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CN1258220A - 含环糊精的药物组合物 - Google Patents

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CN1258220A CN98805513A CN98805513A CN1258220A CN 1258220 A CN1258220 A CN 1258220A CN 98805513 A CN98805513 A CN 98805513A CN 98805513 A CN98805513 A CN 98805513A CN 1258220 A CN1258220 A CN 1258220A
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R·P·G·范德克鲁伊斯
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明提供一种新的药物组合物,其中含有一种仅仅微溶于水的药物化合物,一种环糊精,一种生理上允许的水溶性酸和一种生理上允许的水溶性有机聚合物。

Description

含环糊精的药物组合物
本发明涉及新的药物组合物，特别是在进入外排泄体腔(例如胃肠道)给药或局部给药时，尤其是对于酸增溶的药物化合物，能提供改良的药物释放和吸收的组合物与剂型。
很多药物化合物，虽然具有所需要的治疗性能，但因水溶性差而使用效率不佳。例如，当此类化合物口服给药时，在通过胃肠道期间只有一小部分药物被吸收到血液中。结果，为达到足够的药物吸收，可能需要服用高剂量的药物化合物，延长给药时间，或频繁地服用药物化合物。实际上，溶解度差以及因此造成的药物生物利用率低，可能需要用另一种药物，或许是具有不良的副作用或需要侵害性给药(如经由注射或输注)的药物，代替溶解性差的药物。
解决溶解度差的一种方法是将药物分子衍生转化，引入水溶性基团，例如离子型基团如羧基或者非离子型基团如多羟基烷基基团，以形成更具可溶性的衍生物。然而此方法未必都能成功，因其可能无法维持足够高的疗效和足够低的毒性或其它副作用。一种尚无法被增溶的衍生物代替的水溶性差的药物实例是抗真菌剂伊曲康唑。
曾作了各种尝试以提高药物如伊曲康唑的吸收，例如通过将药物化合物薄薄地涂在基本上惰性的载体粒子如糖珠上，增大药物化合物暴露于唾液或胃液中的表面积，并因此促进药物化合物的溶解。但这样作的缺点是，要给予指定量的药物化合物所需的固体组合物的体积相当大，因为载体在总的给药体积中占了很大部分。由于服用大体积的胶囊或片剂，或服用大量的较小体积的胶囊或片剂，都给患者造成困难，此法的缺点是明显的。
另一种方法是将药物化合物以它与一种药物络合剂如环糊精的溶液的形式给药。这种方法也有局限性，剂量体积受络合剂的增溶能力的限制，无法使用容易单元化的固体剂型，而且不能逐渐释放药物化合物供生物吸收。
但是，我们已经发现，通过将这类药物化合物与环糊精、水溶性酸和水溶性有机聚合物组合，可以形成一种给药形式，它令人惊奇地改进了药物化合物的生物吸收，特别是令人惊奇地改进了患者血浆中药物含量的时间分布形式(即，由AUC，tmax、Cmax等参数定义的药物动力学分布形式)。
因此，从一方面看来，本发明提供了一种药物组合物，其中含有一种仅仅微溶于水的药物组合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性聚合物。
从另一方面看来，本发明提供了仅仅微溶于水的药物化合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物在制造本发明药物组合物中的应用，该组合物可用于人类或非人类动物(例如哺乳类、爬虫类或鸟类)的治疗或诊断方法。
从又一方面来看，本发明提供了一种治疗或诊断人类或非人类动物(例如哺乳类、爬虫类或鸟类)的方法，该方法包括使所述动物体施用治疗或诊断有效剂量的药物组合物，其改进包括使用本发明的组合物作为所述组合物。
本发明的组合物在需要时可以是含水的，但一般优选是无水的，即，含水量最多为3％重量，优选少于1％，最好是少于0.5％，但可以在给药前即刻与水混合，或者可被包覆并分散在水基介质中，而涂层仅在给药后才破裂。这种含水组合物被认为属于本发明的范围。根据所选择的组分，本发明组合物可以是液体、固体或半固体，例如凝胶状。优选这些组合物在环境温度(如21℃)下不能自由流动，而不是可自由流动的颗粒。因此，组合物在环境温度上优选是固体或半固体，或者不太可取地，是高度粘稠的流体。
在本发明组合物中，药物化合物、酸、环糊精和有机聚合物被密切混合。
因此，当组合物是颗粒状时，酸、药物化合物、环糊精和有机聚合物一起混合在颗粒中(例如，在从这些组分的溶液中除掉溶剂后在分子水平上混合)。若颗粒混合物的各个颗粒不含所有四种组分，或以一或多种组分为核心而包覆着其它组分，则不可取。这种密切混合是重要的，因为在本发明组合物的溶解期间，各组分的作用在微观水平上是互补的。
最好是，将所有组分都分散成物理与化学上均一的或充分均匀的体系，或者由热力学中定义的一相构成；这种分散体后文称作玻璃态热塑性相或体系。玻璃态热塑性体系的各组分对于服用它们的生物体是容易被生物利用的。此优点的原因大概是这种玻璃态热塑性体系在与体液如胃液接触时容易形成液体溶液。而溶解的容易性至少部分地是由于从玻璃态热塑性体系中溶解出组分所需的能量小于从晶态或微晶态固体相中溶解出组分所需的能量。
作为本发明组合物中的环糊精，可以使用任何生理上允许的取代的或未取代的水溶性环糊精，或其生理上允许的衍生物，例如α-、β-、γ-环糊精或其衍生物，特别是其中一个或多个羟基被例如烷基、羟烷基、环烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧羰基烷基或羟基(单或多烷氧基)烷基取代的衍生物，其中各烷基或亚烷基部分优选含最多6个碳原子。
可用于本发明的取代的环糊精包括聚醚，例如美国专利3,459,731中所述。为制备它们，通常将未取代的环糊精与氧化烯在碱性催化剂存在下反应，优选在超大气压力下和高温下反应。因为环糊精的羟基部分可以被氧化烯取代，而氧化烯本身可以与另一个氧化烯分子反应，平均摩尔取代度(MS)被用来作为每个葡萄糖单元中取代剂平均摩尔数的量度。MS可以大于3，理论上没有限制。在本发明组合物中使用的环糊精中，MS通常为0.125-10，特别是0.3-3，或者0.3-1.5。优选MS是从约0.3至约0.8，特别是约0.35-0.5，尤其是约0.4。用NMR或IR测定的MS值优选为0.3-1，特别是0.55-0.75。
取代的环糊精的其它实例包括其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基-C1-6烷基取代的醚类或它们的混合醚。特别是这样的取代环糊精构成的醚，其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基-C2-4烷基或羧基-C1-2烷基取代，特别是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代。
在以上定义中，术语“C1-6烷基”意指包括直链或支链的1-6个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等。
这些醚可以通过使环糊精与合适的0-烷基化试剂或其混合物在选定的能得到所要环糊精醚的浓度下反应来制备。此反应优选在溶剂中于碱存在下反应。对于这类醚，取代度(DS)是每个葡萄糖单元中被取代的羟基平均数，因此DS为3或更小。
在用于本发明组合物的环糊精衍生物中，DS优选为0.125至3，特别是0.3至2，尤其是0.3至1，而MS的范围是0.125至10，特别是0.3至3，尤其是0.3至1.5。
