Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN113750049A - 一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法 - Google Patents

一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113750049A
CN113750049A CN202111170108.1A CN202111170108A CN113750049A CN 113750049 A CN113750049 A CN 113750049A CN 202111170108 A CN202111170108 A CN 202111170108A CN 113750049 A CN113750049 A CN 113750049A
Authority
CN
China
Prior art keywords
soluble powder
antibacterial
antibacterial composition
linking agent
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111170108.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113750049B (zh
Inventor
李克钦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Huimin Desaike Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shandong Huimin Desaike Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Huimin Desaike Biotechnology Co ltd filed Critical Shandong Huimin Desaike Biotechnology Co ltd
Priority to CN202111170108.1A priority Critical patent/CN113750049B/zh
Publication of CN113750049A publication Critical patent/CN113750049A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113750049B publication Critical patent/CN113750049B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A40/00—Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production
    • Y02A40/70—Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production in livestock or poultry

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于抗菌药物领域，具体涉及一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法。本发明提供了一种抗菌组合物可溶性粉，包括以下制备原料：抗菌组分、交联剂、表面活性剂、pH调节剂、苦味阻断剂和填充剂；所述抗菌组分包括延胡索酸泰妙菌素、酒石酸泰万菌素或替米考星；所述交联剂包括水溶性卡拉胶、葡聚糖和甲壳素中的一种或多种；所述表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮。本发明提供的抗菌组合物可溶性粉水溶性高、气味的掩盖性好。

Description

一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌药物领域，具体涉及一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法。
背景技术
兽用抗生素用于治疗或预防牲畜疾病的发生，或通过加快动物生长而提高经济效益的一类药物的统称。然而，兽用抗生素中的一些药物，例如泰妙菌素、泰万菌素、泰乐菌素等具有强烈的刺激性气味，导致动物服药顺应性变差，给疾病防治带来很大不便。现有技术中，多采用包衣剂在抗菌组分表面形成保护层以减少气味，然而，采用包衣技术对气味掩盖效果不好。此外，该类药物还存在水溶性较差的问题，也不利于动物服用。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种抗菌组合物可溶性粉，本发明提供的抗菌组合物可溶性粉水溶性高、气味的掩盖性好。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，包括以下制备原料：抗菌组分、交联剂、表面活性剂、pH调节剂、苦味阻断剂和填充剂；
所述抗菌组分包括延胡索酸泰妙菌素、酒石酸泰万菌素或替米考星；
所述交联剂包括水溶性卡拉胶、葡聚糖和甲壳素中的一种或多种；
所述表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
优选地，当所述抗菌组分为延胡索酸泰妙菌素时，包括以下质量百分含量的制备原料：
Figure BDA0003292626220000011
优选地，当所述抗菌组分为酒石酸泰万菌素时，包括以下质量百分含量的制备原料：
Figure BDA0003292626220000021
