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CN113384373B - 经由口腔进行连续药物递送的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经由口腔进行连续药物递送的装置和方法。本发明以一种保持在口腔中的药物递送装置为特征，并且所述药物递送装置连续地进行流体给药，所述流体包括在水中或者无毒液体中溶解和/或分配的药物，或者进行固体形式的药物给药。

Description

经由口腔进行连续药物递送的装置和方法
技术领域
本发明以一种固定在口腔中的药物递送装置为特征，该药物递送装置用于连续地给予固体形式的药物或者溶解或悬浮有该药物的流体。本申请为分案申请，其母案申请号为201480072213.3，申请日为2014年11月5日，并且发明名称为“经由口腔进行连续药物递送的装置和方法”。
背景技术
本发明涉及经由口服途径进行连续或半连续的药物给药的装置和方法。本发明的目的在于解决与药物相关的具有短暂的药物（例如，短于8小时、6小时、4小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟）生理半衰期和/或狭窄的药物治疗窗的多种问题，该药物当前每天分多次服用：采用必须每天分多次服用或在晚上服用的药物是方便的，药代动力学和疗效可以是次佳的，在频率和/或严重程度方面的副作用可能会增加。连续的或半连续的给药特别有利于具有短暂的半衰期和/或狭窄的治疗窗的药物，诸如，左旋多巴（LD）、抗癫痫剂（例如，奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、左乙拉西坦和普瑞巴林）和睡眠药物（例如，扎来普隆）。口腔中连续或半连续的输注可以提供在器官中或流体中，例如，血液中或血浆中，药物浓度较小的波动。
方便的、自动的药物给药也可以增加患者对药物疗程的配合，特别是针对晚上必须服药的患者和患有痴呆的患者。连续口服给药的药物所治疗的医疗状况包括：帕金森病、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态、痴呆和糖尿病肾病。
现有技术中大多数药物递送装置面临的挑战是：这种药物递送装置并不是设计用于在口腔中放置和操作。必须将装置设计为较小、舒适并且无刺激，并且不干扰说话、吞咽、饮酒和/或进食。在口腔唾液中，食物或饮料可能会渗入到药物储器和/或泵中，从而潜在地、不可预知地萃取和递送药物，或者与药物反应，或者阻塞递送装置。已经提出的、用于在口腔中操作的泵，诸如，渗透药片、粘膜粘附贴片，在长时间处于口腔中的条件下通常不能可靠地提供恒速的药物递送。饮用热饮或冷饮可能会导致药物递送中出现不良变化，诸如，药物剂团的递送。同样，装置上的抽吸可能会导致不希望的剂团的递送。接触食物和液体，诸如，油、酒精和酸，可能会暂时地或永久地升高或降低来自装置的药物递送速率。口腔内药物递送装置也必须将药物给药到口腔中的合适位置中，例如，给药到药物不会以不希望的方式积聚的位置中，或给药到药物立即被吞咽的位置。因此，需要一种改进型的药物递送装置，该改进型的药物递送装置可以在较长的一段时间内在口腔中舒适、安全、可靠地操作。
先前已经提出了不方便形式的口内泵，例如，其中，该装置位于补齿内。需要一种改进型的口内药物递送装置，患者可以将该装置方便地插入和移除，而不需要插入或移除补齿、牙桥或义齿。存在口腔中并且可以连续地将药物递送在口腔中的这些和其它泵，诸如，控释渗透药片和粘膜粘附药物递送贴片的一个问题是：一旦药物递送已经开始，便不能暂时停止。暂时停止药物递送装置是期望的，从而不会浪费药物，并且，更重要的是，从而使得，当从口腔移除装置时，分配的药物不积聚在装置的表面上。当将装置放回到口腔中时，这种在装置的表面上不定量的药物积聚可能会使未知量的药物剂团不期望地递送到患者。当环境大气压改变时，例如，在飞行期间或在升高的位置处，维持药物递送的准确率也可以是具有挑战性的。
本发明的泵可以提供在口腔中恒定速率的、连续的药物给药，并且当从口腔移除装置时，可以使泵暂时停止。
将用于口服给药的大多数药物制备为每天分一次或多次给药的固体（药丸、药片）、溶液或悬浮液。这类药物并未制备为满足连续或半连续的、恒定速率的口内给药的需求。例如，许多悬浮液和溶剂是以较大的日常体积和/或制剂来制备的，该日常体积和/或制剂在一天中在物理上或化学上是不稳定的，并且药丸和药片很少制备成适合全天频繁服用的单位和剂量。
必须进行大量药物的给药以治疗某些疾病。例如，1000 mg的左旋多巴是给药到患有晚期帕金森病的患者的典型日常剂量。为了在多个小时内连续地将大量药物以使口腔舒适的流体体积（通常少于5 mL）给药到口腔中，有时需要使用药物的浓缩的、通常粘性的流体制剂。使用粘性流体可以提供本发明的药物和方法所需要的小体积、高浓度、均匀的药物分配、贮存稳定性和操作稳定性。因此，通常需要使用定制以提供泵送粘性流体所需的高压的微型泵。本发明的药物装置和制剂满足了这些为满足的需要。
作为具体示例，帕金森病（PD）的特点是：黑质中的多巴胺能神经元不能产生神经递质多巴胺。PD损害运动技能、认知过程、自主神经功能和睡眠。运动症状包括：震颤、强直、缓慢运动（运动迟缓）和丧失开始运动（运动不能）的能力（统称为“关闭”状态）。PD的非运动症状包括：痴呆、吞咽困难（吞食梗塞）、口齿不清、起立性低血糖、脂溢性皮炎、尿失禁、便秘、情绪变化、性功能障碍和睡眠问题（例如，白天嗜睡和失眠症）。
在超过40年的临床使用之后，左旋多巴治疗仍然是治疗PD的最有效的方法并且提供了最大的运动功能改善。结果，LD给药是针对PD的一级治疗。LD通常为口服给药。口服给药的LD进入血液，并且血液中的一部分LD穿过血脑屏障。它在大脑中被部分地代谢为多巴胺，多巴胺暂时减弱PD的运动症状。随着PD下层的神经退行性变加剧，患者需要的LD剂量增加并且大脑多巴胺水平的波动增加。当将太多LD输送到大脑时，运动障碍开始（不受控的运动，诸如，翻滚、抽搐和抖动）；当输送太少的LD时，患者重新进入关期。随着PD加剧，LD口服制剂的治疗窗变窄，并且控制PD运动症状而不诱发运动并发症变得更加困难。另外，大多数PD患者养成对间歇性的口服LD治疗的响应波动，诸如，剂末疗效减退、突然开/关、延时开、以及响应失败。
本发明的装置、制剂和方法为患有PD的患者提供改进型治疗。
发明内容
本发明以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造并且设置为由患者可移除地插入患者口腔中。
在第一方面中，本发明以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件可移除地将药物递送装置固定到患者口腔的表面；（ii）电动泵或机械泵；（iii）不透口腔液体的药物储器，该药物储器的体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、1 mL至2 mL、2 mL至3.5 mL或3.5 mL至5 mL）；以及（iv）自动停止装置/开启装置。该药物递送装置可以构造为：一旦发生以下一种或多种情况，便自动停止：（a）从口腔移除药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器；（b）药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器与紧固件分离；或者（c）不透口腔液体的储器与泵分离。该药物递送装置可以构造为：一旦发生以下一种或多种情况，便自动开启：（a）将药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器插入到口腔中；（b）药物递送装置构造、泵和/或不透口腔液体的储器连接至紧固件；或者（c）不透口腔液体的储器连接至泵。在具体实施例中，自动停止装置/开启装置选自：压敏开关、夹、扭结的流体通道、离合器、传感器或盖。该装置可选地进一步包括：吸入诱导限流器、温度诱导限流器、耐咬结构支架、或恒压机械泵、或其组合。
本发明进一步以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件可移除地将药物递送装置固定到患者口腔的表面；（ii）电动泵或机械泵；（iii）不透口腔液体的药物储器，该药物储器的体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1mL、1 mL至2 mL、2 mL至3.5 mL或3.5 mL至5 mL）；以及（iv）吸入诱导限流器。在某些实施例中，吸入诱导限流器包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置中的外壳中的一个或多个端口或开口与环境大气进行流体（气体和/或液体）接触。在其它实施例中，吸入诱导限流器选自：可变形通道、可偏转隔膜、柔性积聚器、内联真空解除阀门和浮阀。当在20秒、40秒、1分钟、或2分钟的一段时间内环境压力下降了6 psi、4 psi、2 psi 或1 psi时，吸入诱导限流器可以构造为防止递送大于新鲜药物储器的含量的约5%、3%或1%的剂团。该装置可选地进一步包括：自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器、耐咬结构支架或恒压机械泵。
本发明也以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件可移除地将药物递送装置固定到患者口腔的表面；（ii）电动泵或机械泵；（iii）不透口腔液体的药物储器，该药物储器的体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、1 mL至2 mL、2 mL至3.5 mL或3.5 mL至5 mL）；以及（iv）温度诱导限流器。在某些实施例中，温度诱导限流器包括绝缘体，该绝缘体具有接近药物储器和/或泵的低热导率材料。在某些实施例中，泵是弹性体的，并且温度诱导限流器包括从天然橡胶或合成橡胶中选择的弹性体。温度诱导限流器可以包括弹性体，当在一分钟的一段时间内口腔温度从37℃升高到55℃时，所述弹性体在新鲜储器中的力增加了不到30%、20%或10%。在其它实施例中，泵包括弹簧，并且温度诱导限流器包括弹簧，该弹簧构造为在新鲜储器中产生一个力，当在一分钟的一段时间内口腔温度从37℃升高到55℃时，该力增加了不到30%、20%或10%。温度诱导限流器可以包括：300系列不锈钢、钛、铬镍合金（即，基于奥氏体镍铬的超合金族）和完全奥氏体镍钛合金。在其它实施例中，泵是气体驱动的，并且温度诱导限流器包括气体，该气体的体积小于在 37℃和13 psia下的新鲜储器中的满药物储器的体积的40%、30%、20%或10%。例如，泵可以为推进剂驱动的，并且温度诱导限流器包括具有压力的推进剂，当在一分钟的一段时间内口腔温度从37℃升高到55℃时，该压力增加了不到约80%、60%或40%。该装置可选地进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、耐咬结构支架或恒压机械泵。