在本发明中特别有用的是β-环糊精醚，例如M.Nogradi在未来药物(Drugs of Future)9(8)，577-578(1984)中所述的β-环糊精醚，例如二甲基β-环糊精，以及聚醚类，例如羟基丙基-β-环糊精和羟基乙基-β-环糊精。这种烷基醚例如可以是取代度为约0.125至3(例如约0.3至2)的甲基醚。这样一种羟基丙基环糊精可以通过β-环糊精与环氧丙烷反应形成，具MS值可为约0.125至10，例如约0.3至3。
特别合适的环糊精是β-CD、2.6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD。
另外，简单的环糊精、支化的环糊精和环糊精聚合物也可以使用。
在例如化学与药学通报28：1552-1558(1980)、药学技报NO.6452(1983年3月28日)、应用化学国际英文版19：344-362(1980)、US-3,459,731、EP-A-0,149,197、EP-A-0,197,571、US-4,535,152、WO-90/12035和GB-2,189,245中叙述了其它的环糊精。其它述及用于本发明组合物中的环糊精并提供关于环糊精的制备、纯化及分析资料的参考文献包括：“环糊精技术”，Jozsef Szejtli，Kluwer AcademicPublishers(1988)，其中一章“药物中的环糊精”；“环糊精化学”，M.L.Bender等，Springer-Verlag，Berlin(1978)；“碳水化合物化学进展”第12卷，M.L.Wolfrom编，Academ.cpress，New York，其中一章“α-糊精”DexterFrench，189-260页；“环糊精及其包藏络合物”，J.Szejtli，Akakemiai Kiado，Budapest，Hungary(1982)；I.Tabushi在化学研究报告(Acc.chem.Research)1982，15，P.66-72；W.Sanger，应用化学(AngeWandte Chemie)92，P.343-361(1981)；A.P.Croft和R.A.Bartsch在四面体(Tetra-hedron)，39，P.1417-1474(1983)；Irie等在药学研究(Pharmaceutical Research)，5，P.713-716(1988)；Pitha等在国际药学杂志(Int.J.Pharm.)29，73，(1986)；DE3,118,218；DE3,317,064；EP-A-94,157；US-4,659696；和US-4,383,992。
取代的环糊精的最近实例包括磺丁基环糊精(US-5,134,127-A)。它们预期也可用于本发明。
使用的环糊精优选是β-环糊精，特别是羟丙基β-环糊精。用于本发明组合物中的最优选的环糊精衍生物是MS为从0.35至0.50、且未取代的β-环糊精含量小于1.5％的羟丙基β-环糊精。用NMR或IR确定的MS值优选为从0.55至0.75。
然而，环糊精的选择可能受所选择的药物被特定环糊精络合的能力支配，因此优选对特定药物化合物具有较大亲合力的环糊精。
在本发明组合物中，环糊精的含量优选为环糊精、酸、有机聚合物和药物总重量的5-70％、更优选8-55％、最优选10-45％。但环糊精的用量一般取决于药物的量，环糊精与药物的摩尔比优选为从100∶1至1∶5，尤其是从50∶1到1∶2，最好是10∶1至1∶1。
本发明组合物中使用的酸可以是任何水溶性的生理上允许的酸，特别是任何无机酸，更优选在制备药物化合物的酸式盐中通常使用的有机酸，例如柠檬酸、富马酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、扁桃酸和抗坏血酸。
酒石酸，特别是柠檬酸，是优选的酸，因为它们与药物化合物形成的盐从水溶液中沉淀的倾向低。但是一般说来，任何一种酸，只要不是强得会造成环糊精降解，而且在加入水时能产生低PH环境，优选低于PH4，最好是约PH2，则都可以使用。该酸可以是液体(如溶液)或固体形式，但一般优选在环境条件下其无水或水合形式为固体的那些酸。
在本发明组合物中，酸量优选为环糊精、药物化合物、有机聚合物和酸的总重量的1-95％，优选5-90％，更优选20-80％，最好是35-60％。所用的酸量与选择的酸和药物化合物有关，但酸的相对比例增加一般会使药物在与水接触时的溶解加速。使用的酸量通常至少为与药物化合物形成1∶1盐所需的数量。
一般说来，在体液中快速溶解的剂型里酸占相当大比例。它们通常含约50-95％重量的酸，优选50-90％重量，更优选55-60％重量。因此，由另一方面看来，本发明提供了一种药物组合物，其中含有一种有机药物化合物、水溶性的生理上允许的酸、水溶性生理上允许的环糊精和水溶性生理上允许的有机聚合物，其特征在于，药物化合物与酸以及药物化合物与环糊精的重量比不超过2∶1，优选不超过1.5∶1，尤其优选不超过1∶1，特别优选不超过0.9∶1，最好是不超过0.5∶1。
本发明组合物中使用的有机聚合物可以是任何生理上容许的水溶性合成、半合成或非合成的有机聚合物。
例如，该聚合物可以是天然聚合物，例如多糖或多肽或其衍生物；或者是合成聚合物，例如聚氧化烯(如聚乙二醇)、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮等。混合的聚合物，例如嵌段共聚物和糖肽，当然也可以使用。
据信有机聚合物的作用在于增高粘度，这对于本发明化合物溶解时药物化合物的过饱和溶液起着稳定作用。因此，该聚合物的分子量通常在500至2000000道尔顿的范围，通常其2％水溶液在20℃的表现粘度为1至100毫帕秒。例如，水溶性聚合物可以选自：
烷基纤维素，如甲基纤维素；
羟烷基纤维素，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；
羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；
羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素；
羧烷基纤维素的碱金属盐，如羧甲基纤维素钠；
羧烷基烷基纤维素，如羧甲基乙基纤维素；
羧烷基纤维素酯；
淀粉；
果胶，如羧甲基支链淀粉钠；
壳多糖衍生物，如脱乙酰壳多糖；
肝素和类肝素，
多糖类，如藻酸，它的碱金属盐和铵盐，鹿角菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜耳胶和黄原胶；
聚丙烯酸及其盐；
聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；
聚乙烯醇；
聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
聚氧化烯，如聚氧乙烯和聚氧丙烯，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，如泊咯沙姆(Poloxamers)和泊咯沙米(Poloxamines)。
无数可药用的并具有此前定义的合适物理化学性质的聚合物都同样适合用来制备本发明的组合物。
特别优选的有机聚合物是纤维素醚，如甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如Methocel(可由Colorcon，英国得到)，如Methocel A、Methocel E、Methocel F、Methocel K、MethocelJ或Methocel HB，或者Metolose，例如Metolose SM、Metolose SH或Metolose SE。特别优选该有机聚合物是羟丙基甲基纤维素，例如从5 CPSMethocel E至15000 CPS Methocel K15M。