优选地，当所述抗菌组分为替米考星时，包括以下质量百分含量的制备原料：
Figure BDA0003292626220000022
优选地，所述pH调节剂包括酒石酸。
优选地，所述苦味阻断剂包括磷酸腺苷、磷酸鸟苷和味精中的一种或多种。
优选地，所述填充剂包括可溶性淀粉和/或六偏磷酸钠。
本发明还提供了上述所述抗菌组合物可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
将交联剂、表面活性剂、苦味阻断剂和水进行第一混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液和抗菌组分进行第二混合，得到初级混合湿料；
将所述初级混合料液与pH调节剂和填充剂进行第三混合，得到造粒湿料；
将所述造粒湿料依次进行制粒、干燥和整粒，得到所述抗菌组合物可溶性粉。
优选地，所述第一混合的温度为40～60℃，时间为15～30min。
优选地，所述干燥的方式为沸腾干燥，所述干燥的温度为45～60℃。
本发明提供了一种抗菌组合物可溶性粉，包括以下制备原料：抗菌组分、交联剂、表面活性剂、pH调节剂、苦味阻断剂和填充剂；所述抗菌组分包括延胡索酸泰妙菌素、酒石酸泰万菌素或替米考星；所述交联剂包括水溶性卡拉胶、葡聚糖或甲壳素中的一种或多种。本发明选择的交联剂为线状分子，交联剂和表面活性剂混合，表面活性剂使得呈线状的交联剂形成串联，并形成纵横交错的网格结构，然后，抗菌组分与交联剂之间具有亲和作用，抗菌组分与交联剂混合之后，由于亲和作用会被“困”于交联剂和表面活性剂形成的网格结构中，进而结合在一起。同时交联剂能够溶于水，因此，与交联剂结合后的抗菌组分能够在水中的稳定分布，增强了其水溶性。同时通过交联剂结合后的抗菌组分可溶性粉在溶于水使用时，使得抗菌组分更容易被锁定在水中，使气味不易挥发至空气中，而且，通过表面活性剂亲水的特性，也提高抗菌组合物的水溶性。
进一步地，所述抗菌组合物可溶性粉包括以下质量百分含量的制备原料：延胡索酸泰妙菌素46％、交联剂10～16％、表面活性剂10～16％、pH调节剂1～5％、苦味阻断剂3～6％、填充剂11～30％。当抗菌组分为延胡索酸泰妙菌素时，本发明采用上述用量的交联剂、表面活性剂与延胡索酸泰妙菌素相互作用，有利于将延胡索酸泰妙菌素更好地被“困”于交联剂和表面活性剂形成的网格结构中，溶于水使用时，更容易被锁定在水中，使气味不易挥发至空气中。另外，上述用量下的交联剂能够稳定抗菌组分在水中的稳定分布，增强其水溶性。此外，本发明交联剂本身粘度较低，与粘度较大延胡索酸泰妙菌素产生交联后，粘度不增加，可加工性好。
实施例的数据表明，本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉具有良好的水溶性，1g本品溶于50mL纯化水中，溶液澄清透明；此外，产品的气味被掩盖良好，在临床使用剂量下每只动物的服用剂量可以在2小时内饮完。
进一步地，所述抗菌组合物可溶性粉包括以下质量百分含量的制备原料：酒石酸泰万菌素31.3％、交联剂20～35％、表面活性剂10～15％、pH调节剂2～5％、苦味阻断剂3～6％、填充剂7.7～33.7％。当抗菌组分为酒石酸泰万菌素时，本发明采用上述用量的交联剂、表面活性剂与酒石酸泰万菌素相互作用，有利于将延胡索酸泰妙菌素更好地“困”于交联剂和表面活性剂形成的网格结构中，进而结合在一起，与交联剂结合后的酒石酸泰万菌素在溶于水使用时，使得酒石酸泰万菌素更容易被锁定在水中，气味不易挥发至空气中，对酒石酸泰万菌素气味起到良好的掩盖作用。同时，上述用量的交联剂稳定酒石酸泰万菌素在水中的稳定分布，不使其在常温水中结晶析出，从而提高了其在常温水中的溶解度。而且，将表面活性剂的用量设置为上述范围可以更好地发挥其亲水作用，增加酒石酸泰万菌素在常温水中的亲水性，提高其溶解度。
实施例的数据表明，在5℃的水中含有酒石酸泰万菌素可溶性粉的溶解度达到50000ppm，在22℃的水中，酒石酸泰万菌素溶解度可达到10000ppm，所得溶液澄清透明。且本发明提供的产品动物适口性好，在临床使用剂量下每只动物的服用剂量可以在2小时内饮完。
进一步地，所述抗菌组合物可溶性粉，包括以下质量百分含量的制备原料：替米考星37.5％、交联剂15～20％、表面活性剂15～20％、pH调节剂5～12％、苦味阻断剂1～5％、填充剂3～24％。本发明通过上述用量的交联剂与替米考星的结合，能够更好地稳定替米考星在水中的分布，使得替米考星可均匀地分布在水溶液中。结合后的替米考星再通过表面活性剂的作用，使其具备较强的亲水性，从而使其具有了非常强的水溶性。
实施例的数据表明，本发明提供的含有替米考星的抗菌组合物可溶性粉具有良好的水溶性，40g本品溶于100mL纯化水中，全部溶解，溶液澄清透明。
本发明还提供了上述所述抗菌组合物可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：将交联剂、表面活性剂、苦味阻断剂和水进行第一混合，得到第一溶液；将所述第一溶液和抗菌组分进行第二混合，得到初级混合料液；将所述初级混合料液与pH调节剂和填充剂进行第三混合，得到混合料液；将所述混合料液依次进行制粒和干燥，得到所述抗菌组合物可溶性粉。本发明首先通过将交联剂、表面活性剂与苦味阻断剂与水混合得到第一溶液，首先利用交联剂和表面活性剂与水亲水的特性，形成混合的水溶液，然后再与抗菌组分相混，进而使得交联剂能够均匀分散于抗菌组分中，使得抗菌组分可以更好地“困”于交联剂和表面活性剂形成的网格结构中。交联剂和表面活性剂能够易溶于水，因此，结合后的产物中交联剂和表面活性剂可以起到“桥梁”的作用从而增强交联后产物在水中的溶解度。
具体实施方式
本发明提供的抗菌组合物可溶性粉，包括以下制备原料：抗菌组分、交联剂、表面活性剂、pH调节剂、苦味阻断剂和填充剂；
所述抗菌组分包括延胡索酸泰妙菌素、酒石酸泰万菌素或替米考星；
所述交联剂包括水溶性卡拉胶、葡聚糖和甲壳素中的一种或多种；
