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CN1134437C - 5－位取代的－3－噁二唑基－1，6－二氮杂萘－2（1h）－酮衍生物 - Google Patents

5－位取代的－3－噁二唑基－1，6－二氮杂萘－2（1h）－酮衍生物 Download PDF

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CN1134437C CNB988072262A CN98807226A CN1134437C CN 1134437 C CN1134437 C CN 1134437C CN B988072262 A CNB988072262 A CN B988072262A CN 98807226 A CN98807226 A CN 98807226A CN 1134437 C CN1134437 C CN 1134437C
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Abstract

通式(I)所代表的新的5-位取代的-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物，其中Het代表噁二唑基，R1代表H、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、任选取代的芳基任选取代的杂芳基等；而R2代表H、低级烷基、低级环烷基、选择性取代的芳基等。由于这些化合物对苯并二氮杂有很高的选择性亲和性，它们可用作苯并二氮杂受体的激动剂，特别是其负激动剂，例如大脑激活剂，用于治疗与老年性痴呆、早老性痴呆等有关的记忆疾病。

Description

5-位取代的-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物
技术领域
本发明涉及新的可用作药物的5-位取代的-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐、其作为药物的用途以及制备它的中间体。
背景技术
苯并二氮杂(BZP)化合物例如具有代表性的化合物二氮杂内酰胺具有抗焦虑活性，因此被开发用作抗焦虑药物，但是它们也具有抗惊厥、镇静和催眠活性，因此，这些药物已经广泛地用于临床中，例如用作(1)抗焦虑药、(2)镇静(催眠)药、(3)肌肉松弛剂和(4)抗癫痫药。
BZP的药理活性主要有：(1)适应活性、(2)催眠活性、(3)中央肌肉松弛活性、(4)抗癫痫活性。应当明白，这些活性并不分别表现独立的机制，而是受密切相关的神经生理机制诱导而产生的。
从1970s后期起，随着对BZP药理研究的进展，发现了两个用于澄清BZP表现活性的机制的立足点：一个是BZP药物增大中枢神经系统的γ-氨基丁酸激动剂(GABAergic)神经递质的机制的现象，另一个是新发现BZP特异性结合位点(BZP受体)和证明大脑BZP受体和GABA受体之间存在功能联系的机制。这种研究的结果是，几乎可以确定GABAergic神经递质机制参与了BZP化合物的药理活性。
服用BZP化合物产生诸如运动失调、催眠、肌肉松弛或者识别或反射活动能力的降低，进而形成药物抗性和药物依赖性，因此BZP化合物的许多方面都需要改进。研究了具有不同于BZP化合物结构但在活性机制方面具有相似功能的非BZP化合物。这些包括非BZP化合物在内的化合物被称为苯并二氮杂受体激动剂药物。已知的非BZP化合物的例子为下列化学式(A)、(B)和(C)所示的化合物。
在Journal of Medicinal Chemistry，vol.34，p.2060(1991)中公开了式(A)和(B)的化合物：其中Ra为H、Rb-Rd为甲基等，而Re为甲氧基等。
在EP-A2-0588500中公开了式(C)的化合物：
Figure C9880722600052
其中Het为噁二唑基，R1为苄基等，而R2为甲氧基等。
然而，随着研究的进展，在非BZP化合物中发现了某种对苯并氮二杂(BZP)受体具有相似的高选择亲和性但有完全相反的活性的化合物[Braestrup，C.等人，Neuropharmacol.，22，pp.1451-1457(1983)]。当服用这些化合物时，它们表现了诸如增强惊厥、引起焦虑、肌肉过度紧张等药理活性。因此，迄今为止已经被用作抗焦虑药的旧的BZP化合物被定义为激动剂，而具有这种相反活性的化合物被定义为负激动剂。
自从发现这些负激动剂后，对修饰(结合)方式与跟BZP受体结合(表现亲和性)的化合物药理活性之间相关性作了深入研究。根据这些研究发现，BZP受体存在于GABA受体(一种抑郁性神经递质)和氯离子通道之间，而且是形成复合物的分子单元。GABA受体包括离子通道型GABAA受体和代谢控制型GABAB受体，GABAA受体与BZP受体和Cl离子通道形成复合物。现在把与BZP受体结合的化合物划分为激动剂(进一步划分为完全激动剂和部分激动剂)、负激动剂(进一步划分为完全负激动剂和部分负激动剂)和拮抗剂。
激动剂选择性地与BZP化合物结合，增大了Cl离子通道开关的频率，因而增大了GABA受体与Cl离子通道的偶合，增大了Cl流入细胞；减少了负电荷，因而激发了细胞活性(增大了细胞激发)。据说拮抗剂并不改变其偶合功能但是抑制激动剂或负激动剂与BZP受体的结合。
有许多测定化合物与苯并二氮杂受体结合方式的方法，已知的一种方法是TBPS结合测定。如前面所述，GABAA受体与BZP受体和Cl离子通道形成复合物，已知在GABAA受体膜上存在神经胆甾受体，而TBPS(叔丁基双环硫代膦酸酯)键识别位点位于Cl离子通道周围。通过控制Cl离子通道的打开和在GABAA受体复合物分子内Cl向细胞内的输送，在复杂的协同作用下，可以改变或控制GABA对神经系统的作用。通过测定许多药物对GABAA受体复合物功能的直接或间接作用，已经知道在TBSP结合的试验数据与细胞摄取Cl离子的试验数据之间存在良好的负相关。例如，细胞对Cl离子的摄取被GABAA受体激动剂(例如氨甲基羟异噁唑)、神经胆甾受体激动剂、二氮杂内酰胺(一种典型的苯并二氮杂受体激动剂)或氯代氮杂卓内酰胺(一种部分激动剂)所减少，被苯并二氮杂受体负激动剂[例如DMCM(6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸甲酯)]和部分负激动剂[例如FG7142(N-甲基-β-咔啉-3-甲酰胺)]所增大。
因此，TBPS结合测定可用于澄清GABAA受体的功能、对通过苯并二氮杂药物、GABAA受体复合物等作用的药物进行体外生化筛选和药物的作用机理。
大多数旧的BZP化合物例如式(A)、(B)和(C)的化合物具有激动性能。相反地，已知某些化合物例如下式(D)和(E)的化合物(DMCM和FG7142)具有负激动性能：
在Colin R.Gardner，Drugs of Future，vol.14，pp.51-67(1987)中公开了DMCM和FG7142。
另外，也对与苯并二氮杂受体的结合方式和化合物药理活性之间的关系作了许多研究。如前面所述，BZP激动剂已经被用作抗焦虑药物、治疗催眠性疾病的药物(睡眠诱导药)或抗癫痫药，但是已知除了这些活性外，它们在包括人类在内的动物体中还具有抗健忘活性。因此，预计BZP负激动剂具有与诱导健忘的活性相反的活性，即抗健忘活性、精神兴奋活性。而且，已知与识别功能有重要关系的乙酰胆碱的活性可以被BZP激动剂降低而被BZP负激动剂增大，因而预计BZP负激动剂具有增强识别的活性。因此，预计BZP负激动剂可用作精神兴奋剂和治疗老年性痴呆中、脑血管性痴呆和早老性痴呆的健忘。
还没有报道后面所述的对具有苯并二氮杂受体具有高选择性并专门用作BZP负激动剂的式(I)的本发明化合物。
                     本发明的公开
本发明提供种对苯并二氮杂受体具有高选择性亲和性的新的下式(I)的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐及其作为药物的用途。其中Het为噁二唑基。
R1为H、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代的或未取代的芳基或者是取代的或未取代的杂环芳基，而
R2为H、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、取代的或未取代的芳基或者是取代的或未取代的杂环芳基。
本发明还提供可用作制备可用作药物的上式(I)的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物的中间体的下式(I’)的新的1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物。
Figure C9880722600081
其中R为氰基、氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基或者是取代的或未取代的苯甲氧基羰基，而
R2为低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、取代的或未取代的芳基或者是取代的或未取代的杂环芳基，条件是R2不是甲基或吡啶基。
在深入研究对大脑内苯并二氮杂受体具有高亲和性的非苯并二氮杂化合物期间，本发明人发现上式(I)的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物对苯并二氮杂(BZP)受体有高选择亲和性，因此可用作苯并二氮杂激动剂药物，而且这些化合物包括具有BZP激动剂活性的化合物和具有BZP负激动剂活性的化合物，而这些活性依赖于取代基R1和R2的组合方式。
在本发明的化合物中，优选的化合物是式(I)中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C4链烯基，而R2为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的芳基或者是取代的或未取代的杂环芳基的化合物。
更优选的化合物是式(I)中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基，而R2为H、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代的或未取代的苯基或者是取代的或未取代的杂环芳基的化合物。
更加优选的化合物是下列化合物：
3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，和
3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
式(I)化合物的药学上可接受的酸加合盐包括无机酸加合盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐)和有机酸加合盐(例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或甲基苯磺酸盐)。
在说明书中，术语“低级烷基”和“低级烷基”基团是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级环烷基”是指含有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中环可以被一个C1-C3烷基或卤素原子取代。
术语“低级链烯基”和“低级炔基”有一条含有2-6个碳原子的直链或支链并且包含例如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基和2-甲基-1-乙炔基。
术语“低级环烯基”是指含有5-6个碳原子的环烯基，例如环己烯基。
术语“低级烷氧基”和“低级烷氧基”基团是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“芳基”和“芳基”基团是指苯基或萘基，其中环选择性地含有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基。
术语“杂环芳基”是指含有1-2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环基，例如包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，这些杂环芳基可以选择性地含有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基。
在“取代的或未取代的苯甲氧基羰基”中，取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基和硝基。
