CN101679272B

CN101679272B - 作为腺苷a3受体配体的三唑并[1,5-a]喹啉类

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Publication number: CN101679272B
Application number: CN2008800191923A
Authority: CN
Inventors: E·舒尚; K·博埃尔; Z·卡布依; G·蒂马里; S·巴托里; Z·斯拉维克; E·米库什; J·瓦尔格内塞赖迪; M·菲内; K·乌尔班绍博; T·绍博
Original assignee: Sanofi Aventis SpA
Current assignee: Sanofi Aventis France; Sanofi Aventis SpA
Priority date: 2007-06-07
Filing date: 2008-06-02
Publication date: 2013-02-06
Anticipated expiration: 2028-06-02
Also published as: HUP0700395A2; PA8782901A1; GT200900301A; JP5487100B2; KR20100031610A; JP2010529100A; EP2167470B1; CO6270233A2; PE20090325A1; MA31738B1; NI200900210A; DE602008005589D1; MY148654A; PT2167470E; TW200914451A; SV2009003420A; CY1111644T1; AR066873A1; CL2008001648A1; UY31130A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的腺苷A3受体配体，

Description

作为腺苷A3受体配体的三唑并[1,5-A]喹啉类

本发明涉及通式(I)的腺苷A₃受体配体，其中有利地涉及拮抗剂；涉及它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体；涉及含有通式(I)的化合物、它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体的药物组合物；涉及通式(I)的化合物、它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体的用途；涉及通式(I)的化合物、它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体的制备；以及涉及通式(II)、(VI)、(XI)、(XII)和(XV)的新中间体并涉及其制备。

腺苷是多种具有生物活性的内源性分子(ATP、NAD⁺、核酸)的公知组分。此外，其在许多生理过程中扮演重要的调节角色。腺苷对心功能的作用已于1929年被披露(Drury和

J Physiol 68：213，1929)。越来越多由腺苷所介导的生理功能被鉴别及新的腺苷受体亚型的发现使得特异性配体的治疗应用变为可能(Poulse，S.A.和Quinn，R.J.Bioorganicand Medicinal Chemistry 6：619，1998)。

迄今为止，腺苷受体已经被分成三大类：A₁、A₂和A₃。A₁亚型藉由与G₁膜蛋白偶联部分负责抑制腺苷酸环化酶，部分影响其它第二信使系统。A₂受体亚型可再细分为两个另外的亚型-A_2a及A_2b-，该受体刺激腺苷酸环化酶活性。腺苷A₃受体的序列最近已由大鼠睾丸cDNA库中辨识出。之后证明其对应新的功能性腺苷受体。A₃受体的活化还与多种第二信使系统有关，例如抑制腺苷酸环化酶及刺激磷脂酶C和D。

腺苷受体已于多种器官中被发现并调节其功能。A₁及A_2a受体在中枢神经系统及心血管系统中均扮演重要的角色。在CNS中，腺苷抑制突触递质的释放，该作用由A₁受体介导。在心脏中，A₁受体还介导腺苷的负性变力、变时和变传导效应。腺苷A_2a受体(其以较高的量位于纹状体中)在调节突触传递中与多巴胺受体表现出功能性相互作用。在内皮及平滑肌细胞上的A_2a腺苷受体负责腺苷-诱导的血管舒张(Baraldi P G等人，Chem.Rev.2008，108，238-263)。

根据mRNA鉴别，A_2b腺苷受体广泛地分布在不同的组织。它们几乎在每种细胞类型中被鉴别出，但其在肠及膀胱中的表达最高。该亚型可能对血管平滑肌张力的调节也具有重要的调节功能且参与肥大细胞的功能(Volpini R等人Curr.Topics in Med.Chem.2003，3，427-443)。

相比于其它亚型，A₃腺苷受体的表达水平相当低且具有高度种类依赖性。A₃腺苷受体主要在中枢神经系统、睾丸及免疫系统中表达且在速发型超敏反应和嗜中性粒细胞迁移中似乎参与肥大细胞的介质释放调节(Y.Chen等人，Science 2006，314：1792-1795)。

就治疗用途而言，重要的是确保分子对其它腺苷受体是选择性的，因此与腺苷受体A₁、A_2a及A_2b亚型不结合或仅在非常高浓度的情况下结合。

至今，文献中公开的A₃拮抗剂均属于类黄酮类、1，4-二氢吡啶衍生物、噻唑并萘啶类、噻唑并嘧啶类和氨基-喹啉类。然而，许多有效的和对腺苷亚型具有选择性的拮抗剂是强亲脂性的，因此它们具有很差的水溶性。该性质妨碍了它们的体内应用。如文献中所见，有关水溶性腺苷A₃受体拮抗剂制备的研究数量持续增加(Ch.E.Muller等人，J.Med.Chem.45：3440，2002；A.Maconi等人，J.Med.Chem.45：3579，2002)。

专利申请WO 03/053968描述了三唑并-喹啉衍生物-一类新结构的有效的腺苷A₃拮抗剂。专利申请WO 03/053968的通式(1)和(1a)的化合物是具有高度选择性的腺苷A₃拮抗剂。

公开号为WO 03/053968的专利申请要求保护了通式(1)和(1a)的化合物，其中

R¹′代表氢原子或直链或支链C_1-4烷基；

R²′代表氢原子或直链或支链C_1-4烷基；

R³′代表氢原子或直链或支链C_1-4烷基，或苯基、噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或代表含有一个、两个或三个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂芳族环，其任选被一个或多个直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代；

R⁶′代表氢原子或氰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基或羧基；

R⁷′代表氢原子或直链或支链C_1-4烷基，或苯基、苄基、噻吩基、呋喃基，其任选被亚甲二氧基或一个或多个直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代，或含有一个、两个或三个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂芳族环，其任选被一个或多个直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，

R⁸′、R⁹′、R¹⁰′和R¹¹′独立地意指氢原子、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基或卤素原子；或

R⁸′和R¹¹′代表氢原子且R⁹′和R¹⁰′共同形成亚甲二氧基；

X代表-CH₂-基团、-NH-基团、-NR⁸′-基团或硫原子或氧原子或磺基或磺基氧基(sulfoxy)，其中R⁸′代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

n具有0、1或2的值，

以及它们的盐、溶剂化物和旋光活性异构体及其盐、溶剂化物。

这些化合物也具有缺点，即，它们在水中溶解性非常差，有时甚至根本不溶于水，使其难以成药。

我们旨在制备具有喹啉骨架的新的腺苷A₃配体，其中有利地为拮抗剂，其具有强拮抗作用且对A₃受体具有选择性，即，相对于A₁、A_2a和A_2b受体，它们以小得多的浓度抑制A₃受体。我们还旨在新化合物的稳定性、生物利用度、代谢、治疗指数、毒性及溶解性允许将其开发成药物。另一个目标是由于其良好的肠吸收性所述化合物能口服施用。

我们已经发现了通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R²代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R³代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基，或C_3-6环烷基，或苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基或卤素原子取代，或含有一个或两个或三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基或卤素原子取代；

R⁴代表苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，其任选被亚甲二氧基或被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代，或

含有一个或两个或三个或四个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或

通式(a)的基团，

其中

R⁶和R⁷独立地代表氢原子、C_3-6环烷基或苄基，或

直链或支链C_1-4烷基，其任选被氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基取代的氨基、羟基、羧基或直链或支链C_1-4烷氧基取代，或

通式(b)的基团，

其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基、C_3-6环烷基或羟基；

Z意指氧原子、硫原子、-CHR¹¹-基团或-NR¹²-基团，其中R¹¹和R¹²独立地代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苄基或-CH₂-(C_1-5直链或支链酰基)-基团、-CH₂-CH₂-O-(C_1-4直链或支链烷基)-基团或C_1-5直链或支链酰基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R⁵代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基，或

苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，其任选被亚甲二氧基或被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代，或

含有一个或两个或三个或四个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基或卤素原子取代；

R¹³代表氰基、氨基羰基、-CO-O-(C_1-4直链或支链烷基)或羧基；

X意指-CH₂-基团、-NH-基团、-NR¹⁰-基团或硫原子，或氧原子，或-SO-或-SO₂-基团，其中R¹⁰代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

n为0、1或2的值；

和它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体，以及其盐和溶剂化物，它们满足上述标准，比已知的三唑并-3-氰基喹啉衍生物具有更佳的溶解性，同时，它们仍保留有强腺苷A3拮抗剂效用和选择性。