所述表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明提供的抗菌组合物可溶性粉的制备原料包括交联剂，所述交联剂包括水溶性卡拉胶、葡聚糖和甲壳素中的一种或多种，优选为水溶性卡拉胶、葡聚糖或甲壳素。
本发明提供的抗菌组合物可溶性粉的制备原料包括表面活性剂，所述表面活性剂优选包括聚乙烯吡咯烷酮；所述优选包括聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60或聚乙烯吡咯烷酮K90中的一种或多种，进一步优选为聚乙烯吡咯烷酮K15和聚乙烯吡咯烷酮K30的混合物、聚乙烯吡咯烷酮K17和聚乙烯吡咯烷酮K60的混合物或聚乙烯吡咯烷酮K17和聚乙烯吡咯烷酮K90的混合物。
本发明提供的抗菌组合物可溶性粉的制备原料包括pH调节剂。本发明中，所述pH调节剂优选包括酒石酸。
本发明提供的抗菌组合物可溶性粉的制备原料包括苦味阻断剂；所述苦味阻断剂优选包括磷酸腺苷、磷酸鸟苷和味精中的一种或多种，进一步优选为磷酸腺苷、磷酸鸟苷或味精。
本发明提供的抗菌组合物可溶性粉的制备原料包括填充剂，所述填充剂优选包括可溶性淀粉和/或六偏磷酸钠。
在本发明中，当所述抗菌组分优选为延胡索酸泰妙菌素；所述抗菌组合物可溶性粉优选包括以下质量百分含量的制备原料：延胡索酸泰妙菌素46％、交联剂10～16％、表面活性剂10～16％、pH调节剂1～5％、苦味阻断剂3～6％、填充剂11～30％。
下面对抗菌组分为延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉进行详细介绍，介绍时，抗菌组分为延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉称之为含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉。
本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为46％的延胡索酸泰妙菌素。
以延胡索酸泰妙菌素的质量百分含量为基准，本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为10～16％交联剂，进一步优选为12～16％。
以延胡索酸泰妙菌素的质量百分含量计为基准，本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为10～16％表面活性剂，进一步优选为13～16％。
以延胡索酸泰妙菌素的质量百分含量计，本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为1～5％的pH调节剂，进一步优选为2～3％。
以延胡索酸泰妙菌素的质量百分含量计，本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为3～6％苦味阻断剂，进一步优选为5～6％。。
以延胡索酸泰妙菌素的质量百分含量计，本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为11～30％填充剂，进一步优选为14～20％。
本发明中，当所述抗菌组分优选为酒石酸泰万菌素；所述抗菌组合物可溶性粉优选包括以下质量百分含量的制备原料：酒石酸泰万菌素31.3％、交联剂20～35％、表面活性剂10～15％、pH调节剂2～5％、苦味阻断剂3～6％和填充剂7.7～33.7％。下面对抗菌组分为酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉进行详细介绍，介绍时，抗菌组分为酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉称之为含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉。
本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为31.3％酒石酸泰万菌素。
以酒石酸泰万菌素的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括20～35％交联剂，进一步优选为28～35％。
以酒石酸泰万菌素的百分含量计，本发明中，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括10～15％表面活性剂，进一步优选为13～15％。
以酒石酸泰万菌素的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括2～5％pH调节剂，进一步优选为4～5％。
以酒石酸泰万菌素的百分含量计，本发明中，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括3～6％苦味阻断剂，进一步优选为3～6％。
以酒石酸泰万菌素的百分含量计，本发明中，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括7.7～33.7％填充剂，进一步优选为15～25％。
本发明中，当所述抗菌组分优选为替米考星；所述抗菌组合物可溶性粉优选包括以下质量百分含量的制备原料：替米考星37.5％；交联剂15～20％；表面活性剂15～20％；pH调节剂5～12％；苦味阻断剂1～5％；填充3～24％。下面对抗菌组分为替米考星的抗菌组合物可溶性粉进行详细介绍，介绍时，抗菌组分为替米考星的抗菌组合物可溶性粉称之为含有替米考星的抗菌组合物可溶性粉。
本发明提供的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉包括质量百分含量为37.5％替米考星。