术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
本发明的化合物可以用下列所述的方法1-4制备。
(方法1)
在式(Ia)的化合物：
Figure C9880722600101
其中R1和R2如上所定义，或式(Ib)的化合物中：
Figure C9880722600102
其中R1和R2如上所定义，当R1为除低级烷氧基之外的基团时，可以通过使式(II)的化合物：
Figure C9880722600103
其中R1’的定义除低级烷氧基之外与R1相同，而R2如上所定义，或式(III)的化合物其中R1，的定义除低级烷氧基之外与R1相同，而R2如上所定义，发生分子内环化反应而制备这些化合物。
环化反应可以在脱水剂的存在下进行，但是通常可以通过在不影响反应的适当溶剂中加热化合物来实现。溶剂包括芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、N，N-二甲基甲酰胺。这些溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。反应温度可以随反应材料的种类等而变化，但是通常在50-150℃，优选在80-120℃的范围。
(方法2)
在式(Ia)的化合物中，当R1为低级烷氧基时，可以通过使式(IV)的化合物：其中R1，为低级烷氧基，Ph代表苯基，而R2如上所定义，按照与文献(例如Synthesis，p.843(1986))中所述相似的方式发生分子内环化反应而制备该化合物。
通常可以通过在一种适当的溶剂中加热化合物来实现环化反应。溶剂包括芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)。反应温度可以随反应材料的种类等而变化，但是通常在50-150℃，优选在80-120℃的范围。
(方法3)
在式(Ib)的化合物中，当R1为低级烷氧基时，可以通过使式(V)的化合物：其中R1’为低级烷氧基，而R2如上所定义，与羟胺按照与文献(例如Journal of Heterocyclic Chemistry，vol.18，p.1197(1981))中所述相似的方式反应而制备该化合物。
反应通常在一种适当的溶剂中进行。溶剂包括醇类(例如甲醇、乙醇)和水。反应温度可以随反应材料的种类等而变化，但是通常在50-90℃的范围。
(方法4)
式(Ic)的化合物：其中R1和R2如上所定义，可以通过使式(VI)的化合物：其中R1和R2如上所定义，发生分子内环化反应来制备。
环化反应可以在脱水剂的存在下进行，但是通常可以通过在不影响反应的适当溶剂中加热化合物来实现。溶剂包括芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、N，N-二甲基甲酰胺。这些溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。反应温度可以随反应材料的种类等而变化，但是通常在50-150℃，优选在80-120℃的范围。
环化反应也可以按照与EP-A2-0588500中所述相似的方式在不影响反应的适当溶剂中在一种三价磷化合物(例如三苯基膦)和一种二烷基偶氮二羧酸酯的存在下进行。反应温度可以随反应材料的种类等而变化，但是通常在0-110℃，优选在0-60℃的范围。
可以通过常规方法(例如色谱、重结晶或重沉淀)把上述方法1-4制备的本发明的化合物(I)分离并纯化。
根据例如所选用的反应材料的种类、反应条件和方法的不同，可以得到游离碱或其酸加合盐形式的本发明的化合物(I)。通过用常用的碱(例如碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物)处理酸加合盐，可以把它转变为游离碱。另外，通过用一种酸按照常规方式处理游离碱，可以把它转变为酸加合盐。
下面说明制备原料化合物的方法。
上述方法1-4中所用的式(II)-(VI)的化合物是新化合物，可以按照下列反应式-1所示的方法制备。反应式-1
Figure C9880722600131
其中R1’的定义除低级烷氧基之外与R1相同，而R2如上所定义。
使化合物(I)与羟胺按照常规方式反应，得到化合物(2)，该化合物与式R1’COOH(其中R1’如上所定义)的羧酸的羧基位的活性衍生物在一种碱的存在下反应，得到式(II)的化合物。
上述方法1中所用的式(III)化合物可以按照下列反应式-2所示的方法制备。反应式-2 其中R1’的定义除低级烷氧基之外与R1相同，而R2如上所定义。
使化合物(3)或其羧基位的活性衍生物与一种脒肟(4)在常规进行酰胺化反应的条件下进行反应，得到式(III)的化合物。
上述方法2中所用的式(IV)化合物可以按照反应式-3所示的方法制备。反应式-3 其中R1’是低级烷氧基，R1是低级烷基或者是取代的或未取代的苄基，Ph代表苯基，而R2如上所定义。
用一种还原剂(例如硼氢化钠、硼氢化四丁基铵、氢化铝锂)在合适的溶剂中还原化合物(5)，得到化合物(6)，然后用活性二氧化锰在合适的溶剂中氧化该化合物，得到化合物(7)。
使化合物(7)与羟胺在常规进行成肟反应的条件下反应，得到化合物(8)，然后使该化合物与N-氯代丁二酰亚胺按照与文献(例如Journal ofOrganic Chemistry，vol.45，p.3916(1980))中所述相似的方式反应，得到化合物(9)。
使化合物(9)与叠氮化钠在合适的溶剂中按照与文献(例如Synthesis，p.102(1979))中所述相似的方式反应，得到化合物(10)，然后该化合物与式XCOR1’(其中X为卤素原子，而R1’是低级烷氧基)在合适的溶剂中按照与文献(例如Synthesis，p.843(1986))中所述相似的方式反应，得到化合物(11)，该化合物进一步与三苯基膦反应，得到式(IV)的化合物。
上述方法3中所用的式(V)化合物可以按照下列反应式-4中所示的方法制备。反应式-4
Figure C9880722600151
其中R1”是低级烷氧基，R2如上所定义。
使化合物(3)或其羧基位的活性衍生物与一种碱金属硫代氰酸盐在合适的溶剂中反应，得到化合物(12)，然后进行醇解，得到(V)。
上述方法4中所用的式(VI)化合物可以按照下列反应式-5中所示的方法制备。反应式-5 R1和R2如上所定义。
使化合物(3)或其羧基位的活性衍生物与式R1CONHNH2(其中R1如上所定义)的酰肼按照常规进行酰胺化反应的方式进行反应，得到式(IV)的化合物。
式(VI)的化合物也可以按照两步反应制备，即通过使化合物(3)或其羧基位的活性衍生物与肼按照常规进行酰胺化反应的方式进行反应，然后使产物与式R1’COOH(其中R1’如上所定义)羧酸的羧基位的活性衍生物反应来制备。
下面说明制备式(I’)的中间体的方法。
式(I’)中R为氰基或羧基的化合物即反应式-1和反应式(2)中所用的化合物(1)和化合物(3)可以按照与文献(例如Journal of HeterocyclicChemistry，vol.27，p.2085(1990)或Journal of Medicinal Chemistry，vol.35，p.4858(1992))中所述相似的方式制备，如下列反应式-6中所示。反应式-6
Figure C9880722600171
其中X是二(低级烷基)氨基、环状氨基、羟基、卤素原子或低级烷氧基，R’是低级烷基或者是取代的或未取代的苄基，而R2如上所定义。
在上述反应式中，通过使化合物(14)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或一种原碳酸酯在合适的溶剂中按照与文献(例如Heterocycles，vol.29，p.1517(1989)或Journal ofHeterocyclic Chemistry，vol.27，p.511(1990))中所述相似的方式反应，得到化合物(15)，然后使它与氰基乙酰胺在合适的碱存在下反应，可以制得化合物(16)。
使这样得到的化合物(16)进一步与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在合适的溶剂中反应，得到化合物(17)，然后使它与氨或铵盐在合适的溶剂中反应，得到化合物(1)。用酸或碱按照常规方式水解这样得到的化合物(1)，得到化合物(3)。
另外，式(I’)中R为低级烷氧基羰基或者是取代的或未取代的苯甲氧基羰基的化合物例如化合物(5)可以通过用常规方法酯化化合物(1)或化合物(3)而制得。
                        药理试验
通过下列具有代表性化合物的试验来说明本发明的化合物(I)的药理性能。试验-1    苯并二氮杂受体结合测定
按照Life Science Vol.20，p.2101(1977)中公开的方法进行苯并二氮杂受体结合测定。
以每20ml缓冲液1g(湿重)大脑的浓度把从Wistar大鼠(年龄：1-8周)的大脑制备的突触体膜成分悬浮于含有118mM氯化钠、4.8mM氯化钾、1.28mM氯化钙和1.2mM硫酸镁的15mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，得到受体膜源。把[3H]-二氮杂内酰胺用作标记的配体。
把试验化合物(已知数量)、[3H]-二氮杂内酰胺(最终浓度：1.5nM)、受体膜和上述缓冲液加入试管中(最终体积：1ml)。加入受体膜起动反应。试管在0℃下温育20分钟，迅速通过与细胞捕集器(Brandell生产)连接的Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤来终止混合物的反应。立刻用冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.7，每次5ml)把收集到的结合了标记的配体的受体膜洗涤3次，通过用液体闪烁计数器测量滤膜上的放射性来确定结合到受体膜(总的结合)上的[3H]-二氮杂内酰胺数量。另外除加入1μM二氮杂内酰胺外，重复同样的程序，这样按照同样的方式测定与受体膜结合(非特异性结合)的[3H]-二氮杂内酰胺的数量。从总的结合中扣除这
种非特异性结合，得到特异性结合。根据这样得到的特异性结合，概率单位确定试验化合物的抑制活性(IC50)。
结果如下表1-4所示。
                          表1
                苯并二氮杂受体结合测定
试验序号     BZP-受体结合IC50(nM) 试验序号     BZP-受体结合IC50(nM)
  1     2.28   26     0.67
  3     3.58   27     0.96
  4     1.65   28     1.25
  5     1.64   29     5.28
  6     2.98   31     1.64
  7     2.39   32     3.29
  9     1.62   33     5.50
  10     8.08   37     3.91
  11     9.77   38     1.31
  12     7.89   39     2.86
  14     9.45   40     7.45
  15     6.16   44     2.62
  16     3.69   45     0.96
  17     0.69   46     2.15
  18     2.04   47     2.33
  19     6.37   48     1.49
  20     2.77   49     1.11
  21     4.21   50     0.88
  22     3.76   51     0.79
  23     1.76   52     0.74
  24     4.47   54     1.21
  25     1.84   55     1.66
                       表2
试验序号   BZP-受体结合IC50(nM)   试验序号   BZP-受体结合IC50(nM)
 56   2.71   104   5.18
 57   1.55   105   1.08
 58   1.52   106   1.96
 59   1.98   107   6.56
 60   2.01   108   2.14
 61   1.04   109   1.75
 86   2.21   110   1.16
 87   2.35   111   2.06
 88   4.63   112   2.68
 89   10.5   113   2.18
 91   0.61   114   1.08
 92   0.75   115   1.52
