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CN113996355A - 取样装置 - Google Patents

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CN113996355A CN202111262251.3A CN202111262251A CN113996355A CN 113996355 A CN113996355 A CN 113996355A CN 202111262251 A CN202111262251 A CN 202111262251A CN 113996355 A CN113996355 A CN 113996355A
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Abstract

本发明涉及一种取样装置，所述取样装置包括微流控流道，所述微流控流道具有用于输入生物流体样本的进样口(1)、在进样口下游的含有用于处理生物流体样本的试剂的包埋部(2)、用于使生物流体样本与试剂混合的混合区段(3)、在混合区段下游的检测区(5)、在检测区下游的废液区段(6)和排气孔(7)，所述微流控流道构造成，使得流体能在微流控流道中通过由流体的重力势、表面张力和毛细力构成的自驱力从进样口流动至检测区，其中，微流控通道的底面的高度的走势构造成，使得流体在混合区段中具有较高的流速并且以较低的流速到达检测区。该取样装置可以成本有利地制造，零件数量少，工作可靠。

Description

取样装置
技术领域
本申请涉及医学技术领域，更具体地，涉及一种用于生物流体样本的取样装置，尤其是一次性使用的耗材。
背景技术
在生命科学研究、生物制药、医疗诊断等等中可以涉及生物流体样本的检测。生物流体样本例如可以是人类或动物的血液、尿液、体液、植物的提取物，它们可以是未经预处理的或者经预处理的。例如对于全血样本可以检测红细胞的数量、白细胞的数量、细胞活性等等。生物流体样本的检测例如可以涉及分子诊断、免疫荧光测定和荧光抗体技术等方面的应用。
发明内容
本申请的目的是，提供一种用于生物流体样本的取样装置，其可以成本有利地制造，零件数量少，尺寸紧凑，可以可靠地使用。
为此，提供一种取样装置，所述取样装置包括微流控流道，所述微流控流道具有用于输入生物流体样本的进样口、在进样口下游的含有用于处理生物流体样本的试剂的包埋部、用于使生物流体样本与试剂混合的混合区段、在混合区段下游的检测区、在检测区下游的废液区段和排气孔，所述微流控流道构造成，使得流体能在微流控流道中通过由流体的重力势、表面张力和毛细力构成的自驱力从进样口流动至检测区，其中，微流控通道的底面的高度的走势构造成，使得流体在微流控通道的从进样口到混合区段的输出端之间的区段的至少部分上通过流体的重力势加速，并且使得流体在到达微流控通道的检测区的输入端之前又通过流体的重力势减速。
在按本发明的取样装置中，除了表面张力和毛细力以外，还利用重力势产生自驱力，由此可以根据需要在微流控流道中设置不同的高度落差，从而能够对生物流体样本的流速适宜地进行调节。例如，利用包埋部和/或混合区段的降低的高度，可以促进包埋的试剂在流体样本中的溶解和混合。接着利用在混合区段下游的重新上升的高度，可以使得与试剂混匀的流体样本以降低的流速适宜地进入到检测区中，实施检测。
在按本发明的取样装置中，重力势的变化导致流体的流速的变化，其中，流体在混合区段中以较高的流速实现混合，并且然后在检测区中以较低的流速展开。
在一些实施方式中，所述微流控通道可以具有设置在所述混合区段与所述检测区之间的、用于对流体在进入检测区之前进行缓冲的缓冲区段。所述缓冲区段可以使将要进入检测区中的流体的流速降低，并且同时可以减少残留在流体中的涡流，从而可以促进流体在检测区中均匀展开。
在一些实施方式中，所述包埋部可以至少部分地或完全地集成到所述混合区段中。由此，可以实现试剂的适宜的溶解、扩散和混合。替代地，在一些实施方式中，所述包埋部可以与所述混合区段分开地构造。
在一些实施方式中，全部的试剂可以集中地包埋在一个试剂集中包埋部中，该试剂集中包埋部处于混合区段的上游。换言之，包埋部与混合区段完全分开地构成。
在一些实施方式中，全部的试剂可以分散地包埋在混合区段中，例如可以分散地包埋在混合区段的前半部中。换言之，包埋部完全地集成在混合区段中。