即使很少量的有机聚合物也对本发明组合物起着有利作用。因此，本发明组合物中有机聚合物通常为药物化合物、酸、环糊精和有机聚合物总重量的0.05-35％，优选为0.1-20％，更优选为0.5-15％，最优选为2-11％。有机聚合物的含量和粘度等级都对组合物中药物化合物的溶解型式有影响，随着有机聚合物含量增加和/或粘度等级增加(例如用15000毫帕秒代替5毫帕秒(毫帕秒值是2％水溶液在20℃的粘度))，药物化合物的溶解均会减慢。因此，有机聚合物的品种与数量的选择通常取决于所要求的溶解型式。例如，提供药物持续释放的组合物所含有的水溶性聚合物，在溶解成2％水溶液时20℃下的表现粘度应大于1000毫帕秒。
用在本发明组合物中的药物化合物可以是任何仅仅微溶的有机或无机物质，即，它们在21℃下在纯水中微溶、难溶、很难溶，或实际上不溶解(即，需要30、100、1000或3000份重量的水将1份重量的药物化合物溶解)。该药物特别是碱性化合物。
可用于本发明组合物的这些水溶性差的化合物实际包括硝苯地平、伊曲康唑(EP-A-6711中所述)、沙泊那唑(见US-A-4916134)、(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(WO 96/13499中的化合物40)、西沙比利(EP-A-76530中所述)、(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(WO 97/49704中所述)；6，11-二氢-11-[1-[2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]乙基]-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂草-3-羧酸甲酯(WO-97/34897中所述)；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈(EP-0834507中所述)；(B-顺)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(2S-顺)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；(B1)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(WO-97/49704中所述)；(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；3-[6-二甲基氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺单盐酸盐；(S)-[1-[2-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]氨腈；和(+)-(B-反)-4-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(S)-羟基丁二酸酯(1∶1)。
其它合适的活性组分是在穿透过粘膜后，或在口服情形经唾液输送到胃肠道后，产生局部生理作用及产生全身作用的那些组分。由本发明组合物制备的剂型特别适合在延长的时间内发挥其活性的那些活性组分，即，半寿期至少为几小时的药物。其实例为：
止痛药和消炎药(Celecoxib、MK966、L-745，337、NSAID、芬太尼、消炎痛、优洛芬、萘丁美酮、羟基保泰松、扑热息痛、保泰松、吡罗昔康、曲马多)；抗心律不齐药(加罗帕米、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、维拉帕米)；抗细菌和原生动物药(羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、苄星青霉素、苄青霉素、头孢氯、头孢羟氨苄、头孢罗齐、头孢呋肟酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、甲红霉素、克拉维酸、氯洁霉素、多西环素、红霉素、氟氯青霉素、氟氯菲醇、异烟肼、卡那霉素、乙基氯林可霉素、甲氟喹、二甲胺四环素、萘夫西林、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧甲基青霉素、乙胺嘧啶一周效磺胺、奎宁、链霉素)；抗凝血药(苄丙酮香豆素)；抗抑郁药(阿米替林、阿莫沙平、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、二苯噻庚英、多塞平、氟西汀、三氟戊肟胺、吉吡隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安舍林、米达普仑、去甲替林、氟苯哌苯醚、舍曲林、3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2-(1H-基]乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)；抗糖尿病药(优降糖、二甲双胍)；抗癫痫药(卡马西平、氯硝安定、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、托吡酯、丙戊酰胺)；抗真菌药(两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、依曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉素、特比萘芬、伏利康唑)；抗痛风药(溴苯酰苯呋喃、羟苯磺胺)；抗组胺药(阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定、非索那丁、氟桂嗪、左卡巴司汀、氯雷他定、降阿司咪唑、苯咪唑嗪、异丙嗪、丁苯哌丁醇)；抗高血压药(卡托普利、可乐定、赛克利秦、二氮嗪、肼屈嗪、依那普利、福森普利、胍乙啶、酮舍林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利血胺、利血平、特拉唑嗪)；抗毒蕈碱药(硫酸阿托品、东莨菪碱)；抗病毒药(阿昔洛韦、叠氮胸昔、二脱氧胸昔、ddI，丙氧鸟苷、洛维得、替维拉平、3TC、地拉夫定(delavirdine)、英地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、噻喹努佛)；抗肿瘤药和抗代谢物药(阿霉素、氯去氧腺苷、更生霉毒、柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、紫杉酚、紫杉特尔(taxotere)、曲美沙特、长春新碱、长春碱)；抗偏头痛药(阿尼地坦、那拉曲坦、舒马曲坦)；抗帕金森氏药(甲磺酸溴麦角环肽、卡比多巴、左旋多巴、司立吉林)；抗精神病、催眠、抗焦虑和镇静药(阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮草、氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、安定、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟安定、氟哌啶醇、9-羟基利哌利酮、氯羟安定、马扎哌亭(mazapertine)、甲哌酮、安眠酮、奥氮平(Olanzapine)、去甲羟安定、哌迷清、酰胺哌啶酮、脑复康、丙嗪、利哌酮、塞伏特尔(Selfotel)、塞洛奎尔(Seroquel)、舍吲哚(Sertindole)、舒必利、羟基安定、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、三唑仑、马来酸三氟异丁嗪、三氟哌啶醇、三氟丙嗪、齐拉西酮、唑吡坦)；抗中风药芦贝鲁唑((lubeluzole)、芦贝鲁唑氧化物(lubeluzoleoxide)、利鲁唑(riluzole)、阿普替甘奈(aptiganel)、依利波地尔(eliprodil)、立马醋胺)；止咳药(右美沙芬、左旋羟苯哌嗪、乐咳平)；β-肾上线素能受体阻断剂