 93   1.75   116   1.17
 94   4.49   117   1.41
 95   1.09   118   1.28
 96   2.82   119   2.53
 97   4.64   120   1.59
 98   8.56   121   0.78
 99   1.67   122   0.87
 100   1.31   123   1.12
 102   0.81   173   0.94
 103   0.83   175   1.21
                        表3
试验序号   BZP-受体结合IC50(nM) 试验序号     BZP-受体结合IC50(nM)
  176   2.13   203     1.97
  176   2.33   204     5.51
  178   2.31   205     4.77
  179   4.73   206     1.16
  180   1.22   207     3.42
  183   1.55   208     4.14
  186   1.55   209     1.28
  187   6.42   210     3.41
  188   1.20   211     0.82
  189   0.84   212     1.26
  190   1.57   213     2.07
  192   4.22   215     2.47
  193   4.10   216     1.17
  194   1.06   217     1.34
  195   4.01   218     2.58
  196   4.60   219     2.03
  197   1.97   220     0.93
  198   1.03   221     0.72
  199   1.55   222     1.49
  200   0.92   224     3.57
  201   1.84   225     2.12
  202   2.09   226     1.41
          表4
试验序号     BZP-受体结合IC50(nM)
  227     1.46
  228     1.59
  229     1.12
  230     0.9
  231     0.71
  232     6.48
  233     1.58
  234     0.84
  235     0.91
  236     1.61
  237     1.86
  238     1.38
  240     2.51
  241     6.08
  242     1.87
  243     1.81
  244     4.12
  245     0.81
  246     1.46
  247     1.39
  311     1.91
试验-2    TBSP结合测定(方法)
按照与Biggio，G.等人的方法[参考European Journal of Pharmacology，vol.161，pp.173-180(1989)]相似的方式进行TBPS(叔丁基双环硫代膦酸酯)结合测定和膜样品的制备。
按照下列程序从Wistar大鼠(年龄：7-8周)的大脑皮质制备膜样品。向大脑皮质中加入50倍体积的冰冷的缓冲液(含有100mM氯化钠pH7.4的50mM Tris-柠檬酸盐缓冲液)，混合物在0-4℃下匀浆，然后以20,000g的转速离心20分钟。这样得到的粒状物立刻按照与上述同样的程序在缓冲液中匀浆并离心，然后在-80℃下以冷冻状态保存20小时以上。在做试验的当天，把冷冻的粒状物融化，然后按照上述的程序匀浆-离心两次。以1g(湿重)/25ml缓冲液的浓度把这样得到的粒状物悬浮于缓冲液中，得到用于结合测定的膜样品。
使用标记的配体[35S]TBPS(最终浓度0.4nM)和没有标记的配体木防己毒素(最终浓度100μM)在GABA(最终浓度1μM)的存在下，按照下列程序进行结合测定。
把试验化合物(已知数量)、[35S]标记的配体、膜样品、GABA和缓冲液加入试管中(最终体积1ml)。加入膜样品(200μl)起动反应。试管在25℃下温育90分钟，通过与细胞捕集器(BRandell生产)连接的WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器(预先在0.01％聚乙烯亚胺中浸泡1天)过滤来终止反应，从而把结合了标记的配体的膜收集到滤膜上，立刻用冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.7，每次5ml)把收集到的结合了标记的配体的膜洗涤3次，然后把滤膜移到液体闪烁瓶中，往瓶中加入液体闪烁鸡尾酒(Amersham，USA生产的ACS-II，10ml)，并放置一段固定的时间。然后通过用液体闪烁计数器(2000CA型，由Paccard，USA生产)测量滤膜上的放射性来确定总的结合量。另外在木防己毒素存在下重复同样的程序以确定非特异性结合量。从总的结合量中扣除这种非特异性结合量，得到特异性结合量。通过变分率(即试验化合物的特异性结合量与对照组(使用溶剂)的特异性结合量之比)计算试验化合物的结合活性。(评价标准)
+％值表示具有负激动剂性能，-％值表示具有激动剂性能，而0％表示具有拮抗剂性能。
结果如表5和表6中所示。
                     表5
                 TBPS结合试验
  试验序号   变分率(％)   试验序号     变分率(％)
  2   53   48     18
  3   12   50     40
  4   20   52     -11
  5   21   55     -16
  6   15   58     -15
  7   12   86     12
  8   13   87     32
  11   21   88     41
  13   24   89     22
  14   38   91     38
  16   38   92     32
  17   25   93     34
  18   10   94     34
  20   -13   95     13
  21   21   96     16
  23   -23   100     -23
  24   22   102     33
  36   15   103     21
  38   25   105     25
  43   28   106     20
  45   -9   107     17
  47   -11   123     12
                       表6
  试验序号     变分率(％)   试验序号   变分率(％)
  173     18   194   32
  175     28   196   -9
  176     39   198   11
  177     29   200   17
  178     25   202   22
  179     37   203   17
  180     13   206   -13
  181     13   210   15
  182     19   211   24
  183     8   212   27
  184     17   213   26
  185     19   224   -12
  186     21   228   -10
  187     27   229   10
  188     34   233   31
  189     29   240   -13
  190     34   241   -14
  191     18   244   -15
  192     13   245   13
  193     44   247   16
试验-3    增大戊烯四唑诱导的惊厥的活性试验
已知苯并二氮杂受体的负激动剂增大戊烯四唑诱导的惊厥[参考Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，vol.12，p.951(1988)]。针对增大戊烯四唑诱导的惊厥的活性，对本发明的一些化合物作了试验。
以5-100mg/kg的剂量给ddY雄性小鼠(体重22-25g，5只小鼠/组)口服试验化合物(工作实施例中公开的化合物)。15分钟后，把戊烯四唑(70mg/kg，单独这个剂量的所说化合物不会引起中毒性惊厥)皮下注射到小鼠中，立刻在小鼠的后腿部位观察出现的中毒性惊厥30分钟。用5只小鼠中小鼠的个数来评价效果，从中观察到增大惊厥的效果。结果如表7所示。
               表7
试验序号    剂量(mg/kg，po)   效果(动物数量)
  4    10   4/5
  5    5   5/5
  6    100   4/5
  11    10   4/5
  18    20   3/5
  86    10   2/5
  88    10   5/5
  89    50   5/5
  94    50   4/5
  102    10   5/5
  103    10   2/5
  105    50   4/5
  173    20   5/5
  183    20   4/5
  184    50   5/5
  186    50   4/5
  191    10   5/5
  192    100   5/5
  200    50   4/5
  210    10   4/5
  213    10   5/5
  220    20   4/5
  247    50   4/5
如上述结果所示，本发明的化合物表现了高度的对苯并二氮杂受体的选择亲和性，因此可用作作用于苯并二氮杂受体的药物。虽然本发明的某些化合物还具有激动剂性能，然而本发明的化合物特别用作负激动剂。预计具有负激动剂性能的化合物可用于完全不同于激动剂的临床领域，例如用作精神兴奋剂或用于治疗老年性痴呆或早老性痴呆中的健忘症的药物。本发明化合物的药物用途
当本发明的化合物用作作用于苯并二氮杂受体的药物时，可以通过口服、非肠胃给药或直肠内给药方式给药，但是优选通过口服给药。化合物的剂量随给药途径、病人的身体状况和年龄或治疗类型(例如预防或治疗)等而变化，但是通常在0.01-10mg/kg/天的范围，优选在0.02-5mg/kg/天的范围内。
本发明的化合物可以以与常规的药学上可接受的载体或稀释剂混合而成的常规药物制剂形式给药。药学上可接受的载体或稀释剂可以是本领域中常用的不与本发明的化合物反应的任何载体或稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、淀粉、白糖、铝硅酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基·甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质二氧化硅、硬脂酸镁、滑石、羧乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、经过纯化的羊毛脂、丙三氧基明胶、聚山梨酸酯、大粒凝胶、植物油、蜡、液体石蜡、白凡士林、非离子型表面活性剂、丙二醇、水等。
药物制剂是片剂、胶囊、颗粒、粉末、糖浆、悬浮液、栓剂、凝胶、针剂等。可用通常的方法制备这些制剂。当制备液体制剂时，可以先制成固体制剂，使用时再把固体制剂溶于或悬浮于水或溶剂中。另外，片剂或颗粒可以用常规方法包衣，针剂可以通过把本发明的化合物(I)或其酸加合盐溶于注射用蒸馏水中或生理盐水中而制成，但是如果需要的话，也可以把它溶于等渗的溶液中，而且还可以加入PH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些药物制剂可以含有0.01％重量以上，优选0.05-70％重量的本发明的化合物，还可以包含其它有药理活性的组分。
本发明的最佳实施方式
通过下列实施例说明本发明的化合物。表中符号的意义如下。Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，i-Pr：异丙基，c-Pr：环丙基，n-Bu：正丁基，t-Bu：叔丁基，Ph：苯基。取代基的位置这样表示，例如3-Me-Ph表示3-甲基苯基。实施例1
3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备；