此外，我们已发现本发明的通式(I)化合物表现出突出的抗炎作用。

通式(I)化合物的另一个优点是它们具有非常有利的代谢性质。在代谢期间三唑环保持稳定，不形成不希望的芳族胺。

本发明的通式(I)化合物的另一个优点是其具有有利的药动学性质。

上述取代基的详细含义如下：

卤素原子意指氯、氟、碘或溴原子。

直链或支链C_1-4烷基意指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基，优选乙基或甲基。

直链或支链C_1-4烷氧基意指甲氧基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基，优选乙氧基或甲氧基。

C_3-6环烷基意指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

C_1-5酰基意指甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基-丙酰基、丁酰基或戊酰基。

含有一个、两个、三个或四个氮原子的5-或6-元杂环意指芳族环或不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉环。该环任选被C_1-4烷基或烷氧基或羟基或被卤素原子取代。

含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的杂环可以是芳族环、不饱和、部分饱和或饱和的杂环，例如噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪(tiazine)、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪环。该环任选被C_1-4烷基或烷氧基或羟基或被卤素原子取代。

基团(b)优选为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、4-乙酰基哌嗪子基、4-乙酰基甲基哌嗪子基、4-甲氧基乙基哌嗪子基、4-苄基哌嗪子基、吗啉代或2，6-二甲基吗啉代。

通式(I)化合物的盐意指与无机或有机酸的盐。优选的盐是与药学上接受的酸例如盐酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸的盐。纯化或分离过程中所形成的盐例如甲磺酸盐和四氟硼酸盐也是本发明的主题。

溶剂化物意指与各种溶剂、例如与水、甲基-乙基-酮或乙醇的溶剂化物。

三唑并-喹啉环中或任选地取代基R³、R⁴或R⁵中的氮原子可以被氧化成N-氧化物。

异构体意指结构或立体异构体。结构异构体可以是处于平衡的互变异构体或它们可以是被分离的稳变异构体，其也是本发明的主题。通式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子(例如取决于R¹、R²和R³的含义)，因此它们能以光学异构体、对映体或非对映异构体的形式存在。这些对映体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋物)也是本发明的主题。

通式(I)化合物的一个较窄范围的集合由其中基团定义如下的那些化合物形成：

R¹代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R²代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R³代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基，或C_3-6环烷基，或苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或含有一个或两个或三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代；

通式(a)的基团，其中

R⁶和R⁷独立地代表氢原子、C_3-6环烷基或苄基，或者直链或支链C_1-4烷基，其任选被氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基取代的氨基、羟基、羧基或直链或支链C_1-4烷氧基取代，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R⁵代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基，或

含有一个或两个或三个或四个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代；

R¹³代表氰基、氨基羰基、-CO-O-(C_1-4直链或支链烷基)基团或羧基；

X意指-CH₂-基团、-NH-基团、-NR¹⁰-基团或硫原子或氧原子或-SO-或-SO₂-基团，其中R¹⁰代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

n为0、1或2的值；

和它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体，以及其盐和溶剂化物。

通式(I)化合物的另一个较窄范围的集合由其中基团定义如下的那些化合物形成：

R¹代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R²代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R³代表苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或含有三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选被直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代；

通式(a)的基团，其中

R⁶和R⁷独立地代表氢原子、C_3-6环烷基或苄基，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R⁵代表苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，其任选被亚甲二氧基或被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代，或

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

和它们的盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物。

通式(I)化合物的另一个更窄范围的集合由其中基团定义如下的那些化合物形成：

R¹代表氢原子或代表甲基；

R²代表氢原子或代表甲基；

R³代表苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或含有一个或两个或三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代；

R⁴代表含有一个氮原子的6-元杂环或

通式(a)的基团，其中

R⁶和R⁷独立地代表直链或支链C_1-4烷基，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基；

Z意指氧原子或-NR¹²-基团，其中R¹²代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基、苄基或乙酰基；

W意指氮原子；

m为2的值；

o为2的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

和它们的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体以及其盐和溶剂化物。

R¹代表氢原子或代表甲基；

R²代表氢原子或代表甲基；

R³代表苯基，或

含有一个氮原子的6-元杂环；

通式(a)的基团，其中

R⁶和R⁷独立地代表氢原子、C_3-6环烷基、苄基或者直链或支链C_1-4烷基，其任选被氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基取代的氨基、羟基、羧基或直链或支链C_1-4烷氧基取代，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

R¹代表氢原子或代表甲基；

R²代表氢原子或代表甲基；

通式(a)的基团，其中

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R⁵代表苯基，其任选被甲氧基、羟基或卤素原子取代，或含有一个氮原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

通式(I)化合物的另一个窄范围的集合由其中基团定义如下的那些化合物形成：

R¹代表氢原子或甲基；

R²代表氢原子或甲基；

R³代表苯基或噻吩基或呋喃基，或

含有一个或两个或三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环；

R⁴代表含有一个或两个或三个或四个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，或

通式(a)的基团，其中

R⁶和R⁷独立地代表氢原子、C_3-6环烷基、苄基或者直链或支链C_1-4烷基，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基；

Z意指氧原子或-NR¹²-基团，其中R¹²代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苄基或-CH₂-乙酰基、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃基团或乙酰基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为2的值；

o为2的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0的值；

R⁵代表苯基、噻吩基或呋喃基，其任选被亚甲二氧基或被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代，或

含有一个或两个或三个或四个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为1的值；

通式(I)化合物的一个甚至更窄范围的集合由其中基团定义如下的那些化合物形成：

R¹代表氢原子；

R²代表氢原子；

R³代表苯基，或

含有一个氮原子的6-元杂环；

R⁴代表含有一个氮原子的6-元杂环，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹代表甲基；

Z意指氧原子或-NR¹²-基团，其中R¹²代表氢原子、甲基或乙酰基；

W意指氮原子；

m为2的值；

o为2的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为1的值；

通式(I)化合物的代表有例如下列化合物：

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，6-反式-二甲基吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(3-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉，

通式(I)化合物的盐的代表有例如下列化合物：

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐，

-2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐，

-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉硫酸氢盐，

-2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s三唑并[1，5-a]喹啉马来酸盐，

-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉-半富马酸盐单水合物，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉-半富马酸盐半水合物，

-2-(3-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉硫酸氢盐，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉马来酸盐，

-2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉硫酸氢盐，

-2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐，

-2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉硫酸氢盐。

根据其另一方面，本发明还涉及含有作为活性成分的通式(I)化合物或它们的异构体、盐和溶剂化物的药物组合物，其优选是口服组合物，但可吸入制剂、胃肠外制剂和透皮制剂也是本发明的主题。上述药物组合物可以是固体或液体，例如片剂、小丸、胶囊、贴剂、溶液、混悬剂或乳剂。固体组合物(首要的是片剂和胶囊)是优选的药物形式。

上述药物组合物是通过应用制药工业中常用的药物赋形剂和通过通常的技术操作制备的。

本发明的通式(I)化合物能用于治疗其中A₃受体在其发展中起作用的病状。

对A₃受体具有选择性作用的化合物可以有效用于治疗和/或预防心脏(Y.Guo等人，J Mol Cell Cardiol.2001，33：825-30，R.G.Black等人，CircRes.2002，91：165-72.)、眼、肾(H.T.Lee等人，Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol.2006，291：R959-69)、呼吸系统、关节(L. Madi J Rheumatol.2007，34：20-6)、胃肠道(L. Antonioli等人Inflamm Bowel Dis.2007年11月16日，L.Rybaczyk等人，Gastroenterology 2007；132(Suppl 2)：A-246)和中枢神经系统(G.J Chen等人，J Neurosci Res.2006，84：1848-55)的功能障碍。它们抑制肥大细胞的脱粒、抑制细胞因子的产生、降低眼内压、TNFα的释放、阻碍嗜酸性和嗜中性粒细胞以及其它炎症细胞的迁移和活化、抑制气道平滑肌收缩以及阻碍血浆通过血管的浸润。通过抑制腺苷A₃受体，能治愈与粘蛋白生成增加有关的病状(例如哮喘和COPD)。