(阿替洛尔、氯甲苯心安、卡维地洛、柳胺苄心定、三甲苯心安、美多洛尔、奈必洛尔、心得平、心得安)；影响心肌收缩药(强心隆、洋地黄毒素、异羟基洋地黄毒苷、甲氰吡酮)；皮质类固醇(倍氯米松双丙酸酯、倍他米松、布地缩松、可的松、地塞米松、氟氢可的松、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、对氟米松、氢化泼尼松、泼尼松、去炎松)；消毒剂(洗必太)；利尿剂(乙酰唑胺、阿米洛利、苯硫噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、二氯磺胺、利尿酸、乙氧苯唑胺、利尿磺胺、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、异山梨醇、多噻嗪、螺内酯、氨苯喋啶、三氯甲噻嗪)；酶类；麦角类生物碱科得高克莱恩((Codergocrine)、麦角胺、麦角溴烟酯)；香精油(茴香烯酸、茴香油、黄蒿、小豆蔻、山扁豆油、桉树脑、肉桂油、丁子香油、芫荽油、去甲基薄荷油、莳萝油、桉叶油、丁香酚、姜、柠檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙油、胡椒薄荷、鼠尾草、绿薄荷、松油醇、百里香)；胃肠药(溴氨茴胺、西咪替丁、西沙比利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫丁、达克普隆、咯哌丁胺、氧咯哌丁胺、5-氨基水杨酸、甲氧氯普安、莫沙比利、尼唑替丁、去甲西沙比利、偶氮水杨酸、奥美拉唑、潘托拉唑、潘帕唑、哌仑西平、普卡罗比利、呋喃硝胺、拉贝帕唑、利多瑞尔、磺胺吡啶)；止血剂(氨基己酸)；免疫抑制剂(环孢菌素A、藤霉素)；脂质调节剂(阿托伐他丁、洛伐他丁、帕伐他丁、丙丁酚、昔伐他丁)；局部麻醉药(苯佐卡因、利多卡因)；鸦片类止痛药(丁丙诺非、可待因、吗散痛、右旋丙氧芬、二氢可待因、二氢可待因酮、羟氧可待酮、吗啡、罂粟碱、镇痛新、哌替啶)；拟副交感神经药(依泊斯的明、加兰他敏、敌白虫、新斯的明、毒扁豆碱、9-氨基四氢吖啶、多奈帕齐、利血斯的明、米拉美林、沙科美林、泰沙克利丁、山诺美林、二甲金刚胺、拉扎贝米得)；性激素(雄激素：甲睾酮、羟甲睾丸素、吡唑甲基睾丸素；雌激素：共轭雌激素、炔雌醇、氢甲睾丸素、雌二醇、雌三醇、雌酮；孕激素：醋酸氯地孕酮、环丙氯地孕妇酮、17-去乙酰肟炔诺酯、炔雌醇、地诺孕素、6-去氢逆孕酮、双醋炔诺醇、甲地妊娠素、3-酮炔雌醇、左旋甲炔诺酮、炔雌烯醇、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、肟炔诺酯、甲基炔诺酮、三烯炔诺酮、孕酮、醋炔醚)；刺激药(西地那非)；拟交感神经药(麻黄碱、克喘素、酚丙喘宁、去甲苯福林、假麻黄碱)；血管扩张药(阿洛地平、亚硝酸戊酯、甲氧吡丁苯、苄苯酚胺、乙氧香豆素、硫氮草酮、潘生丁、甘油三硝酸酯、硝酸异山梨酯、利多氟嗪、脉导敏、尼卡地平、心痛定、尼莫地平、己酮可可碱、硝酸素戊四醇酯)。
其它的实例包括：α-硫辛酸、8-甲氧基补骨脂素、别嘌醇、α-维生素E、铁盐、果糖、锂盐、镁盐、维生素K3、甲基硫氧嘧啶、甲基黄嘌呤、维生素K、丙硫氧嘧啶。
适合用在本发明组合物中的药物化合物包括所有各类通常局部给药(例如以凝胶贴剂形式)或进入外排泄体腔给药，例如口服、鼻服、耳服、直肠或阴道给药的药物。这些药物特别包括抗真菌药、钙通道阻断剂、灭菌药、抗高血压药、抗病毒药、止痛药、载脂蛋白B合成抑制剂以及调节胃肠道内容物的通过的药物(如止泻药或能动性促进剂)。实际上，本发明特别适用于水溶性差的咪唑、三唑、咪唑并苯并氮杂草、硝基苯基吡啶、N1N1-联苯基哌嗪和N-苯氧烷基哌啶类衍生物，例如上述化合物和在EP-A-6711、WO 96/13499和EP-A-76530中所述的化合物。
本发明组合物适宜含有0.001-50％、优选0.1-35％、更优选0.5-30％、尤其是8-25％、最优选10-25％重量(相对于酸、环糊精、有机聚合物和药物化合物的总重量)的药物化合物。药物的量当然与所要求的溶解型式、药物化合物的固有溶解度及剂量单元(如胶囊、包衣药片等)中药物释放处所需要的药物剂量有关。
因此，本发明还提供了含有治疗上有效数量的前述化合物的药物剂型。例如，如果药物是在标准胶囊中释放时(例如，使用900mg容量的实施例中所述的玻璃态热塑性体系、所要求的药物剂量为100mg/胶囊)，则可以选择组合物其它组分的量和品种，以便得到所要求的药物溶解型式，一般可能只需要少量的有机聚合物，例如20至50mg，剩余量可由酸和环糊精补足，酸与环糊精之比根据所要求的溶解型式设定，例如用200-400mg环糊精和450-650mg酸。
除了药物化合物、有机聚合物、酸和环糊精之外、本发明组合物可以含有其它常用的药物赋形剂，例如矫味剂、着色剂、抗氧化剂、填充剂、脂肪、蜡、包衣剂、分散剂、悬浮流体(例如，组合物用耐胃液的涂层包覆并以颗粒形式分散在悬浮流体如水或糖浆中的情形)等。这些组分在与药物化合物密切混合时最好只构成组合物的很小比例，例如0.01-10％重量(相对于酸、有机聚合物、环糊精和药物化合物总重量)。但是在本发明组合物被包封或沉积在载体(例如液体、固体或半固体基质)的情形，不与药物化合物密切混合的其它组分(例如涂布或包封材料，分散介质等)当然可以构成整个组合物的小部分或大部分，例如5-95％重量。
本发明组合物可以通过将药物化合物、环糊精、酸和有机聚合物密切混合来制备。最直截了当的作法是将这些组分溶于它们的液体溶剂中并随后除去溶剂。因此，从另一方面看来，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括：将药物化合物、水溶性环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物溶于溶剂中；由所形成的溶液中除去溶剂；任选地将所形成的产物制成所要的形状；和任选地用生理上允许的涂布材料包覆所形成的产物。
本发明方法中使用的溶剂优选是生理上允许的物质，宜为有机溶剂，例如C1-6链烷醇(如乙醇)、丙酮、DMF、直链或环状醚(例如乙醚、二甲醚或THF)、环己烷、DMSO等、或是也可以含水的溶剂混合物。对于高熔点的酸，可以方便地使用高沸点的溶剂或溶剂混合物；但一般说来，溶剂或溶剂体系的沸点不超过约100℃。这样的溶剂可以有效地用来制备本发明的组合物，而残留溶剂的含量很小。可以方便地用蒸发法，例如减压蒸发法去除溶剂。因为这样可能会留下一些溶剂残余物(如最高达3％重量)，所以特别希望使用例如乙醇(或乙醇/水混合物)这类批准使用的药物赋形剂。
如果药物化合物在所选择的溶剂中不溶解或者溶解很差，则本发明方法可能涉及药物化合物在溶剂中的微粒(如粒子大小1至100nm的纳米粒子)的分散体，而不是药物化合物完全溶解。如果是这样，则药物化合物粒子应尽可能地小。不溶化合物的纳米粒子可以通过例如各种沉淀方法制备，或是用生理上允许的无机小球(如二氧化锆)研磨来制备(EP-0,499,299)。
可以基本上完全去除或者不完全去除溶剂，在前一情形得到固体或凝胶状固体或半固体，在后一情形则生成粘稠的液体，它可以被装入胶囊。
一般，优选将溶剂基本上完全去除，因为所得到的产物容易成形。成形可以通过将溶液喷雾干燥(得到粒状产物)，由置于模具中的溶液中蒸发溶剂，模制加工(例如挤压注入模制)等方法进行。通常产物可以在热时形成并令其冷却固化。成形的产物还可以通过将加热的块体倒在板上并蒸发掉溶剂而制成薄膜或薄片形状。
在一项优选的实施方案中，产物通过装入到(例如倒入或挤入)胶囊外壳如明胶外壳中而成形。