(1)在搅拌和冰冷却下，向羟胺盐酸盐(4.17g)的水溶液(50ml)中加入碳酸钠(3.18g)，然后向溶液中加入乙醇(200ml)和1，2-二氢-5-甲基-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-腈(3.70g)，使混合物回流2小时。在减压下蒸去溶剂后，向残留物中加入水，把沉淀出来的结晶过滤出来。产物依次用水、异丙醇、二异丙基醚洗涤，干燥，得到1，2-二氢-5-甲基-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-脒肟(4.2g)。该化合物不需要进一步纯化直接用于下一步反应中。
(2)在搅拌和冰冷却下，向上述脒肟(1.09g)、碳酸钠(0.83g)和甲乙酮(200ml)的悬浮液中加入环丙烷基甲酰氯(0.57g)，混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂后，向残留物中加入水，把沉淀出来的结晶过滤出来，依次用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥，向所得的结晶中加入二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)，在130℃下搅拌混合物5小时。在减压下蒸去溶剂后，向残留物中加入异丙醇，通过过滤把结晶分离出来，所得的结晶在乙醇-氯仿中重结晶，得到无色结晶的标题化合物(0.65g)，熔点：259-260℃。实施例2-85
按照与实施例1中所述相似的方式，使相应的原料反应，得到实施例2-85的化合物，如表8-12所示。
                                    表8
Figure C9880722600311
实施例号 R1 R2 M.p.(℃)     重结晶使用的溶剂
  2     Me     Me     ＞300     CHCl3-EtOH
  3     Me     i-Bu     231-233     MeCN
  4     Me     Ph     302-303     EtOH
  5     Me     3-F-Ph     ＞300     EtOH
  6     Me     4-F-Ph     ＞300     EtOH
  7     Me     3-Cl-Ph     ＞300     CHCl3-MeOH
  8     Me     4-Cl-Ph     ＞300     CHCl3-MeOH
  9     Me     3-Me-Ph     285-287     EtOH
  10     Me     4-Me-Ph     ＞300     MeCN
  11     Me     4-MeO-Ph     298-300     CHCl3-MeCN
  12     Et     H     249-251     MeCN
  13     Et     Me     246-247     CHCl3-EtOH
  14     Et     Et     239-240     EtOH
  15     Et     n-Pr     222-223     MeCN
  16     Et     i-Pr     288-289     MeCN
  17     Et     c-Pr     266-268     MeCN
  18     Et     2-Me-c-Pr     285-287     EtOH
  19     Et     n-Bu     223-225     MeCN
  20     Et     i-Bu     227-229     MeCN
                                     表9
实施例号 R1 R2 M.p.(℃)     重结晶使用的溶剂
  21     Et     c-Bu     271-272     EtOH
  22     Et     n-pentyl     216-218     MeCN
  23     Et     c-hexyl     295-296     CHCl3-MeCN
  24     Et     c-hexyl-CH2     235-237     EtOH
  25     Et     3-c-hexenyl     281-282     EtOH
  26     Et     Ph     289-290     EtOH
  27     Et     3-F-Ph     ＞300     EtOH
  28     Et     4-F-Ph     ＞300     EtOH
  29     Et     3-Cl-Ph     ＞300     CHCl3-MeOH
  30     Et     4-Cl-Ph     ＞300     EtOH
  31     Et     3-Me-Ph     290-291     CHCl3-EtOH
  32     Et     4-Me-Ph     ＞300     EtOH
  33     Et     4-MeO-Ph     ＞300     CHCl3-EtOH
  34     n-Pr     Me     252-254     EtOH
  35     n-Pr     Et     216-218     MeCN
  36     n-Pr     i-Pr     273-274     MeCN
  37     n-Pr     c-Pr     234-236     MeCN
  38     n-Pr     Ph     284-285     EtOH
  39     n-Pr     3-F-Ph     ＞300     EtOH
  40     n-Pr     4-F-Ph     ＞300     EtOH
  41     i-Pr     Me     266-267     EtOH
                                        表10
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  42     i-Pr     Et     247-249   MeCN
  43     i-Pr     i-Pr     265-267   MeCN
  44     i-Pr     c-Pr     276-278   EtOH
  45     i-Pr     Ph     280-281   EtOH
  46     i-Pr     3-F-Ph     ＞300   EtOH
  47     i-Pr     4-F-Ph     ＞300   EtOH
  48     c-Pr     Et     233-236   MeCN
  49     c-Pr     n-Pr     217-219   MeCN
  50     c-Pr     i-Pr     268-269   MeCN
  51     c-Pr     c-Pr     242-245   MeCN
  52     c-Pr     Ph     281-282   EtOH
  53     c-Pr     3-F-Ph     ＞300   EtOH
  54     c-Pr     4-F-Ph     ＞300   EtOH
  55     c-Pr     3-Cl-Ph     ＞300   EtOH
  56     c-Pr     4-Cl-Ph     ＞300   EtOH
  57     c-Pr     3-Me-Ph     274-276   EtOH
  58     c-Pr     4-Me-Ph     ＞300   EtOH
  59     c-Pr     4-MeO-Ph     297-299   EtOH
  60     i-丙烯基     c-Pr     265-268   MeCN
  61     乙烯基     c-Pr     250-252   MeCN
                                   表11
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  62     i-Pr     2-Cl-Ph
  63     i-Pr     3-Cl-Ph     283-285   EtOH
  64     i-Pr     4-Cl-Ph     ＞300   EtOH
  65     i-Pr     2-Br-Ph
  66     i-Pr     3-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  67     i-Pr     4-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  68     i-Pr     2-Me-Ph     ＞300   MeCN
  69     i-Pr     3-Me-Ph     281-283   MeCN
  70     i-Pr     4-Me-Ph     293-294   EtOH
  71     i-Pr     3-MeO-Ph     202-204   MeCN
  72     i-Pr     3-CF3-Ph     258-261   EtOH
  73     i-Pr     n-Pr     217-219   MeCN
  74     n-Bu     Ph     264-266   MeCN
  75     i-Bu     Ph     281-283   MeCN
  76     t-Bu     Ph     294-296   MeCN
  77     c-己基     Ph     276-277   MeCN
  78     CH2OCH3     Ph
  79     Ph     Ph     ＞300   DMF
  80     2-Cl-Ph     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  81     3-Cl-Ph     Ph     ＞300   DMF
  82     4-Cl-Ph     Ph     ＞300   DMF
                                        表12
    实施例号   R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
    83   4-Me-Ph     Ph     ＞300   DMF
    84   3-吡啶基     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
    85   2-呋喃基     Ph     ＞300   EtOH
实施例86
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备；
向乙酸(0.90g)的DMF(100ml)溶液中加入N，N’-碳酰二咪唑(2.43g)，混合物在70℃下搅拌3小时。向该溶液中加入按照与实施例1(1)所述同样的方式制备的1，2-二氢-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-脒肟(3.10g)，混合物在70℃下搅拌2小时，再在130℃下搅拌1小时。在减压下把反应混合物浓缩至干，向残留物中加入水，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，依次用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥。所得的结晶通过硅胶柱色谱纯化，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱。得到的结晶在氯仿-乙醇中重结晶，得到无色结晶的标题化合物(2.22g)。熔点：286-288℃。标题化合物的盐酸盐的熔点：281-282℃(从乙醇中重结晶)。实施例87-172
按照与实施例86中所述同样的方式，使相应的原料反应，得到实施例87-172的化合物，如表13-17所示。
                                      表13
  实施例号     R1  R2    M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  87     Me  2-F-Ph    287-288   EtOH-i-Pr2O