肥大细胞不仅在变态反应、哮喘的病理机制中扮演关键的角色，而且在肠易激惹综合征(IBS)的病理机制中也扮演关键的角色。肥大细胞将已经通过脑肠轴传递的应激信号翻译成促炎介质的释放，其能导致神经末梢的刺激，而所述刺激可能影响传入神经末端和改变其知觉、影响肠蠕动、增加肠渗透性，且在易感个体中调节炎症(World J Gastroenterol.2007，22：3027-30)。IBS患者亚群在结肠粘膜中具有增加的肥大细胞数目(Gut2008，57：468-473)。此外，在IBS的具有腹泻的患者中，接近结肠神经的活化的肥大细胞与腹痛和内脏超敏反应相关(Gastroenterology 2004，126：693-702，J Gastroenterol Hepatol 2006，21(1Pt 1)：71-8.)。肥大细胞部分经由肥大细胞腺苷A₃受体处于腺苷的旁分泌和自分泌二者调节下。

基于上述作用，腺苷A₃受体拮抗剂可在治疗上用作抗哮喘药、抗缺血药、抗抑郁药、抗心律不齐药、抗风湿药、抗青光眼药、炎症和易激惹肠疾病中的抗炎药、抗COPD药、肾功能保护药、肿瘤预防药、抗巴金森药和认知功能刺激药。它们也可以用于治疗或预防下列疾病：再灌注期间的心肌损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)-包括慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难-、变态反应(例如鼻炎、有毒常春藤引起的反应、荨麻疹、硬皮病、关节炎)、其它自身免疫性疾病、炎性肠病(IBD)-包括克隆病和溃疡性结肠炎-、肠易激惹综合征(IBS)、艾迪生病、银屑病、关节疾病、压力过高、神经系统功能异常、青光眼和糖尿病(Naunyn-Schmiedberg′s Arch.Pharmacol.362：382，2000；TiPS 21：456，2000，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.35：549，2006)。

本发明的化合物能有利地用于治疗功能障碍，如哮喘(Clin.Exp.Allergy 32：824，2002；J.Allergy.Clin.Immuno.，114：737，2004)、COPD(Am.J.Respir.Crit.Care Med.，173：398，2006)、ARDS、青光眼(Investigative Ophthalmology&Visual Science，第46卷，2005)、肿瘤、IBD、IBS(World J.Gastroenterol.2007，22：3027-30.)、变应性和炎性疼痛(Pain 121：105，2006)、类风湿性关节炎(J.Rheumatol.34：20-6，2007)、局部缺血、缺氧、心律不齐、肾疾病和情绪疾病(2007年4月25日以DOI：10.1124/jpet.107.121665公开的JPET Fast Forward.)。

根据其另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物在治疗上述病状中的用途。根据疾病的性质和严重性以及患者的性别、体重等，建议的日剂量为1-100mg活性成分。

本发明的另一个主题是通式(I)的化合物和通式(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)和(XV)的中间体的制备。

本发明的方法中所用的一部分通式(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)和(XV)的中间体是新的。

本发明的方法A)概述于流程1(图1)中。

根据本发明的制备通式(I)化合物-其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n具有上文所给出的含义-的方法A)，将通式(II)的1，2-二氨基-肼鎓(azinium)盐与通式(IV)的化合物、优选与适宜的酰氯或酯反应(D.W.Robertson，J.Med.Chem.，28，717，1985)，

所述的通式(II)的1，2-二氨基-肼鎓盐是：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹³、X和n具有上文所给出的含义且TsO^-意指对

-甲苯-磺酸阴离子，

所述的通式(IV)的化合物是：

其中R⁵的含义如上文所给出的那样，且Y代表氢原子、卤素原子或C_1-4烷氧基，

和如果需要，将通式(I)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转变，和/或将生成的通式(I)化合物转变为其盐、溶剂化物、N-氧化物或从其盐、溶剂化物中游离出来，和/或拆分成其旋光活性异构体，或将旋光活性异构体转变为外消旋化合物，和如果需要，将结构异构体分离。

也可以使用醛进行环闭合。优选使用在二甲基甲酰胺中的三乙胺作为环化剂，但也能使用有机化学中已知的其它该类试剂。环化能在宽的温度范围中、优选20℃-150℃进行。

本发明的方法B)概述于流程2(图2)中。

根据本发明，为了制备通式(I)化合物，其中

R⁴意指被亚甲二氧基或被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代的苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，或

含有一个或两个或三个或四个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的通过碳原子连接的5-或6-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或

通式(b)的基团，其中如果t的值为1，则W意指氮原子或-CH-基团，或者如果t的值为0，则W为-CH-基团，且Z、m、o、p、r、R⁸和R⁹的含义如上文所定义，

且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义，

在方法B/1)中，将通式(V)的三唑衍生物和通式(VII)的化合物在Suzuki反应条件下反应(A.Kotschy，G.Timári，：Heterocycles from TransitionMetal Catalysis.Springer，2005)，

所述的通式(V)的三唑衍生物是：

其中E代表卤素原子或三氟甲磺酰基，且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义，

所述的通式(VII)的化合物是：

R⁴-B(OH)₂

(VII)

其中R⁴的含义如上文针对方法B)所定义，

或者

在方法B/2)中，将通式(VI)的三烷基锡-三唑衍生物和通式(VIII)的化合物在Stille反应条件下反应(A.Kotschy，G.Timari，：Heterocycles fromTransition Metal Catalysis.Springer，2005)，

所述的通式(VI)的三烷基锡-三唑衍生物是：

其中R¹⁴代表直链或支链C_1-4基团，且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义，

所述的通式(VIII)的化合物是：

R⁴-E (VIII)

其中E代表卤素原子或三氟甲磺酰基，且R⁴的含义如上文针对方法B)所定义；

本发明的方法C)概述于流程3(图3)中。

根据本发明的方法C)，为了制备其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义的通式(I)化合物，将通式(XII)的三唑衍生物和通式(XIII)的化合物通过本身已知的方法反应(Nan Zhang，，Bioorg.and Med，Chem.Left.，10，2825，2000)，

所述的通式(XII)的三唑衍生物是：

其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如上文所定义，

所述的通式(XIII)的化合物是：

其中X、R¹、R²和R³和n的含义如上文所定义，

本发明的方法D)概述于流程4(图4)中。

根据本发明的方法D)，为了制备其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义的通式(I)化合物，也能使用通式(XV)的化合物，

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和n的含义如上文所定义，且TsO^-意指对-甲苯磺酸阴离子，

将通式(XV)的化合物在有机或无机碱、优选三乙胺或吡啶的存在下环化，和如果需要，将通式(I)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转变，和/或将生成的通式(I)化合物转变为其盐、溶剂化物、N-氧化物或从其盐、溶剂化物中游离出来，和/或拆分成其旋光活性异构体，或将旋光活性异构体转变为外消旋化合物，和如果需要，将结构异构体分离。

上述方法中所用的起始物质和它们的制备说明如下。

通式(II)的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹³和n的含义如上文所定义，且TsO^-意指对-甲苯磺酸阴离子，

是新物质，它们能通过多种已知的方法、尤其是例如如反应流程1(图1)中所述的那样由通式(III)的化合物通过有机化学中已知的N-胺化反应来制备(E.E.Glover，R.T.Rowbotton，J.Chem.Soc.Perkin Trans I.，376，1976；G.Timári，Gy.Hajós，S.Bátori和A.Messmer，Chem.Ber.，125，929，1992)，

所述的通式(III)的化合物是：

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R¹³和n的含义如上文所定义。

就N-胺化剂而言，优选使用O-甲苯磺酰基-羟基胺(TSH)，但也能使用其它已知作为N-胺化剂的化合物。

通式(III)的化合物部分由公开号为WO 2005/009969的专利申请得知，或者它们能通过类似该文献中所述的方法来制备。

通式(III)的那些化合物，其中

R⁴代表被亚甲二氧基或者一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代的苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，或

通式(b)的基团，其中

如果t的值为1，则W代表氮原子或-CH-基团，或如果t的值为0，则W代表-CH-基团，且Z、m、o、p、r、R⁸和R⁹的含义上文所定义，

且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义，

能类似本发明方法版本B/1)通过使用由专利申请WO 02/096879中得知的6-卤代-氨基喹啉衍生物或其类似物作为起始物质来制备。

通式(V)的那些化合物，

其中E代表卤素原子且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义，

部分由公开号为WO 03/053968的国际专利申请得知或能通过类似该文献中所述的方法来制备。

其中E代表三氟甲磺酰基且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义的通式(V)的那些化合物能由公开号为WO 03/053968的国际专利申请中所述的含有为羟基的基团E的适宜化合物或其类似物通过有机化学中已知的方法来制备(G.Timári，T.Soós，Gy.Hajós，A.Messmer，J.Nacsa and J.Molnár，Bioorg.Med.Chem.Lett，2831，1996)。