本发明进一步以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件可移除地将药物递送装置固定到患者口腔的表面；（ii）电动泵或机械泵；（iii）不透口腔液体的药物储器，该药物储器的体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1mL、1 mL至2 mL、2 mL至3.5 mL或3.5 mL至5 mL）；以及（iv）耐咬结构支架。在某些实施例中，该耐咬结构支架选自：封装整个药物储器和泵部件的外壳、支柱、肋状物或灌封材料。该装置可选地进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器或恒压机械泵。
本发明也以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件可移除地将药物递送装置固定到患者口腔的表面；（ii）恒压机械泵；（iii）不透口腔液体的药物储器，该药物储器的体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、1 mL至2 mL、2 mL至3.5 mL或3.5 mL至5 mL）。该恒压机械泵可以选自：弹簧、弹性体、压缩气体和推进剂。在某些实施例中，恒压机械泵可以包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置中的外壳中的一个或多个端口或开口与环境大气进行流体（气体和/或液体）接触。恒压机械泵可以构造为：维持大于或等于4 atm的内部压力。在其它实施例中，恒压机械泵构造为：使得当与在13.0 psia下的所述平均速率相比时，在14.7 psia和 11.3 psia下药物递送的平均速率增加或减少了不到约20%、10%或5%。该装置可选地进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器或耐咬结构支架。
本发明进一步以一种药物递送装置为特征，该药物递送装置构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件可移除地将药物递送装置固定到患者口腔的表面；（ii）机械泵；（iii）不透口腔液体的药物储器，该药物储器的体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、1 mL至2 mL、2 mL至3.5 mL或3.5 mL至5 mL）。在一个具体实施例中，该机械泵选自：弹簧、弹性体、压缩气体和推进剂。在其它实施例中，该不透口腔液体的储器包括以下中的一个或多个：金属储器、塑料储器、弹性体储器、金属阻挡层、阀门、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、转筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料和/或疏水流体。在一些实施例中，该装置构造为：使得将包括新鲜储器的药物递送装置插入患者口腔中并且开始给药之后的4小时后，储器中少于5%、3%或1%的重量的包括药物的固体或包括药物的流体包括口腔液体。在其它实施例中，不透口腔液体的药物储器包括呈螺旋构造的流体通道。该装置可选地进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、恒压机械泵或耐咬结构支架。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，泵是电动泵（例如，压电泵或电渗泵）。例如，电动泵可以为压电泵，该压电泵构造为在小于约20000 Hz、10000 Hz或5000 Hz的频率下操作。可选地，电动泵包括电机。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，泵为机械泵。该机械泵可以为弹性体药泵。该弹性体药泵可以包括弹性体球、弹性体带或压缩弹性体。机械泵可以为弹簧驱动泵。该弹簧驱动泵可以包括恒力弹簧。弹簧驱动泵可以包括一旦松开便缩回的弹簧。机械泵可以为负压泵（例如，气动泵或气体驱动泵）。例如，气体驱动泵可以包括：在第一隔室中的气体和在第二隔室中的药物，该气体提供的压力超过1 atm、1.2 atm或1.5 atm。气体驱动泵可以包括压缩气筒。在具体实施例中，气体驱动泵包括气体，该气体的体积小于药物组合物体积的35%、25%、15%或10%。在其它实施例中，气体驱动泵包括气体发生器。在一些实施例中，气体驱动泵是推进剂驱动泵。该推进剂驱动泵可以包括流体推进剂，该流体推进剂在1 atm下的沸点小于37℃。流体推进剂可以为碳氢化合物、卤烃、氢氟烷烃、脂或乙醚（例如，1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2二氟乙烷、甲乙醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烯、丙烷、丙烯、乙醚、1,1,1,2四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷、1,1,1,3,3,3六氟丙烷、八氟环丁烷和异戊烷）。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，药物递送装置可以包括两个或更多个药泵和/或两个或更多个药物储器。在具体实施例中，不透口腔液体的储器大体上不能透氧气。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物储器包括药物组合物，并且该药物组合物占药物储器和药泵的总体积的大于33%（例如，33%至70%、50%至80%、66%至90%）。该一个或多个药物储器和该一个或多个药泵的总体积可以小于5 mL、3 mL或2 mL。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，将该装置构造为固定到患者的一颗或多颗牙齿的表面。紧固件可以包括：带、托架、扣钩、夹板或保持器。在具体实施例中，紧固件包括透明保持器。例如，紧固件可以包括：附接至少于5颗牙齿、4颗牙齿或3颗牙齿的部分保持器。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：一个或多个药物储器和一个或多个药泵，并且药物储器或药泵构造为戴在颊前庭中。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，药物递送装置包括：一个或多个药物储器和一个或多个药泵，并且药物储器或药泵构造为戴在牙齿的舌侧上。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：一个或多个药物储器和一个或多个药泵，并且药物储器或药泵构造为同时戴在颊前庭中且戴在牙齿的舌侧上。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：一个或多个药物储器和一个或多个药泵，并且药物储器或药泵呈双侧设置。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：一个或多个药物储器和一个或多个药泵，并且药物储器或药泵构造为：将药物组合物给药到患者口腔中的牙齿的舌侧上。例如，药物递送装置可以包括：从所述患者牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于分配药物组合物。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：在紧固件中的流体通道，通过该流体通道将药物组合物给药到患者口腔中。例如，药物递送装置可以包括无泄漏的流体连接器，该流体连接器用于将紧固件直接或间接流体连接至一个或多个药物储器。药物递送装置可以包括：在紧固件中的限流器，该限流器用于控制药物组合物的流动。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：泵或电源。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，药物储器与长度小于4 cm、3 cm、2cm、1 cm、0.5 cm或0.2 cm的管体、通道或孔流体连通，并且该药物组合物的剪切粘度大于约50 cP、500 cP、5000 cP或50000 cP（例如，从50 cP到5000 cP、从5000 cP到50000 cP、或者从50000 cP到200000 cP），以及其中，该装置构造为经由管体、通道或孔进行药物的给药。在具体实施例中，管体、通道或孔具有大于约1 mm、2 mm、3 mm、4 mm或5 mm的最小内径（例如，1 mm至3 mm、2 mm至4 mm、3 mm至6 mm或5 mm至15 mm）。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物递送装置包括：设置药物组合物的给药速率的限流器。例如，限流器的长度可以设置药物组合物的给药速率。在具体实施例中，限流器为扩口式。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，药物递送装置构造为：在37℃和13psia的恒压下在约4小时至约168小时的一段时间内递送约0.015毫升/小时至约1.25毫升/小时的平均体积率，其中，该平均速率在4小时或更多小时的一段时间内每小时的变化少于± 20%或± 10%。