  88     Me  2-Cl-Ph    262-264   CHCl3-MeOH
  89     Me  2-Me-Ph    244-245   MeCN
  90     Me  2-MeO-Ph    260-262   MeCN
  91     Me  2-呋喃基    291-294   MeOH
  92     Me  2-噻吩基    ＞300   CHCl3-MeOH
  93     Me  3-噻吩基    292-294   MeCN
  94     Me  4-吡啶基    ＞300   EtOH-i-Pr2O
  95     Et  2-F-Ph    235-236   EtOH-i-Pr2O
  96     Et  2-Cl-Ph    167-168   EtOH
  97     Et  2-Me-Ph    221-222   EtOH
  98     Et  2-MeO-Ph    229-230   EtOH-I-Pr2O
  99     Et  3-MeO-Ph    246-247   EtOH
  100     Et  1-萘基    248-250   MeCN
                                      表14
  实施例号     R1   R2     M.p.(℃)     重结晶使用的溶剂
  101     Et   2-萘基     231-233     MeCN
  102     Et   2-呋喃基     278-280     CHCl3-MeCN
  103     Et   2-噻吩基     291-294     CHCl3-MeCN
  104     Et   5-Cl-2-噻吩基 280-281 CHCl3-EtOH
  105     Et   3-噻吩基     ＞300     EtOH
  106     Et   3-吡啶基     292-293     EtOH
  107     Et   4-吡啶基     ＞300     CHCl3-MeOH
  108     n-Pr   2-F-Ph     242-243     MeCN
  109     n-Pr   2-呋喃基     264-266     EtOH
  110     n-Pr   2-噻吩基     269-271     EtOH
  111     n-Pr   3-噻吩基     296-297     EtOH
  112     i-Pr   2-F-Ph     265-267     MeCN
  113     i-Pr   2-呋喃基     274-276     EtOH
  114     i-Pr   2-噻吩基     273-275     MeCN
  115     i-Pr   3-噻吩基     297-299     EtOH
  116     c-Pr   2-F-Ph     133-135     MeCN
  117     c-Pr   2-Cl-Ph     270-272     MeCN
  118     c-Pr   2-Me-Ph     265-267     MeCN
  119     c-Pr   2-MeO-Ph     175-177     MeCN
  120     c-Pr   3-MeO-Ph     146-148     EtOH
  121     c-Pr   2-呋喃基     280-282     CHCl3-EtOH
  122     c-Pr   2-噻吩基     ＞300     CHCl3-EtOH
  123     c-Pr   3-噻吩基     289-290     EtOH
                                   表15
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  124     n-Pr     2-Cl-Ph     213-215   MeCN
  125     n-Pr     3-Cl-Ph     298-300   EtOH
  126     n-Pr     4-Cl-Ph     ＞300   EtOH
  127     Me     2-Br-Ph     270-273   MeCN
  128     Et     2-Br-Ph     149-151   MeCN
  129     c-Pr     2-Br-Ph     260-262   MeCN
  130     n-Pr     2-Br-Ph     293-296   MeCN
  131     Me     3-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  132     Et     3-Br-Ph     ＞300   EtOH
  133     c-Pr     3-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  134     n-Pr     3-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  135     Me     4-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  136     Et     4-Br-Ph     ＞300   EtOH
  137     c-Pr     4-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  138     n-Pr     4-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  139     n-Pr     2-Me-Ph     208-210   MeCN
  140     n-Pr     3-Me-Ph     226-228   MeCN
  141     n-Pr     4-Me-Ph     253-255   MeCN
  142     Me     2-OH-Ph
  143     Et     2-OH-Ph
  144     Me     3-OH-Ph
  145     Et     3-OH-Ph
  146     Me     4-OH-Ph
                                     表16
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  147     Et     4-OH-Ph
  148     n-Pr     2-MeO-Ph     193-194   MeCN
  149     n-Pr     3-MeO-Ph     239-241   MeCN
  150     Me     3-CF3-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  151     Et     3-CF3-Ph     ＞300   EtOH
  152     c-Pr     3-CF3-Ph     ＞300   EtOH
  153     n-Pr     3-CF3-Ph     286-288   EtOH
  154     Me     4-CF3-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  155     Et     4-CF3-Ph     ＞300   EtOH
  156     c-Pr     4-CF3-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  157     Me     3-CF3O-Ph     ＞300   EtOH
  158     Et     3-CF3O-Ph     271-273   MeCN
  159     c-Pr     3-CF3O-Ph     237-239   MeCN
  160     Me     4-CF3O-Ph
  161     Et     4-CF3O-Ph     ＞300   EtOH
  162     c-Pr     4-CF3O-Ph     ＞300   EtOH
  163     Me     n-Pr     269-271   MeCN
  164     Me     i-Pr     292-294   MeCN
  165     Me     c-Pr     ＞300   MeCN
  166     Me     n-Bu     232-233   MeCN
                                     表17
  实施例号     R1     R2   M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  167     n-Pr     n-Bu   220-222   MeCN
  168     Me     c-hexyl   283-286   MeCN
  169     CF3     Ph
  170     CH2OH     Ph
  171     2-噻吩基     Ph   ＞300   CHCl3-EtOH
  172     3-呋喃基     Ph   ＞300   EtOH
实施例173
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备；
向1，2-二氢-5-(2-噻吩基)-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸(3.81g)的DMF(50ml)溶液中加入N，N’-碳酰二咪唑(3.41g)，混合物在70℃下搅拌4小时。向该溶液中加入丙酸脒肟(1.85g)，混合物在70℃下搅拌1小时，再在130℃下搅拌2小时。在减压下把反应混合物浓缩至干，向残留物中加入水，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，依次用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥。所得的结晶通过硅胶柱色谱纯化，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱。得到的结晶在氯仿-乙醇中重结晶，得到无色结晶的标题化合物(2.60g)。熔点：265-268℃。实施例174-307
按照与实施例173中所述同样的方式，使相应的原料反应，得到实施例174-307的化合物，如表18-24所示。
                                表18
  实施例号     R1   R2     M.p.(C)   重结晶使用的溶剂
  174     Me   Me     ＞300   EtOH
  175     Me   Ph     ＞300   EtOH
  176     Me   2-F-Ph     ＞300   EtOH
  177     Me   3-F-Ph     ＞300   EtOH
  178     Me   4-F-Ph     ＞300   EtOH
  179     Me   2-Cl-Ph     263-265   MeCN
  180     Me   3-Cl-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  181     Me   4-Cl-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  182     Me   2-Me-Ph     266-267   MeCN
  183     Me   3-Me-Ph     286-287   EtOH
  184     Me   4-Me-Ph     ＞300   EtOH
  185     Me   2-MeO-Ph     ＞300   MeCN
  186     Me   3-MeO-Ph     276-278   EtOH
  187     Me   4-MeO-Ph     287-289   EtOH
  188     Me   2-呋喃基     ＞300   EtOH