以替米考星的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括15～20％交联剂，进一步优选为15～20％。
以替米考星的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括15～20％表面活性剂，进一步优选为14～17％。
以替米考星的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括5～12％pH调节剂，进一步优选为4～5％。
以替米考星的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括1～5％苦味阻断剂，进一步优选为2～5％。
以替米考星的百分含量计，所述含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉优选包括3～24％填充剂，进一步优选为15～20％。
本发明还提供了上述技术方案所述的抗菌组合物可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
将交联剂、表面活性剂、苦味阻断剂和水进行第一混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液和抗菌组分进行第二混合，得到初级混合湿料；
将所述初级混合料液与pH调节剂和填充剂进行第三混合，得到造粒湿料；
将所述造粒湿料依次进行制粒、干燥和整粒，得到所述抗菌组合物可溶性粉。
本发明将交联剂、表面活性剂、苦味阻断剂和水进行第一混合，得到第一溶液。
本发明中，所述水优选为纯化水。
本发明中，所述第一混合的方式优选为搅拌，所述搅拌的转速优选为20～60rpm，进一步优选为30～40rpm。本发明中，所述第一混合的温度优选为40～60℃，进一步优选为50～60℃，所述第一混合的时间优选为15～30min。
得到第一溶液后，本发明将所述第一溶液和抗菌组分进行第二混合，得到初级混合湿料。
本发明中，所述第二混合优选为将所述第一溶液喷洒至抗菌组分中，所述第二混合的温度优选为40～60℃，进一步优选为50～60℃，所述第二混合的方式优选为搅拌，所述搅拌的转速优选为30～50rpm；时间优选为10～20min。
得到初级混合湿料后，本发明将所述初级混合料液与pH调节剂和填充剂进行第三混合，得到造粒湿料。
在本发明中，所述第三混合优选为湿法混合；所述湿法混合优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为20～60rpm，进一步优选为30～50rpm；所述第三混合的时间优选为15～20min。在本发明中，所述湿法混合的设备优选为湿法混合机。
将所述造粒湿料依次进行制粒、干燥和整粒，得到所述抗菌组合物可溶性粉。
本发明中，所述制粒优选为湿法制粒，所述湿法制粒的设备优选为湿法制粒机。
本发明中，所述干燥优选为沸腾干燥；所述干燥的温度优选为45～60℃，本发明对所述干燥的时间不做具体限定，使得所得干燥后的物料中的水分百分含量在1.5～2.5％即可。
本发明中，所述整粒的设备优选为整粒机。本发明中，所述抗菌组合物可溶性粉的粒径优选为20～80目，进一步优选为40～70目。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的抗菌组合物可溶性粉及其制备方法进行详细叙述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中所用试剂均为市售。
实施例中所用到的试剂：延胡索酸泰妙菌素：由新疆浙大阳光生物科技有限公司提供；酒石酸泰万菌素：由内蒙古中牧生物药业有限公司提供；替米考星：由宁夏泰瑞制药股份有限公司提供；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K15、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K60、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90：由湖北鑫润德化工有限公司提供；水溶性卡拉胶：由烟台润隆海洋生物制品有限公司提供葡聚糖由徐州赛奇生物技术有限公司提供；甲壳素：由青岛云宙生化有限公司；酒石酸由苏州友高精细化工有限公司提供；磷酸腺苷(AMP)：由郑州春秋化工有限公司提供；磷酸鸟苷(GMP)：由郑州春秋化工有限公司提供；味精由山东三九味精有限公司提供；可溶性淀粉：由沁阳市新兴化工有限公司提供；六偏磷酸钠：由潍坊海通利达化工有限公司提供。
实施例1
含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000091
Figure BDA0003292626220000101
制备方法：
将交联剂、表面活性剂、苦味阻断剂加入到相当于制剂(全部成分)总重量的15％的纯化水中，加热至60℃，在转速为30rpm的条件下搅拌溶解20min，制成第一溶液。
将延胡索酸泰妙菌素投入湿法混合机，启动混合机，并将第一溶液喷洒到延胡索酸泰妙菌素上，在转速为50rpm的条件下混合20min，得到初级混合料液。
将pH调节剂、填充剂投入湿法混合机后，启动混合机，在转速为50rpm的条件下混合20min，得到混合料液。
将混合均匀的混合料液加入湿法制粒机进行湿法制粒，所得粒状抗菌组合物通过真空吸入沸腾干燥塔，在50℃的温度下沸腾干燥35min，使物料的水分在1.5～2.5％。
将干燥后的物料通过整粒机进行整粒，即得到20～80目的45％延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
实施例2
含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000102