通式(VI)的化合物，

其中R¹⁴代表直链或支链C_1-4烷基且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如上文所定义，

是新化合物。通式(VI)的中间体能通过多种已知的方法、例如根据反应流程2(图2)由通式(V)的化合物通过有机化学中已知的方法来制备(A.Kotschy，G.Timári，：Heterocycles from Transition Metal Catalysis.Springer，2005，WO 2006/051341)。为了构建三烷基锡烷(trialkylstannate)基团，优选使用六甲基二锡烷(hexam ethyldistannate)。

通式(XII)的化合物，

其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如上文所定义，

是新化合物。其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如上文所定义的通式(XII)的化合物能由通式(XI)的化合物根据流程3(图3)由本身已知的方法(D.L.Leysen，J.Heterocyclic Chem.，24，1611，1987)来制备，

所述的通式(XI)的化合物是：

其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如上文所定义。

其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如上文所定义的通式(XI)的化合物是新化合物。为了制备它们，将通式(X)的1，2-二氨基-肼鎓盐与通式(IV)的化合物、优选与适宜的酰氯或酯反应(D.W.Robertson，J.Med.Chem.，28，717，1985)，

所述的通式(X)的1，2-二氨基-肼鎓盐是：

其中R⁴和R¹³的含义如上文所定义且TsO^-代表对-甲苯磺酸阴离子，所述的通式(IV)的化合物是：

其中R⁵的含义如上文所定义且Y代表氢原子、卤素原子或C_1-4烷氧基。也能用醛进行环闭合。

优选使用在二甲基甲酰胺中的三乙胺作为环化剂，但也能使用有机化学中已知的其它该类试剂。环化能在宽的温度范围中、优选20℃-150℃进行。

其中R⁴和R¹³的含义如上文所定义的通式(X)的化合物是新化合物，它们能通过多种已知的方法、例如根据反应流程3(图3)由通式(IX)的化合物通过有机化学中已知的N-胺化反应来制备(E.E.Glover，R.T.Rowbotton，J.Chem.Soc.Perkin Trans I.，376，1976，G.Timári，Gy.Hajós，S.Bátori和A.Messmer，Chem.Ber.，125，929，1992)，所述的通式(IX)的化合物是：

其中R⁴和R¹³的含义如上文所定义。就N-胺化剂而言，优选使用O-甲苯磺酰基-羟基胺(TSH)，但也能使用其它已知作为N-胺化剂的化合物。

通式(IX)的化合物部分由公开号为WO 2005/009969的国际专利申请得知或能通过类似公开号为WO 2005/009969的国际专利申请中所述的方法以在5-位含有适宜的R⁴取代基的2-硝基苯甲酸为起始物质来制备。

通式(XV)的化合物，

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和n的含义如上文所定义且TsO^-意指对-甲苯磺酸阴离子，

是新化合物。通式(XV)的中间体能通过多种已知的方法、例如根据反应流程4(图4)由通式(XIV)的化合物通过有机化学中已知的N-胺化反应来制备(E.E.Glover，R.T.Rowbotton，J.Chem.Soc.Perkin Trans I.，376，1976，G.Timári，Gy.Hajós，S.Bátori和A.Messmer，Chem.Ber.，125，929，1992)，所述的通式(XIV)的化合物是：

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和n的含义如上文所定义。优选使用O-甲苯磺酰基-羟基胺(TSH)作为N-胺化剂，但也能使用其它已知作为N-胺化剂的化合物。

通式(XIV)的化合物部分由公开号为WO 2005/009969的国际专利申请得知或能通过类似公开号为WO 2005/009969的专利申请中所述的方法由通式(III)的化合物来制备。

制备N-氧化物的通用操作：

将适宜的胺溶于氯仿中并分次加入过量的mCPMA。于室温搅拌5小时后，用10％碳酸钠溶液萃取反应混合物，蒸发有机层。通过色谱法纯化固体残余物，得到所需的N-氧化物。

制备盐的通用操作：

向溶于四氢呋喃的适宜碱的溶液中加入1.2当量酸(盐酸、硫酸、富马酸、马来酸)的乙醇溶液并于室温下搅拌。将产生的沉淀过滤出并用冷的乙醇洗涤，得到所需的盐。

本发明的通式(I)、(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)和(XV)的化合物、它们的制备和通式(I)化合物的生物学活性在下面的实施例中进行了说明，但不能将权利要求仅限于实施例。

实施例

实施例1.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表3-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表氧原子，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(吗啉-4-基)喹啉鎓：

向3g 2-氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-吗啉代-喹啉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在15分钟内于20℃逐滴加入溶于25ml二氯甲烷的2.2g O-甲苯磺酰基羟基胺。搅拌5小时后，将沉淀的结晶物质过滤出。干燥后得到3.8g标题化合物(MH⁺：376)。

b.)2-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉

将3.5g甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(吗啉-4-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇中，向该溶液中加入12ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2g 3-甲氧基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.8g标题化合物(MH⁺：491)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.23(d，1H)；7.79-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.84(s，3H)；3.80-3.78(m，4H)；3.32-3.30(m，4H).

实施例1.2.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐

向0.4g 2-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在30ml乙酸乙酯中的溶液中加入5ml 4mol/升浓度的盐酸的乙醚溶液。将沉淀的结晶物质滤出。干燥后得到0.42g标题化合物(MH⁺：491)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.23(d，1H)；7.82-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.84(s，3H)；3.82-3.78(m，4H)；3.43-3.30(m，4H)

实施例2.

2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表4-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表氧原子，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉：

向3.5g甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(吗啉-4-基)喹啉鎓在50ml乙醇中的溶液中，如实施例1中所述，加入12ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2g 4-甲氧基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.65g标题化合物(MH⁺：491)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.72(br，1H)；8.23(d，1H)；7.79-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.13(d.2H)；3.94(s，3H)；3.80-3.78(m，4H)；3.32-3.30(m，4H)

实施例2.2.

2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将盐酸溶液加到根据实施例2所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.81(br，1H)；8.33(d，1H)；7.82-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.96(s，3H)；3.80-3.78(m，4H)；3.36-3.32(m，4H)

实施例3.

2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表4-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表氧原子，m和o的值为2，r和p的值为1，R⁸和R⁹代表甲基，t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-硝基-5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯甲酸：

将5g 2-硝基-5-氯苯甲酸和15ml 2，6-二甲基吗啉的混合物于120℃搅拌6小时。向反应混合物中加入150ml乙酸乙酯。将沉淀的黄色结晶物质过滤出，溶于15ml水。用乙酸将混合物的pH设定至6。将沉淀的物质过滤出，用水洗涤并干燥，得到4.2g标题化合物(MH⁺：281)。

b.)2-氨基-5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯甲酸：

将6g 2-硝基-5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯甲酸、15ml环己烯和3g Pd/C(10％)的混合物于回流下加热6小时。将热的反应混合物经由硅藻土垫过滤。蒸发滤液后，得到4.8g标题产物(MH⁺：251)。

c.)5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)靛红酸酐：

向8.9g 2-氨基-5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯甲酸在60ml二噁烷中的混合物中，于搅拌和外部冷水冷却下，逐滴加入10ml双光气。将混合物于回流条件下加热4小时。从冷的反应混合物中将固体物质滤出，用50ml乙醚洗涤。将产物在50ml甲醇和5ml三乙胺的混合物中搅拌5分钟，然后过滤并用30ml甲醇洗涤。干燥后得到7g标题产物(MH⁺：277)。

d.)2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉：

将4g丙二腈溶于50ml二甲基甲酰胺。向溶液中，分数次加入2.4g 60％氢化钠的油分散液。向此澄清的溶液中加入8g 5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)靛红酸酐并将混合物于室温搅拌10小时。用70ml水稀释反应混合物并用2X30ml乙酸乙酯萃取。真空蒸发水相，将固体残余物溶于20ml水中，将pH设定至6。将沉淀的物质过滤出，用水洗涤。干燥后得到6.5g标题化合物(MH⁺：299)。