  189     Me   2-噻吩基     ＞300   EtOH
  190     Me   3-噻吩基     294-295   MeCN
  191     Et   Me     259-260   EtOH
                                  表19
  实施例号     R1   R2   M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  192     Et   n-Pr   202-204   MeCN
  193     Et   i-Pr   222-224   MeCN
  194     Et   c-Pr   255-257   MeCN
  195     Et   n-Bu   196-198   MeCN
  196     Et   i-Bu   198-200   MeCN
  197     Et   c-己基   254-257   MeCN
  198     Et   Ph   276-277   EtOH
  199     Et   2-F-Ph   242-243   EtOH-i-Pr2O
  200     Et   3-F-Ph   ＞300   EtOH
  201     Et   4-F-Ph   ＞300   EtOH
  202     Et   2-Cl-Ph   260-261   MeCN
  203     Et   3-Cl-Ph   ＞300   CHCl3-MeOH
  204     Et   4-Cl-Ph   ＞300   CHCl3-EtOH
  205     Et   2-Me-Ph   245-246   MeCN
  206     Et   3-Me-Ph   270-272   MeCN
  207     Et   4-Me-Ph   267-269   EtOH
  208     Et   2-MeO-Ph   225-226   MeCN
  209     Et   3-MeO-Ph   250-252   MeCN
  210     Et   4-MeO-Ph   266-268   EtOH
  211     Et   2-呋喃基   254-256   EtOH
  212     Et   3-噻吩基   286-288   EtOH
                                  表20
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)     重结晶使用的溶剂
  213     Et     4-吡啶基     ＞300     MeCN
  214     n-Pr     Me     217-218     EtOH
  215     n-Pr     c-Pr     201-202     MeCN
  216     n-Pr     Ph     224-225     EtOH
  217     n-Pr     2-F-Ph     220-221     EtOH
  218     n-Pr     3-F-Ph     259-261     EtOH
  219     n-Pr     4-F-Ph     261-263     EtOH
  220     n-Pr     2-呋喃基     221-223     EtOH
  221     n-Pr     2-噻吩基     225-227     EtOH
  222     n-Pr     3-噻吩基     244-246     EtOH
  223     i-Pr     Me     244-245     EtOH
  224     i-Pr     c-Pr     275-277     MeCN
  225     i-Pr     Ph     273-275     MeCN
  226     i-Pr     2-F-Ph     257-259     MeCN
  227     i-Pr     3-F-Ph     297-299     EtOH
  228     i-Pr     4-F-Ph     284-286     EtOH
  229     i-Pr     2-呋喃基     258-260     EtOH
  230     i-Pr     2-噻吩基     260-262     EtOH
  231     i-Pr     3-噻吩基     263-264     EtOH
  232     c-Pr     Me     251-253     MeCN
                                      表21
    实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
    233     c-Pr     i-Pr     224-227   MeCN
    234     c-Pr     c-Pr     241-243   MeCN
    235     c-Pr     Ph     278-280   EtOH
    236     c-Pr     2-F-Ph     219-221   MeCN
    237     c-Pr     3-F-Ph     289-291   EtOH
    238     c-Pr     4-F-Ph     298-300   EtOH
    239     c-Pr     2-Cl-Ph     262-263   MeCN
    240     c-Pr     3-Cl-Ph     ＞300   EtOH
    241     c-Pr     4-Cl-Ph     ＞300   EtOH
    242     c-Pr     2-Me-Ph     239-240   MeCN
    243     c-Pr     3-Me-Ph     246-248   EtOH
    244     c-Pr     4-Me-Ph     ＞300   EtOH
    245     c-Pr     2-呋喃基     277-278   EtOH
    246     c-Pr     2-噻吩基     281-282   EtOH
    247     c-Pr     3-噻吩基     280-281   EtOH
    248     n-Pr     3-Cl-Ph     293-295   MeCN
    249     i-Pr     3-Cl-Ph     ＞300   EtOH
    250     n-Pr     4-Cl-Ph     287-289   MeCN
    251     i-Pr     4-Cl-Ph     ＞300   EtOH
    252     Me     2-Br-Ph     275-278   MeCN
    253     Et     2-Br-Ph     254-255   MeCN
                                        表22
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  254     c-Pr     2-Br-Ph     259-261   MeCN
  255     n-Pr     2-Br-Ph     226-229   MeCN
  256     i-Pr     2-Br-Ph     238-239   MeCN
  257     Me     3-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  258     Et     3-Br-Ph     ＞300   EtOH
  259     c-Pr     3-Br-Ph     ＞300   EtOH
  260     n-Pr     3-Br-Ph     ＞300   EtOH
  261     i-Pr     3-Br-Ph     ＞300   EtOH
  262     Me     4-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  263     Et     4-Br-Ph     ＞300   MeCN
  264     c-Pr     4-Br-Ph     ＞300   EtOH
  265     n-Pr     4-Br-Ph     ＞300   EtOH
  266     i-Pr     4-Br-Ph     ＞300   EtOH
  267     n-Pr     2-Me-Ph     228-230   MeCN
  268     i-Pr     2-Me-Ph     223-226   MeCN
  269     n-Pr     3-Me-Ph     220-221   MeCN
  270     i-Pr     3-Me-Rh     247-249   MeCN
  271     n-Pr     4-Me-Ph     252-253   MeCN
  272     i-Pr     4-Me-Ph     ＞300   MeCN
  273     Me     2-OH-Ph
                                          表23
    实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
    274     Et     2-OH-Ph
    275     Me     3-OH-Ph
    276     Et     3-OH-Ph
    277     Me     4-OH-Ph
    278     Et     4-OH-Ph
    279     n-Pr     2-MeO-Ph     220-222   MeCN
    280     i-Pr     2-MeO-Ph     267-269   MeCN
    281     n-Pr     3-MeO-Ph     219-220   MeCN
    282     i-Pr     3-MeO-Ph     225-226   MeCN
    283     n-Pr     4-MeO-Ph     220-222   MeCN
    284     i-Pr     4-MeO-Ph     272-274   MeCN
    285     Me     3-CF3-Ph     ＞300   EtOH
    286     Et     3-CF3-Ph     ＞300   EtOH
    287     c-Pr     3-CF3-Ph     288-290   EtOH
    288     Me     4-CF3-Ph     ＞300   EtOH
    289     Me     3-CF3O-Ph     ＞300   EtOH
    290     Et     3-CF3O-Ph     293-295   MeCN
    291     c-Pr     3-CF3O-Ph     252-254   MeCN
    292     Et     4-CF3O-Ph     279-281   EtOH
    293     c-Pr     4-CF3O-Ph     279-281   MeCN
                                       表24
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  294     Me     n-Pr     242-244   MeCN
  295     c-Pr     n-Pr     204-205   MeCN
  296     Me     c-Pr     ＞300   EtOH
  297     Ph     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  298     2-Cl-Ph     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  299     3-Cl-Ph     Ph     263-265   DMF