在一些实施方式中，一部分试剂可以集中地包埋在一个试剂集中包埋部中，该试剂集中包埋部处于混合区段的上游，并且其余试剂可以分散地包埋在混合区段中。所述一部分试剂例如可以是小部分试剂，例如全部试剂的30％，并且所述其余试剂可以是大部分试剂，例如全部试剂的70％。
在一些实施方式中，所述包埋部和/或混合区段的底面可以相对于进样口的底面在高度方面下降。由此，可以在进样口与包埋部之间产生高度落差，从而提高生物流体样本在到达包埋部时的流速，以促进试剂在生物流体样本中的溶解和扩散。
在一些实施方式中，所述包埋部和/或混合区段的底面可以沿着流体的流动方向在高度方面保持不变。
在一些实施方式中，所述包埋部和/或混合区段的底面可以沿着流体的流动方向至少局部地连续地下降。
在一些实施方式中，所述试剂集中包埋部的底面可以相对于进样口的底面在高度方面下降，并且所述混合区段的底面可以相对于所述试剂集中包埋部的底部在高度方面保持不变或下降。
在此，生物流体样本可以在混合区段中以较高的流速流动，这可以促进试剂在生物流体样本中的溶解以及生物流体样本与试剂的高效且充分的混合。
在一些实施方式中，所述包埋部和/或混合区段的深度可以相对于所述微流控通道的在进样口与包埋部之间的区段的深度保持不变或增大。
在一些实施方式中，所述微流控通道的从进样口到混合区段的输出端之间的区段的顶面可以在高度方面保持不变。
在一些实施方式中，所述检测区的输入端的底面可以相对于所述混合区段的输出端的底面在高度方面上升。由此，可以使得生物流体样本在到达检测区时的流速降低，从而可以促进生物流体样本在检测区均匀展开。
在一些实施方式中，所述缓冲区段的底面可以相对于混合区段的底面在高度方面上升。
在一些实施方式中，所述缓冲区段的底面可以在缓冲区段的输入端处相对于混合区段的输出端的底面跃变地上升。
在一些实施方式中，所述缓冲区段的底面可以沿着流体的流动方向至少局部地连续地上升。
在一些实施方式中，所述检测区的输入端的底面可以相对于所述缓冲区段的输出端的底面在高度方面上升或与所述缓冲区段的输出端的底面处于相同高度上。由此，可以促进生物流体样本在检测区中的均匀展开。
在一些实施方式中，所述缓冲区段可以具有弯曲部。所述弯曲部可以提高流动阻力，从而附加于高度落差实现流体流速的进一步降低，以有助于生物流体样本在检测区中的均匀展开。
在一些实施方式中，所述弯曲部可以具有60°～120°的弯曲角度，例如75°～105°的弯曲角度，优选大约90°的弯曲角度。
在一些实施方式中，所述缓冲区段可以使得流体恢复到层流状态。
在一些实施方式中，所述微流控通道可以不具有缓冲区段，其中，混合区段可以与检测区直接地连接。
在一些实施方式中，所述混合区段的底面可以在上游的第一区段中下降并且在——尤其是紧接着第一区段的——下游的第二区段中又上升。因此，流体可以在混合区段的上游的第一区段中以提高的流速实现混合，并且在混合区段的下游的第二区段中以降低的流速实现混合，并且因此以降低的流速到达检测区。
在一些实施方式中，在进样口与包埋部之间可以设置有用于控制流体的流速的第一微阀。适宜的流速可以有利于包含在包埋部中的试剂溶解到从进样口输入的生物流体样本中。
在一些实施方式中，在混合区段与检测区之间可以设置有用于控制流体的流速的第二微阀。适宜的流体可以有利于生物流体样本在检测区中的均匀展开。
在一些实施方式中，在缓冲区段中可以设置有用于控制流体的流速的第二微阀。适宜的流体可以有利于生物流体样本在检测区中的均匀展开。
在一些实施方式中，所述混合区段可以具有从以下组中选择的至少一个结构：弯折部、变径部、微柱。通过所述结构可以促进生物流体样本在混合区段中的涡流的产生，并且因此促进试剂在生物流体样本中的混匀。
在一些实施方式中，所述混合区段可以包括多个并排的子段，每个子段可以具有从所述组中选择的至少一个结构。
在一些实施方式中，每个子段可以具有多个弯折部以及多个变径部。
在一些实施方式中，每个弯折部可以具有20°～160°的弯折角度，例如30°～150°的弯折角度，优选45°～120°的弯折角度。
在一些实施方式中，所述微流控通道可以在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有连续地下降的底面，和/或在检测区5中具有跃变地上升的底面。
在一些实施方式中，所述微流控通道可以在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有恒定的深度，其中，优选地，所述微流控通道在缓冲区段之前具有第一宽度以及在缓冲区段中具有与第一宽度相比增大的第二宽度。