药物递送装置可以包括口腔流体接触表面，该口腔流体接触表面与口腔流体兼容，从而使得：与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中五分钟的相同药物递送装置相比，装置在包括以下条件中的任何一种条件下浸入约37℃ 的搅拌的生理盐水溶液中5分钟之后，药物的平均递送速率每小时增加或降低了不到± 20%或± 10%：（a）pH为约2.5；（b）pH为约9.0；（c）橄榄油重量的5%；以及（d）乙醇重量的5%。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，该药物递送装置构造为：在37℃和13psia的恒压下在约4小时至约168小时的一段时间内递送约0.015毫升/小时至约1.25毫升/小时的平均体积率，其中，在第一次将装置插入到患者口腔中之后，在少于约60分钟、30分钟或10分钟内，以平均速率对体积进行给药。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，药物储器包括悬浮液，该悬浮液包括在37℃下包括所述药物的固体微粒，该药物的浓度大于约2 M（例如，2 M到5 M），并且在药物储器中的药物组合物的粘度大于约1000 cP（例如，1000 cP到200000 cP）。药物递送装置可以进一步包括：悬浮液流量增强元件，该悬浮液流量增强元件可以选自：具有多模态颗粒大小分布的药物，其中，峰的平均颗粒大小的比值在3:1至7:1的范围内；具有封装密度在0.64至0.70范围内的药物；润滑剂、助流剂、防粘剂或润湿剂；以及为增强颗粒的流动对流体通道的表面特性的修改。在具体实施例中，悬浮液流量增强元件包括：扩口孔、管体或限流器。在其它实施例中，悬浮液流量增强元件包括：孔、管体或限流器，该孔、管体或限流器的最小内径是最大有效颗粒大小的至少10倍。在某些实施例中，悬浮液流量增强元件包括：在小于 10 巴的压力下泵送悬浮液。悬浮液的粘度可以大于约10000 cP。在某些实施例中，悬浮液包括流体载体，该流体载体包括油。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，药物储器包括药物组合物，并且该药物组合物包括药物。例如，药物储器可以包括：药丸、药片、药球、胶囊、颗粒、微粒、细粒或粉末。在具体实施例中，药物储器包括：挤出的和制成球状的颗粒、或通过喷雾干燥、Wurster涂层、或制粒和研磨产生的颗粒。
固体可选地进一步包括崩解剂。在具体实施例中，药物组合物包括：50%至100%或75%至100%（重量比）的药物。在一个实施例中，药物储器不包括流体。在另一实施例中，药物储器包括：固体药物组合物和含水或无水液体（例如，可食用的无水液体，诸如，润滑剂或油）。当装置在患者口腔中时，无水、可食用的液体可以大体上减少药物储器中的固体药物与唾液的接触。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，药物储器包括流体，该流体包括药物（例如，其中，在37℃下的流体的剪切粘度在约10 cP与约50000 cP之间，例如，在37℃下在约10 cP与约1000 cP之间、在37℃下在约1000 cP与约10000 cP之间、或在37℃下在约10000 cP与约50000 cP之间）。在某些实施例中，药物储器可以具有流体，其中，可选择的固体药物或药物的体积分数大于0.2、0.4、0.6或0.8。流体可以包括水溶液。在另一实施例中，流体包括无水液体。在具体实施例中，流体包括：药物的过饱和溶液、乳剂、包括药物的脂质体、以及悬浮液（例如，含水牛顿液体、含水剪切稀化悬浮液或含水剪切增稠悬浮液）。流体可以为药物悬浮液，该药物悬浮液包括：低分子量PEG的无水悬浮液、丙二醇、甘油、或非消化油。流体可以为药物悬浮液，该药物悬浮液包括：在食用油中的无水悬浮液。流体可以为包括纳米悬浮液的药物悬浮液。流体可以为包括温敏悬浮液（例如，在可可油、黄油、在低熔距的食用油、在低熔距的非消化油、或在PEG混合物中的悬浮液）的药物悬浮液。在具体实施例中，流体在 37± 2℃下流动，并且在低于约35℃（例如，33℃）下固化。在一些实施例中，流体中的药物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物。
在具体实施例中，药物递送装置包括至少一种药物，该药物选自以下组成的组：多巴胺激动剂、环孢霉素、他克莫司、奥卡西平、卡培他滨、5-氟尿嘧啶前体药物、布比卡因、芬太尼、奎尼丁、哌唑嗪、扎来普隆、巴氯芬、ACE抑制剂、ARB阻滞剂、β-内酰胺和头孢菌素、抗癫痫药或此处描述的任何其它药物或制剂。例如，药物递送装置可以具有储器，该储器包括大于1毫摩尔的左旋多巴或左旋多巴前体药物（当装满时）（例如，1毫摩尔到10毫摩尔、5毫摩尔到20毫摩尔或10毫摩尔到25毫摩尔）。可选地，该储器进一步包括：大于0.10毫摩尔的卡比多巴、卡比多巴前体药物、苄丝肼或另一种DDC抑制剂（例如，0.1毫摩尔到1毫摩尔、0.5毫摩尔到2毫摩尔或1毫摩尔到2.5毫摩尔）；和/或COMT抑制剂（例如，恩他卡朋、托卡朋或opicapone）；和/或治疗胃轻瘫的药物（多潘立酮、尼扎替丁、monapride或西沙比利）；和/或MAO-B抑制剂；和/或腺苷A2受体拮抗剂。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，该装置包括药物储器，该药物储器包括药物颗粒的悬浮液；并且该装置还包括用于分配药物组合物的流体通道或孔，其中，在所有最大值的颗粒大小分布下的药物颗粒大小小于流体通道或孔的最窄内径段的五分之一或十分之一。
在以上装置中的任何一个装置的另一实施例中，该药物储器包括：在每毫升超过500 mg左旋多巴或每毫升超过500 mg（例如，500 mg/ mL至1000 mg/mL）左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液；或者包括：在每毫升超过600 mg左旋多巴或每毫升超过600 mg左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液；或者包括：在每毫升超过700 mg左旋多巴或每毫升超过700mg左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液；或者包括：在每毫升超过800 mg左旋多巴或每毫升超过800 mg左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液。当以每小时0.02 mL至0.25 mL的平均速率流动时，悬浮液在37℃下在至少16小时内在所述油中维持大体上均匀的固体药物浓度。在具体实施例中，在药物颗粒的悬浮液中的固体的体积分数大于0.65或0.75，例如，0.65至0.8。悬浮液可以包括无水载体流体。
在具体实施例中，药物递送装置具有储器，该储器包括制备的药物产品，该制备的药物产品包括固体且不包括流体。例如，制备的药物产品可以包括固体，该固体选自：包括该药物的一个或多个药丸、药片、药球、胶囊、颗粒、微粒、细粒或粉末。可选地，制备的药物产品是50%至100%（重量比）的药物。例如，制备的药物产品可以包括：挤出的和制成球状的颗粒、或通过喷雾干燥、Wurster涂层、或制粒和研磨产生的颗粒。
在其它实施例中，药物递送装置具有储器，该储器包括制备的药物产品，该制备的药物产品包括流体。该流体可以在 37℃下具有剪切粘度，该剪切粘度为10 cP至50000 cP、该剪切粘度为10 cP至1000 cP、该剪切粘度为1000 cP至50000 cP、或该剪切粘度大于50000 cP。在具体实施例中，流体包括药物的水溶液或悬浮液。在其它实施例中，流体包括药物的无水溶液或悬浮液。在一些实施例中，流体包括药物的悬浮液、药物的过饱和溶液、包括药物的乳剂、或包括药物的脂质体。例如，当制备的药物产品包括悬浮液时，该悬浮液可以包括：含水牛顿悬浮液；含水剪切稀化悬浮液；含水剪切增稠悬浮液；低分子量PEG、丙二醇、甘油、食用油或药用石蜡油中的的无水悬浮液；纳米悬浮液；或温敏悬浮液（例如，在可可油、黄油、在低熔距的食用油、在低熔距的非消化油、或在PEG混合物中的悬浮液）。
在本发明的药物递送装置的一个具体实施例中，该装置包括如下指标：一种或多种药物的剩余量、排空之前的剩余给药时间、和/或应该更换的一个或多个药物储器。
在本发明的药物递送装置的其它实施例中，药物通过离最近的牙齿至少0.25 cm的一个或多个孔离开该装置，或者药物通过离最近的齿龈面或颊面至少0.25 cm的一个或多个孔离开该装置。
药物递送装置可以构造为：当浸入约55℃下的搅拌的生理盐水溶液五分钟或一分钟时，与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中相同时间的相同药物递送装置相比，输送的剂团少于新鲜药物储器的含量的5%。
在本发明的药物递送装置的一个具体实施例中，当一个或多个储器刚刚插入到口腔中时，该一个或多个药物储器能够承受来自患者的至少200牛顿的咬力，而不使大于药物含量的5%的剂团破裂且不进行大于药物含量的5%的剂团的给药。
在本发明的药物递送装置的另一具体实施例中，该装置构造为：当患者吮吸该装置约一分钟的一段时间时，与在大气压下的相同药物递送装置相比，递送小于新鲜药物储器的含量的约5%的剂团。
通常，对于连续地递送入口腔中的悬浮液，固体的高体积分数可以是有利的，这是因为减少了体积，并且因为减缓了沉淀，即沉降，导致不期望的固体药物浓度差异。发明者已经发现，可口服递送的油基悬浮液，诸如，食用油，例如，植物油基悬浮液，可以含有每毫升超过600 mg 的LD，诸如，每毫升超过700 mg的LD，例如，每毫升超过800 mg的LD，但仍可以泵送悬浮液。它们的表观粘度可以比具有同样高的LD浓度的水基悬浮液的表观粘度低，即，它们的流动性可以更大。例如，可以倾倒在食用油中的约800 mg/mL左旋多巴悬浮液，并且其表观粘度在约25℃下可以与蜂蜜一样。因为LD在水中比在油中可易溶，所以油基LD悬浮液具有如下优点：其固体或溶解的LD比用水或水溶液制成的悬浮液中的LD萃取的唾液更少。当油基悬浮液流到口腔中时，减小了被尚未递送的LD滤出的风险。油湿药物防止唾液的萃取，减少了超出用量或者意外过量的风险。