e.)2-氨基-3-氰基-4-氯-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉：

将1.7g 2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉和3.4ml磷酰氯的混合物于120℃搅拌4小时。将冷却的反应混合物倒在30g冰上，用10％氢氧化钠溶液将混合物的pH调整至8，将沉淀的物质过滤出。干燥后得到1.5g标题化合物(MH⁺：317)。

f.)2-氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉：

将3g 2-氨基-3-氰基-4-氯-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉和6ml苄胺手125℃搅拌3小时。将反应混合物倒在30ml水上。将沉淀的物质过滤出，用20ml水洗涤。干燥后得到2.3g标题化合物(MH⁺：388)。

g.)甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基) 喹啉鎓：

向3.2g 2-氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中在15分钟内于20℃滴入在25ml二氯甲烷中的2.2g O-甲苯磺酰基羟基胺。搅拌5小时后，将沉淀的结晶物质过滤出。干燥后得到3.4g标题化合物(MH⁺：403)。

h.)2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s- 三唑并[1，5-a]喹啉：

将3.5g甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇并向该溶液中加入12ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2g 4-甲氧基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.85g标题化合物(MH⁺：518)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.70(br，1H)；8.26(d，1H)；7.89-7.64(m，4H)；7.43-7.15(m，7H)；5.16(d.2H)；3.90(s，3H)；3.77-3.74(m，4H)；2.41-2.38(m，2H)；1.2(d，6H)

实施例3.2

2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉硫酸氢盐：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将硫酸溶液加到根据实施例3所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.70(br，1H)；8.42(d，1H)；7.91-7.64(m，4H)；7.53-7.25(m，7H)；5.26(d.2H)；3.92(s，3H)；3.97-3.76(m，4H)；2.51-2.48(m，2H)；1.25(d，6H)

实施例4.

2-(吡啶4-基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表吡啶-4-基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²为甲基，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪 -4-鎓-1-基)喹啉鎓

向3.7g 2-氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于20℃在15分钟内逐滴加入在50ml二氯甲烷中的4.4g O-甲苯磺酰基羟基胺。搅拌5小时后，将沉淀的结晶物质过滤出。干燥后得到3.3g标题化合物(MH⁺：404)。

b.)2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉：

将3.2g二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-4-鎓-1-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇并向该溶液中加入20ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2.1g吡啶-4-甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.15g标题化合物(MH⁺：474)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.77(br，1H)；8.23(d，1H)；8.12-7.64(m，6H)；7.43-7.05(m，5H)；5.13(d.2H)；3.86(s，3H)；3.46-3.34(m，4H)；2.53-2.46(m，4H)；2.28(s，3H).

实施例4.2.

2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉马来酸盐：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将马来酸溶液加到根据实施例4所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR (DMSO-d₆)，δ，ppm：8.78(br，1H)；8.24(d，1H)；8.12-7.64(m，6H)；7.43-7.05(m，5H)；6.3(s，2H)；5.15(d.2H)；3.86(s，3H)；3.46-3.34(m，4H)；2.51-2.46(m，4H)；2.31(s，3H).

实施例5.

2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a] 喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表4-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²为甲基，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将3.2g根据实施例4.所制备的二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-4-鎓-1-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇，向该溶液中加入20ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2g 4-甲氧基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.1g标题化合物(MH⁺：504)。

¹H-NMR (DMSO-d⁶)，δ，ppm：8.65(br，1H)；8.21(d，1H)；7.77-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.12(d.2H)；3.81(s，3H)；3.36-3.34(m，4H)；2.53-2.49(m，4H)；2.26(s，3H).

实施例5.2.

2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a] 喹啉-半富马酸盐单水合物：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将富马酸溶液加到根据实施例5所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.23(d，1H)；7.81-7.64(m，4H)；7.53-7.05(m，7H)；6.75(s，1H)；5.14(d，2H)；3.84(s，3H)；3.36-3.34(m，4H)；2.53-2.49(m，4H)；2.33(s，3H).

实施例6.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a] 喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表3-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²意指甲基，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将3.3g根据实施例4.所制备的二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-4-鎓-1-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇，向该溶液中加入20ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2.1g 3-甲氧基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.15g标题化合物(MH⁺：504)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.23(d，1H)；7.79-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.12(d.2H)；3.84(s，3H)；3.36-3.34(m，4H)；2.53-2.49(m，4H)；2.26(s，3H).

实施例6.2.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a] 喹啉-半富马酸盐半水合物：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将富马酸溶液加到根据实施例6所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.23(d，1H)；7.79-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；6.75(s，1H)；5.12(d，2H)；3.84(s，3H)；3.36-3.34(m，4H)；2.53-2.49(m，4H)；2.31(s，3H).

实施例7.

2-(3-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表3-羟基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²意指甲基，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-(3-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将3.1g根据实施例4.所制备的二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-4-鎓-1-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇中，向该溶液中加入20ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2g 3-羟基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.05g标题化合物(MH⁺：490)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：9.61(s，1H)；8.68(br，1H)；8.23(d，1H)；7.79-7.64(m，4H)；7.43-7.05(m，7H)；5.12(d.2H)；3.36-3.34(m，4H)；2.53-2.49(m，4H)；2.26(s，3H).

实施例7.2.

2-(3-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉盐酸盐

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将盐酸溶液加到根据实施例7所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：9.61(s，1H)；8.78(br，1H)；8.26(d，1H)；7.81-7.64(m，4H)；7.48-7.05(m，7H)；5.16(d.2H)；3.46-3.34(m，4H)；2.55-2.49(m，4H)；2.36(s，3H).

实施例8.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表3-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²意指乙酰基，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯甲酸：

向50g 2-硝基-5-氯苯甲酸在750ml水中的混悬液中，加入86g哌嗪，将反应混合物于回流温度下加热20小时。然后用浓盐酸中和混合物，将沉淀的结晶物质过滤出并干燥，得到62g标题化合物(MH⁺：252)。

b.)2-硝基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸：

将30g 2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯甲酸加到250ml乙酸酐中并将混合物于100℃搅拌1小时。用350ml冰水稀释反应混合物，将沉淀的结晶物质过滤出并干燥，得到29g标题化合物(MH⁺：294)。

c.)2-氨基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸：

将7g 2-硝基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸、15ml环己烯和3g Pd/C(10％)的混合物在120ml乙醇中于回流温度下加热6小时。将反应混合物趁热经由硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到46.4g标题化合物(MH⁺：264)。

d.)5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)靛红酸酐：

向18g 2-氨基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸和60ml二噁烷的混合物中，在搅拌和冷水冷却下逐滴加入10ml双光气。将混合物于回流温度下加热2小时。冷却后将固体物质过滤出，用50ml乙醚洗涤并干燥。得到24g标题化合物(MH⁺：290)。

e.)2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉：

将4g丙二腈溶于50ml二甲基甲酰胺中，分数次将2.4g氢化钠60％分散液加入其中。向澄清的溶液中加入8g 5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)靛红酸酐并将混合物于室温搅拌10小时。用70ml水稀释反应混合物并用2X30ml乙酸乙酯萃取。减压下将水相蒸发至干，将固体残余物溶于20ml水中，并用乙酸将pH调整至6。将沉淀的物质过滤出并用水洗涤。干燥后得到6.5g标题化合物(MH⁺：312)。

f.)2-氨基-3-氰基-4-氯-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉：

将1.7g 2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉、50ml乙腈和3.4ml磷酰氯的混合物于回流温度下加热4小时。将冷却的反应混合物倒在30g冰上，用10％氢氧化钠溶液将混合物的pH设定至8并将生成的沉淀过滤出。干燥后得到1.5g标题化合物(MH⁺：330)。

g.)2-氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉：

将5g 2-氨基-3-氰基-4-氯-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉和15ml苄胺于125℃搅拌1小时。然后将反应混合物倒在30ml水上，将生成的沉淀过滤出，用20ml水洗涤并干燥，得到4g标题化合物(MH⁺：401)。

h.)3-甲氧基-N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-苄基氨基-3-氰基喹啉-2- 基]苯甲酰胺：

向1.2g 2-氨基-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉在20ml吡啶中的溶液中加入1.5g 3-甲氧基苯甲酰氯并将反应混合物于回流温度下加热5小时。将反应混合物倒在30g冰上并将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.45g标题化合物(MH⁺：535)。

i)甲苯磺酸1-氨基-2-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-氰基-4-苄基氨基 -6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉鎓：

向0.72g 3-甲氧基-N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-苄基氨基-3-氰基喹啉-2-基]苯甲酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于20℃在15分钟内逐滴加入在25ml二氯甲烷中的0.6g O-甲苯磺酰基羟基胺。搅拌5小时后，将沉淀的结晶物质过滤出。干燥后得到0.65g标题化合物(MH⁺：551)。

j.)2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s- 三唑并[1，5-a]喹啉：

将0.7g甲苯磺酸1-氨基-2-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-氰基-4-苄基氨基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)喹啉鎓、5ml吡啶和0.3ml DBU的溶液于回流温度下加热8小时。将反应混合物倒在15ml水上，将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.15g标题化合物(MH⁺：532)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.33(d，1H)；7.89-7.64(m，4H)；7.53-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.82(s，3H)；3.38-3.35(m，4H)；2.63-2.59(m，4H)；2.45(s，3H).