在一些实施方式中，所述微流控通道可以在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有80～200mm、例如100～160mm的流程长度，和/或在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有在进样口与最深点之间的1～4mm、例如2～3mm的落差。
在一些实施方式中，所述检测区可以构造成面状区域。
在一些实施方式中，参考流体的流动方向，所述检测区可以在中央与在两端相比具有增大的宽度尺寸和/或减小的深度。借此可以防止在检测区中形成死区，其中，生物流体样本不能到达所述死区，在所述死区中可以形成气泡。
在一些实施方式中，所述检测区在中央区域中可以具有从底面凸起的凸台和/或从顶面凸起的凸台。尤其是通过所述检测区在宽度方面的变化和在高度方面的变化的组合，可以实现与试剂混匀的生物流体样本在检测区中的均匀展开，这可以是有利于生物流体样本在检测区中进行检测的。在此，在检测区中通过宽度与深度之比的变化可以促进流体在检测区中的均匀展开。
在一些实施方式中，参考流体的流动方向，所述检测区在入口区域中的侧壁可以以曲线形式过渡至中央区域，所述曲线的形状选择为，使得流体能够基本上均匀展开地在检测区中流动。由此，可以进一步实现流体在检测区中的均匀展开并且进一步防止在检测区中形成死区。
在一些实施方式中，在检测区的入口区域中，检测区的宽度可以首先渐增地递增，并且然后渐减地递增。
在一些实施方式中，在检测区上游，所述微流控流道可以在部分区段或全长上的横截面的宽度与深度之比为1.5～3.5、例如2.0～3.0。例如，在检测区上游，所述微流控流道可以至少在大部分区段上、例如在所述微流控通道在检测区上游的全长的80％以上的横截面的宽度与深度之比为1.5～3.5。
在一些实施方式中，所述微流控通道可以具有亲水的表面，尤其是可以在全长上均具有亲水的表面。
上面提及的各个技术特征和下面将要提及的各个技术特征以及可以从附图中得出的技术特征可以任意地相互组合，只要相互组合的各单个技术特征不是相互矛盾的。
附图说明
下面参考附图借助示例性的具体实施方式更详细地说明本发明，但本发明不限制于此。其中：
图1是按照本发明的一种实施方式的取样装置的线路简图。
图2是图1的取样装置的示意性的结构平面图。
图3是在图1的取样装置的微流控通道中流动的流体的高度曲线图。
图4是图1的取样装置的沿着微流控通道走向的示意性的垂直剖面图。
图5a是取样装置的检测区的一种实施方式的示意性的垂直剖面图。
图5b是取样装置的检测区的另一种实施方式的示意性的垂直剖面图。
图6是按一种实施方式的取样装置的检测区的入口区域的示意性的局部俯视图。
具体实施方式
图1是按照本发明的一种实施方式的取样装置的线路简图，图2是图1的取样装置的示意性的结构平面图。在图2中，取样装置以透明图的形式描述，并且因此可以在图2中看到取样装置的内部的微流控流道。图3是在图1的取样装置的微流控通道中流动的流体的高度曲线图，并且图4是图1的取样装置的沿着微流控通道走向的示意性的垂直剖面图。在图3和图4中，微流控通道的各个区段的长度是不按比例地绘制的，以便可以更好地描述微流控通道的各个区段。
取样装置可以构成为平面元件，例如长形的、圆环形的或圆形的平面元件。在所示的实施方式中，该平面元件构成为矩形片状构件。取样装置可以包括进样口1，其可以构成为从平面元件凸起的环形颈圈。待检测的生物流体样本可以例如借助于移液管添加到进样口1中。优选地，取样装置可以具有一个唯一的进样口1。微流控流道原则上可以具有任意的横截面形状，然而优选宽浅型的横截面。
取样装置可以包括微流控流道，所述微流控流道与用于输入生物流体样本的所述进样口1连接。在进样口1下游，在微流控流道中可以设有包埋部2，其含有用于处理生物流体样本的试剂。可选地，在进样口1与包埋部2之间可以设有第一微阀8，用于控制生物流体样本的流速。
微流控通道可以包括混合区段3，生物流体样本可以在混合区段3中与试剂混匀。