可选地，悬浮液也可以包括固体卡比多巴。当含有固体卡比多巴时，左旋多巴和卡比多巴重量之和每毫升可以大于600 mg，诸如，每毫升大于650 mg，例如，每毫升大于800mg。悬浮液中固体药物或药物的重量分数可以大于0.6。当用在25℃或大于25℃时（例如，在约33℃下）为固体但在约 37℃时为液体的食用油、或石蜡油、或像可可油之类的黄油制作时，LD的浓缩固体药物悬浮液或LD和卡比多巴的浓缩固体药物悬浮液可以具有低表观粘度。因为悬浮固体药物浓度通常大于3 M，诸如，悬浮固体药物浓度大于4 M，所以储器中药物悬浮液的体积可以较小；例如，日剂量为1000 mg的LD 可以容纳在小于1.25 mL的储器中。因为油可以润滑，即减小悬浮在油中的流动固体药物颗粒之间的摩擦，并且也减小颗粒与流动通道壁之间的摩擦。所以，使用油基悬浮液可以减小以特定流速进行泵送所需的的压力。基于食用油、石蜡油或熔融的可可油的悬浮液的典型流速可以在每小时约0.03 mL与每小时约0.25 mL之间。
油基悬浮液也可以为物理上稳定的，即，足够慢地沉积，并且在37℃下在至少16小时内维持它们的固体药物浓度的均匀性，并且在25℃下储存3个月、6个月或多于6个月后，可以具有足够的流动性以实现再悬浮以重建均匀的固体药物浓度。特别稳定的是将固体药物颗粒在脂类中的分配体，包括像可可油的黄油，这种脂类在约25℃的储存温度下为固体，当被放置在口腔中后加热到其成分混合物的熔距内时为液体。
将润滑剂加入到悬浮液，例如，在这种情况下，固体药物的重量分数大于约0.6可以促进悬浮液的运动。例如，可以通过滑动或通过流动和滑动的组合来泵送悬浮液。滑动意味着：例如通过控流管或孔，部分悬浮液甚或全部悬浮液作为一个单位或多个单位移动，每个单位有塑性变形块，诸如，圆柱块。该运动，即，一个或多个块的流动可以受到移动块与控流管的壁之间的摩擦的阻滞。润滑剂可以减小摩擦并且促进流动。为了促进流动，可以加入表面活性食物加入剂。该表面活性食物加入剂可以具有极性头或非极性头和非极性长碳链，通常包括8至22个碳原子。表面活性食物加入剂可以包括，例如，甘油的脂肪酸单脂，诸如，甘油单油酸酯或甘油硬酯酸酯、或硬酯醇或鲸蜡醇。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，储器与长度小于4 cm、3 cm、2 cm、1cm、0.5 cm或0.2 cm的管体、通道或孔流体连通，并且包括药物的流体的剪切粘度大于约50cP、500 cP、5000 cP、50000 cP或大于约50000 cP，以及其中，该装置构造为经由管体、通道或孔进行药物的给药。在一些实施例中，管体、通道或孔具有大于约1 mm、2 mm、3mm、4 mm或5 mm的最小内径。在具体实施例中，药物递送装置包括：口腔左侧上的第一药物储器或药泵、以及口腔右侧上的第二药物储器或药泵，其中，第一药物储器或药泵和第二药物储器或药泵通过装置流体接触。药物递送装置可以包括：设置该一种或多种药物的输注速率的限流器。例如，限流器的长度设置该一种或多种药物的输注速率。药物递送装置可以包括：紧固件、以及在紧固件中的一个、两个或更多个流体通道，通过该流体通道将包括药物的流体递送到患者的口腔中。药物递送装置可以包括：紧固件、以及一个、两个或更多个无泄漏的流体连接器，该流体连接器用于将紧固件直接或间接地连接至该一个或多个药物储器。药物递送装置可以包括：紧固件、以及在紧固件中一个、两个或更多个限流器，该限流器用于控制流体的流动。在具体实施例中，药物递送装置包括：具有药物体积分数的储器，该药物体积分数大于流体体积的20%、大于流体体积的40%、大于流体体积的60%或大于流体体积的80%。
本发明以一种非电动的、渗透性药物递送装置为特征，该药物递送装置构造并且设置为由患者可移除地插入患者口腔中，包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、0.5 mL至3 mL或3 mL至5 mL）的可渗透水和唾液的储器，该装置构造并且设置为：在不少于4小时且不多于7天的递送时段内，以每小时不少于0.01 mg且每小时不多于125 mg的平均速率，通过一个或多个孔，连续或者半连续地给药到患者口腔中，其中，当从患者口腔移除装置时，可以关闭该一个或多个孔以暂时停止药物的递送。
在一个相关的方面中，本发明以一种制造本发明的药物递送装置的方法为特征，其中，通过将限流器切割成预定长度来设置药物的输注速率。
在具体实施例中，本发明的装置包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、0.5 mL至3 mL或3 mL至5 mL）的一个或多个不透口腔液体的药物储器，该储器包括一种或多种药物，该装置构造并且设置为：在不少于4小时且不多于7天（例如，8小时、16小时、24小时、48小时或72小时）的递送时段内以平均速率连续或者半连续地给药到患者口腔中。该装置可以构造并且设置为：在不少于4小时且不多于7天的递送时段内以平均速率连续或者半连续地给药到患者口腔中，在第一次将装置插入到患者口腔中之后，在少于约60分钟，30分钟或10分钟内，以平均速率的80%至120%范围内的速率进行给药。该一个或多个药物储器可以包括：不透口腔液体的药物储器或可透口腔液体的药物储器。装置可以包括一个或多个药泵。装置可以包括一个或多个药物储器。药泵可以包含药物储器。药物可以在制备的固体药物产品或制备的流体药物产品中。在4小时或更多个小时的一段时间内，药物的给药体积或给药重量每小时的变化少于± 20%或± 10%。
储器可以大体上不透气态氧或溶解氧。在具体实施例中，包括药物的流体的体积分数大于药物递送装置总体积的三分之一、二分之一或三分之二。该一个或多个药物储器和该一个或多个药泵的总体积可以小于7.5 mL、5 mL、3 mL或2.5 mL。
固体或流体装置可以构造为：当浸入约55℃下的搅拌的生理盐水溶液五分钟或一分钟时，与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中相同时间的相同药物递送装置相比，输送的剂团少于新鲜药物储器的含量的5%。药物递送装置可以构造为：当患者吮吸该装置约一分钟的一段时间时，与在大气压下的相同药物递送装置相比，递送小于新鲜药物储器的含量的约5%、3%或1%的剂团。药物递送装置可以包括一个或多个部件，该部件构造并且设置为可移除地固定到患者口腔的表面。在具体实施例中，药物递送装置的形状和大小不能意外地被患者吞咽。在一些实施例中，药物递送装置构造为用于接近脸颊或双颊插入。
在一些实施例中，药物递送装置包括两个或更多个药物储器，各个药物储器包括固体或流体，该固体或流体包括药物。可选地，两个储器为桥接的。可选地，桥可以在储器之间提供流体连接。本发明的装置可以构造为提供8小时、16小时、24小时或更长时间的递送时段。
药物递送装置可以为固体药物递送装置，该固体药物递送装置构造并且设置为：由患者或护理者可移除地插入患者口腔中，包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1mL、0.5 mL至3 mL或3 mL至5 mL）的不透口腔液体的药物储器，该储器包括固体，该固体包括药物，其中，在连续或者半连续地将药物给药到患者口腔中的4小时、8小时、16小时、24小时或72小时之后，在储器中剩余的药物保持干燥或大体上无口腔流体。在具体实施例中，本发明以一个或多个阀门、橡胶滚轴、挡板、旋转钻、转筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、和/或起到保持液体，诸如，唾液、饮料（例如，水、酒精等）或食物中的液体（例如，植物油等）远离干燥药物的作用的疏水流体为特征。在其它实施例中，本发明以一个或多个不透的储器或隔室内的多剂量的固体药物为特征。在一些实施例中，在口腔中使用了4小时、8小时、16小时、24小时、48小时或72小时后，来自口腔的液体占储器中包括药物的固体的重量的不到5%、3%或1%。
药物递送装置可以为流体药物递送装置，该流体药物递送装置构造并且设置为：由患者或护理者可移除地插入患者口腔中，包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1mL、0.5 mL至3 mL或3 mL至5 mL）的不透口腔液体的药物储器，该储器包括流体，该流体包括药物，其中，在连续或者半连续地将药物给药到患者口腔中4小时、8小时、16小时、24小时或72小时之后，在储器中的剩余流体药物保持大体上无口腔液体。在具体实施例中，本发明以一个或多个阀门、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、和/或起到保持液体，诸如，唾液、饮料（例如，水、酒精等）或食物中的液体（例如，植物油等）远离干燥药物的作用的疏水流体为特征。在其它实施例中，本发明以储器内的多剂量的流体药物为特征，每剂量在一个或多个不透的储器或隔室中。在一些实施例中，在口腔中使用了4小时、8小时、16小时、24小时、48小时或72小时后，来自口腔的液体占储器中包括药物的流体的重量的不到5%、3%或1%。
药物递送装置可以为非电动的、渗透性药物递送装置，该非电动的、渗透药物递送装置构造并且设置为：由病人或病人的护理者可移除地插入患者口腔中，物递送装置包括体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、0.5 mL至3 mL或3 mL至5 mL）的水和唾液渗透储器，该储器包括流体，该流体包括药物；该装置构造并且设置为：在不小于4小时且不大于7天的给药时段内通过一个或多个孔连续或者半连续地将药物输注到患者口腔中，其中，当从患者口腔移除装置时，可以关闭该一个或多个孔以暂时停止药物的递送。
在一些实施例中，存在口腔中的固体或流体药物递送装置包括非电动输注泵（例如，弹性体的输注泵、弹簧驱动输注泵、负压输注泵或气体驱动输注泵）。例如，当装置为气体驱动输注泵时，泵可以包含存在于药物隔室本身或另一隔室中的挥发性液体。通常，挥发性液体不能与药物制剂混合，这意味着含水或无水药物制剂中的不溶混液体的溶解度小于约20%、10%、3%或1%（重量比），和/或挥发性液体中的药物制剂的主要成分的溶解度小于约20%、10%、3%或1%（重量比），该主要成分为药物本身（LD或LD前体药物）和液体，药物分配或溶解在该液体中（诸如，水、或丙二醇、或甘油、或乙醇）。通常，挥发性液体在温度低于37℃下在海平面大气压下沸腾（即，液体在37℃下的蒸汽压大于1巴）。挥发性液体可以占储器中的药物制剂的体积的不到35%（例如，小于25%、15%或5%）。表1列出了推进剂液体的示例及其在37℃下的近似蒸汽压。
