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CN113893223B - 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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CN113893223B CN202111152325.8A CN202111152325A CN113893223B CN 113893223 B CN113893223 B CN 113893223B CN 202111152325 A CN202111152325 A CN 202111152325A CN 113893223 B CN113893223 B CN 113893223B
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Abstract

本发明提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方，所述注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂由艾司奥美拉唑钠、环糊精和络合剂组成，其中，艾司奥美拉唑钠与环糊精的重量比为55:1～5:1。本发明通过采用环糊精包合艾司奥美拉唑钠形成部分包合物，可有效减少杂质的生成，显著提高产品的稳定性和安全性，从而提高产品的质量和临床治疗效果，明显优于现有技术常见的添加氢氧化钠的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，而且本发明的制备方法工艺简单，适合大规模生产。

Description

一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑钠是胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂(PPI)，可以减少胃酸分泌。其分子结构如下：
Figure BDA0003287572760000011
艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌，与奥美拉唑相比，更具有代谢优势，由于肝脏首过代谢低，因此拥有更为一致的药代动力学，治疗胃食管反流病(GERD)，抑酸优于其他所有PPI，而且它也是目前唯一的异构体质子泵抑制剂(I-PPI)。
艾司奥美拉唑为弱碱性药物，能够选择性作用于胃内壁细胞，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均产生抑制。临床上注射用艾司奥美拉唑钠已广泛用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性内黏膜病变、复合性溃疡等引起的急性上消化道出血。同时适用于吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期的患者。在“注射用艾司奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的临床效果及安全性”(刘元生等.临床医学研究与实践,2021,6(20):65-67.)一文中探究注射用艾司奥美拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的临床效果及安全性，结果表明相比于奥美拉唑，将注射用艾司奥美拉唑应用于消化性溃疡出血患者的治疗中，效果更显著，有助于改善患者的病情，缩短康复时间，且不良反应发生率低，安全有效，对改善消化性溃疡出血患者的预后具有积极的意义。
CN 105125507 B公开了一种埃索美拉唑钠注射用冻干粉组合物及其制备方法，但其不符合现有注册标准《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，其在注射剂制剂生产过程加入了不建议使用的活性炭去除内毒素，并且使用0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤降低了生产效率。
另外CN 111870583 B公开了一种注射用艾司奥美拉唑钠微球，包括明胶、聚乳酸-羟基乙酸及赋形剂和pH调节剂，但处方和工艺复杂。《注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察》(徐晓娟,唐云。注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察.科技创新导报,2014(34):206-209.)指出埃索美拉唑钠水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，低pH值导致水溶液中埃索美拉唑游离析出。
另外CN103301077B公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法，其中使用氢氧化钠溶液调节药液的pH值，提高产品的稳定性，但随着存放时间延长，pH值会降低，会导致制剂不稳定。
因此，本领域急需稳定性高，安全性强的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂。同时，本领域也存在工艺简单、生产效率高的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法的需求。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种新的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂。这种制剂是部分包合物，其中不包含氢氧化钠和活性炭(现有技术同类制剂均包含)。同时，本申请的制剂中用环糊精包合部分艾司奥美拉唑，减少了杂质的生成，显著提高了产品的稳定性和安全性，从而提高了产品的质量，保障了产品质量的稳定性，保障临床治疗效果，并且处方简便易行，节约生产成本。
另外，本发明也提供了一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法。这种方法相比于现有技术，例如使用活性炭的制备方法，工艺更简单，同时生产效率更高。
在一个方面，本发明提供了一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其由艾司奥美拉唑钠、稳定剂和络合剂组成。
在一个优选的实施方案中，在本发明的制剂中，所述稳定剂选自以下中的任意一种或多种：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、γ-环糊精和α-环糊精。所述稳定剂用于包合一定比例的艾司奥美拉唑钠，提高药物的稳定性。
在一个优选的实施方案中，在本发明的制剂中，所述稳定剂选自：甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、或其组合。