包埋部2可以部分地或完全地集成到混合区段3中。在一些实施方式中，全部的试剂可以集中地包埋在一个试剂集中包埋部中，该试剂集中包埋部处于混合区段3的上游。换言之，包埋部2可以与混合区段3完全分开地构成。在一些实施方式中，全部的试剂可以分散地包埋在混合区段3中，例如可以分散地包埋在混合区段3的第一个子段30中。换言之，包埋部2可以完全地集成在混合区段3中。在如图2所示的实施方式中，一部分试剂可以集中地包埋在一个试剂集中包埋部2a中，该试剂集中包埋部2a处于混合区段3的上游，并且其余试剂可以分散地包埋在混合区段3中。换言之，混合区段3构成试剂分散包埋部2b。所述一部分试剂例如可以是小部分试剂，例如全部试剂的30％，并且所述其余试剂可以是大部分试剂，例如全部试剂的70％。当从进样口1输入的生物流体样本从试剂集中包埋部2a流过时，包含在试剂集中包埋部2a中的试剂加入到、例如溶解到生物流体样本中。接着，当携带了来自试剂集中包埋部2a的试剂的生物流体样本流经混合区段3时，接纳在混合区段3中或者说接纳在试剂分散包埋部2b中的试剂也加入到生物流体样本中。在混合区段中，试剂充分溶解到生物流体样本中并且与生物流体样本混匀。
如图3和图4所示，包埋部2和混合区段3的底面相对于进样口1的底面在高度方面跃变地下降，其中，在包埋部2上游的区段的底面在高度方面可以保持不变，并且包埋部2和混合区段3的底面在高度方面可以保持不变。在一些实施方式中，试剂集中包埋部2a的底面可以相对于进样口1的底面在高度方面下降，混合区段3的底面可以相对于试剂集中包埋部2a的底面在高度方面保持不变或下降。通过以上措施，可以使得进样口1与包埋部2和/或混合区段3之间存在高度落差，生物流体样本在重力作用下以较高的流速流过包埋部2和混合区段3，从而可以促进试剂在生物流体样本中的溶解、扩散、混合和/或反应。
在未示出的实施方式中，微流控通道的在进样口1与混合区段3的输出端之间的区段的底面可以连续地下降。
在未示出的实施方式中，微流控通道的从进样口1到混合区段3的一个部位之间的区段的底面可以连续地下降，并且微流控通道的从混合区段3的所述部位到混合区段3的输出端之间的区段的底面可以连续地上升。
为了节约空间，混合区段3可以蜿蜒曲折地构成。如图2所示，混合区段3可以包括三个大致平行的子段30。通过三个子段在取样装置的宽度方向上的重叠布置，可以使得取样装置的长度尺寸最小化。
为了促进混合效果，混合区段3可以具有从以下组中选择的至少一个结构：弯折部31、变径部32、微柱。如图2所示，混合区段3的每个子段30可以具有多个弯折部31以及多个变径部32。这些弯折部31可以具有例如在60°～120°范围内、例如大约90°的弯折角度。弯折部31和变径部32都可以在流过的生物流体样本中促进涡流的产生，同时生物流体样本由于重力作用而能够以较高的流速流过弯折部31和变径部32并且与弯折部31和变径部32处的侧壁发生碰撞，从而进一步促进涡流的产生。因此，弯折部31和变径部32以及高度落差的共同作用促进了试剂与生物流体样本的混匀。
如图4所示，包埋部2和混合区段3可以具有在相同高度上的底面和在相同高度上的顶面，并且因此可以具有相同的深度。包埋部2、混合区段3以及在进样口1与包埋部2之间的区段可以具有处于相同高度上的顶面。包埋部2、混合区段3以及在进样口1与包埋部2之间的区段可以具有保持不变的宽度。
在混合区段3下游，微流控流道可以具有缓冲区段4。如图4所示，缓冲区段4的底面可以相对于混合区段3的底面在高度方面跃变地上升。缓冲区段4可以与混合区段3具有相同的或者不同的深度。在缓冲区段4中可以设置有弯曲部41。如图2所示，在缓冲区段4中可以设置有一个唯一的弯曲部41。替代地，在缓冲区段4中也可以设置有多个弯曲部。所述弯曲部可以具有例如具有60°～120°的弯曲角度，优选大约90°的弯曲角度。弯曲部41可以提高流动阻力。缓冲区段4的底面相对于混合区段3的底面在高度方面的上升以及缓冲区段4中的弯曲部41可以有助于生物流体样本在离开缓冲区段4时具有适宜的降低的流速。
如图4所示，缓冲区段4与混合区段3具有大致相同的深度，其中，缓冲区段4的底面相对于混合区段3的底面跃变地上升，缓冲区段4的顶面相对于混合区段3的顶面跃变地上升。
在未示出的实施方式中，缓冲区段4与混合区段3具有不同的深度，其中，缓冲区段4的底面相对于混合区段3的底面跃变地上升，但是缓冲区段4的顶面与混合区段3的顶面处于相同的高度上。缓冲区段4可以与混合区段3具有相同的或者不同的宽度。
在未示出的实施方式中，所述缓冲区段的底面可以沿着流体的流动方向至少局部地连续地上升，其中，所述缓冲区段在输入端处的底面可以与混合区段在输出端处的底面光滑地过渡。
可选地，在混合区段4中可以设置第二微阀9，用于控制流体的流速。
在缓冲区段4下游，微流控流道可以具有检测区5。在检测区5下游可以设有废液区段6和排气孔7。被与试剂混匀的生物流体样本的液流排挤的空气可以从排气孔7中排出。例如可能的是，在检测区5中对生物流体样本进行目视检测或者利用专用设备进行荧光检测或者辉光检测。