因为液体推进剂与药物制剂的隔离或分离可以导致浓缩推进剂流体的口服给药并且导致更少的预期配量，液体推进剂可以共同分配在药物制剂中。例如，推进剂液体可以作为水包油乳剂存在，可选地通过添加乳化剂，诸如，卵磷脂，或通过皮克林乳化工艺来形成，其中，小固体药物或其它颗粒使乳剂稳定。通常，内乳剂在至少24小时是稳定的并且可以通过搅动，例如，通过摇动重新形成。可选地，水包油乳剂可以是可起泡沫的或者不可起泡沫的，并且可以包括乳化剂，诸如，卵磷脂、蛋白质、或者非离子的、包括例如Tween或聚山梨醇酯的表面活性剂。推进剂中的乳化剂的示例包括，例如，在美国专利第6511655号和美国专利公开第2003/0049214中列出的混合物，这两个专利通过引用的方式并入本文。替代地，例如，当载体液体为无水时，例如，当它为食用油或药用石蜡油时，液体推进剂可以溶解在包括制剂的固体药物的载体液体中。可选地，溶解载体液体的推进剂可以为温敏液体，诸如，可可油。
可选地，对气体驱动输液泵加压的挥发性液体推进剂是碳氢化合物、卤烃、氢氟烷烃、酯或乙醚，诸如，反式-二甲基环戊烷、异戊烷、全氟戊烷、1-戊烯、甲酸甲酯、1,1-二氯乙烯、异戊烷、新戊烷、环丁烷、1,1二氯-1-氟代乙烷、同侧-1-氯丙烯、1- 氟丁烷、2-甲基-1,3-丁二烯、乙醚、环丙基甲酰乙酸乙酯、n-戊烷、反式-2-戊烷、或储器的第一隔室中的1,1,1,2-四氟乙烷和储器的第二隔室中的药物、提供超过1 atm的压力的挥发性液体，该挥发性液体在海平面大气压和小于37℃的温度下沸腾。在具体实施例中，推进剂选自：1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-氟丁烷、甲乙醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烷、丙烷、丙烯、乙醚、八氟环丁烷、异戊烷、1,1,1,3,3,3六氟丙烷、1,1,1,2四氟乙烷和1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷。
通常，在药物的输注期间，加压液体的蒸汽压约为恒定，这意味着，在部分推进剂蒸发之后，压力在37℃下约保持不变。
在一些实施例中，存在于口腔中的药物递送装置包括电动输注泵。例如，药物递送装置可以包括电渗泵。在一些实施例中，固体或流体药物递送装置包括隔膜泵。例如，可以通过压电晶体的运动来压缩隔膜，该压电晶体可以在一个运动中从隔膜室注入药物并且在相对的运动中充填隔膜。
在本发明的一些实施例中，可以按照固体的形式递送药物。例如，可以通过机电泵（用于分配微粒或粉末的压电隔膜泵）、机械泵（用于分配药片、药片、固体药物涂层的可吸收的无毒带的弹簧驱动泵）或气动泵来递送固体。包括固体药物的颗粒的无毒带可以是，例如，纤维素的（即，包括纤维素或纤维素的衍生物），或者它们可以包括降解为乳酸的聚乳酸（也称为聚乳酸脂）。
可以将固体药物分配到口腔中，在口腔中，该固体药物被吞咽。固体药物可以崩解或分配在口腔中，并且可以包括崩解助剂或分配助剂。
本发明的固体或流体药物递送装置可以构造并且设置为：由患者暂时停止从装置的药物给药一段时间内（即，由患者使用一个开关来停止）。例如，药物递送装置可以构造并且设置为：当从患者口腔移除装置的一个或多个部件时，暂时停止药物递送。在某些实施例中，药物递送装置构造并且设置为：当药物储器和/或药泵未固定到患者口腔内的表面时，暂时停止药物递送。在其它实施例中，药物递送装置构造并且设置为：当装置的两个或更多个部件分离时，暂时停止药物递送。在另一实施例中，通过安装一个盖来暂时停止药物递送。
本发明以最小化有毒肼的量的卡比多巴的组合物为特征。本发明包括：含有在流体体积为0.20 mL至5.0 mL中的CD的悬浮液的不透口腔液体的储器，其中，悬浮在流体中的CD的浓度为50 mg/mL至500 mg/mL。本发明以CD悬浮液为特征，该悬浮液在5℃下储存1年、或在25℃下储存3个月、6个月、12个月或24个月之后，该CD悬浮液包括：每500 mg的CD小于4mg、1 mg或0.25 mg的肼。本发明以CD悬浮液为特征，当药物储器在5℃下储存1年、或在25℃下储存3个月、6个月、12个月或24个月之后，该CD悬浮液包括小于1 ppm的肼。
在以上装置中的任何一个装置的实施例中，装置的体积小于7.5 mL、小于5 mL或小于3 mL。
在以上固体或流体药物递送装置中的任何一个装置中，该装置可以包括如下指标：一种或多种药物的剩余量、排空之前剩余的输注时间、和/或应该更换的一个或多个药物储器。
在以上固体或流体药物递送装置中的任何一个装置中，药物通过离最近的牙齿至少0.25 cm的一个或多个孔离开该装置，或者药物通过离最近的齿龈面或颊面至少0.25 cm的一个或多个孔离开该装置。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，包括药物的流体可以离开装置，通过长度小于4 cm、3 cm、2 cm、1 cm、0.5 cm或0.2 cm的管体、通道或孔进入到口腔中，其中，包括药物的流体的剪切粘度大于约50 cP、500 cP、5000 cP、50000 cP或500000 cP。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，包括药物的流体可以离开装置，通过具有大于约1 mm、2 mm、3 mm、4 mm、或5 mm的内径的管体、通道或孔进入到口腔中。
孔可选地可以为扩口形。扩口可以具有与孔的轴线呈小于90°的角度。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，装置可以构造并且设置为：按照在每小时0.015毫升至每小时0.25毫升范围内、在每小时0.05毫升至每小时0.25毫升范围内、在每小时0.25毫升至每小时0.5毫升范围内、在每小时0.5毫升至每小时0.75毫升范围内、在每小时0.75毫升至每小时1.0毫升范围内或在每小时1.0毫升至每小时1.25毫升范围内的小时速率将包括一种或多种药物的流体从一个或多个药物储器输注到口腔中。
在以上固体或流体药物递送装置中的任何一个装置中，装置可以构造并且设置为：按照每小时0.01毫克至每小时1毫克、每小时1毫克至每小时10毫克、每小时10毫克至每小时100毫克或每小时大于100毫克的平均速率进行固体或流体药用活性成分给药。在其它实施例中，按照每小时0.01毫克至每小时1毫克、每小时1毫克至每小时10毫克、每小时10毫克至每小时100毫克或每小时大于100毫克的平均速率递送固体或流体药物产品（即，药用活性成分加上赋形剂）。在以上固体或流体药物装置中的任何一个装置中，装置可以构造并且设置为：至少每隔120分钟、至少每隔90分钟、至少每隔60分钟、至少每隔30分钟、至少每隔15分钟、至少每隔10分钟、至少每隔5分钟地或连续地进行药物给药。为了在晚上患者睡着时进行递送，装置可以构造并且设置为：至少每隔4小时、至少每隔2小时、至少每隔1小时、比1小时更频繁地或连续地进行药物给药。
在以上固体或流体药物递送装置中的任何一个装置中，该一个或多个药物储器可以构造为：当一个或多个储器刚刚插入到口腔中时，该一个或多个药物储器承受来自患者的至少200牛顿的咬力，而不使大于药物含量的5%的剂团破裂且不输注大于药物含量的5%的剂团。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，该装置可以包括：设置药物输注速率的限流器（例如，其中，限流器的长度设置药物的输注速率，或者其中，通过将限流器切割成预定长度来设置药物的输注速率）。
在以上固体或流体药物递送装置中的任何一个装置中，该储器可以包括两种或更多种药物。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，包含流体的药物（例如，LD）或前体药物（例如，LD前体药物）可以是含水、无水、或含水无水混合。它可以包含：例如，无毒酒精（诸如，丙二醇、甘油、山梨醇或乙醇）、食用油、在37℃或低于37℃下熔化的可食用脂质（例如，在37℃或低于37℃下熔化或软化的黄油），或者它可以是含水糖溶液，该糖浓度超过20重量百分比，例如，一种包括重量百分比为50的蔗糖的溶液。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，流体可以包括药物的含水、无水、或含水无水混合的悬浮液，其中，部分或大多数或基本上所有的药物都是固体，即，没有溶解，或者它可以是药物的含水溶液、药物的无水溶液、药物的悬浮液、药物的过饱和溶液、包括药物的乳剂、包括药物的脂质体、LD前体药物的脂肪酸盐、LD前体药物的液体盐、或选自以下组成的组的至少一种药物：多巴胺激动剂、环孢霉素、他克莫司、奥卡西平、卡培他滨、5-氟尿嘧啶前体药物、布比卡因、芬太尼、奎尼丁、哌唑嗪、扎来普隆、巴氯芬、ACE抑制剂、ARB阻滞剂、β-内酰胺和头孢菌素。在基本情况下，例如，因为它们包括氮杂环原子，所以，可选地，药物可以作为其更多的易溶盐，例如，盐酸盐或羟酸盐进行给药。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，可以通过多种方法来制备药物（例如，LD、CD或其前体药物中的一种），包括：水性悬浮液（例如，含水牛顿悬浮液、含水剪切稀化（假塑性体的）悬浮液或含水剪切增稠（膨胀的）悬浮液）、无水悬浮液（例如，低分子重量的PEG悬浮液、在丙二醇中的悬浮液、在甘油中的悬浮液、在食用油中的悬浮液、或在药用石蜡油中的悬浮液）、纳米悬浮液或凝胶（例如，含水纳米悬浮液或无水纳米悬浮液）、温敏悬浮液（例如，在可可油中的悬浮液、在低熔距食用油中的悬浮液、在低软化或熔距非消化油中的悬浮液、在PEG或PEG共混物中的悬浮液）、以及微粒制剂（例如，挤压的和球化的颗粒、通过喷雾干燥生成的颗粒、通过Wurster涂层生成的颗粒、或通过制粒和研磨生成的颗粒），可选地具有润滑悬浮液中的微粒。
在以上固体或流体药物递送装置中的任何一个装置的具体实施例中，存在于口腔中的储器中的药物包括总量大于1毫摩尔的LD。储器中的药物可以进一步包括：大于0.10毫摩尔的卡比多巴、卡比多巴前体药物或苄丝肼。储器中的药物可以进一步包括：COMT抑制剂、（例如、恩他卡朋、托卡朋或opicapone）、治疗胃轻瘫的药物（例如，多潘立酮、尼扎替丁、Relamorelin、Monapride或西沙必利）、MAO-B抑制剂或腺苷酸A2受体拮抗剂。在具体实施例中，LD或LD前体药物的体积分数大于固体或流体体积的20%、大于固体或流体体积的40%、大于固体或流体体积的60%、或大于固体或流体体积的80%。在另一实施例中，储器包含流体，该流体包括：总量大于1毫摩尔的0.25M或更高浓度（例如，大于或等于0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0或3.5M）的LD前体药物（LDEE、LDME及其盐）。仍在其它实施例中，口腔输注液体的pH为约8或更小、约7或更小、约6或更小、约5或更小、约4或更小、或约3或更小、或约2或更小。