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，不再赘述。
实施例3
含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000111
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
本发明对实施例1～3所述的含有延胡索酸泰妙菌素的抗菌组合物可溶性粉进行了性能测试，测试结果见表1。
检测方法按照《中华人民共和国兽药典》2020版一部中延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的相关规定，进行测试。具体性能测试方法如下：
【性状】本品为白色或类白色粉末。
【溶解性】取本品1.0g，加水50mL，振摇，应全部溶解。
【酸度】取本品0.1g，加水10mL，溶解，依法测定(附录0631)，pH值应为3.0～6.5。
【鉴别】在【含量测定】项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应的两主峰的保留时间一致。
【有关物质】取本品适量，用流动相(【色谱条件与系统适用性试验】中规定的流动相)溶解并稀释制成每1mL中含4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1mL中含0.04mg的溶液，作为对照溶液。照【含量测定】项下的色谱条件，精密量取对照溶液与供试品溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。
【干燥失重】取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量应不得过4.0％(附录0831)。
【其他】应符合可溶性粉项下有关的各项规定(附录0113)。
【含量测定】取本品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含延胡索酸泰妙菌素4mg的溶液，摇匀，照照高效液相色谱法(附录0512)测定。
【色谱条件与系统适用性试验】用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-碳酸铵溶液-乙腈(49：28：23)为流动相，柱温30℃，流速为1.2mL/min，检测波长为212nm。分别取延胡索酸泰妙菌素对照品和苯甲磺酰截短侧耳素对照品适量，用流动相溶解并稀释成每1mL各含0.08mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，泰妙菌素与苯甲磺酰截短侧耳素峰的分离度应大于2.0，理论板数按泰妙菌素峰计算不低于10000。
取本品约0.2g，精密称定，置50mL量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取延胡索酸泰妙菌素对照品同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
表1实施例1～3抗菌组合物可溶性粉测试结果
Figure BDA0003292626220000121
Figure BDA0003292626220000131
从表1可以看出：本发明提供的含延胡索酸泰妙菌素可溶性粉符合企业内控标准和《中华人民共和国兽药典》2020版一部。
实施例4
含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000132
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
实施例5
含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000133
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
实施例6
含有酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000141
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
本发明对实施例4～6所述的含酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉的性能进行了测试，测试结果见表2。
检测方法按照农业部《兽药质量标准汇编》2006～2011年进口兽药标准对酒石酸泰万菌素可溶性粉的相关规定进行检测。
本品按干燥品计算，每1mg的效价不得少于780泰万菌素单位(仅适用于85％的规格)，含泰万菌素(C53H87NO19)应为标示量的92.0％～108.0％。
【性状】本品为白色至淡黄色粉末。
【鉴别】(1)取本品适量(相当于泰万菌素10mg)，加丙酮2mL，振摇5min，滤过，取滤液，加盐酸l mL，溶液由淡红色渐变为深紫红色。
(2)取本品适量(约相当于泰万菌素200mg)，加水5mL，振摇，离心，取上清液2mL，加0.4mol/L硝酸银溶液1mL，放置片刻，生成白色沉淀，离心，沉淀能在硝酸中溶解。
(3)取本品及泰万菌素标准品适量，分别加醋酸乙酯制成每1mL中含l mg的溶液，照薄层色谱法(附录33页)试验。吸取上述两种溶液各5μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以醋酸乙酯-二乙胺(体积比100：1)为展开剂，展开后，晾干，立即置紫外光灯(254nm)下检视，供试品溶液所显主班点的位置和颜色应与标准品溶液主斑点的位置与颜色相同。
(4)取本品适量，加水制成每1mL中含泰万菌素50μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录26页)测定，在290nm波长处有最大吸收。