实施例8.2.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉硫酸氢盐：

标题化合物系是用上文披露的通用方法通过将硫酸溶液加到根据实施例8所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.78(br，1H)；8.38(d，1H)；7.91-7.64(m，4H)；7.63-7.05(m，7H)；5.17(d.2H)；3.88(s，3H)；3.68-3.45(m，4H)；2.63-2.59(m，4H)；2.48(s，3H).

实施例9.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁵代表3-甲氧基苯基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²意指氢原子，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉：

将0.24g 2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在8ml 3N浓盐酸溶液中于回流温度下加热6小时。用10％的氢氧化钠溶液将反应混合物中和并将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.1g标题化合物(MH⁺：490)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.33(d，1H)；8.11(br，1H)；7.89-7.64(m，4H)；7.53-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.82(s，3H)；3.38-3.35(m，4H)；2.63-2.59(m，4H).

实施例9.2.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉马来酸盐：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将马采酸溶液加到根据实施例9所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.33(d，1H)；8.02(br，1H)；7.89-7.64(m，4H)；7.53-7.05(m，7H)；6.32(s，2H)；5.13(d.2H)；3.82(s，3H)；3.38-3.35(m，4H)；2.63-2.59(m，4H)

实施例10.

2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表苯基，R⁴代表吡啶-3-基，R⁵代表苯基，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-羟基-6-碘喹啉鎓：

将0.62g 2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-碘喹啉于10ml二甲基甲酰胺中在1g固体碳酸钾的存在下搅拌40分钟，然后逐滴加入0.6g O-甲苯磺酰基-羟基胺在14ml二氯甲烷中的溶液。将混合物于室温下搅拌4小时后，将沉淀的固体物质过滤出并干燥，得到0.57g标题化合物(MH⁺：327)。

b.)2-苯基-7-碘-9-羟基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将0.32g甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-羟基-6-碘喹啉鎓溶于15ml乙醇并向该溶液中加入2ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和0.16g苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热1小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用乙醇和水洗涤。干燥后得到0.34g标题化合物(MH⁺：413)。

c.)2-苯基-7-碘-9-氯-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

向5g 2-苯基-7-碘-9-羟基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在50ml乙腈中的溶液中加入9g磷酰氯并将混合物于回流温度下加热5小时。将反应混合物倒在500ml冰水上，将固体物质过滤出并干燥，得到5g标题化合物(MH⁺：431)。

d.)2-苯基-7-碘-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将2.5g 2-苯基-7-碘-9-氯-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉和10g苄胺混合并于室温下搅拌15分钟。用乙醚-己烷混合物稀释反应混合物并将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到1.88g标题化合物(MH⁺：562)。

e.)2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

向0.6g 2-苯基-7-碘-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在10ml二甲氧基乙烷的混悬液中加入0.1g四(三苯膦)钯(0)、0.25g吡啶-3-硼酸和10ml 1mol/升浓度的碳酸氢钠溶液。将反应混合物于氩气气氛、回流温度下搅拌5小时，然后蒸发并用乙酸乙酯处理残余物。将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.3g标题化合物(MH⁺：453)。

上述化合物也能以下列方法来制备：

f.)2-苯基-7-三甲基锡烷基-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将0.25g 2-苯基-7-碘-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉、0.6g六甲基二锡烷和0.1g四(三苯膦)钯(0)在3ml二噁烷中于回流温度、氮气气氛下加热5小时。然后除去溶剂并用乙醚处理残余物。将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.24g标题化合物(M⁺：539)。

g.)2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

向0.2g 2-苯基-7-三甲基锡烷基-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0.05g四(三苯膦)钯(0)和0.1g 3-溴吡啶。将溶液于100℃、氮气气氛下搅拌。然后于减压下除去溶剂并用乙酸乙酯处理残余物。将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.1g标题化合物(MH⁺：453)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.33(d，1H)；8.12-7.91(m，4H)；7.89-7.64(m，5H)；7.53-7.05(m，7H)；5.15(d，2H).

实施例10.2.

2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉硫酸氢盐：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将硫酸溶液加到根据实施例10所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.78(br，1H)；8.43(d，1H)；8.32-7.96(m，4H)；7.89-7.74(m，5H)；7.53-7.05(m，7H)；5.17(d，2H).

实施例11.

2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a] 喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表吡啶-2-基，R⁴意指基团(b)，其中W代表氮原子，Z代表-NR¹²-基团，其中R¹²意指甲基，m和o的值为2，r、p和t的值为0，R⁵代表苯基，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-羟基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪 -4-鎓-1-基)喹啉鎓：

向3.7g 2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于20℃在15分钟内逐滴加入在50ml二氯甲烷中的4.4g O-甲苯磺酰基羟基胺。搅拌5小时后，将沉淀的结晶物质过滤出并干燥，得到3.1g标题化合物(MH⁺：315)。

b.)2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-羟基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将3.1g二甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-羟基-6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-4-鎓-1-基)喹啉鎓溶于50ml乙醇中并向该溶液中加入20ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和2g苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并用二甲基甲酰胺重结晶。干燥后得到1.15g标题化合物(MH⁺：385)。

c.)2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将1.5g 2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-羟基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉和3.4ml磷酰氯的混合物于120℃加热4小时。将冷却的反应混合物倒在30g冰上，用10％氢氧化钠溶液将混合物的pH设定至8并将生成的沉淀过滤出。干燥后得到1.3g标题化合物(MH⁺：403)。

d.)2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将1g 2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在5ml 2-(氨基甲基)吡啶中于室温下搅拌2小时，然后将反应混合物用20ml水稀释并将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到1.1g标题化合物(MH⁺：475)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.33(d，1H)；8.19-7.64(m，4H)；7.53-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.38-3.35(m，4H)；2.63-2.59(m，4H)；2.26(s，3H).

实施例11.2.

2-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a] 喹啉盐酸盐；

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将盐酸溶液加到根据实施例11所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.78(br，1H)；8.43(d，1H)；8.29-7.64(m，4H)；7.53-7.05(m，7H)；5.15(d.2H)；3.38-3.35(m，4H)；2.73-2.59(m，4H)；2.36(s，3H).

实施例12.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉

在通式(I)中，R¹和R²代表氢原子，R³代表吡啶-4-基，R⁴代表吡啶-3-基，R⁵代表3-甲氧基苯基，R¹³代表氰基，X代表NH基团且n的值为1。

a.)甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-羟基-6-碘-喹啉鎓：

将0.62g 2-氨基-3-氰基-4-羟基-6-碘喹啉在10ml二甲基甲酰胺中与1g固体碳酸钾一起搅拌40分钟。然后逐滴将在14ml二氯甲烷中的0.6g O-甲苯磺酰基羟基胺加到反应混合物中。于室温下持续搅拌4小时。将沉淀的结晶物质过滤出并干燥，得到0.57g标题化合物(MH⁺：327)。

b.)2-(3-甲氧基苯基)-7-碘-9-羟基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉：

将0.32g实施例10中所制备的甲苯磺酸1，2-二氨基-3-氰基-4-羟基-6-碘喹啉鎓溶于15ml乙醇并向该溶液中加入2ml 1mol/升浓度的乙醇钠的乙醇溶液和0.16g 3-甲氧基苯甲醛。将反应混合物于回流温度下加热1小时。将沉淀的固体物质过滤出并用乙醇和水洗涤。干燥后得到0.33g标题化合物(MH⁺：442)。

c.)2-(3-甲氧基苯基)-7-碘-9-氯-10-氰基-s-三唑并[1，5-al喹啉：

向5g 2-(3-甲氧基苯基)-7-碘-9-羟基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在50ml乙腈中的溶液中加入9g磷酰氯，将混合物于回流温度下加热5小时。将反应混合物倒在500ml冰水上，将沉淀过滤出并干燥，得到5g标题化合物(MH⁺：461)。

d.)2-(3-甲氧基苯基)-7-碘-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并 [1，5-al喹啉：

