R6为O-保护基团(如苄基)，在本领域已知的用于肽合成的条件下与式X化合物缩合而制备：
与式IX的游离羧酸的缩合有利的是在缩合试剂如二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺存在下以及在羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基-、苯并三唑或苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻(BOP试剂)和三乙胺或N-甲基吗啉存在下在惰性极性溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，优选于室温下进行。
式IX的羧酸的反应性官能衍生物优选为酰卤(例如酰氯)和混合酐，如新戊酰基或异丁氧羰基酐，或活化的酯如苯并三唑、7-氮杂苯并三唑或六氟苯基酯。
与酰卤，有利的是酰氯，或混合酐形式的式IX酸的反应性官能衍生物的缩合在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中进行，有利的是存在碱如无机碱，如碳酸钾或有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶，优选在室温下。
至于式IX中间体的合成，其可以通过使式XI化合物
其中COOR7表示酯化羧基，如低级烷氧羰基，在强无水碱如二乙氨基锂存在下在溶剂如四氢呋喃中与式XII化合物缩合而制备：
其中R6为O-保护基团(如苄基)，X为反应性酯化的羟基，如卤素或烷基磺酰氧基。
可产生顺式和反式异构体的上述用于制备式IX中间体(R2不为氢)的缩合反应以立体选择方式发生。例如，4-R2取代的环己烷羧酸酯与例如苄氧甲基氯的缩合主要产生其中R2和羧基相互呈顺式的中间体。该顺式中间体然后可以使用L-氨基酸酰胺在随后的缩合中转化为式IV的终产物(具有所示立体化学结构)。
式X、XI和XII的原料在本领域是已知的或可以根据本领域已知的类似方法制备。
或者，可以通过使式XIII化合物或其反应性官能衍生物与式X化合物缩合制备式I化合物
其中A、n、R2和R3具有前述定义，R4′表示S-保护基团，如酰基、叔丁基或任选取代的苄基，
其中R和R1定义如上。
该方法有利地用于其中R3不为氢的化合物。
式XIII的中间体又可通过将式XIV化合物
其中A、X、n、R2和R3具有前述含义且COOR7表示酯化的羧基，如低级烷氧羰基，用式VI化合物或其金属盐处理而制备：
R4″-SH (VI)
其中R4″具有前述含义。
如XIV原料的醇前体可以通过基本上使用前述用于合成式IX中间体的方法并使相应的O-R6保护的中间体脱保护而得到。
其中n为0的式XIII中间体的醇前体可有利地通过使式XI化合物
其中COOR7为酯化的羧基，与式XV的醛在无水碱性条件下，例如在二乙氨基锂存在下缩合，
R3-CHO (XV)
得到式XVI化合物
式XVI化合物又可转化为其中n为0的相应式XIV的反应性中间体。
根据标准方法进行上述反应。优选的溶剂、催化剂和反应条件示于所附说明性实施例中。
本发明还包括任何本发明方法的变化形式，其中将可在其任何阶段得到的中间产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下就地形成原料，或者其中反应组分以其盐或旋光纯对映体形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据本身已知的方法相互转化。
可以通过与羧酸的反应性衍生物(对应于式I中的酰基R4)如酸酐或酰卤优选在氯化钴(CoCl2)存在下在惰性溶剂如乙腈或二氯甲烷中反应使游离硫醇转化为S-酰基衍生物。
可以通过空气氧化或使用温和氧化剂如碘在醇溶液中将其中R4表示氢的游离硫醇氧化为相应的二硫化物。相反，例如可以用还原剂如硼氢化钠、锌和乙酸或三丁基膦将二硫化物还原为相应的硫醇。
可以根据本领域公知的方法通过与例如对应于R2-OH的卤化物在碱存在下缩合或与过量醇在酸催化剂存在下缩合由羧酸制备羧酸酯。
例如可用碱水溶液如碱金属碳酸盐或氢氧化物水解羧酸酯和S-酰基衍生物。
本发明还涉及任何新原料及其制备方法。
取决于原料和方法的选择，新化合物可以为可能的异构体之一或其混合物的形式，例如为基本纯净的几何(顺或反)异构体，旋光异构体(对映体)，外消旋体或其混合物。上述可能的异构体或其混合物在本
发明范围内。
可以基于各成分的物化性能差别将任何所得到的异构体混合物分离为纯的几何或旋光异构体，非对映异构体，外消旋体，例如通过色谱和/或分级结晶进行分离。
可以用已知的方法，例如通过分离其非对映异构体盐(用旋光活性酸或碱得到)并释放旋光活性的酸性或碱性化合物将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体。因此例如可以通过分级结晶d-或1-(α-甲基苄胺、辛可尼定、辛可宁、奎尼定、奎宁、麻黄素、脱氢枞胺、番木鳖碱或马钱子碱)-盐将羧酸中间体拆分为其旋光对映体。外消旋产物也可通过手性色谱如使用手性吸附剂的高压液相色谱而拆分。
最后，本发明化合物或者以游离形式得到，或者在存在成盐基团时以其盐形式得到。
本发明的酸性化合物可以用可药用碱如碱金属氢氧化物水溶液转化为盐，该反应有利的是在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下进行。可以用醚如二乙醚从后者的溶液中沉淀出盐。可以通过用酸处理而将所得盐转化为游离化合物。这些或其他盐也可用于提纯所得化合物。