更优选地，所述稳定剂为羟丙基-β-环糊精。
在一个优选的实施方案中，在本发明的制剂中，所述艾司奥美拉唑钠和环糊精的重量比为55:1～5:1，优选为20:1～5:1。
在一个实施方案中，在本发明的制剂中，所述络合剂选自以下中的任意一种或两种：依地酸、依地酸四钠、依地酸二钠和依地酸钙钠。
在一个优选的实施方案中，在本发明的制剂中，所述络合剂选自：依地酸二钠、依地酸四钠、或其组合。
更优选地，所述络合剂是依地酸二钠，艾司奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比为85:1～20:1。
在另一个方面，本发明提供了一种制备注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂的方法，其包括以下步骤：
(1)称取注射用水、环糊精、依地酸二钠，待溶解后，加入艾司奥美拉唑钠搅拌溶解，得到配置好的药液；
(2)将所述药液粗滤，优选使用聚醚砜滤柱粗滤，所述聚醚砜滤柱优选过滤孔径为0.45μm；
(3)将所述步骤(2)所得药液精滤，优选使用聚醚砜滤柱精滤，所述聚醚砜滤柱优选过滤孔径为0.22μm；
(4)灌装；
(5)冷冻干燥，由此获得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
在一个优选的实施方案中，在本发明的制备方法中，在所述步骤(2)和步骤(3)之间还包括将所得药液进行超滤柱过滤。
本发明制备的得到的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂具有如下优势：避免使用氢氧化钠和活性炭，用环糊精包合部分艾司奥美拉唑，降低了杂质的生成，显著提高了产品的稳定性，从而提高了产品的质量，减少了产品在储存条件下的杂质生成量，同时提高了产品的安全性；另外改进生产工艺，以超滤工艺替代活性碳工艺，提高了生产效率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
若无特别说明，以下实施例中所涉及的原材料均可通过市购获得。
实施例1
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:0.8:1.5。
其制备过程如下：
(一)配液
(1)将0.8g羟丙基-β-环糊精、1.5g依地酸二钠溶于注射用水，待完全溶解后，加入42.5g艾司奥美拉唑钠搅拌溶解；
(2)配置好的药液先通过孔径0.45μm的聚醚砜滤柱粗滤；
(3)再通过孔径0.22μm的聚醚砜滤柱精滤；
(4)精滤后用注射用水定容至2000mL。
(二)灌装
按照2mL/支灌装，制成1000支注射制剂。
(三)冷冻干燥
冷冻干燥步骤主要分为预冻、一次干燥、解析干燥，总用时约26小时。
预冻：设置预冻温度为-40.0℃，时间120分钟，保温90分钟；在产品完全冻结后，开始对捕水器进行制冷，设置温度为-50.0℃，并保持10分钟后，进行预抽真空，预抽真空设定值为0.130mbar，当箱体真空达到该值以下后，进入一次干燥过程。
一次干燥：此过程分为三个阶段，第一阶段设置温度-10.0℃，设定时间60分钟，保温120分钟；第二阶段设置温度为-5.0℃，设定时间60分钟，保温300分钟；第三阶段设置温度为0.0℃，设定时间60分钟，保温270分钟。整个过程中，真空度设定值为0.150mbar。
解析干燥：此过程分为四个阶段，第一阶段设置温度为5.0℃，设定时间60分钟，保温30分钟；第二阶段设置温度为15.0℃，设定时间40分钟，保温30分钟；第三阶段设置温度为25.0℃，设定时间40min，保温30min；第一至第三阶段真空度设定值为0.100mbar；第四阶段，设置温度为35.0℃，设定时间40min，保温150min，真空设定值为0.000mbar。冻干程序结束后，充入高纯度氮气至-0.009MPa后进行压塞。
实施例2
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:2.0:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整羟丙基-β-环糊精用量为2.0g，其余同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整羟丙基-β-环糊精用量为3.5g，其余同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:8.0:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整羟丙基-β-环糊精用量为8.0g，其余同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、甲基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整甲基-β-环糊精用量为3.5g，其余同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整β-环糊精用量为3.5g，其余同实施例1。
实施例7
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、葡萄糖-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整葡萄糖-β-环糊精用量为3.5g，其余同实施例1。
实施例8
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、α-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整α-环糊精用量为3.5g，其余同实施例1。
实施例9
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、γ-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程除配液第一步相应调整γ-环糊精用量为3.5g，其余同实施例1。
实施例10
本实施例提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，由艾司奥美拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5。
其制备过程如下：
(一)配液
(1)将3.5g羟丙基-β-环糊精、1.5g依地酸二钠溶于注射用水，待完全溶解后，加入42.5g艾司奥美拉唑钠搅拌溶解；
(2)配置好的药液先通过孔径0.45μm的聚醚砜滤柱粗滤；
(3)再通过一道超滤柱过滤；
(4)然后再通过孔径0.22μm的聚醚砜滤柱精滤；
(5)精滤后用注射用水定容至2000mL。
(二)灌装
按照2mL/支灌装，制成1000支注射制剂。
(三)冷冻干燥
冷冻干燥步骤主要分为预冻、一次干燥、解析干燥，总用时约26小时。