产物可以是吸湿性的，因此若与手接触，则因吸收手的水分而可能“发粘”。因此，特别优选带有保护性涂层的产物，以防止处理期间吸收水分。这种涂层可以是胶囊壳(如上所述)，药片包衣，保护性薄膜或网状涂层，以及防水的可去除的包皮等形式。药片包衣可以用常规方式施加，且可以是溶解在口中或胃中(例如糖或糖/蜂蜡包衣)，或者是耐胃液的聚合物(例如Rhm GmbH制造的耐胃液的Eudragit包衣)，这种情况是希望药物在肠内被吸收。保护性薄膜或网可以用在产品要局部给药的场合，例如穿过皮肤或者脚或手指甲吸收。这时一般是将组合物的贴片置于一个粘性的上保护层和下部的可除去层之间。用于施加在指甲和相邻组织上的局部施用的一个实例，例如用于真菌感染的治疗，示于US-A-5181914。
在产物被制成颗粒形式(例如用喷雾干燥法)时，可以将颗粒装入不漏水的给药装置(如喷雾装置或粉末给药装置如吸入器)用于颗粒的口服、经鼻给药或局部给药。或者可以将颗粒装入胶囊中或与填充剂如乳糖、淀粉、微晶纤维素及其混合物等混合并压制成药片形式。在任何情况下，颗粒均可另外带有一或多个涂层，以形成推迟或延长的给药形式。
但是，一般优选将产品制成单个剂量的形式，并使其具有保护涂层，例如制成胶囊、包衣药片或薄膜包覆的贴剂单剂量单元。
虽然不想深究其理论机制，但本发明组合物的优越的药物化合物溶解型式被认为是组合物的各组分在与水或水基体液接触时的综合作用结果。水和酸提供了药物化合物于其中的溶解度增加的高酸性微环境。这种酸性的微环境中含有环糊精，它能与被增溶的药物络合，生成药物化合物的过饱和溶液，这一过饱和溶液由于有机聚合物的增粘作用而得到稳定，粘度增高防止了在更多的水进入时由于微环境变稀造成的PH增高使药物沉淀。
因此，在本发明组合物中，可以使用能与药物化合物络合的其它化合物代替环糊精，特别是能(像环糊精一样)与药物化合物形成主：客络合物的主体络合剂。同样，对于碱增溶的药物化合物，可以使用生理上允许的水溶性碱(例如无机或有机碱，例如碱金属碳酸盐(如碳酸钠)、乙醇胺、二乙醇胺等)代替酸，并且可以用水溶性的生理上允许的大分子(如分子量≥1KD)增粘剂代替有机聚合物；每种情形都分别采用以上对环糊精、酸及有机聚合物指定的数量。
虽然本发明组合物的优点在药物化合物只是微溶的情形最为明显，但即使在药物化合物溶解较强的情形，通过将药物、环糊精和酸(或碱)相组合所实现的药物溶解型式可以显著改进药物的吸收型式。因此，从另一方面看来，本发明提供了一种药物组合物，其中含有密切混合的药物化合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物。
另外，在使用适量的环糊精、酸和药物化合物的情形，可以实现特别理想的药物溶解型式，其中有机聚合物的用量很小，甚至不用。因此，从另一方面看来，本发明提供了一种药物组合物，其中含有相互混合的一种仅仅微溶于水的有机药物化合物、一种生理上允许的水溶性有机酸和一种生理上允许的水溶性环糊精，该酸和环糊精的用量分别是每份重量药物化合物用1.5-15(优选2-10、更优选2.5-6)份重量和17(优选1.1-5、更优选1.25-4)份重量。
如上所述，本发明组合物可以制成具有特别有利的药物溶解型式。例如，溶解可以充分快以保证药物化合物对生物吸收(例如由口、鼻、胃或阴道)的基本上完全可利用性，但又慢得足以形成延长的血浆吸收型式(例如见附图的图1)，例如通过避免在组合物到达胃部之前药物重新沉淀来达到。
这样一种溶解型式本身是新颖和有利的，从另一方面看来，本发明提供了一种药物组合物，其中含有一种有机药物化合物和至少一种生理上允许的水溶性赋形剂，该组合物的特征在于，在将含有100mg所述药物化合物的一定数量组合物于37℃下加到600ml 0.1N盐酸中5、15和45分钟后，分别有7-25％(优选10-20％、特别是12-18％、45-70％(优选50-65％、特别是54-63％)和至少96％(优选至少97％，特别是至少98％)的药物化合物溶在该盐酸中。这些数字得自按照专题论文USP 23，<711>“溶解”1791-1793页进行的体外溶解研究。
例如，在测定上述的溶解型式时，将组合物以不加涂层或带有快速溶解的涂层(如明胶胶囊壳)的形式置于0.1N HCl(或者它合适的介质)中，用USP法以浆片(装置2)在50或100rpm下搅拌。
本发明组合物可以是适合局部给药或进入外排泄体腔内(如鼻、肺、口、耳、胃、直肠或阴道)给药的任何形式。局部给药形式包括贴剂、片剂、颊含片、锭剂、耳塞剂、鼻塞剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、咀嚼胶、凝胶、粉剂、粒剂、糖浆和分散体，但优选贴剂和粉剂，尤其是胶囊剂和包衣片剂。药物剂量取决于药物化合物以及所治疗对象的种类和大小。一般，剂量是所选择药物化合物用同一途径给药的常规剂量的0.5-1.2倍，优选0.8-1.05倍。
另外，本发明包括一种用于治疗或诊断人或非人动物体的方法中的上述药物组合物或药物剂型。
本发明还涉及一种用于制造对需要治疗的哺乳动物口服给药用的药物剂型的药物组合物，其特征在于，该剂型可以在一开的任何时间给药，与该哺乳动物摄入的食物无关。
或者换句话说，本发明还涉及前述药物组合物在制造用于对需要治疗的哺乳动物口服给药的药物剂型方面的应用，其特征在于，该剂型可以在天的任何时间给药，与该哺乳动物摄入的食物无关。
本发明还涉及人或非人动物体的治疗或诊断方法，其中包括对动物体施用治疗或诊断上有效剂量的权利要求1至12中任一项的药物组合物。
本发明还涉及适合商业销售的药物包装，其中包括一个容器，一种如权利要求12-17中任一项的口服剂型，和附在包装上的书面材料，不限定该剂型是否能或不能与食物一起服用。
现在将参考以下的非限制性实施例和附图来进一步叙述本发明，其中：
图1和2表示了以常规给药形式(用药物包覆的糖颗粒并装在明胶囊中)服用的本发明组合物中的药物(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮的血浆浓度[详见实施例6]，图3是实施例2的三种依曲康唑组合物的溶解型式曲线。
实施例1
玻璃态热塑性体系组合物制备
将以下成分在250ml的玻璃烷瓶中混合：
药物化合物(如伊曲康唑)            20g
一水合柠檬酸                      100g
加入无水乙醇(100ml)。将玻璃烷瓶放在蒸汽浴(水浴)上，在70℃搅拌，直到药物和酸完全溶解(约10分钟)。随后加入以下成分：
羟丙基-β-环糊精                  50g
羟丙基甲基纤维素(2910.5毫帕秒)    10g
将烷瓶放在蒸汽浴上于70℃下搅拌，直到溶解完全(约70分钟)。然后将溶液倒在清洁的不锈钢板上，然后将板于80℃的干燥箱中真空干燥2小时，随后在40℃下真空干燥过夜。再将板热至80℃，刮下凝胶残余物，装入容量900mg的明胶胶囊中(0号尺寸)。
实施例2
组合物制备
与实施例1相似，制备含有相对重量如下的各种组分的明胶胶囊：
(A)100mg伊曲康唑
   500mg一水合柠檬酸
   275mg羟丙基-β-环糊精
   25mg Methocel E5(羟丙基甲基纤维素)
(B)100mg伊曲康唑
   500mg一水合柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
   50mg Methocel E5
(C)100mg伊曲康唑
   500mg一水合柠檬酸
   225mg羟丙基-β-环糊精
   75mg Methocel E5
(D)*200mg 6，11-二氢-11-[1-[2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]乙基]-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂草-3-羧酸甲酯
   650mg一水合柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
(E)100mg(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮
   500mg一水合柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