所述检测区5可以构造成面状区域。如图4所示，检测区5的输入端的底面可以与缓冲区段4的输出端的底面处于相同的高度上。替代地，检测区5的输入端的底面可以相对于缓冲区段4的输出端的底面在高度方面上升。在未示出的实施方式中，可以不设有缓冲区段4，其中，检测区5的输入端的底面可以相对于混合区段3的底面在高度方面上升。通过使检测区5的输入端的底面相对于混合区段3的输出端的底面或缓冲区段4的输出端的底面在高度方面上升，可以使得从检测区5的输入端进入到检测区5中的流体的流速在重力作用下降低到适宜的流速，从而可以促进生物流体样本在检测区5中均匀展开。
在未示出的实施方式中，微流控通道可以在从进样口1到缓冲区段4的输出端的区段中具有连续地下降的底面，并且可以在检测区5中具有跃变地上升的底面(这可以与将要更详细地说明的在图5a所示的实施方式中的情况相同或类似)。微流控通道可以在从进样口1到缓冲区段4的输出端的区段中具有80～200mm、特别是100～160mm、例如120～150mm的流程长度。微流控通道可以在从进样口1到缓冲区段4的输出端的区段中具有在进样口1与最深点之间的1～4mm、特别是2～3mm、例如大约2.5mm的落差。
在未示出的实施方式中，微流控通道可以在从进样口1到缓冲区段4的输出端的区段中具有恒定的深度，其中，优选地，微流控通道可以在缓冲区段4之前具有基本上恒定的第一宽度以及在缓冲区段中具有增大的第二宽度。
图5a和图5b是取样装置的检测区5的两种不同的实施方式的示意性的垂直剖面图，这两种实施方式也可以相互组合。在这两种实施方式中，参考生物流体样本的流动方向，所述检测区5可以在中央区域与在两端相比具有减小的深度，借此可以进一步防止死区的产生，在所述死区中可能存在气泡。因此，检测区5在中央区域中的深度L小于在两端的深度H，例如深度L可以大致为深度H的一半。在如图5a所示的实施方式中，检测区5在中央区域中可以具有从底面凸起的凸台51，检测区5在中央区域中的深度L<0.2mm。在如图5b所示的实施方式中，检测区5在中央区域中可以具有从顶面凸起的凸台52，检测区5在中央区域中的深度L≥0.2mm。通过使检测区5在中央区域中的深度L与在两端的深度H相比减小，可以提高流过中央区域的流体的流动阻力，从而可以促进流体在检测区5的均匀展开。
如图2所示以及如图6所示，参考流体的流动方向，检测区5在入口区域中的侧壁从两端以曲线形式过渡至中央区域。所述曲线例如可以是一种样条曲线。所述曲线的形状可以选择为，使得流体能够基本上均匀展开地在检测区5中流动，从而不会在检测区5中形成死区。如图6所示，两个侧壁可以是对称的，由两个侧壁限定的宽度可以首先渐增地递增，并且然后渐减地递增，换言之，该宽度的一阶导数可以首先递增，然后递减。在图6中还示意性地描述依次出现的四个流体前锋11、12、13、14，其中，依次出现的流体前锋用实线和虚线交替地描述。由此可见，通过检测区的入口区域的侧壁形状的设计，流体前锋逐渐平坦化，并且因此可以在检测区5中实现对流体的良好的检测。
在所示的实施方式中，微流控通道可以在检测区5的上游基本上具有矩形的横截面。所述微流控流道在检测区上游的至少部分区段、例如在大部分区段或全长上的横截面的宽度与深度之比可以处于1.5～3.5的范围内，例如处于2.0～3.0的范围内。
在此要说明的是，图4中所示的高度变化仅仅是示意性的。本发明中所使用的表述“在高度方面上升”和“在高度方面下降”涉及一个或多个高度变化梯级，即两个区域之间可以仅存在一个单级的高度变化，或者也可以存在多级的高度变化，或者也可以存在连续的高度变化。图3中所绘制的各高度变化梯级之间的过渡部仅仅是示意性的。各高度变化梯级之间的过渡部能够以曲线形式存在。
所述微流控流道可以具有亲水表面。所述取样装置例如可以通过彼此叠合的一个第一片材和一个第二片材构成，其中，微流控流道的结构可以在第一片材和第二片材之中的至少一个片材中制出。第二片材与第一片材相互材料锁合地连接，例如粘合或焊接在一起。各片材例如可以由硅片或者聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成。
自驱力可以主要来源于重力势、毛细力和表面张力。在微尺度下表面张力(黏性力、压力)作用可以更加明显。影响微流道中的流体运动的主要无量纲数有雷诺数Re、韦伯数Wb、毛细数Ca等，主要因素可以包括壁面浸润性和液体间的黏度比。在此可以适用公式Ca＝μv/γ，其中，μ是流体的测定黏度kg/(m·s)，v是流体的平均线流速(m/s)，γ是张力系数。当Ca值在10-4～10-1之间时，毛细作用可以是明显的。