预冻：设置预冻温度为-40.0℃，时间120分钟，保温90分钟；在产品完全冻结后，开始对捕水器进行制冷，设置温度为-50.0℃，并保持10分钟后，进行预抽真空，预抽真空设定值为0.130mbar，当箱体真空达到该值以下后，进入一次干燥过程。
一次干燥：此过程分为三个阶段，第一阶段设置温度-10.0℃，设定时间60分钟，保温120分钟；第二阶段设置温度为-5.0℃，设定时间60分钟，保温300分钟；第三阶段设置温度为0.0℃，设定时间60分钟，保温270分钟。整个过程中，真空度设定值为0.150mbar。
解析干燥：此过程分为四个阶段，第一阶段设置温度为5.0℃，设定时间60分钟，保温30分钟；第二阶段设置温度为15.0℃，设定时间40分钟，保温30分钟；第三阶段设置温度为25.0℃，设定时间40min，保温30min；第一至第三阶段真空度设定值为0.100mbar；第四阶段，设置温度为35.0℃，设定时间40min，保温150min，真空设定值为0.000mbar。冻干程序结束后，充入高纯度氮气至-0.009MPa后进行压塞。
对比例1
一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，组成为：艾司奥美拉唑钠42.5g，依地酸二钠1.5g，用注射用水溶解后定容至2000mL，制成1000支注射制剂。具体制备过程同实施例10。
对比例2
一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，组成为：艾司奥美拉唑钠42.5g，氢氧化钠3.0g、依地酸二钠1.5g，用注射用水溶解后定容至2000mL，制成1000支注射制剂。具体制备过程同实施例10。
对比例3
一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，组成为：艾司奥美拉唑钠42.5g，氢氧化钠1.5g、羟丙基-β-环糊精1.5g、依地酸二钠1.5g，用注射用水溶解后定容至2000mL，制成1000支注射制剂。具体制备过程同实施例10。
对比例4
一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，组成为：艾司奥美拉唑钠42.5g，氢氧化钠3.0g，用注射用水溶解后定容至2000mL，制成1000支注射制剂。具体制备过程同实施例10。
对比例5
一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，组成为：艾司奥美拉唑钠42.5g，羟丙基-β-环糊精3.5g，用注射用水溶解后定容至2000mL，制成1000支注射制剂。具体制备过程同实施例10。
性能测试
(一)对实施例1-10的冻干制剂进行包合物包封率及碱度测试，结果见表1。
表1实施例1-10艾司奥美拉唑钠包合物包封率和碱度结果
Figure BDA0003287572760000091
Figure BDA0003287572760000101
结果表明，实施例1-10的包封率均在0.5％～5％的合适范围内，实施例4-10表明羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、γ-环糊精、α-环糊精均符合要求。
(二)稳定性考察
艾司奥美拉唑钠对高温和光照条件敏感，在高温条件下降解生成杂质Ⅳ和杂质III，如下所示：
Figure BDA0003287572760000102
在光照条件下降解生成杂质Ⅴ、杂质I和杂质Ⅱ，如下所示：
Figure BDA0003287572760000103
考察高温和光照对实施例10及对比例1-3的影响，结果见表2。
表2高温和光照条件有关物质检测结果
Figure BDA0003287572760000104
Figure BDA0003287572760000111
结果表明，实施例10的有关物质增长最少，质量最稳定；对比例1的有关物质增长最多；对比例2与3比较表明加入部分环糊精能减少有关物质的增加，提高稳定性。
采用生理盐水分别复溶实施例3、实施例10、对比例4和对比例5的冻干制剂，测定不溶性微粒的个数，结果如表3所示(其中结果为至少3次平行实验的平均值)。
表3不溶性微粒检测结果
不溶性微粒 实施例3 实施例10 对比例4 对比例5
≥10μm 57.3 13.6 826.6 281.3
≥25μm 0.6 0.3 4.3 3.0
结果表明，依地酸二钠与环糊精共同作用减少了不溶性微粒，提高制剂的稳定性，保证制剂的不溶性微粒符合注射剂要求。实施例10在实施例3的基础上增加了一道超滤柱过滤，结果表明超滤柱过滤可以提高产品质量。
对实施例10和对比例2进行加速试验，结果如表4-5所示。
表4实施例10加速试验(温度40℃±2℃、RH75％±5％)检测结果
Figure BDA0003287572760000112
Figure BDA0003287572760000121
表5对比例2加速试验(温度40℃±2℃、RH75％±5％)检测结果
Figure BDA0003287572760000122
Figure BDA0003287572760000131
结果表明，在加速试验的条件下，本品性状未发生变化，碱度在放置过程中保持稳定，有关杂质略有增长，其他各项均符合规定，优于现有技术中使用氢氧化钠来配制的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
本发明的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，产品质量稳定、杂质含量低，组成和工艺简单，降低了生产成本，提高了生产效率，也保障了产品质量和临床治疗效果，能够取得显著的社会效益和经济效益。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (1)

1.一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，由艾司奥美拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和依地酸二钠组成，三者质量比为42.5:3.5:1.5；
所述注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法包括以下步骤：
（1）称取注射用水、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠，待溶解后，加入艾司奥美拉唑钠搅拌溶解，得到配置好的药液；
（2）将所述药液粗滤；
（3）再通过超滤柱过滤；
（4）然后再精滤；
（5）灌装；
（6）冷冻干燥，由此获得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
CN202111152325.8A 2021-09-29 2021-09-29 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 Active CN113893223B (zh)

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