   50mg Methocel E5
*对于实施例2(D)，组合物装入1100mg明胶胶囊中。
实施例2(A)、(B)和(C)的凝胶的溶解曲线示于附图的图3中。这些曲线是通过将含有100mg伊曲康唑的胶囊放在37℃的300ml0.1N HCl中并搅动之，在0、5、15、30、45和60分钟时观察溶解的药物化合物百分数而测得的(搅动用USP法，以浆片，装置2在100rpm下进行)。以2(E)为例，以100mg药物化合物加到600ml0.1N的37℃HCl中，在5、15、30和45分钟时溶液中的药物化合物平均百分数分别是17.22、61.18、92.73和98.67(搅动用USP法以浆片进行，装置2,100rpm)。
将实施例2(E)的溶解曲线与常规的胶囊剂型相比较，后者在明胶胶囊中装有涂覆着100mg(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。将胶囊放在小瓶中37℃的10ml 0.1N HCl中，在机械摇荡器(每分钟100次振动)上摇荡，测定0、30和60分钟后溶液中药物化合物的百分数。结果列在下面的表1中。
表1
                       溶液中药物化合物的百分数
时间          实施例2(E)       常规胶囊
0             0                0
30            91.26            15.54
60            101.90           18.39
这清楚地表明本发明的组合物多么容易使药物化合物成为生物可利用的。
实施例3
有机聚合物对过饱和稳定性的影响
制备浓度如表2中所示的羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和Methocel E5在37℃的300ml 0.1N HCl中的溶液，利用USP法将溶液用浆片(装置2)在150rpm下搅拌。
样品             HPβCD(mg)         Methocel E5(mg)
  1              250                250
  2              500                0
  3              250                00
  4              500                500
  5              0                  250
  6              500                250
  7              0                  0
  8              250                0
  9              0                  500
在搅拌下向这些溶液中逐滴加入伊曲康唑在DMF中的浓溶液(50mg/ml)，直到出现沉淀。随后在0、30、60和120分钟时观察溶解的伊曲康唑的浓度，用mg％表示(即，在100ml中溶解的mg数)。结果列在下面的表3中：表3溶液中药物化合物的百分数样品   1      2      3      4      5      6      7      8     9时间(分)0    59.52  72.10  58.95  75.47  42.65  75.27  42.60  60.95 42.9530    62.02  74.40  62.05  78.12  44.85  80.17  44.10  62.92 45.2060    62.52  70.37  62.50  79.47  45.40  80.40  44.97  64.07 46.00120   62.79  45.82  63.90  80.77  46.55  81.25  31.32  33.65 47.05HPBCD：1∶1   2∶0   1∶2   2∶2   0∶1   2∶1   0∶0   1∶0   0∶2Methocel比
这些结果清楚地显示(i)环糊精的增溶作用(样品2、6和4的初始伊曲康唑浓度最高，随后是样品8、1和3，样品7、5和9的初始浓度最低)和(ii)有机聚合物的稳定作用(样品2、8和7显示出伊曲康唑浓度于120分钟内的下降最大)。实施例4延长释放制剂类似实施例1，制备含以下组分的明胶胶囊：
41.55mg西沙比利
508.45mg一水合柠檬酸
250mg羟丙基-β-环糊精
100mg Methocel K15M
此制剂比实施例2的组合物的溶解速度慢得多。但其溶解速度更接近于随时间呈线性，而且对溶解介质的PH依赖性小得多。实施例5指甲凝胶
用以下成分制成施用于指甲或蹄上以进行抗真菌治疗的凝胶：
伊曲康唑                         250mg
一水合柠檬酸                     2083mg
羟丙基-β-环糊精                 333mg
羟丙基甲基纤维素(Methocel E5)    83mg
无水乙醇                         2ml
实施例6
身体吸收
在以下条件下于口服100mg(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-
[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)
硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-
2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮之后的0、1/2、
1、1.5、2、3、4、6、8和12小时测定健康人体中R 103757的血
浆浓度：(i)在禁食条件下服用含25％羟丙基-β-环糊精溶液的
5mg/ml服溶液，(ii)在禁食条件下服用装有涂覆在糖颗粒上的
(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-
甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]
甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-
1， 2，4-三唑-3-酮的常规胶囊，(iii)在正常的早餐后服用装有
涂覆在糖颗粒上的(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-
(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-
1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-
(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮的常规胶囊，(iV)在禁食
条件下服用实施例2(E)的胶囊和(V)在正常的早餐后服用实施
例2(E)的胶囊。
    “正常的早餐”包括四片面包、一片火腿、一片奶酪、奶油、
果酱和两杯咖啡或茶，愿意时可加牛奶和/或糖。100mg剂量的(-)
-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-
甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]
甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-
1，2，4-三唑-3-酮紧接在这样的早餐后服用。
    取10ml血样以得到5ml血浆。采取血样收集在加肝素的试管中，
在收集后2小时内于1000g下离心10分钟。将血浆转移到塑料管