【酸度检查】取本品，加水制成每1mL中含25mg的溶液，依法测定(附录56页)，pH值应为3.0～5.0。
【酪胺检查】取本品适量(相当于泰万菌素50mg)，加甲醇5mL使溶解，加10％吡啶溶液(10％指的是溶质和溶剂的质量比为1：10)2mL，2％茚三酮溶液(2％指的是溶质和溶剂的质量比为1：50)2mL，用锡箔密封，置85℃水浴中加热30分钟，迅速冷却，定量转移至25mL量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品溶液。同法制备空白溶液。另取每1mL中含酪胺35μg酪胺甲醇溶液5mL，同法制备，作为对照溶液。立即照紫外-可见分光光度法(附录26页)，在570nm的波长处测定，供试品溶液的吸光度不得大于对照溶液的吸光度。
【泰万菌素有关组分】按照高效液相色谱法(附录36页)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-醋酸铵溶液(浓度为0.15mol/L)-醋酸(体积比为45:45:10)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按泰万菌素A峰计算应不低于2000。
测定法：取本品适量，用流动相溶解并稀释制成每1mL中约含泰万菌素0.5mg的溶液，滤过，精密量取续滤液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算，含泰万菌素A应不低于80％。
【干燥失重】取本品，以五氧化二磷为干燥剂，60℃减压干燥3小时，减失重量不得过4.0％(附录78页)。
其他：应符合可溶性粉剂项下有关的各项规定(附录16页)。
【含量测定】取本品适量，精密称定，加70％甲醇制成每1mL中含1000单位的溶液，用灭菌磷酸盐缓冲液(pH 8.0)稀释制成每1mL中含2.5～10.0单位的溶液。照抗生素微生物检定法(附录121页)测定。
表2实施例4～6所述的抗菌组合物可溶性粉的测试结果
Figure BDA0003292626220000161
从表2可以看出：本发明提供的含酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉符合企业内控标准和农业部《兽药质量标准汇编》2006～2011年进口兽药标准。
本发明还对实施例4～6所述的含酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉的溶解度性能进行了测试，测试结果见表3。
表3实施例4～6所述的抗菌组合物可溶性粉的溶解度测试
Figure BDA0003292626220000171
从表3可以看出：本发明提供的含酒石酸泰万菌素的抗菌组合物可溶性粉在低温和常温均具有较高的溶解度。
实施例7
含有替米考星的抗菌组合物可溶性粉的制备原料：
Figure BDA0003292626220000172
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
实施例8
Figure BDA0003292626220000173
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
实施例9
Figure BDA0003292626220000181
制备方法与实施例1的区别仅仅是配方的替换，其余操作和参数相同，此处不再赘述。
本发明对实施例7～9所述的含替米考星的抗菌组合物可溶性粉的性能进行了测试，测试结果见表4。
检测方法按照农业部《兽药质量标准》2017版对替米考星可溶性粉的相关规定进行检测。
【性状】本品为类白色粉末。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】溶解性：取本品适量(约相当于替米考星0.1g)，加水100mL，搅拌，应全部溶解。
【酸碱度】取本品0.1g，加水100mL，依法测定(附录0631)，pH值应为5.5～7.5。
【干燥失重】取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥5小时，减失重量不得过10.0％(附录0831)。
其他应符合可溶性粉剂项下有关的各项规定(附录0113)。
【含量测定】按照高效液相色谱法(附录0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶(250mm×4.6mm，5μm)为填充剂；以水-乙腈-磷酸二丁胺溶液-四氢呋喃(805：115：25：55)为流动相；检测波长为280nm，流速为每分钟1.0mL。理论板数按替米考星顺式异构体峰计算不低于3000，替米考星的顺式与反式异构体峰的分离度应符合要求。替米考星反式异构体峰和顺式异构体峰的相对保留时间为0.9和1.0。
所述水-乙腈-磷酸二丁胺溶液的配置方法为取二丁胺16.8mL，加磷酸溶液(1→10)70mL，边加边搅拌，放冷后，用磷酸调节pH值至2.5±0.1，加水至100mL，得到水-乙腈-磷酸二丁胺溶液。
测定法取本品适量(相当于替米考星50mg)，精密称定，置100mL量瓶中，加磷酸溶液(取磷酸5.71g，加水900mL使溶解，用12.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.5±0.1，加水至1000mL)使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取替米考星对照品适量，同法测定。按外标法以顺式和反式异构体峰面积的和计算，即得。
表4实施例7～9所述的抗菌组合物可溶性粉的性能测试结果
Figure BDA0003292626220000191
Figure BDA0003292626220000201