本发明具有碱性基团的化合物可以转化为酸加成盐，尤其是可药用盐。这些盐用例如无机酸，例如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸或用有机羧酸如未取代或卤素取代的(C1-C4)链烷羧酸，如乙酸，饱和或不饱和二羧酸如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，羟基羧酸如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，或用有机磺酸如未取代或取代(例如由卤素取代)的(C1-C4)烷基磺酸(例如甲磺酸)或芳基磺酸形成。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
鉴于游离化合物和其盐形式的化合物之间的紧密关系，在本文中提到化合物时，也可以包括其相应的盐，条件是在该情况下这是可能或适合的。
也可以其水合物形式得到化合物(包括其盐)，或该化合物包含其他用于其结晶的溶剂。
本发明的药物组合物是适于肠内给药如口服或直肠、经皮、局部和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物的组合物，以抑制α-TNF转化酶和基质降解金属蛋白酶，且用于治疗对其有响应的疾病，其包括有效量的本发明药理活性化合物，单独或与一种或多种可药用载体组合。
例如，本发明包括如WO97/22587所述与其他治疗剂组合的药物组合物、制剂、剂型及使用方法。WO97/22587中涉及上述内容的相关教导在本申请的教导中引作参考。
下列实施例用于说明本发明且不应认为对其进行限制。温度以摄氏度给出。除非另有说明，所有蒸发在减压下，优选在约15-100mmHg(＝20-133毫巴)下进行。终产物、中间体和原料的结构由标准分析方法，如微分析和光谱特性(如MS、IR、NMR)来证实。所用缩写在本领域中是常见的。〔α〕D测定的浓度以mg/ml表达。
实施例1
(a)向2-〔N-(1-甲磺酰氧基甲基-4-甲氧基环己烷羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺(1.63g，2.68mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.61g，5.36mmol)。将混合物加热至回流15小时，然后冷却。用盐水洗涤有机相，脱色并除去溶剂以得到油状物。用快速色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯，1％甲醇)提纯该油状物，得到(S)-2-〔N-(1-(乙酰基巯基甲基)-顺式-4-甲氧基环己烷羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺固体。1H NMR(CDCl3)d7.75(s，1H)，7.32(m，9H)，7.10(t，1H)，6.45(d，1H)，4.75(q，1H)，3.30(s，3H)，3.16(m，3H)，3.08(s，2H)，2.22(s，3H)，2.12-1.80(m，4H)，1.30(m，4H)。这是式IV化合物，其中R为苯基，R1′为苯基，R2为甲氧基，R3为H且R4为乙酰基。
原料按如下制备：
向N-BOC-L-苯丙氨酸(20g，75.4mmol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液中加入苯胺(7.0ml，75.4mmol)，二环己基碳化二亚胺(15.5g，75.4mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(10.3g，75.4mmol)。在室温下搅拌混合物一夜。滤除固体，滤液用5％柠檬酸(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到浅棕色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得到N-BOC-L-苯丙氨酸-N-苯基酰胺，白色固体(11g)。
向N-BOC-L-苯丙氨酸-N-苯基酰胺(1.7g，5mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液中鼓入干燥HCl气体15分钟。然后减压除去溶剂，得到白色泡沫，mp 215-216℃。1H NMR(DMSO-d6)d10.9(s，1H)，8.5(bs，3H)，7.4-7.1(m，10H)，4.3(t，1H)，3.15(m，2H)。
向二异丙基胺(7.27g，72mmol)在四氢呋喃(100ml)中的-50℃溶液中加入2.5M正丁基锂(28.8ml，72mmol)。将混合物温热至0℃并搅拌10分钟。将溶液冷却至-50℃并滴加4-甲氧基环己基羧酸甲酯(10.33g，60mmol)。将该混合物缓慢温热至0℃并搅拌30分钟。再次将混合物冷却至0℃，然后滴加苄基氯甲基醚(11.3g，72mmol)。将混合物缓慢温热至室温并搅拌一夜。然后真空除去溶剂并将己烷加入残余物中。用1N HCl，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到油状物。将油状物溶于乙醇(70ml)和水(70ml)中并加入氢氧化钾(6.84g，120mmol)。加热混合物至回流16小时，然后真空浓缩。加入1N氢氧化钠溶液并用乙醚洗涤水相，然后用浓HCl酸化。水相用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到固体。将该固体用己烷洗涤并于50℃下干燥，得到白色固体状顺式-1-苄氧基甲基-4-甲氧基环己烷羧酸。