中，密封并在-70℃下保存直至分析。
    结果示于图1和2中，该图表示了药物浓度随时间的变化。可
以看出，常规胶囊的性能即使在禁食条件下也比溶液明显要差。但
本发明的胶囊不管服用者是否禁食，3小时后性能优于溶液，而且
最令人惊奇的是，在服用者未禁食的情形完全优于溶液。
实施例7
PH对溶解速度的影响
按照实施例1的步骤，制备一个含有亚甲基蓝(2.63mg)、柠檬酸(600mg)、羟丙基-β-环糊精(250mg)和羟丙基甲基纤维素(MethocelE5,50mg)的安慰剂胶囊。按照USP方法(600ml介质，37℃，带浆片的装置2,100rpm)测定胶囊在不同PH值下的溶解速度。试验的六种介质是：0.1N HCl(PH 1.55)，0.01N HCl(PH2.25)，0.001N HCl(PH 2.75)，USPPH 4.5(PH 4.40)，USP PH 6.5(PH 5.80)和USP PH 7.5(PH 7.0).
结果列在下面的表4中：
   时间(分) 0.1N HCl  0.01N HCl 0.001N HCl USP pH4.5 USP pH6.5 USP pH7.5
    0515304560    0.0016.6260.7795.60100.83102.43      0.0021.8573.75104.25104.93104.70    0.0016.6274.43104.93105.39104.93      0.0021.4071.93100.15104.48105.16     0.0015.4860.55102.20103.57104.48      0.0016.6262.59100.83104.25104.02
 pH           1.55              2.25        2.75               4.40         5.80             7.00
实施例8
按照实施例1的步骤，制备含各种药物的胶囊，其中含相对重量如下的各种组分：
(A)100mg伊曲康唑
   500mg柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
   50mg HPMC E5
(B)200mg 6，11-二氢-11-[1-[2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]乙基]-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂草-3-羧酸甲酯
   650mg柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
(C)100mg(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基]-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮
   500mg柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
   50mg HPMC E5
(D)100mg 4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈
   500mg柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
   50mg HPMC E5
(E)5mg(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺
   500mg柠檬酸
   395mg羟丙基-β-环糊精
(F)100mg(B-顺)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮
   500mg柠檬酸
   250mg羟丙基-β-环糊精
   50mg HPMC E5
按照USP方法(600ml 0.1N HCl，37℃，带有浆片的装置2,100ppm)测定这些组合物的溶解，只是制剂(A)仅用300ml介质。结果列在下面的表5-10中：表5：制剂(A)
 时间(分)     样品1     样品2     样品3
    0515304560     0.0010.7556.6185.8995.46101.94     0.009.9957.1888.9899.84102.06     0.0010.6959.6190.2496.87102.87
表6：制剂(B)
时间(分)   0.1N HCl   0.01N HCl   0.001N HCl
    0515304560     0.0027.0092.1397.1198.64100.29     0.0025.1786.9496.6399.45100.08     0.0021.3984.7593.0994.8395.28
表7：制剂(C)
    计算的活性物剂量％浓度
时间(分)     样品1  样品2   样品3   样品4   样品5   样品6 平均值
    0515304560     0.0013.8158.4492.3498.28100.08   0.0017.2859.1092.9498.9499.54   0.0017.6766.6093.3698.8299.66   0.0019.7963.4292.4699.30100.20   0.0018.5662.4692.5298.52100.02   0.0016.1957.0692.7698.1699.96   0.0017.2261.1892.7398.6799.91
表8：制剂(D)
  计算的活性物剂量％浓度
时间(分)     样品1
    551530456090120150     0.007.4149.4986.9299.5799.84101.77103.52103.70
表9：制剂(E)
    计算的活性物剂量％浓度
时间(分)   0.1N HCl   0.01N HCl   0.001 N HCl
    0515304560     0.0048.72100.92102.48103.08102.00     0.0026.1696.3698.76102.24102.00     0.0024.9694.2095.7696.9697.80
表10：制剂(F)
                             计算的活性物剂量％浓度
时间(分)   样品1   样品2   样品3   样品4   样品5   样品6    平均值
    0515304560   0.0012.6654.3694.26100.98101.22   0.0014.7656.8293.96101.28101.34   0.0012.6661.9897.50100.50101.16   0.0012.6664.8098.40101.16101.52   0.0015.3654.7895.58100.68100.86   0.0017.3463.7897.20101.34101.58     0.0014.2459.4296.15100.99101.28
                       实施例9
制剂8(C)的稳定性试验
将制剂8(C)的胶囊在40℃下贮存1个月和3个月，和在室温下贮存1年。按照USP方法(600ml 0.1N Hcl，37℃，浆片  装置2,100rpm)测定溶解。得到以下结果：
表11：40℃下一个月以后
                           计算的活性物剂量％浓度
时间(分)   样品1   样品2  样品3  样品4   样品5   样品6  平均值