在一些实施例中，在口内储器中的固体或流体进一步包括：量大于或等于0.07毫摩尔、大于或等于0.30毫摩尔的还原剂、或者以足够的量出现以防止通过输注的LD、LD前体药物或DDC抑制剂的氧化产物所致的口腔变色。药剂可以为，例如，抗坏血酸或抗坏血酸盐。当添加无毒二醇或多元醇，诸如，丙二醇、甘油、山梨醇时，所添加的抗坏血酸盐或抗坏血酸在流体中可以是稳定的，从而使得：在25℃下储存至少一周后，例如，储存一个月、两个月或三个月后，超过一半的抗坏血酸或抗坏血酸盐保留下来。通常，所添加的二醇或多元醇与水的重量比可以大于1:10，例如，1:5、1:3、1:2或1:1，或从1:10至1:1。在具体实施例中，制剂包括二醇或多元醇，但不包括水。在一些实施例中，可选地，固体抗坏血酸、抗坏血酸钠、或另一抗坏血酸盐共同悬浮在像可可油一样的黄油中，该可可油在25℃或高于25℃下，例如，在约33℃下为固体，但是在37℃下为液体。因为固体中的
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缓慢扩散并且因为抗坏血酸或抗坏血酸盐在热敏食用油中的轻微溶解性，该热敏食用油富含固体组合物，该固体组合物在体温（即，接近37℃）下为液体，所以包括组合物的抗坏血酸盐或抗坏血酸的预期25℃保质期有望大于6个月，例如，大于1年，例如，大于2年。
在以上流体递送装置中的任何一个装置中，在37℃下递送到口腔中的流体的剪切粘度为1.2 cP至50000 cP，为2 cP至1000 cP，为1000 cP至50000 cP或大于50000 cP。
在以上装置中的任何一个装置中，药物递送装置可以进一步包括赋形剂，例如，味道调节赋形剂，以改善固体或流体的味道。
可选地，本发明的固体或流体递送装置可以包括紧固件，该紧固件用于将药物递送装置固定到患者的牙齿。紧固件、该一个或多个泵、以及该一个或多个药物储器可以包括单个单元，或者它们可以可移除地相互联接。在某些实施例中，紧固件包括：可移除地固定到紧固件的一个、两个或更多个药物储器。在具体实施例中，紧固件包括：可移除地固定到紧固件的本发明的一个、两个或更多个泵。在一些实施例中，紧固件是包括外壳的保持器，用于保持本发明的一个、两个或更多个药物储器或泵。该一个、两个或更多个药物储器或该一个、两个或更多个泵可以可移除地固定在颊前庭中、在牙齿的舌侧上、既在颊前庭中又在牙齿的舌侧上，或者可移除地固定在两侧。在具体实施例中，药物递送装置构造为：可选地通过紧固件，将包括药物的固体或流体给药到患者口腔的牙齿的舌侧上。药物递送装置可以包括：一个、两个或更多个流体通道，通过该流体通道，可选地通过紧固件，将包括药物的流体递送到患者口腔中。药物递送装置可以包括：一个、两个或更多个无泄漏流体连接器，该无泄漏流体连接器用于可选地通过紧固件直接或间接连接至一个、两个或更多个储器。在具体实施例中，药物递送装置可以包括：一个、两个或更多个限流器，该限流器用于可选地在紧固件中控制包括来自药物储器的药物的流体的流动。药物递送装置可以包括：可选地在紧固件中的泵机构或电源。该泵可以是可移除的并且是一次性的，或者，替代地，可以将它整合到紧固件中，从而使得：一些或全部紧固件在一个时段内（例如，一周、一个月、六个月或一年）是可重复使用的。
在相关的方面中，本发明以药物组合物为特征，该药物组合物包括悬浮液，该悬浮液包含适用于连续的或频繁间歇的口内递送的药物，该悬浮液在37℃下包括药物的固体颗粒，该药物的浓度大于约2 M（例如，2 M至5 M），并且剪切粘度大于约100泊，其中，悬浮液在6个月或更久的时间内保持无沉淀的固体药物。在具体实施例中，具有最大直径的（其小于5微米且大于0.5微米）的固体药物颗粒的重量分数大于50%（例如，50%至70%、60%至80%或70%至90%）。在某些实施例中，固体药物颗粒最大直径呈双模态或多模态分布。药物组合物可以进一步包括液体载体（例如，含水载体或无水载体）。在具体实施例中，含水载体的密度大于1.2 g cm-³（例如，1.2 g cm-³至2.2 g cm-³）。在具体实施例中，颗粒包括：奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、左乙拉西坦、普瑞巴林、环孢霉素、他克莫司、奥卡西平、卡培他滨、5-氟尿嘧啶前体药物、布比卡因、芬太尼、奎尼丁、哌唑嗪、扎来普隆、巴氯芬、ACE抑制剂、ARB阻滞剂、β-内酰胺、头孢菌素、多巴胺激动剂、卡比多巴、苄丝肼、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂或A2受体拮抗剂。仍在其它实施例中，颗粒包括：左旋多巴或其药学上可接受的盐或其前体药物。
本发明以稳定的、难熔化的药物组合物为特征，该药物组合物包括：浓度为50 mg/mL至500 mg/mL的卡比多巴在流体中的悬浮液，其中，在25℃下储存3个月之后，肼的浓度小于1 ppm。本发明进一步以稳定的、难熔化的药物组合物为特征，该药物组合物包括：（a）浓度为50 mg/mL至500 mg/mL的卡比多巴在流体中的悬浮液，以及（b）在25℃下储存3个月之后，每500毫克的CD小于4毫克的肼。在具体实施例中，流体包括：低分子重量的PEG、丙二醇、甘油或未消化油。在其它实施例中，流体包括食用油。药物组合物可以进一步包括：左旋多巴或左旋多巴前体药物。
本发明进一步以药物组合物为特征，该药物组合物用于连续的或半连续的口内给药，该口内给药包括：每毫升超过500毫克的左旋多巴、或每毫升超过500毫克（例如，每毫升500毫克至每毫升1000毫克）的左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液；或者包括：每毫升超过600毫克的左旋多巴、或每毫升超过600毫克的左旋多巴和卡比多巴；每毫升超过700毫克的左旋多巴、或每毫升超过700毫克的左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液；或者包括：每毫升超过800毫克的左旋多巴、或每毫升超过800毫克的左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液。在具体实施例中，当按照每小时0.02 mL至0.25 mL的平均速率流动时，悬浮液在37℃下在至少16小时内在油中维持大体上均匀的固体药物浓度。
本发明进一步以药物组合物为特征，该药物组合物用于连续的或半连续的口内给药，该口内给药包括药物颗粒的悬浮液，其中，固体的体积分数大于0.65（例如，大于0.75，或在0.65与0.8之间）。该悬浮液可以包括无水载体流体（例如，油）。在具体实施例中，悬浮液可以包括双模态或多模态分布的药物颗粒大小。在一个具体实施例中，（a）当颗粒大小分布是双模态时，较大药物颗粒的基于重量的量等于或超过较小药物颗粒的基于重量的量，以及（b）当颗粒大小分布是多模态时，最大药物颗粒的基于重量的量等于或超过最小药物颗粒的基于重量的量。在某些实施例中，较大药物颗粒与较小药物颗粒的重量比在1.2与1.8之间。药物组合物可以进一步包括润滑剂和/或温敏悬浮液。在某些实施例中，当按照每小时0.125毫升的速率连续地输注到口腔时，药物组合物大体上没有味道。在其它实施例中，当在约25℃下储存至少6小月时，悬浮液在悬浮的流体中维持大体上均匀的固体药物浓度。仍在其它实施例中，药物组合物具有50泊至500泊的剪切粘度。在一些实施例中，悬浮液：（i）当在约 25℃下储存至少6个月时，在悬浮流体中维持不均匀的固体药物浓度，并且随后（ii）当在60秒的一段时间内用手摇动药物组合物时，实现大体上均匀的固体药物浓度。仍在其它实施例中，药物组合物具有0.1泊至50泊的粘度。
本发明以药物组合物为特征，该药物组合物用于连续的或半连续的口内给药，该口内给药包括：在油载体中的悬浮液，其中，固体药物微粒的浓度和大于3 M，以及其中，当在8小时或更长时间内按照0.02毫升/小时至0.25毫升/小时的流动速率流动时，其药物浓度的均匀性维持在约+/- 10%内。
本发明以药物组合物为特征，该药物组合物包括：左旋多巴和左旋多巴前体药物的温敏悬浮液。左旋多巴和左旋多巴前体药物的浓度可以为500 mg/mL或更高。在具体实施例中，药物组合物包括可可油。药物组合物在5℃、25℃或33℃下可以是固体或半固体。
在另一方面中，本发明以本发明的包括本发明的药物组合物的装置为特征。
在一个相关的方面中，本发明以一个药箱为特征，该药箱包括：（i）本发明的包括药物储器的装置，（ii）包括药物的药筒，以及（iii）用药物装载药物储器的指令。在另一相关的方面中，本发明以一个药箱为特征，该药箱包括：（i）本发明的储器，（ii）用于将该储器附接至口腔的表面的装置，以及（iii）用于将该储器连接至装置的指令。在另一相关的方面中，本发明以一个药箱为特征，该药箱包括：（i）本发明的包括药物储器和紧固件的装置，以及（ii）用于将该储器连接至紧固件的指令。