向顺式-1-苄氧基甲基-4-甲氧基环己烷羧酸(1.39g，5mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入L-苯丙氨酸-N-苯基酰胺(1.38g，5mmol)，三乙胺(0.51g，5mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.82g，6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.15g，6mmol)。室温搅拌混合物一夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液，5％柠檬酸和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥该溶液，过滤并真空浓缩，得到油状(S)-2-〔N-(1-苄氧甲基-顺式-4-甲氧基-环己烷羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺。
将(S)-2-〔N-(1-苄氧甲基-顺式-4-甲氧基环己烷羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺(2.40g，4.8mmol)在乙醇(75ml)和浓HCl(0.5ml)中的溶液在Parr氢化装置上用10％Pd/C(0.24g)于60psi(1.7×104达因/cm2)氢化90分钟。过滤除去催化剂并真空浓缩，得到油状2-〔N-(1-羟甲基-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺。1H NMR(CDCl3)d 8.35(s，1H)，7.25(m，10H)，7.06(t，1H)，4.3(t，1H)，6.48(d，1H)，4.88(q，1H)，3.46(dq，2H)，3.29(s，3H)，3.16(d，2H)，3.02(m，1H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)，1.22(m，4H)。
向(S)-2-〔N-(1-羟甲基-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺(1.1g，2.68mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三乙胺(1.78ml，13.4mmol)和甲磺酰氯(1.53g，13.4mmol)。室温搅拌混合物1小时，然后除去有机相。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液、5％柠檬酸和盐水洗条，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩得到油状物，后者用快速色谱(SiO2，，∶2.5∶0.5，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇)提纯。得到透明油状(S)-2-〔N-(1-甲磺酰氧基甲基-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺。
使用合适的原料重复实施例1中所述程序类似地制备下列式IV′化合物。
表1
实施例33
(a)向(S)-2-〔N-(1-乙酰基巯基甲基-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺(0.60g，1.28mmol)在甲醇(30ml)中的搅拌脱气溶液(在氮气及室温下)中加入脱气的1NNaOH(2.5ml，2.56mmol)。搅拌该溶液1小时，然后用1N HCl酸化至pH1。真空除去甲醇，得到黄色固体在水中的悬浮液。过滤收集固体，用水洗涤并在50℃下真空干燥16小时，得到(S)-2-〔N-(1-巯基甲基-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺，mp 171-172℃。1H NMR(CDCl3)d 7.94(s，1H)，7.30(m，9H)，7.09(t，1H)，6.43(d，1H)，4.95(q，1H)，3.30(s，3H)，3.23(dd，2H)，3.16(m，2H)，2.67(m，2H)，2.13(m，2H)，1.82(m，2H)，1.33(m，4H)。分析计算值：C，67.58；H，7.09；N，6.57，实测值：C，67.39；H，7.08；N，6.48。这是式IV化合物，其中R为苯基，R1′为苯基，R2为甲氧基在且R3和R4为氢。
使用合适的原料重复实施例33所述程序，类似地制备下列式IV′化合物。
表2
使用合适的原料重复实施例33所述程序，类似地制备下列式IV化合物。
实施例77：(S)-2-〔N-(1-巯基甲基-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕苯基乙酸N-甲基酰胺，mp84-86℃；
实施例78：(S)-2-〔N-(1-巯基甲基-3-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，油状物。
实施例79：(S)-2-〔N-(4-巯基甲基-1-乙酰基哌啶基-4-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，mp76-78℃；
实施例80：(S)-2-〔N-(4-巯基甲基-1-甲磺酰基哌啶基-4-羰基〕氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，mp73-74℃；
实施例81：(S)-2-〔N-(4-巯基甲基-1-苄基哌啶基-4-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，mp45℃；