将2.5g 2-(3-甲氧基苯基)-7-碘-9-氯-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉和10g(4-吡啶基)甲基胺混合并于室温下搅拌15分钟。将反应混合物用乙醚/己烷混合物稀释并将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到1.88g标题化合物(MH⁺：533)。

e.)2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s- 三唑并[1，5-a]喹啉：

向0.6g 2-(3-甲氧基苯基)-7-碘-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉在10ml二甲氧基乙烷中的混悬液中，加入0.1g四三苯基钯(0)、0.25g吡啶-3-硼酸和10ml 1mol/升浓度的碳酸氢钠溶液。将反应混合物在氩气气氛下于回流温度搅拌5小时，然后蒸发并用乙酸乙酯处理残余物。将沉淀的固体物质过滤出。干燥后得到0.35g标题化合物(MH⁺：484)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.68(br，1H)；8.33(d，1H)；8.29-7.84(m，4H)；7.79-7.64(m，3H)；7.53-7.05(m，7H)；5.18(d.2H)；3.84(s，3H).

实施例12.2.

2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基氨基)-10-氰基-s-三唑并 [1，5-a]喹啉硫酸氢盐：

标题化合物是用上文披露的通用方法通过将硫酸溶液加到根据实施例12所制备的化合物中制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ，ppm：8.78(br，1H)；8.38(d，1H)；8.36-7.89(m，4H)；7.79-7.69(m，3H)；7.63-7.05(m，7H)；5.18(d.2H)；3.91(s，3H).

用上面的操作，使用适宜的起始物质，制备出了下列表1中所示的通式(I)化合物：

表1.

实施例39.

用已知的方法制备下列组合物的片剂：

活性成份 25mg

乳糖 50mg

Avicel 21mg

交联聚乙烯吡咯烷酮 3mg

硬脂酸镁 1mg

生物学方法

人腺苷A₃受体结合

制备膜混悬液：将表达人A₃受体的克隆金仓鼠的卵巢细胞(另称：CHO-hA₃)适当培养。达到汇合细胞层，通过用37℃PBS洗涤细胞从细胞中移除培养液，然后将细胞混悬于冰冷的PBS中，用PBS洗涤3次，离心(1000xg 10分钟)(Sigma 3K30)并使用特氟龙匀浆器(B.Braun Potter S)以1500/分钟的旋转速度在下列缓冲液中匀化15秒：50mM Tris，10mMMgC1₂，1mM EDTA，pH 8.0。将匀化物离心(43.000g，10分钟)。将沉淀混悬于上述缓冲液中，蛋白质浓度0.1mg/ml(Bradford方法)。将膜制备物的等分试样储存于-80℃。来自Perkin Elmer公司的hA3-CHO膜制备物被作为替代选择使用。

结合方案：在供试物质和0.5nM[¹²⁵I]AB-MECA(4-氨基-3-碘-苄基-5′-N-甲基甲酰胺-腺苷)(100.000cpm)的存在下在孵育缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl₂，1mM EDTA，3U/mL腺苷脱氨酶，pH 8.0)中孵育CHO-hA₃膜制备物(2μg蛋白质含量)。在100μM R-PIA(N⁶-[L-2-苯基异丙基]腺苷)的存在下确定非特异性放射性配体结合。反应总体积为50μL，于室温下反应60分钟。在96-孔Brandel细胞收集器上，将反应混合物用WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器(在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡3小时)于25Hgmm真空下过滤，用1ml冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl₂，1mMEDTA，pH 8.0)洗涤4次。在γ-计数器(1470Wizard，Wallac)中检测放射性。抑制[％]＝100-((在供试物质存在下的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性))＊100

人腺苷A₁受体结合

结合方案：在供试物质和10nM[³H]DPCPX(8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)(200.000dpm)的存在下在培养缓冲液(50mM Tris HC1，pH 7.4，3U/mL腺苷脱氨酶)中孵育表达人A1腺苷受体的CHO细胞的膜制备物(蛋白质含量：10μg)(来源：Perkin-Elmer)。在10μM R-PIA(N⁶-2-苯基异丙基)腺苷)存在下确定非特异性放射性配体结合。反应总体积：100μL，于室温下反应3小时。在96-孔Brandel细胞收集器上，将反应混合物用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器(在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡3小时)于25Hgmm真空下过滤，用1mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HCl，pH 7.4)洗涤4次。在200μL HiSafe-3合剂(cocktail)存在下在β-计数器(1450Microbeta，Wallac)中检测放射性。抑制[％]＝100-((在供试物质存在下的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性))＊100

人腺苷A_2a受体结合

结合方案：在供试物质和20nM[³H]CGS-21680(2-[对-(2-羰基乙基)苯基乙基氨基]-5′-N-乙基甲酰胺-腺苷)的存在下(200.000dpm)在孵育缓冲液(50mM Tris-HC1，10mM MgCl₂，1mM EDTA，2U/mL腺苷脱氨酶，pH7.4)中孵育表达人A_2a腺苷受体的HEK-293细胞的膜制备物(10μg蛋白质含量)(来源：Perkin-Elmer公司)。

在50μM NECA(5′-N-乙基甲酰氨基-腺苷)的存在下确定非特异性结合。反应总体积：100μL，于室温下反应90分钟。在96-孔Brandel细胞收集器上，将反应混合物用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器(在0.5％聚乙基亚胺中预浸泡3小时)于25Hgmm真空下过滤，用1mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HC1，10mM MgC1₂，1mM EDTA，0.9％NaCl，pH 7.4)洗涤4次。在200μL HiSafe-3合计的存在下，在β-计数器(1450Microbeta，Wallac)中检测放射性。抑制[％]＝100-((在供试物质存在下的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性))＊100。

人腺苷A_2b受体结合

结合方案：在供试物质和32.4nM[³H]DPCPX(8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)(800.000dpm)的存在下在孵育缓冲液(50mM Tris-HCl，10mMMgC1₂，1mM EDTA，0.1mM苯甲脒，2U/mL腺苷脱氨酶，pH 6.5)中孵育表达人A_2b腺苷受体的HEK-293细胞的膜制备物(蛋白质含量：10μg)(来源：Perkin-Elmer公司)。在100μM NECA(5′-N-乙基甲酰氨基-腺苷)的存在下确定非特异性放射性配体结合。反应混合物总体积：100μL，于室温下反应30分钟。在96-孔Brandel细胞收集器上，将反应混合物用WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器(在0.5％聚乙基亚胺中预浸泡3小时)于25Hgmm真空下过滤，用1ml冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HCl，pH 6.5)洗涤4次。在200μL HiSafe-3合剂的存在下在β-计数器(1450Microbeta，Wallac)中检测放射性。抑制[％]＝100-((在供试物质存在下的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性))＊100。

变应性小鼠模型

使用体重20-25g的雄性BalbC小鼠进行实验。先用卵清蛋白将动物变态反应化，然后于首次卵清蛋白注射后三周将其进行实验。在实验当天，用实验物质(或用不含活性成分的溶媒)处理小鼠(口服)，然后在适当的等待期间后，将其麻醉。手术打开气管后，将10毫升1％卵清蛋白溶液注射入气管中。对照组气管中接受溶媒(生理盐水溶液)。手术关闭气管和治疗伤口后，将动物分开并于其通常的生活条件下饲养24小时。

24小时后，将动物过度麻醉，再次打开气管并用缓冲液洗涤肺。将缓冲液离心，将细胞沉淀物再次重新混悬，然后对细胞进行计数。测定总细胞数并基于形态学将不同的白细胞分类。为了确定实验物质的有效性，与对照组相比较计算抑制％。为了确定作用的显著性，进行统计学评估。生物学结果：