  300     4-Cl-Ph     Ph     ＞300   DMF
  301     2-Me-Ph     Ph     ＞300   EtOH
  302     3-Me-Ph     Ph     266-267   CHCl3-EtOH
  303     4-Me-Ph     Ph     286-287   CHCl3-EtOH
  304     2-吡啶基     Ph     ＞300   EtOH
  305     3-吡啶基     Ph     ＞300   EtOH
  306     4-吡啶基     Ph     ＞300   EtOH
  307     2-噻吩基     Ph     ＞300   EtOH
实施例308
3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备：
(1)在70℃下把1，2-二氢-5-(2-噻吩基)-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸(1.36g)和N，N’-碳酰二咪唑(1.22g)的DMF(50ml)溶液搅拌4小时。向该溶液中加入丙酰肼(0.53g)，混合物在70℃下搅拌2小时。在减压下把反应混合物浓缩至干，向残留物中加入异丙醇，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，产物依次用异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥，得到黄色结晶的。1，2-二氢-N’-丙酰基-5-(2-噻吩基)-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酰肼(1.21g)。该化合物不需要进一步纯化直接用于下一步反应中。
(2)在冰冷却下，向上述甲酰肼(1.09g)、三苯基膦(1.57g)和三乙胺(1.06g)的四氢呋喃(THF)(50ml)悬浮液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.04g)。混合物在70℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物中加入水，然后在减压下浓缩混合物，向残留物中加入异丙醇。通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，然后干燥。所得的结晶通过硅胶柱色谱纯化，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱。结晶在乙醇中重结晶，得到无色结晶的标题化合物(0.21g)。熔点＞300℃。实施例309-368
按照与实施例308中所述同样的方式，使相应的原料反应，得到实施例309-368的化合物，如表25-27所示。
                                      表25
Figure C9880722600491
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  309     Me     Me     ＞300   MeCN
  310     Et     Me     258-259   EtOH
  311     Et     Ph     258-259   MeCN
  312     n-Pr     Me     209-210   MeCN
  313     i-Pr     Me     250-251   EtOH
  314     c-Pr     Me     ＞300   EtOH
  315     Me     3-F-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  316     Et     3-F-Ph     ＞300   EtOH
  317     c-Pr     3-F-Ph     288-290   EtOH
  318     n-Pr     3-F-Ph     277-279   EtOH
  319     i-Pr     3-F-Ph     241-243   MeCN
  320     Me     3-Br-Ph     246-248   EtOH
  321     Et     3-Br-Ph     292-293   CHCl3-EtOH
  322     c-Pr     3-Br-Ph     ＞300   MeCN
  323     Et     4-Br-Ph     ＞300   EtOH
  324     c-Pr     4-Br-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  325     c-Pr     2-Me-Ph     283-285   MeCN
  326     Me     3-Me-Ph     ＞300   EtOH
  327     Et     3-Me-Ph     258-260   MeCN
                                    表26
  实施例号     R1   R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  328     c-Pr   3-Me-Ph     244-246   MeCN
  329     n-Pr   3-Me-Ph     233-235   MeCN
  330     i-Pr   3-Me-Ph     187-189   MeCN
  331     Me   4-Me-Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  332     Et   4-Me-Ph     ＞300   EtOH
  333     c-Pr   4-Me-Ph     ＞300   EtOH
  334     n-Pr   4-Me-Ph     ＞300   EtOH
  335     i-Pr   4-Me-Ph     ＞300   EtOH
  336     Me   2-OH-Ph
  337     Et   2-OH-Ph
  338     Me   3-OH-Ph
  339     Et   3-OH-Ph
  340     Me   4-OH-Ph
  341     Et   4-OH-Ph
  342     Et   2-MeO-Ph     267-269   MeCN
  343     Me   3-MeO-Ph     ＞300   EtOH
  344     Et   3-MeO-Ph     272-273   MeCN
  345     c-Pr   3-MeO-Ph     294-296   MeCN
  346     n-Pr   3-MeO-Ph     199-201   MeCN
  347     i-Pr   3-MeO-Ph     228-230   MeCN
  348     Me   2-噻吩基     ＞300   CHCl3-EtOH
  349     c-Pr   2-噻吩基     ＞300   EtOH
  350     n-Pr   2-噻吩基     292-294   EtOH
                                      表27
  实施例号     R1     R2     M.p.(℃)   重结晶使用的溶剂
  351     i-Pr     2-噻吩基     293-296   EtOH
  352     Me     Ph     ＞300   EtOH
  353     c-Pr     Ph     ＞300   MeCN
  354     n-Pr     Ph     ＞300   MeCN
  355     n-Bu     Ph     281-283   MeCN
  356     c-己基     Ph     251-253   MeCN
  357     Ph     Ph     ＞300   DMF
  358     2-Cl-Ph     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  359     3-Cl-Ph     Ph     ＞300   DMF
  360     4-Cl-Ph     Ph     ＞300   DMF
  361     2-Me-Ph     Ph     ＞300   EtOH
  362     3-Me-Ph     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  363     4-Me-Ph     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  364     2-吡啶基     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  365     3-吡啶基     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  366     4-吡啶基     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  367     2-噻吩基     Ph     ＞300   CHCl3-EtOH
  368     2-呋喃基     Ph     ＞300   EtOH
实施例369
1，2-二氢-5-甲基-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-腈的制备：
(1)在室温下把乙酰基丙酮(41ml)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(106.2ml)和THF(200ml)的混合物搅拌3小时。在减压下蒸去溶剂后，把残留物滴加到通过把金属钠(13.8g)溶于乙醇(600ml)而制得的溶液中，加入氰基乙酰胺(33.8g)，回流混合物1小时。反应混合物用冰冷却，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来。把结晶溶于水(1L)中，然后用3N盐酸弱酸化，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，从DMF-甲醇中重结晶，得到无色结晶的5-乙酰基-6-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶腈(60g)，熔点230℃。
(2)在室温下，把上述腈(30g)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25ml)和DMF(150ml)的溶液搅拌过夜。通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，用甲醇洗涤，然后干燥。把这样得到的结晶和乙酸铵(21.9g)加入DMF(300ml)中，在130℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，向残留物中加入水，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，从DMF中重结晶，得到无色结晶的标题化合物(化合物序号1)(25g)。熔点278℃。
按照与实施例369中所述同样的方式，使相应的原料反应，得到化合物序号为2-43的化合物，如表28-29所示。
                   表28
Figure C9880722600531
    化合物号     R2     M.p.(℃)
    2     H     ＞290
    3     Et     268
    4     n-Pr     259
    5     i-Pr     283
    6     c-Pr     276
    7     2-Me-c-Pr     242
    8     n-Bu     259
    9     i-Bu     236
    10     c-Bu     270
    11     n-戊基     265
    12     c-己基     ＞290
    13     c-己基-CH2     269