从表4能够看出：本发明提供的含替米考星的抗菌组合物可溶性粉符合企业内控标准和农业部《兽药质量标准》2017版。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，包括以下制备原料：抗菌组分、交联剂、表面活性剂、pH调节剂、苦味阻断剂和填充剂；
所述抗菌组分包括延胡索酸泰妙菌素、酒石酸泰万菌素或替米考星；
所述交联剂包括水溶性卡拉胶、葡聚糖和甲壳素中的一种或多种；
所述表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，当所述抗菌组分为延胡索酸泰妙菌素时，包括以下质量百分含量的制备原料：
Figure FDA0003292626210000011
3.根据权利要求1所述的抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，当所述抗菌组分为酒石酸泰万菌素时，包括以下质量百分含量的制备原料：
Figure FDA0003292626210000012
4.根据权利要求1所述的抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，当所述抗菌组分为替米考星时，包括以下质量百分含量的制备原料：
Figure FDA0003292626210000013
5.根据权利要求1～4任一项所述抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，所述pH调节剂包括酒石酸。
6.根据权利要求1～4任一项所述抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，所述苦味阻断剂包括磷酸腺苷、磷酸鸟苷和味精中的一种或多种。
7.根据权利要求1～4任一项所述抗菌组合物可溶性粉，其特征在于，所述填充剂包括可溶性淀粉和/或六偏磷酸钠。
8.权利要求1～7任一项所述抗菌组合物可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
将交联剂、表面活性剂、苦味阻断剂和水进行第一混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液和抗菌组分进行第二混合，得到初级混合湿料；
将所述初级混合料液与pH调节剂和填充剂进行第三混合，得到造粒湿料；
将所述造粒湿料依次进行制粒、干燥和整粒，得到所述抗菌组合物可溶性粉。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一混合的温度为40～60℃，时间为15～30min。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的方式为沸腾干燥，所述干燥的温度为45～60℃。
CN202111170108.1A 2021-10-08 2021-10-08 一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法 Active CN113750049B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111170108.1A CN113750049B (zh) 2021-10-08 2021-10-08 一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111170108.1A CN113750049B (zh) 2021-10-08 2021-10-08 一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113750049A true CN113750049A (zh) 2021-12-07
CN113750049B CN113750049B (zh) 2022-11-15

Family

ID=78798933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111170108.1A Active CN113750049B (zh) 2021-10-08 2021-10-08 一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113750049B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114983944A (zh) * 2022-07-18 2022-09-02 山东国邦药业有限公司 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406611A (zh) * 2011-09-30 2012-04-11 上海恒丰强动物药业有限公司 泰妙菌素可溶性粉剂及其制备方法
CN107737106A (zh) * 2017-11-10 2018-02-27 四川维尔康动物药业有限公司 一种酒石酸泰万菌素可溶性颗粒及其制备方法
CN107853465A (zh) * 2017-11-06 2018-03-30 四川恒通动保生物科技有限公司 一种颗粒饲料预混剂及其制备方法
CN110179756A (zh) * 2019-06-20 2019-08-30 河北利华药业有限公司 一种替米考星制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406611A (zh) * 2011-09-30 2012-04-11 上海恒丰强动物药业有限公司 泰妙菌素可溶性粉剂及其制备方法
CN107853465A (zh) * 2017-11-06 2018-03-30 四川恒通动保生物科技有限公司 一种颗粒饲料预混剂及其制备方法