在一个相关的方面中，本发明以将药物组合物给药到患者的一种方法为特征，该方法包括：可移除地将本发明的装置附接至患者的口内表面。该方法可以进一步包括：将装置与口内表面分离。在一个具体实施例中，该方法包括：在不少于4小时、6小时、8小时、或12小时和/或不多于4天、5天或7天的递送时段内将药物给药到患者。在具体实施例中，装置包括含有一定体积的药物的药物储器，并且该方法包括：在递送时段期间，按照每小时约15微升至每小时约1.25毫升范围内的速率进行口服给药。在一些实施例中，在递送时段期间，药物的波动指数小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25或0.15。该方法可以包括：按照每小时约0.015毫升至每小时约0.25毫升、每小时约0.25毫升至每小时约0.5毫升、每小时约0.5毫升至每小时约0.75毫升、每小时约0.75毫升至每小时约1.0毫升、每小时约1.0毫升至每小时约1.25毫升范围内的速率进行口服给药。在具体实施例中，该装置包括含有药物组合物的药物储器，该药物组合物包括药物，并且按照每小时不小于0.01毫克且每小时不大于125毫克（例如，每小时0.01毫克至每小时1毫克、每小时10毫克至每小时100毫克、或每小时大于100毫克）的平均速率将该药物给药到患者。在递送方法的一个实施例中，至少每隔60分钟、至少每隔30分钟、至少每隔15分钟或连续地将药物组合物给药到患者。在具体实施例中，递送时段为至少4小时、8小时、16小时、24小时或两天。在一个具体实施例，装置包括含有药物组合物的药物储器，该药物组合物包括药物，其中，流体药物组合物在37± 2℃下流动，并且在5℃、25℃或33℃下是固体或半固体，该方法进一步包括：通过降低药物储器的温度，使流体药物组合物的流动停止。降低温度可以包括：将药物储器的温度降到环境温度，诸如，通过将药物储器浸入水中。在以上递送方法中的任何一个方法中，该方法可以进一步包括：治疗患者的疾病，其中，该疾病选自：麻木、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫或癫痫发作、情绪障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态和糖尿病肾病。例如，该方法可以进一步包括：治疗帕金森病，其中，该药物为左旋多巴或左旋多巴前体药物。
本发明进一步以一种治疗患者疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将本发明的药物递送装置插入到患者口腔中；（b）在至少4小时的一段时间内将药物从储器给药到患者口腔中；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
本发明也以一种治疗患者疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到患者口腔中；（b）开始从装置的药物给药；（c）在4小时至7天的一段时间内，按照每小时0.015毫升至每小时1.25毫升、或每小时0.01毫升至每小时100毫升的范围内的小时速率通过使用连续或半连续的给药将一种或多种药物给药到患者的口腔中；以及（d）从口腔移除药物递送装置，其中，该药物递送装置包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、0.5mL至3 mL、或3 mL至5 mL）不透口腔液体的储器，并且该储器包括固体或流体，该固体或流体包括药物。
本发明以一种治疗患者疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到患者口腔中；（b）开始从装置的药物给药；（c）按照每小时0.015毫升至每小时1.25毫升、或每小时0.01毫升至每小时125毫升的范围内的小时速率通过使用连续或半连续的给药将一种或多种药物给药到患者的口腔中；（d）从口腔移除药物递送装置；以及（e）使从装置的药物递送停止；其中，（i）药物递送装置包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至1 mL、0.5 mL至3 mL、或3 mL至5 mL）的储器，并且该储器包括固体或流体，该固体或流体包括药物；以及（ii）在4小时至7天的一段时间内执行步骤a、b、c、d和e至少两次。
在以上方法中的任何一种方法中，药物可以包括：多巴胺激动剂、环孢霉素、他克莫司、奥卡西平、卡培他滨、5-氟尿嘧啶前体药物、布比卡因、芬太尼、奎尼丁、哌唑嗪、扎来普隆、巴氯芬、ACE抑制剂、ARB阻滞剂、β-内酰胺或头孢菌素。
在以上方法中的任何一种方法中，需要治疗的疾病可以选自：麻木、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫或癫痫发作、情绪障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态、痴呆和糖尿病肾病中的一种或多种。
在以上方法中的任何一种方法中，药物可以包括：LD、LD前体药物或其盐。
在以上方法中的具体实施例中，需要治疗的疾病是与帕金森病相关的运动或非运动并发症。该运动或非运动并发症可以包括：震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知障碍、胃排空、迟缓胃肠通过和/或睡眠紊乱。
本发明进一步以一种治疗患者帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置可移除地插入到患者口腔中，药物递送装置包括：体积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1mL至1 mL、0.5 mL至3 mL、或3 mL至5 mL）的不透口腔液体的储器，并且该储器包括固体或流体，该固体或流体包括：总量大于1毫摩尔的LD或LD前体药物；（b）在至少8小时的一段时间内，以在每小时0.03毫升至每小时1.25毫升、或每小时20毫升至每小时125毫升的范围内的小时速率将固体或流体给药到患者的口腔中，从而在输注期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于400 ng/mL且小于7500 ng/mL；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
本发明进一步以一种治疗患者帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）将本发明的药物递送装置插入到所述患者口腔中，该装置具有包括左旋多巴或左旋多巴前体药物的药物储器；（b）在至少8小时的递送时间内以在10毫克/小时至125毫克/小时范围内的小时速率将左旋多巴或左旋多巴前体药物给药到患者口腔中，从而在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
在一个相关的方面中，本发明以一种治疗患者帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）将包含项126至144中任一项所述的药物组合物的药物递送装置插入到患者口腔中；（b）在至少8小时的一段时间内，以在10毫克/小时至125毫克/小时范围内的小时速率将左旋多巴或左旋多巴前体药物给药到患者中，从而在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
在治疗帕金森病的方法的具体实施例中，在给药期间在至少8小时的一段时间内LD的波动指数小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25或0.15。在具体实施例中，在给药期间在至少1小时的一段时间内循环血浆LD浓度从其平均值的变化小于+/- 20% 或 +/- 10%。
在另一方面中，本发明以一种治疗患者帕金森病的方法为特征，该方法包括：在4小时至168小时的一段时间内，按照每小时10毫克至每小时125毫克的速率连续或半连续地将本发明的药物组合物给药到患者中。
在治疗帕金森病的方法的具体实施例中，该疾病是帕金森病运动或非运动并发症（震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知障碍或睡眠紊乱）。
在具体实施例中，在开始给药的60分钟内，实现循环血浆 LD浓度大于400 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于800 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于1200 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于1600 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于2000 ng/mL；在开始给药的60分钟内，实现循环血浆 LD浓度大于800 ng/mL；在开始给药的60分钟内，实现循环血浆 LD浓度大于1200 ng/mL；在开始给药的60分钟内，实现循环血浆 LD浓度大于1600 ng/mL；在开始给药的60分钟内，实现循环血浆 LD浓度大于2000 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度小于5000 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度小于3500 ng/mL；或者在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度小于2500 ng/mL。在具体实施例中，在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度小于100 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度小于50 ng/mL；在给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度小25 ng/mL。在具体实施例中，在给药期间在至少1小时的一段时间内循环血浆LD浓度从其平均值的变化小于+/- 20% 或小于 +/- 10%。
在一个相关的方面中，本发明以一种稳定的、难熔化的药物组合物为特征，该药物组合物包括：在浓度为50 mg/mL至500 mg/mL的流体中的卡比多巴悬浮液，其中，在25℃下储存3个月之后，肼的浓度小于1 ppm。
在另一方面中，本发明以一种稳定的、难熔化的药物组合物为特征，该药物组合物包括：（a）在浓度为50 mg/mL至500 mg/mL的流体中的卡比多巴悬浮液，以及（b）在25℃下储存3个月之后，每500 mg的CD 具有小于约4 mg的肼。
本发明以一种输注卡比多巴的悬浮液的方法为特征，该方法包括：通过使用本发明的药物递送装置将药物组合物输注到患者中。
缩写和定义
如此处使用的，术语“约”指在这个术语之后的值的±10% 的数字。
术语“给药”或“进行给药”是指给予一定剂量的治疗药物（诸如，LD或LD前体药物）到患者。该药物可以制备为固体或流体。可以输注流体。本发明的剂型优选地给药到口腔中或鼻腔中，可选地通过使用药物递送装置（诸如，固体药物分配器、输注泵或渗透装置），并且药物可以在口腔、鼻腔或消化道内被吸收（例如，颊侧吸收、舌下吸收、或经由胃、小肠或大肠吸收）。从单个装置或药物储器给药的通常持续时间是：每天大于4小时、8小时、12小时或16小时，每天达到且包括24小时。从单个装置或药物储器给药也可以发生多天，例如，在2天或更多天内、4天或更多天内、或7天或更多天内进行药物给药。