如果在1μM的浓度下，在上述实验条件下，化合物以高于80％的活性抑制放射性配体与人腺苷A₃受体的结合，则认为该化合物具有生物学活性。

根据放射性同位素饱和曲线使用Scatchard分析(G.Scatchard，Ann.N.Y.Acad.Sci.51：660，1949)，测定放射性配体[¹²⁵I]AB-MECA在CHO-hA₃膜制备物上的解离常数(K_d)。由K_d值，使用Cheng-Prusoff方程(Y.J.Cheng和W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.22：3099，1973)，由其IC₅₀值计算供试化合物的亲和常数(K_i)。

通式(I)化合物一般显示出小于500nM的IC₅₀值。实施例中给出的有利的化合物具有小于100nM的IC₅₀值。活性最佳的通式(I)化合物具有在1nM至20nM范围内的IC₅₀值。

通式(I)化合物具有良好的生物利用度且相比于人腺苷A₁、A_2a和A_2b受体亚型是选择性的。

体内研究显示，本发明的通式(I)化合物显示它们是哮喘中发生的炎症过程的非常有活性的抑制剂。

而且，在静脉内和口服施用后通式(I)化合物的作用持续时间长，其ID₅₀值低，且其毒理学和副作用性质是有利的。

作为实例，实施例1、17和18中所述的通式(I)化合物的腺苷A₃受体结合值、溶解度和抗炎活性如下所示：

实施例：IC₅₀[nM] 溶解度[mg/l] 细胞迁移的抑制

[％]^＊ pH：1；6.5；7.5

1. 38 500；0.2；2 81

17. 7.7 3000；0.5；5 88

18. 11 2500；0.5；13 57

^＊卵清蛋白引发的细胞迁移，％抑制(全)，p.o.小鼠24小时，10mg/kgCMC。

上述数据显示，本发明的通式(I)化合物是潜在的杰出的治疗剂。

Claims

1.通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R²代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R³代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基，或C_3-6环烷基，或

苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基或卤素原子取代，或

含有一个或两个或三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、羟基或卤素原子取代；

通式(a)的基团，

其中

通式(b)的基团，

其中

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R⁵代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基，或

n为0、1或2的值；

和它们的盐。

2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R²代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R³代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基，或C_3-6环烷基，或

苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或

含有一个或两个或三个氮原子的5-或6-元杂环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代；

通式(a)的基团，其中

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R⁵代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基，或

n为0、1或2的值；

和它们的盐。

3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R²代表氢原子或代表直链或支链C_1-4烷基；

R³代表苯基或噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个相同或不同的直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基或卤素原子取代，或

通式(a)的基团，其中

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

Z意指氧原子、硫原子、-CHR¹¹-基团或-NR¹²-基团，其中

R¹¹和R¹²独立地代表氢原子、直链或支链C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苄基或-CH₂-(C_1-5直链或支链酰基)-基团、-CH₂-CH₂-O-(C_1-4直链或支链烷基)-基团或C_1-5直链或支链酰基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

和它们的盐。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表甲基；

R²代表氢原子或代表甲基；

R⁴代表含有一个氮原子的6-元杂环或

通式(a)的基团，其中

R⁶和R⁷独立地代表直链或支链C1_-4烷基，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基；

W意指氮原子；

m为2的值；

o为2的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

和它们的盐。

5.根据权利要求1至3中任意一项所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表甲基；

R²代表氢原子或代表甲基；

R³代表苯基，或

含有一个氮原子的6-元杂环；

通式(a)的基团，其中

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

Z意指氧原子、硫原子、-CHR¹¹-基团或-NR¹²-基团，其中

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

和它们的盐。

6.根据权利要求1至3中任意一项所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或代表甲基；

R²代表氢原子或代表甲基；

通式(a)的基团，其中

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为1、2或3的值；

o为1、2或3的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0或1的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为0、1或2的值；

和它们的盐。

7.根据权利要求1至3中任意一项所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子或甲基；

R²代表氢原子或甲基；

R³代表苯基或噻吩基或呋喃基，或

通式(a)的基团，其中

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹独立地代表直链或支链C_1-4烷基；

W意指氮原子或-CH-基团；

m为2的值；

o为2的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为1的值；

和它们的盐。

8.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，

其中

R¹代表氢原子；

R²代表氢原子；

R³代表苯基，或

含有一个氮原子的6-元杂环；

R⁴代表含有一个氮原子的6-元杂环，或

通式(b)的基团，其中

R⁸和R⁹代表甲基；

Z意指氧原子或-NR¹²-基团，其中R¹²代表氢原子、甲基、苄基或乙酰基；

W意指氮原子；

m为2的值；

o为2的值；

p为0或1的值；

r为0或1的值；

t为0的值；

R¹³代表氰基；

X意指-NH-基团；

n为1的值；

和它们的盐。

9.根据权利要求1所述的下列化合物：

和它们的盐。

10.根据权利要求1所述的下列化合物：

-2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-苄基氨基-10-氰基-s-三唑并[1，5-a]喹啉马来酸盐，

11.制备权利要求1所述的通式(I)的化合物和它们的盐的方法，其特征在于

A)为了制备其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n具有权利要求1中所定义的含义的通式(I)的化合物，将通式(II)的1，2-二氨基-肼

盐与通式(IV)的化合物反应，

所述通式(II)的1，2-二氨基-肼

盐是：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹³、X和n具有权利要求1中所定义的含义，且TsO^-意指对-甲苯-磺酸阴离子，

所述的通式(IV)的化合物是：

其中R⁵的含义如权利要求1中所定义，且Y代表氢原子、卤素原子或C_1-4烷氧基，或

B)为了制备通式(I)的化合物，其中

通式(b)的基团，其中如果t的值为1，则W意指氮原子或-CH-基团，或者如果t的值为0，则W意指-CH-基团，且Z、m、o、p、r、R⁸和R⁹的含义如权利要求1中所定义，

且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义，

B/1)将通式(V)的三唑衍生物与通式(VII)的化合物反应，

所述的通式(V)的三唑衍生物是：

其中E代表卤素原子或三氟甲磺酰基，且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义，

所述的通式(VII)的化合物是：

R⁴-B(OH)₂

(VII)

其中R⁴的含义如上文针对方法B)所定义，或

B/2)将通式(VI)的三烷基锡-三唑衍生物与通式(VIII)的化合物反应，

所述的通式(VI)的三烷基锡-三唑衍生物是：

其中R¹⁴代表直链或支链C_1-4烷基基团，且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义，

所述的通式(VIII)的化合物是：

R⁴-E (VIII)

其中E代表卤素原子或三氟甲磺酰基，且R⁴的含义如上文针对方法B)所定义；或

C)为了制备其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物，将通式(XII)的三唑衍生物与通式(XIII)的化合物反应，

所述的通式(XII)的三唑衍生物是：

其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如权利要求1中所定义，

所述的通式(XIII)的化合物是：

其中X、R¹、R²和R³和n的含义如权利要求1中所定义；或

D)为了制备其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物，将通式(XV)的化合物在有机或无机碱的存在下环化，

所述的通式(XV)的化合物是：

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和n的含义如权利要求1中所定义，且TsO^-意指对-甲苯磺酸阴离子；和

如果需要，将通式(I)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转变，和/或将生成的通式(I)化合物转变为其盐或从其盐中游离出来。

12.药物组合物，其特征在于该药物组合物含有一种或多种其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物和/或它的盐，和一种或多种制药工业中所用的赋形剂。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物含有一种或多种权利要求9或10所述的化合物。

14.其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n如权利要求1中所定义的通式(I)化合物和/或它们的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中腺苷A³受体在疾病的发展中起作用的疾病。

15.根据权利要求14所述的其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³、X和n如权利要求1中所定义的通式(I)化合物和/或它们的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗疾病，其选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、青光眼、肿瘤、炎性肠病、肠易激惹综合征、变应性和炎性疼痛、类风湿性关节炎、局部缺血、缺氧、心律不齐、肾疾病和情绪疾病。

16.通式(II)的化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义，且TsO^-意指对-甲苯磺酸阴离子。

17.通式(VI)的化合物，

其中R¹⁴代表直链或支链C_1-4烷基，且R¹、R²、R³、R⁵、R¹³、X和n的含义如权利要求1中所定义。

18.通式(XII)的化合物，

其中R⁴、R⁵和R¹³的含义如权利要求1中所定义。

19.通式(XV)的化合物，

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和n的含义如权利要求1中所定义，且TsO^-意指对-甲苯磺酸阴离子。