    0515304560   0.0010.1159.7293.00100.14100.50   0.0010.7955.0290.0698.22100.92   0.009.9448.9789.7098.9499.36  0.009.5954.3692.7099.8499.54   0.0014.3566.5495.4699.48100.56   0.0010.3352.3889.1699.18100.26   0.0010.8556.1791.6899.30100.19
表12：40℃下三个月以后
                     计算的活性物剂量％浓度
时间(分)  样品1  样品2   样品3   样品4  样品5  样品6 平均值
 0.005.7443.6288.8099.36100.32  0.005.9045.0089.1099.96100.14   0.0013.9356.7689 7099.54100.92   0.0011.4948.3087.9699.78100.44  0.007.5643.1484.5499.18101.70  0.007.7847.7684.42100.08100.50  0.008.7347.4387.4299.65100.67
表13：室温下1年之后
              计算的活性物剂量％浓度
时间(分)     样品1   样品2   样品3  平均值
    0515304560     0.0014.9461.9892.5299.72101.10   0.0016.1466.1291.8699.60100.80   0.0015.4867.3296.1298.7099.36   0.0015.5265.1493.5099.34100.42
实施例10
制剂(D)的生物利用率的变化性
制剂(D)在警犬中的生物利用率的变化评价如下。首先，使两只猎犬以10mg/kg的剂量一次口服含4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈的PEG-400溶液。测定血浆中含量32小时。7天后，同样的猎犬用含有制剂(D)的单个口服胶囊按10mg/kg处理。再次测定血浆中含量直至服用后32小时。各次结果如下。
     血浆含量
    制剂   天    时间     犬1   犬2
 PEG-400溶液    01     0h0.5h1h2h4h6h8h24h32h     5.814124729153436824695.236.1   NQ63.215814120017114147.420.9
      血浆含量
  制剂   天     时间   犬1   犬2
 GTS胶囊   78     0h0.5h1h2h4h6h8h24h32h   NQ24.256785046128823774.032.7   NA68.560085949234320732.910.1
NQ：不能用HPLC法定量确定(＜5.0mg/ml)。
令人惊奇的是，服用含制剂(D)的胶囊否得到的血浆中含量在两只试验动物中的结果的彼此接近程度比服用PEG 400溶液的情形要高得多。
实施例11
伊曲康唑对人皮肤的穿透与积累
一只Franz池装有新鲜的完整人皮肤，其接收器中装满20％(W/V)的羟丙基-β-环糊精水溶液。然后在被少量磷酸盐缓冲液润湿的皮肤上放上填满制剂8(A)的Finn Chambers贴剂。按照规定的时间间隔抽取接收器溶液样品，用高效液相色谱法测定溶液中存在的伊曲康唑。任何时刻均未检测到伊曲康唑的痕迹，说明此化合物不能透过完整的人皮肤。在实验结束时将皮肤彻底清洗，然后萃取确定积累在皮肤中的伊曲康唑的量。由8次独立的实验可计算出平均值为12.2mg/cm2。

Claims (21)

1.一种药物组合物，其中含有仅仅微溶于水的药物化合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，药物化合物与酸和药物化合物与环糊精的重量比不超过2∶1。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于，该组合物的物理状态是玻璃态热塑相。
4.权利要求3的组合物，其中环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。
5.权利要求3的组合物，其中的酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、扁桃酸和抗坏血酸。
6.权利要求5的组合物，其中酸是柠檬酸。
7.权利要求3的组合物，其中聚合物是选自：
烷基纤维素如甲基纤维素，
羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素，
羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，
羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素，
羧烷基纤维素的碱金属盐，如羧甲基纤维素钠，
羧烷基烷基纤维素，如羧甲基乙基纤维素，
羧烷基纤维素酯，
淀粉，
果胶，如羧甲基支链淀粉钠
壳多糖衍生物，如脱乙酰壳多糖，
肝素和类肝素，
多糖，如藻酸它的碱金属盐和铵盐、鹿角菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶，
聚丙烯酸及其盐，
聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，
聚乙烯醇，
聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，
聚氧化烯，如聚氧乙烯和聚氧丙烯，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如泊咯沙姆(Poloxamers)和泊咯沙米(Poloxamines)。
8.权利要求7的组合物，其中聚合物的2％水溶液在20℃的表现粘度为1-100毫帕秒。
9.权利要求8的组合物，其中聚合物是羟丙基甲基纤维素。
10.权利要求3的组合物，其中的药物是碱性化合物。
11.前述任一项权利要求的组合物，它在体液中快速溶解，其特征在于，其中含有50-95％重量的酸。
12.前述权利要求任一项的组合物，它提供持续的药物释放，其特征在于，其中含有一种水溶性聚合物，该聚合物的2％水溶液在20℃的表观粘度大于1000毫帕秒。
13.一种药物剂型，其中含有治疗上有效数量的前述任一项权利要求中定义的药物组合物。
14.权利要求13的剂型，它适合局部给药或进入外排泄体腔如鼻、肺、口、耳、胃、直肠或阴道中给药。
15.权利要求13的剂型，其中将所述组合物装入标准胶囊中，或者与填充剂混合并压制成片剂。
16.权利要求13的剂型，其特征在于，在按照USP试验<711>中所述的溶解试验，于装有浆片的USP-2溶解装置内将所述剂型加到37℃的0.1N盐酸中5、15和45分钟后，分别有7-25％、45-70％和至少96％的药物溶解在该0.1N盐酸中。
17.用于治疗或诊断人或非人动物体方法的权利要求1至12中任一项的药物组合物或权利要求13至17中任一项的药物剂型。
18.用于制备对需要治疗的哺乳动物口服给药的药物剂型的权利要求1至12中任一项的药物组合物，其特征在于，该剂型可以在一天的任何时间施用，与动物摄入的食物无关。
19.权利要求1至12中任一项的药物组合物在制备用于需要治疗的哺乳动物口服给药的药物剂型中的应用，其特征在于，该剂型可以在一天的任何时刻施用，与动物摄入的食物无关。
20.一种治疗或诊断人或非人动物体的方法，该方法包括，使动物体施用治疗或诊断上有效数量的权利要求1至12中任一项的药物组合物。
21.一种适合商业销售的药物包装，其中包括一个容器，一个权利要求12-17中任一项的口服剂型和附在该包装中的不限制该剂型是否可与食物一并施用的书面材料。
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