实施例82：(S)-2-〔N-1-(3-巯基丙基)-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，mp101-102℃。
实施例83：(S)-2-〔N-(1-巯基甲基)环庚基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，mp128-129℃。
实施例84
制备3000个各含25mg活性成分如2-〔N-(1-(乙酰基巯基甲基)-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺的胶囊
活性成分 75.00g
乳糖 750.00g
微晶纤维素 300.00g
聚乙烯吡咯烷酮 30.00g
纯化水 适量
硬脂酸镁 9.0
活性成分通过30号手动筛。
将活性成分、乳糖、纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮在混合器中共混15分钟。用足量水(约500ml)对该共混物进行造粒，于35℃在烘箱中干燥一夜并通过20号筛。
使硬脂酸镁通过20号筛，加入造粒混合物中并在混合器中共混该混合物5分钟。用0号硬明胶胶囊包封该共混物，各胶囊含有相当于10mg活性成分的共混物。
Claims (7)
1.式I的化合物或其可药用盐，或对应于其中R4为氢的所述式I化合物的二硫化物：
其中
R表示氢、低级烷基、环烷基、双环烷基、金刚烷基、芳基、联芳基、或单-或二-(环烷基、芳基联芳基)-低级烷基、二-(低级烷基或芳基-低级烷基)氨基-低级烷基、或(哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基)-低级烷基；
R1表示氢、低级烷基、环烷基、芳基、联芳基、或(环烷基、芳基或联芳基)-低级烷基；
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基-低级烷基、芳基-低级烷氧基、氨基、单-或二-(低级烷基或芳基-低级烷基)-氨基、酰氨基或(低级烷基或芳基-低级烷基)-(硫代、亚磺基或磺酰基)；
R3表示氢、低级烷基、环烷基、芳基-低级烷基、环烷基-低级烷基或由S、SO、SO2、O或N-R5间隔的C2-C7烷基；
R4表示氢或酰基；
R5表示氢、低级烷基、芳基-低级烷基、酰基或(低级烷基、酰基、芳基或芳基-低级烷基)-磺酰基；
A与和其所连接的碳一起形成环己基环；
n是0；
“低级烷基”意指含有1-7个碳原子的支化或未支化烷基；
“低级烷氧基”意指含有1-7个碳原子的支化或未支化烷氧基；
“芳基”意指碳环和杂环芳基；和
“酰基”衍生于有机羧酸、碳酸或氨基甲酸。
2.根据权利要求1的式III化合物：
其中R’为碳环或杂环芳基，碳环或杂环芳基-低级烷基，环烷基或低级烷基；R1”为碳环或杂环芳基或联芳基；R2’为氢，低级烷基或低级烷氧基；R3’为氢，低级烷基或碳环芳基-低级烷基；以及R4’为氢，低级链烷酰基，芳基-低级链烷酰基或芳酰基，
“低级烷基”意指含有1-7个碳原子的支化或未支化烷基；
“低级烷氧基”意指含有1-7个碳原子的支化或未支化烷氧基；
“低级链烷酰基”意指含有1-7个碳原子链烷酰基；
“芳基”意指碳环和杂环芳基；和
“酰基”衍生于有机羧酸、碳酸或氨基甲酸。
3.根据权利要求2的化合物，其中当R2’不为氢时，R2’在环己烷环的4-位上。
4.根据权利要求1的式IV化合物：
其中当R2不为氢时，R2和酰胺链相互呈顺式，且R、R1、R2和R4具有权利要求1所定义的含义；且其中端氨基酸酰胺的不对称碳原子的构型为(S)-构型。
5.根据权利要求4的化合物，
其中R为单环碳环或杂环芳基；R1为单环碳环芳基；R2为低级烷氧基；R3为氢；以及R4为氢或低级链烷酰基，
“低级烷氧基”意指含有1-7个碳原子的支化或未支化烷氧基；
“低级链烷酰基”意指含有1-7个碳原子链烷酰基。
6.根据权利要求1的化合物，选自
2-〔N-(1-巯基甲基-4-乙氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺；
(S)-2-〔N-(1-巯基甲基-顺式-4-甲氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-苯基酰胺；
(S)-2-〔N-(1-(1-巯基-3-苯基丙基)环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺，和
(S)-2-〔N-(1-巯基甲基-顺式-4-乙氧基环己基羰基)氨基〕-3-苯基丙酸N-甲基酰胺。
7.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，包括在碱性条件下使式V的反应性中间体
其中R、R1、R2、R3、n和A具有前述含义，X表示离去基团，与式VI化合物或其金属盐缩合
R4”-SH (VI)
其中R4”表示S-保护基团；
以制备如下所示的式VII化合物，
其中R4”为衍生于有机羧酸、碳酸或氨基甲酸的酰基，或其中R4”为不同于衍生于有机羧酸、碳酸或氨基甲酸的酰基的S-保护基团；以及为了制备式I化合物，其中R4为氢，
将所得式VII化合物
其中R4”为S-保护基团，转化为其中R4为氢的式I化合物；
以及若需要，暂时保护任何干扰的反应性基团，然后释放所得本发明化合物；以及若需要，将所得本发明化合物转化为另一本发明化合物，和/或若需要，将所得游离化合物转化为盐或将所得盐转化为游离化合物或转化为另一盐；和/或将所得异构体或外消旋体混合物分离成单个异构体或外消旋体；和/或若需要，将外消旋体拆分为旋光对映体。
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