    14     3-c-己烯基     ＞290
    15     Ph     ＞290
    16     2-F-Ph     ＞290
    17     3-F-Ph     ＞290
    18     4-F-Ph     ＞290
    19     2-Cl-Ph     ＞290
    20     3-Cl-Ph     ＞290
    21     4-Cl-Ph     ＞290
                    表29
  化合物号     R2     M.p.(℃)
  22     2-Br-Ph     291-294
  23     3-Br-Ph     280-282
  24     4-Br-Ph
  25     2-Me-Ph     ＞290
  26     3-Me-Ph     ＞290
  27     4-Me-Ph     ＞290
  28     2-CF3-Ph
  29     3-CF3-Ph     291-294
  30     4-CF3-Ph     ＞300
  31     2-MeO-Ph     289
  32     3-MeO-Ph     ＞290
  33     4-MeO-Ph     278
  34     3-CF3O-Ph     264-266
  35     4-CF3O-Ph     ＞300
  36     1-萘基     ＞290
  37     2-萘基     ＞290
  38     2-呋喃基     ＞290
  39     2-噻吩基     ＞290
  40     5-Cl-2-噻吩基     ＞290
  41     3-噻吩基     ＞290
  42     3-吡啶基     ＞290
  43     4-吡啶基     285
实施例370
1，2-二氢-5-(2-噻吩基)-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸的制备：
把1，2-二氢-5-(2-噻吩基)-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-腈(10.0g)、乙醇(300ml)和10N NaOH(300ml)的混合物回流过夜。冷却后，用乙酸中和反应混合物，通过过滤把沉淀出的结晶分离出来，依次用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥，得到淡黄色结晶的标题化合物(化合物序号44)(10.5g)，熔点：278℃。
按照与实施例370中所述同样的方式，使相应的原料反应，得到化合物序号为45-86的化合物，如表30-31所示。
                   表30
    化合物号     R2     M.p.(℃)
    45     H     246
    46     Me     273
    47     Et     268
    48     n-Pr     ＞290
    49     i-Pr     ＞290
    50     c-Pr     ＞290
    51     2-Me-c-Pr     286
    52     n-Bu     248
    53     i-Bu     259
    54     c-Bu     ＞290
    55     n-戊基     263
    56     c-己基     ＞290
    57     c-己基-CH2     ＞290
    58     3-c-己烯基     ＞290
    59     Ph     ＞290
    60     2-F-Ph     ＞290
    61     3-F-Ph     ＞290
    62     4-F-Ph     ＞290
    63     2-Cl-Ph     ＞290
    64     3-Cl-Ph     ＞290
                     表31
    化合物号     R2     M.p.(℃)
    65     4-Cl-Ph     ＞290
    66     2-Br-Ph     288-291
    67     3-Br-Ph     ＞300
    68     4-Br-Ph     ＞300
    69     2-Me-Ph     ＞290
    70     3-Me-Ph     ＞290
    71     4-Me-Ph     ＞290
    72     2-CF3-Ph
    73     3-CF3-Ph     275-278
    74     4-CF3-Ph     ＞300
    75     2-MeO-Ph     286
    76     3-MeO-Ph     ＞290
    77     4-MeO-Ph     ＞290
    78     3-CF3O-Ph     265-268
    79     4-CF3O-Ph     ＞300
    80     1-萘基     ＞290
    81     2-萘基     ＞290
    82     2-呋喃基     ＞290
    83     5-Cl-2-噻吩基     ＞290
    84     3-噻吩基     ＞290
    85     3-吡啶基     ＞290
    86     4-吡啶基     ＞290
制剂1
胶囊：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮      5g杂萘-2(1H)-酮玉米淀粉                                                       57g乳糖                                                           10g结晶纤维素                                                     25g羟丙基纤维素                                                   2g轻质二氧化硅                                                   0.5g硬脂酸镁                                                       0.5g
按照常规方法把上述组分混合、捏合，得到颗粒，装填到1000个胶囊中，得到胶囊制剂(每个100mg)。制剂2
片剂：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮      5g杂萘-2(1H)-酮玉米淀粉                                                       20g乳糖                                                           30g羟丙基纤维素                                                   5g少量取代的羟丙基纤维素                                         10g
按照常规方法把上述组分混合、捏合，加入轻质二氧化硅和硬脂酸镁，把混合物制成片剂，得到每片含有5mg活性成分的片剂。制剂3
粉末：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮    5g杂萘-2(1H)-酮玉米淀粉                                                     173g乳糖                                                         300g羟丙基纤维素                                                 20g
按照常规方法把上述组分混合、捏合，研磨，加入轻质二氧化硅(硅砂)，得到50份研磨制剂。
工业用途
本发明的化合物对苯并二氮杂有很高的选择亲和性，可用作作用于苯并二氮杂受体的药物，虽然本发明的某些化合物具有激动剂性能，但是本发明的化合物特别可用作负激动剂。预计具有负激动剂性能的化合物可用于完全不同于激动剂的临床领域，例如用作精神兴奋剂或用于治疗老年性痴呆或早老性痴呆中的健忘症的药物。

Claims (6)

1.一种下式(I)的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐：其中Het为噁二唑基。
R1为低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、被1至3个选自卤原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代的或未取代的苯基或萘基或者是含有1至2个选自氮、氧和硫杂原子并被1至3个选自卤原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基取代的或未取代的5-至6-元杂环芳基，而
R2为H、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、被1至3个选自卤原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代的或未取代的苯基或萘基或者是含有1至2个选自氮、氧和硫杂原子并被1至3个选自卤原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基取代的或未取代的5-至6-元杂环芳基。
2.权利要求1的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐，其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基，而R2为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、被1至3个选自卤原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代的或未取代的苯基或萘基或者是含有1至2个选自氮、氧和硫杂原子并被1至3个选自卤原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基取代的或未取代的5-至6-元杂环芳基。
3.权利要求1的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐，其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基，而R2为H、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、被选自卤原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基或三氟甲氧基单取代基取代的或未取代的苯基或者是含有1个选自氮、氧和硫的杂原子并被卤原子取代的或未取代的5-至6-元杂环芳基。
4.权利要求1的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐选自下列化合物：
3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮、
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，和
3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
5.权利要求1的5-取代的3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其药学上可接受的酸加合盐是3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学上可接受的酸加合盐。
6.一种作用于苯并二氮杂受体的药物组合物，包含权利要求1-5中的任意一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。
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