流体与流道壁面之间液膜的厚度e～wCa2/3，即与流道的截面宽度和毛细数Ca有关。
微流道壁面对液体表现出不同的浸润特性，主要为表面亲/疏水性对滑移的影响。表面亲/疏水性与固体表面有关，即与液体和固体分子之间的相互作用强弱有关。对于亲水表面，接触角θ>90°，较强的液固相互作用会限制液体的滑移，而对于疏水表面，接触角θ<90°，则情况恰恰相反。
当试剂与检测流体产生反应后，其传输过程处于非平衡状态，该过程将其分布最终趋于平衡。在本系统中，伴随流动现象主要包括了速度和物质浓度，因此传输过程主要包括动量传输和质量传输，这些都是由于分子的无规则运动引起的。试剂包埋的位置和方式主要根据试剂的本身的分子扩散系数来进行调整。在单位时间内通过垂直于扩散方向的单位截面积的扩散物质流量(称为扩散通量用J表示)与该截面处的浓度梯度成正比，也就是说，浓度梯度越大，扩散通量越大。在此适用公式：
Figure BDA0003325852950000131
其中，D称为扩散系数(m2/s)，C为扩散物质(组元)的体积浓度(原子数/m3或kg/m3)，
Figure BDA0003325852950000132
为浓度梯度，“–”号表示扩散方向为浓度梯度的反方向，即扩散组元由高浓度区向低浓度区扩散。扩散通量J的单位是kg/(m2·s)。
在微尺度下流动的典型特征是流动的雷诺数Re非常低，流动大都处于层流区，分层不掺混的流动造成混合困难。在此，通过微流控的结构设计，可以在低雷诺数下利用特殊的通道几何形式实现对流体的反复的分割、拉伸、扭曲或者折叠，以此增加原本平行流层之间的接触概率，实现增进混合的效果。在弯曲流道中，由于通道曲率半径的变化，导致靠近内壁面和靠近外壁面的流速不对称，从而引发流动剪切的变化，使得流体内部的流动涡的大小发生变化。连续变径弯道的内外壁两侧的漩涡大小可以交替变化，从而使得上下各半部流体可以实现交换和混合。Z型弯曲还可以使流体内部的漩涡方向发生反转，这可以更好地实现流体内部各组分的充分混合。
流体在微通道网络运动的过程中，会选择流阻最小的路径，而流体本身会增大其所在路径的流阻，对后续流体的路径选择产生影响，在原本呈现线性的低雷诺数斯托克流动中引起非线性效应和边检滑移。从而诱发检测区的平展不均匀、气泡等现象影响检测的有效性和准确性。随着管道直径(截面)的下降，管道内的流阻急剧上升。因此，在不同的管道直径(截面)下，需要采用不同的过渡结构来实现检测区均匀展开的效果。
按照本发明的取样装置例如可以应用在分子生物学实验中，特别是在化学发光类应用中。待检测的生物流体样本可从进样口1加入，通过自驱力行进，与包埋的试剂反应，经混合区段混匀，然后进入检测区进行检测。在此，微流控通道可以是连续地亲水的。包埋部2例如可以如此形成，在制造取样装置时，可以在微流控流道中涂覆溶解的试剂(化学试剂、酶、抗体、核酸或类似物)以及随后进行干燥。典型地，可以存放作为验证试剂使用的干燥化学试剂(例如作为指示剂)。
应用示例1：确定尿样液体样本中的传染病。
取样装置的包埋部2可以含有检测试剂，用于酶促验证白细胞、亚硝酸盐、白蛋白、潜血和肌酐。在待测液体样本中存在相应分析物的情况下，将确定量待测液体样本用移液器或进样针加入进样口1，样本进入取样装置内并流经包埋部2与相应试剂反应，然后在毛细力和流体表面张力以及重力的作用继续经过混合区段3到达检测区5。检测区5可以是整体透明的，在此可以凭借肉眼和色度或通过光照技术对试样液体进行分析。并且可以通过标准品的标准曲线，确定试样液体中相应分析物的含量。
应用示例2：确定血清中的葡萄糖。
通过化学发光可以确定血清中的葡萄糖含量。葡萄糖酶促通过葡萄糖氧化酶氧化成葡萄糖酸，并释放出过氧化氢。鲁米诺(Luminol，3-氨基苯二酰肼)在碱性介质中，可以被过氧化氢等氧化剂氧化而发出波长约为425nm的光。该反应可被许多金属离子所催化。化学发光强度与所产生的过氧化氢浓度(也即与葡萄糖浓度)成正比，并可通过常用的光敏传感器进行测量。通过测定葡萄糖标准溶液和血浆样本的发光强度，进行比较，可以求出血清葡萄糖含量。