CN107737106A (zh) * 2017-11-10 2018-02-27 四川维尔康动物药业有限公司 一种酒石酸泰万菌素可溶性颗粒及其制备方法
CN110179756A (zh) * 2019-06-20 2019-08-30 河北利华药业有限公司 一种替米考星制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
葛洪等: "《新编临床药物学》", 31 March 2018, 吉林科学技术出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114983944A (zh) * 2022-07-18 2022-09-02 山东国邦药业有限公司 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法
CN114983944B (zh) * 2022-07-18 2022-10-28 山东国邦药业有限公司 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113750049B (zh) 2022-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990067265A (ko) 클라리트로마이신의 수성 과립화 방법
DE68920220T2 (de) Futterzusatzmittel für Wiederkäuer.
SK280198B6 (sk) Stabilný omeprazolový prostriedok vo forme mikrogr
CN113750049B (zh) 一种抗菌组合物可溶性粉及其制备方法
CN101045064A (zh) 吉他霉素缓释微球制剂及其制备工艺
CN114469869A (zh) 一种酒石酸泰万菌素预混剂及其制备方法
EP1479300A1 (en) Amino acid powder and process for producing the same
CN110882220A (zh) 一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉
US20160015815A1 (en) Phenylephrine formulations with improved stability
CN112402381B (zh) 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物及其制备方法
WO2011015334A2 (en) Vitamin k3 derivative/nsa formulation
US5300318A (en) Process for polishing granulates of active principles
US10130627B2 (en) Phenylephrine formulations with improved stability
EP0272119B1 (en) Stable antibiotic ester feed compositions
CN111202714A (zh) 一种法罗培南钠颗粒及其制备方法
CN109846839B (zh) 一种琥乙红霉素颗粒及其制备方法
CN115634205B (zh) 一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备方法
CN108261397B (zh) 一种高含量阿莫西林可溶性粉及其制备方法
CN100341510C (zh) 一种恩诺沙星微囊及制备方法
EP0381174B1 (de) Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Zubereitungen
EP1757277A1 (en) Oral preparations and process for production thereof
CN114949257B (zh) 一种含硫酸安普霉素制剂及其制备工艺
Vaishnaw et al. DEVELOPMENT AND EVALUATION OF METFORMIN LOADED ALGINATE BEADS USING PHASEOLUS VULGARIS BIOPOLYMER.
CN117398345A (zh) 一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法
CN105816431B (zh) 一种氟氯西林钠掩味颗粒及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 256600 Xingu Health Industry Innovation Park, Huimin County Economic Development Zone, Binzhou City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Huimin desaike Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 256600 taojiafang village, Xindian Township, Huimin County, Binzhou City, Shandong Province (Xindian Township Industrial Park)

Patentee before: Shandong Huimin desaike Biotechnology Co.,Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder