CN110179756A - 一种替米考星制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种替米考星制剂及其制备方法，制剂按重量百分含量由以下组分组成：替米考星5～20、甜味剂1～20、苦味受体阻断剂0.05～10，稳定剂1～10、粘合剂0.5～2和辅料40～90。制备过程为：⑴替米考星和苦味受体阻断剂混合均匀，得到混合粉料；⑵甜味剂、稳定剂、粘合剂与辅料加入到流化床混合器中混合均匀，底喷法制备微小颗粒；⑶混合粉料和微小颗粒在三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品。本发明将替米考星与苦味受体阻断剂良好混合，再与甜味剂、稳定剂和辅料均匀混合，改善了替米考星的口感，利于被治疗的动物采食，提高了兽药的治疗效果。本发明生产工艺简单，成本低廉，适用于大规模生产。

Description

一种替米考星制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医用药品制备技术领域，涉及一种替米考星制剂及其制备方法，

背景技术

猪群呼吸道病原体主要分为细菌、病毒和支原体，细菌主要有猪传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌。病毒主要有蓝耳病、圆环病毒和猪流感。而针对支原体、猪传染性胸膜肺炎，目前常规抗生素都已产生耐药性，临床上普遍采取新一代抗生素来预防和治疗猪呼吸道疾病。有研究表明，替米考星具有部分抗病毒的作用，用来控制与猪蓝耳病相关的猪呼吸道疾病综合症具有良好效果。比如临床以替米考星、多西环素、氟苯尼考的配合使用等，对不确定原因引起的呼吸道顽疾有显著效果。

替米考星不溶于水，液体制剂(包括口服液和注射剂)需要加入大量的有机溶剂作增溶剂、助溶剂与稳定剂，其存在以下几方面的缺陷：第一，稳定性难以保证且在应用中对动物易产生过敏、应激或毒性大等潜在危害。第二，有机溶剂大量使用对环境也产生不利影响，而且提高了生产成本。第三，液体制剂不方便运输，又难以贮存。第四，注射剂型在临床应用时对动物注射劳动强度大；对动物的应激大且因其心脏毒品性注射易造成死亡。

目前国内外已有多家生产的替米考星制剂上市，但绝大多数为粉剂，苦味过重，无法按药典上推荐剂量(200～400g/吨饲料，按照替米考星有效物质计算)使用，严重影响猪只的采食量。市面上替米考星制剂均为包被工艺，操作工序复杂，成品率低，生产周期长。

发明内容

本发明的目的是提供一种替米考星制剂，改善替米考星药剂的口感，有利于被治疗动物采食，提高兽药的治疗效果。本发明的另一目的是提供一种替米考星制剂的制备方法。

本发明的技术方案是：替米考星制剂，按重量百分含量由以下组分组成：替米考星5～20、甜味剂1～20、苦味受体阻断剂0.05～10，稳定剂1～10、粘合剂0.5～2、辅料40～90。

甜味剂为甜菊糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇糖精、甜蜜素、阿斯巴甜或安赛蜜，或其中几种的组合。苦味受体阻断剂为腺苷酸、磷脂、β乳球蛋白、鞣酸、苯甲酚或肉桂酸，或其中几种的组合。辅料为葡萄糖、白砂糖、蔗糖、硫酸钠、碳酸钠、淀粉、糊精或水溶性淀粉，或其中几种的组合。稳定剂为柠檬酸、柠檬酸钾、酒石酸、富马酸、富马酸一钠或磷酸盐。粘合剂选为聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。

本发明替米考星制剂的制备方法，制备过程如下：

⑴按配方替米考星和苦味受体阻断剂混合均匀，得到混合粉料，备用；

⑵甜味剂、稳定剂与辅料加入到流化床混合器中，加入粘合剂混合均匀，用底喷法制备得到微小颗粒，备用；

⑶将步骤⑴的混合粉料和步骤⑵的微小颗粒置于三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品。

苦味受体阻滞剂通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导，味觉剂(如药物与食物)与味蕾上味觉受体细胞相互作用。在细胞内味觉剂与G蛋白偶联受体的G蛋白结合，触发称为味导素的G蛋白释放。苦味受体阻滞剂优于其他掩盖药物不良味觉的方法。添加甜味剂是掩盖苦味，混淆大脑味觉，苦味受体阻滞剂则是中止输至脑内的神经脉冲。

实现本发明替米考星制剂药效的一个重要因素是苦味受体阻滞剂与替米考星的良好结合，充分发挥苦味受体阻滞的阻断苦味传导作用，本发明采用以下一种或几种方法使苦味受体阻滞剂与替米考星的很好的混合：

①苦味受体阻断剂与替米考星共同加入球磨机中研磨8-12小时；

②苦味受体阻断剂与替米考星用等量递加法混合均匀后干法制粒；

③苦味受体阻断剂溶于水，制成3.0％-30％质量浓度的水溶液，使用底喷法喷于替米考星原料上，并沸腾干燥；

④苦味受体阻断剂与替米考星共同置于超微粉气流粉碎机中，达到超微粉化，细度约为300目以上。

替米考星在抗病毒方面：对蓝耳病病毒的复制具有抑制作用。抗菌方面：对支原体病和副猪嗜血杆菌等病具有很敏感的疗效。替米考星对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽支原体病具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。具有与其它常用抗生素之间无交叉抗药、用药量少、组织穿透力强(尤其在肺组织浓度高、能迅速而完全地由血液进入乳腺组织)、作用持久(组织中药物浓度可达1-2天)、副作用小、体内残留低、安全无毒和促生长的特点。

本发明将替米考星与苦味受体阻断剂良好的混合，再与水溶性的甜味剂、稳定剂和辅料制成的微小颗粒采用固体分散技术均匀分散，得到粉状替米考星制剂。苦味受体阻断剂一方面能与替米考星竞争味蕾苦味受体，另一方面阻断向大脑传达苦味信号，掩盖了替米考星不适的苦味，改善了替米考星的口感，临床使用适口性更好，利于被治疗动物采食，提高了兽药的治疗效果。本发明替米考星制剂的制备方法，生产工艺简单，成本低廉，适用于大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。本发明保护范围不限于实施例，本领域技术人员在权利要求限定的范围内做出任何改动也属于本发明保护的范围。

实施例1

本发明替米考星制剂，按重量百分含量由以下组分组成：替米考星10、山梨糖醇2、腺苷酸1、柠檬酸2、羟丙甲纤维素1、葡萄糖84。

替米考星制剂的制备方法，制备过程如下：

⑴按配方替米考星和苦味受体阻断剂腺苷酸以等量递加法混合均匀，得到混合粉料，备用；

⑵甜味剂山梨糖醇、稳定剂柠檬酸与辅料葡萄糖4加入到流化床混合器中，加入粘合剂羟丙甲纤维素混合均匀，用底喷法制备得到微小颗粒，备用；

⑶将步骤⑴的混合粉料和步骤⑵的微小颗粒置于三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品，即为1号替米考星粉剂。

制备过程在常温常压下进行。

实施例2

本发明另一种实施方案：按重量百分含量由以下组分组成：替米考星15、甘露糖醇10、β乳球蛋白2、酒石酸3、乙基纤维素1.5、白砂糖69.5。

在常温常压下进行制备，过程如下：

⑴按配方替米考星和苦味受体阻断剂β乳球蛋白共同加入球磨机中研磨10小时，得到混合粉料，备用；

⑵甜味剂甘露糖醇、稳定剂酒石酸与辅料白砂糖加入到流化床混合器中，加入粘合剂乙基纤维混合均匀，用底喷法制备得到微小颗粒，备用；

⑶将步骤⑴的混合粉料和步骤⑵的微小颗粒置于三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品，即为2号替米考星粉剂。

实施例3

本发明第三种实施方案：按重量百分含量由以下组分组成：替米考星18、木糖醇糖精15、鞣酸5、富马酸一钠4、聚维酮1、糊精57。

在常温常压下进行制备，过程如下：

⑴苦味受体阻断剂溶于水，制成15％质量浓度的水溶液，使用底喷法喷于替米考星原料上，并沸腾干燥，得到混合粉料，备用；

⑵甜味剂木糖醇糖精、稳定剂富马酸一钠与辅料糊精加入到流化床混合器中，加入粘合剂聚维酮混合均匀，用底喷法制备得到微小颗粒，备用；

⑶将步骤⑴的混合粉料和步骤⑵的微小颗粒置于三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品，即为3号替米考星粉剂。

实施例4

本发明第四种实施方案：按重量百分含量由以下组分组成：替米考星15、木糖醇糖精10、肉桂酸5、柠檬酸钾3、甲基纤维素1、白砂糖66。

在常温常压下进行制备，过程如下：

⑴苦味受体阻断剂与替米考星共同置于超微粉气流粉碎机中，达到超微粉化，细度约为300目以上，得到混合粉料，备用；

⑵甜味剂木糖醇糖精、稳定剂柠檬酸钾与辅料白砂糖加入到流化床混合器中，加入粘合剂甲基纤维素混合均匀，用底喷法制备得到微小颗粒，备用；

⑶将步骤⑴的混合粉料和步骤⑵的微小颗粒置于三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品，即为4号替米考星粉剂。

实施例5育肥猪应用试验

为检验本发明替米考星制剂的效果，用2号替米考星粉剂和3号替米考星粉剂加入水中，对育肥猪进行采食药液试验。试验时间：2018.3.30～2018.4.3，其中：

第一天：为空白试验，给药桶里加清水，加药器调2％，过加药器，从8:00～16:00，共计8h。根据药桶水消耗量分别预估8h的饮水量；

第二天：9栋育肥舍采用3号替米考星粉剂和11栋育肥舍采用2号替米考星粉剂进行喂食。将2kg替米考星粉剂和18kg自来水加到水桶中，搅拌均匀，调2％过加药器。试验猪从8:00～16:00进行400ppm饮水试验。每隔1h量与第一天预估的饮水量判断适口性差异；

第三天、第四天：根据第二天饮水量调整药溶液重量并重复；

第五天：采用现有技术的替米考星可溶性粉进行试验。

试验情况及结果见表1。

表1.替米考星制剂育肥猪采食试验情况及实验结果

实验结果表明：本发明替米考星制剂可用于饮水，且能大量添加、适口性好，方便药物添加及计算药物使用量。现有技术生产的替米考星可溶性粉可应用于饮水，但因为太苦无法临床使用，包被产品苦味可掩盖，但由于不溶于水无法应用于饮水。本发明替米考星制剂400ppm饮水育肥猪，现有技术的粉剂饮水数据为200ppm育肥猪几乎不饮水。

市售现有技术预混剂有两种，一种工艺比较简单，直接与辅料简单混合，但其由于苦味较大，拌料及饮水动物均不食用、饮用。另一种包被替米考星，替米考星经包被掩味后不溶于水只能拌料饲养，存在拌料不均匀或喂养不便的情况。本发明替米考星制剂既可以是预混剂用于拌料使用，也可以是可溶性粉用于饮水使用，可在动物患病不吃料的情况下通过饮水采食到药物，药物添加使用方便且适口性优良而受到广大养殖户的欢迎。

Claims (7)

1.一种替米考星制剂，其特征是：按重量百分含量由以下组分组成：替米考星5～20、甜味剂1～20、苦味受体阻断剂0.05～10，稳定剂1～10、粘合剂0.5～2和辅料40～90。

2.根据权利要求1所述的替米考星制剂，其特征是：所述甜味剂为甜菊糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇糖精、甜蜜素、阿斯巴甜或安赛蜜，或其中几种的组合。

3.根据权利要求1所述的替米考星制剂，其特征是：所述苦味受体阻断剂为腺苷酸、磷脂、β乳球蛋白、鞣酸、苯甲酚或肉桂酸，或其中几种的组合。

4.根据权利要求1所述的替米考星制剂，其特征是：所述辅料为葡萄糖、白砂糖、蔗糖、硫酸钠、碳酸钠、淀粉、糊精或水溶性淀粉，或其中几种的组合。

5.根据权利要求1所述的替米考星制剂，其特征是：所述稳定剂为柠檬酸、柠檬酸钾、酒石酸、富马酸、富马酸一钠或磷酸盐。

6.根据权利要求1所述的替米考星制剂，其特征是：所述粘合剂选为聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。

7.一种权利要求1所述替米考星制剂的制备方法，其特征是：制备过程如下：

⑴按配方替米考星和苦味受体阻断剂混合均匀，得到混合粉料，备用；

⑵甜味剂、稳定剂与辅料加入到流化床混合器中，加入粘合剂混合均匀，用底喷法制备得到微小颗粒，备用；

⑶将步骤⑴的混合粉料和步骤⑵的微小颗粒置于三维运动混合机中混合均匀，得到替米考星制剂成品。