在这种应用中，单个试剂或多个试剂以干燥形式包埋于取样装置的包埋部2中。例如可以将葡萄糖氧化酶预先包埋在第一试剂包埋区，并将由鲁米诺、铁氰化钾和氢氧化钠碱性溶液组成的生物流体样本置于下游的第二试剂包埋区。在检测时，可以将一定体积血清利用移液管加入进样口1，样本进入取样装置内部，在第一试剂包埋区中包含的干化学试剂可以发生溶解并与试样反应。在血清中的葡萄糖在中性pH值条件下被葡萄糖氧化酶氧化成葡萄糖酸和过氧化氢，随后样本会进一定进入第二试剂包埋区，并与包埋的鲁米诺、铁氰化钾和碱性试剂发生反应。然后待检测的流体经混合区段3进一步充分反应和混合，其中，反应时间可通过混合区段3的毛细横截面及其表面特性精确地调整。已反应的样本然后继续流入检测区5，并在检测区5通过外部的光电倍增器测量，由此产生光信号。根据产生的光信号强度可以确定血清中葡萄糖含量。
应用示例3：确定血清中的绒膜促性腺激素等性腺相关检测项目(夹心免疫检测)。在这种应用中取样装置可以类似地工作。
按照本发明的取样装置可以应用在细胞生物学实验中，例如细胞计数和检测细胞活率。
应用示例4：贴壁生长细胞计数和细胞活率(如HEK293细胞)。
HEK293细胞使用含10％胎牛血清DMEM培养基，在二氧化碳培养箱内5％CO2、37℃静置培养。当细胞生长到一定阶段，如细胞汇合度在50％左右时，使用胰蛋白酶进行细胞消化，并使用DMEM培养基细胞重悬。将重悬后的细胞混合均匀加入进样管中，并放置在仪器进样口，仪器通过移液系统将样本自动加入包埋AO(吖啶橙)，PI(碘化丙啶)染料的取样装置中，并使用仪器成像系统和软件对样本进行计数和活率评估。其中，AO可以通过完整的细胞膜，嵌入所有细胞(活细胞和死细胞)的细胞核；PI只能通过不完整的细胞膜，嵌入所有死细胞的细胞核。在使用荧光装置观察时，AO染色细胞呈现绿色荧光，PI染色细胞呈现红色荧光。当两种染料均存在于细胞核内，在合适的AO、PI配比下，两种染料发生能量共振转移，使得活细胞在蓝色通道下激发出绿色荧光，死细胞在绿色通道下激发出红色荧光。AO和PI可立即对HEK293细胞进行染色，并根据染色情况判断出活细胞、死细胞和总细胞。根据AO和PI结合细胞染色情况，使用本发明的取样装置可准确判断细胞浓度和活率。
应用示例5：采用台盼蓝作为包埋染料，对贴壁生长细胞计数和检测细胞活率(如HEK293细胞)。在该应用中，按照本发明的取样装置可以类似地运行。
台盼蓝是一种蓝色酸性染料，含有两个偶氮发色团，是一种较大、亲水和四磺酸化的阴离子染料，可以普遍用于检测细胞膜的完整性及评估细胞存活率。活细胞不着色，而死细胞则摄取染料，因此，可分别计数不着色的活细胞和蓝染的死细胞。台盼蓝可立即对HEK293细胞进行染色，根据明场成像结果分析识别总细胞，并根据染色情况判断活细胞、死细胞。使用本发明的取样装置可准确判断细胞浓度和活率。
作为其他的举例，按照本发明的取样装置还可以应用在悬浮生长细胞计数和细胞活率检测中，可以应用在细胞转染中，可以应用在细胞凋亡检测中，可以应用在抗原的检测和定量中，可以应用在抗体亲和力检测和定量中。
需要注意的是，在此使用的术语是仅用于说明具体方面的目的，而不用于限制公开内容。如在此使用的单数形式“一个”和“所述一个”应包括复数形式，除非上下文明确地另有表述。可以理解到，术语“包括”和“包含”以及其他类似术语，在申请文件中使用时，具体说明所陈述的操作、元件和/或部件的存在，而不排除一个或多个其他操作、元件、部件和/或它们的组合的存在或添加。如在此使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的列举的项目的所有的任意的组合。在对附图的说明中，类似的附图标记总是表示类似的元件。
最后要指出的是，上述实施例仅仅用于理解本发明，而不对本发明的保护范围构成限制。对于本领域技术人员来说，在上述实施例的基础上可以做出修改，这些修改都不脱离本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种取样装置，其特征在于，所述取样装置包括微流控流道，所述微流控流道具有用于输入生物流体样本的进样口(1)、在进样口下游的含有用于处理生物流体样本的试剂的包埋部(2)、用于使生物流体样本与试剂混合的混合区段(3)、在混合区段下游的检测区(5)、在检测区下游的废液区段(6)和排气孔(7)，所述微流控流道构造成，使得流体能在微流控流道中通过由流体的重力势、表面张力和毛细力构成的自驱力从进样口流动至检测区，其中，微流控通道的底面的高度的走势构造成，使得流体在微流控通道的从进样口到混合区段的输出端之间的区段的至少部分上通过流体的重力势加速，并且使得流体在到达微流控通道的检测区的输入端之前又通过流体的重力势减速。
2.根据权利要求1所述的取样装置，其特征在于，所述微流控通道具有设置在所述混合区段与所述检测区之间的、用于对流体在进入检测区之前进行缓冲的缓冲区段(4)。
3.根据权利要求1或2所述的取样装置，其特征在于，所述包埋部部分地或完全地集成到所述混合区段中；
优选地，所述包埋部包括在混合区段上游的试剂集中包埋部(2a)和/或集成在所述混合区段中的试剂分散包埋部(2b)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的取样装置，其特征在于，所述包埋部和/或混合区段的底面相对于进样口的底面在高度方面下降；和/或
优选地，所述包埋部和/或混合区段的底面沿着流体的流动方向在高度方面保持不变；和/或
优选地，所述包埋部和/或混合区段的底面沿着流体的流动方向至少局部地连续地下降；和/或
优选地，所述包埋部和/或混合区段的深度相对于所述微流控通道的在进样口与包埋部之间的区段的深度保持不变或增大；和/或
优选地，所述微流控通道的从进样口到混合区段的输出端之间的区段的顶面在高度方面保持不变；和/或
优选地，所述检测区的输入端的底面相对于所述混合区段的输出端的底面在高度方面上升。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的取样装置，其特征在于，所述缓冲区段的底面相对于混合区段的底面在高度方面上升，并且所述检测区的输入端的底面相对于所述缓冲区段的输出端的底面在高度方面上升或与所述缓冲区段的输出端的底面处于相同高度上；和/或
优选地，所述缓冲区段的底面在缓冲区段的输入端处相对于混合区段的输出端的底面跃变地上升；和/或
优选地，所述缓冲区段的底面沿着流体的流动方向至少局部地连续地上升；和/或
优选地，所述缓冲区段具有弯曲部(41)；和/或
优选地，所述微流控通道在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有连续地下降的底面，并且在检测区中具有跃变地上升的底面；和/或
优选地，所述微流控通道在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有恒定的深度，其中，所述微流控通道在缓冲区段之前具有第一宽度以及在缓冲区段中具有与第一宽度相比增大的第二宽度；和/或
优选地，所述微流控通道在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有100～160mm的流程长度，并且在从进样口到缓冲区段的输出端的区段中具有在进样口与最深点之间的2～3mm的落差；和/或
优选地，所述缓冲区段构造成用于使得流体在缓冲区段中恢复层流状态；和/或
优选地，在缓冲区段中设置有用于控制流体的流速的第二微阀。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的取样装置，其特征在于，在进样口与包埋部之间设置有用于控制流体的流速的第一微阀(8)；和/或
所述混合区段具有从以下组中选择的至少一个结构：弯折部(31)、变径部(32)、微柱；
优选地，所述混合区段包括多个并排的子段(30)，每个子段具有从所述组中选择的至少一个结构。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的取样装置，其特征在于，所述检测区构造成面状区域，其中，参考流体的流动方向，所述检测区在中央区域中与在两端相比具有增大的宽度尺寸并且具有减小的深度；
优选地，所述检测区在中央区域中具有从底面凸起的凸台(51)和/或从顶面凸起的凸台(52)；
优选地，参考流体的流动方向，所述检测区在入口区域中的侧壁以曲线形式过渡至中央区域，所述曲线的形状选择为，使得流体能够基本上均匀展开地在检测区中流动；
优选地，在检测区的入口区域中，检测区的宽度首先渐增地递增，并且然后渐减地递增。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的取样装置，其特征在于，在检测区上游，所述微流控流道在部分区段或全长上的横截面的宽度与深度之比为1.5～3.5、优选2.0～3.0。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的取样装置，其特征在于，所述微流控通道具有亲水的表面。
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