如此处使用的，“含水”是指本发明的制剂，该制剂包括：大于10%或20%（重量比）的水以及，可选地，助溶剂（丙二醇、甘油或乙醇）或溶质（例如，糖）。
如此处使用的，术语“自动停止装置/开启装置”是指一种元件，一旦受到外部刺激驱使（例如，本发明的装置与口内表面的分离），该元件便在药物给药模式与非给药模式之间自动切换。自动停止装置/开启装置包括：自动停止递送、自动开启递送、或两者。例如，自动停止装置/开启装置可以为压敏开关、夹、扭结的流体通道、离合器（见图12E和图12F）。
如此处使用的，“耐咬结构支架”是指药物递送装置中的结构元件，当刚刚将新鲜储器插入到口腔中时，该结构元件能够承受来自患者的至少200牛顿的咬力，而不使大于药物含量的5%的剂团破裂且不进行大于药物含量的5%的剂团的输注。
术语“卡比多巴前体药物”是指卡比多巴脂、卡比多巴酰胺及其盐，诸如，卡比多乙酯、卡比多巴甲酯或卡比多巴胺的盐酸盐。
术语“CD”是指卡比多巴。
如此处使用的，“共同给药”或“共同输注”是指一起或分别制备两种或更多种药物活性剂，并且同时或相互少于60分钟、30分钟、15分钟或5分钟的间隔将它们给药或输注到口腔中。
术语“COMT”是指儿茶酚-O-甲基转移酶。
如此处使用的，“连续给药”或“连续输注”是指不间断的给药或输注固体或流体形式的药物。
术语“DDC”是指DOPA脱羟酶。
如此处使用的，术语“药物”也指，当活性成分为酸或碱时，其药学上可接受的盐。它可以为，例如，碱的盐酸盐或马来酸盐、或酸的钠盐。
如此处使用的，术语“有效颗粒大小”和“颗粒大小”可交换地使用，并且该术语是指颗粒的混合物，该颗粒的混合物具有50%的颗粒低于定义的测量且50%的混合物高于定义测量的分布。“有效颗粒大小”是指通过激光法/光散射法测得的体积加权中值直径或等同物，其中，50%的颗粒具有更小的直径，而50%的颗粒具有更大的直径。可以通过本领域的技术人员熟知的常规颗粒大小测量技术来测量有效颗粒大小。此种技术包括：例如，光学显微镜技术、电子显微镜技术、沉淀、场流分级法、光子相关光谱技术、光散射（例如，利用Microtrac UPA 150）、激光衍射、和离心。
如此处使用的，术语“乳剂”是指流体，该流体在约37℃下包括水相和油或有机相，诸如，包括乳脂和水的牛奶。乳剂可以保持均匀，即，在25℃下在2天内或在37℃下在一天内它可能基本上不会出现相分离。该术语包括水包油乳剂和油包水乳剂。
如此处使用的，术语“紧固件”是指用于将本发明的装置附接至口腔（例如，至牙齿）的表面的一种元件或其部件。附接的示例性方法为：将紧固件绑至、粘附至、粘结至或粘合至一颗、两颗或更多颗牙齿；口腔矫治器；夹板；透明保持器；金属丝Hawley保持器；口腔一侧上的部分保持器（例如，附接至3颗、4颗或5颗牙齿）；热成形的或真空成形的Essix保持器，该保持器通常包括聚丙烯或聚氯乙烯材料，厚度通常为0.020"或0.030"；包括聚氨酯的热成形的Zendura保持器；包括结合至上齿或下齿的舌侧的无源线的结合（固定）式保持器；粘附至口腔粘膜组织且缓慢侵蚀的粘膜粘附剂；以及紧固件，该紧固件与患者的牙齿或软组织相符或成型为匹配患者的牙齿或软组织，类似于用来治疗磨牙症和睡眠呼吸暂停的牙用夹板。相似地，药物递送装置、药泵、药物储器和本发明的其它装置可以直接或间接地附接至可移除的义齿、假齿冠、牙桥、托架、口腔防护器或牙植入物。
如此处使用的，术语“波动指数”是指：相对于平均血浆浓度，在血浆中的药物水平的上升和下降的幅度，并且定义为[Cmax-Cmin]/ Cavg。在特定的一段时间内，测量波动指数。该时段可以，例如，在药物血浆浓度达到稳定态浓度、达到稳定态浓度的90%之后、或者在本发明的药物递送装置已经插入到口腔并且开始递送药物之后的30分钟、60分钟或120分钟之后，开始。该时段可以，例如：在使用药物递送装置的指令中指定的使用时段结束、当药物储器耗尽90%或大体上耗尽、或者在该时段开始之后约4小时、8小时、16小时、24小时、72小时或168小时的时候，结束。
如此处使用的，术语“流体”包括任何包括药物的液体或可以泵送的凝胶。该流体可以为牛顿或非牛顿流体。它可以为，例如，粘性的牛顿或非牛顿悬浮液。该术语包括：例如，真溶液、胶体溶液、乳剂、浆糊、悬浮液、或稠密的半固体的像牙膏一样的悬浮液（该悬浮液在压力下充分变形以挤压到口腔中）。输注的流体可以为含水、无水、单相、双相、三相或多相。乳剂可以为：例如，水包油或油包水，并且可以包括胶团和/或脂质体。
如此处使用的，“制备的药物产品”是指：药物，连同其赋形剂和流体载体（若存在的话）。
如此处使用的，“输注的”或“输注”包括：到身体的任何部分的输注，优选地，到口腔中或鼻腔中的输注。
术语“LD”是指左旋多巴，也称为 L-DOPA，或其盐。
术语“LDEE”是指左旋多巴乙酯，或其盐。
术语“LDME”是指左旋多巴甲酯，或其盐。
术语“LD前体药物”是指适用于输注、优选地输注到患者口腔中、一旦发生水解作用便形成LD的药物组合物。示例包括：左旋多巴酰胺、左旋多巴脂、和左旋多巴甲酯、及其盐。在左旋多巴脂和左旋多巴酰胺通过用酸中和它们的碱性胺的情况下，并且，在左旋多巴酰胺和左旋多巴磺酰胺通过用碱中和它们的羟酸或硫酸的情况下，通常形成盐。专利申请WO 2012/079072和WO 2013/184646中提供了难熔化的LD前体药物的示例，该申请通过引用的方式并入本文。
术语“MAO-B”是指单胺氧化酶-B。
如此处使用的，“口腔”包括口腔所在的区域，该口腔所在的区域包括与嘴唇、脸颊、牙龈牙齿、舌头、上颚、硬颚、软腭、扁桃体、小舌和腺相邻的口腔的那些区域。
术语“无水”是指制剂中的液体载体。无水液体载体通常在37℃下熔化或软化，并且包含少于20%（重量比）的水（例如，少于10%、5%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或小于0.1%）。液体载体的示例包括在低于37℃下熔化或软化的酒精、液体、食用油、黄油和石蜡油。
如此处使用的，术语“使用期限”是指一段时间，在这段时间期间，包含药物（例如，LD或LD前体药物）的固体或输注溶液适合于在实际递送条件下递送到患者中。本发明的装置递送的药物（例如，LD或LD前体药物）的使用期限可以大于12小时、24小时、48小时、72小时、96小时（4天）或7天。通常要求不对该产品进行冷冻或冷藏。通常在体温或接近体温下（约37℃）输注该产品。
如此处使用的，“不透口腔液体的储器”是指包括需要给药到患者口腔中的一种或多种药物的储器，其中，在将包括新鲜储器的药物递送装置放在患者口腔中并且开始给药1小时、4小时、8小时、16小时、24小时、48小时或72小时之后，在储器中只有以重量计不到5%、3%或1%的包括药物的固体或包括药物的流体包括口腔液体。一种或多种药物可以为固体形式或流体形式。口腔液体包括：唾液、水、水稀释的酒精、和通常在口腔中发现的或患者所引用的其它流体。示例性的不透口腔液体的储器可以由金属或塑料组成，该塑料可以为弹性体。金属储器可以包括：例如，铝、镁、钛、或它们的铁合金。当由塑料组成时，它可以具有金属阻挡层，或者包括在水中大体上不膨胀的塑料或弹性体，例如，用于包装食品、或者用于包含饮料的瓶子、或者用在可洗衣物的织物中（例如，聚酰胺（比如，尼龙）或聚酯（比如，涤纶）），或者用在包含瓶子的饮料的瓶塞或封条中，或者用在包含药物溶液的小瓶的隔膜中。示例包括：聚烯烃，比如，聚乙烯和聚丙烯；其它乙烯聚合物，比如，聚苯乙烯和聚氯乙烯）；聚偏二氯乙烯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、和聚碳酸酯；以及有机硅聚合物或其共聚物。通过一个或多个阀门、橡胶滚轴、挡板、旋转钻、转筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料和/或疏水液体的使用可以防止或最小化口腔液体进入到储器中的开口腔中。在一些实施例中，本发明以多个不透的储器或隔室内的多剂量的固体药物为特征。
缩写“M”表示每升的摩尔数。这一术语的使用并不像通常在化学中所表示的药物被溶解。如此处使用的，1M表示1升体积包含1摩尔的未溶解的（通常为固体）和/或溶解的药物的组合。例如，1M LD表示：在1 mL中的197 mg的固体（未溶解的）和溶解的LD。
术语“PD”是指帕金森病。
术语“PEG”是指聚乙二醇。
如此处使用的，术语“pH”是指：通过使用具有连接至电子表的玻璃电极的酸碱度计测得的pH。
如此处使用的，术语“恒压泵”是指一个泵，与在13.0 psia下的平均递送速率相比，该泵在14.7 psia下和在11.3 psia下的平均药物递送速率增加或减少了不到约20%、10%或5%。
如此处使用的，术语“泵”是指：在4小时或更多小时内能够对制备的固体或流体药物产品给药的任何机构。泵的示例包括：电池驱动泵（例如，注射泵、压电泵、蠕动泵或隔膜泵）、具有不由电池驱动的移动部的机械装置（例如，气体驱动泵、弹簧驱动泵、形状记忆合金驱动泵、以及弹性体泵）、电渗泵（可以配备或可以不配备移动部）、渗透装置（例如，释放受控的渗透药片）、以及释放受控的药物递送贴片。
如此处可交换使用的术语“半连续给药”和“频繁给药”是指：按照至少每隔120分钟优选地至少每隔90分钟、60分钟、30分钟、15分钟或5分钟的频率进行固体或流体形式的药物给药（例如，输注）。
如此处使用的，术语“保质期”表示：按照其形式作为产品出售给消费者使用的本发明装置递送的药物（例如，LD或LD前体药物）的保质期，在该保质期期间，该产品适合于患者使用。本发明装置给药的药物（例如，LD或LD前体药物）的保质期可以大于3个月、6个月、12个月、18个月或优选地24个月。当产品冷冻储存（例如，在约-18℃下）、冷藏储存（在约5±3℃下，例如，在约4± 2℃下 ）或在室温下储存时，可以实现保质期。出售给消费者的药物（例如，LD或LD前体药物）产品可以为包含药物的固体或流体，例如，准备输注的悬浮液或溶液，或者它可以是其成分。例如，供消费者使用的LD前体药物可以为干燥的固体LD前体药物，并且，可选地，用于重构的溶液；或储存在酸溶液中的LD前体药物；等等。
如此处使用的，“固体药物”是指：与溶液或悬浮液相反，制备为固体剂量形式的一种或多种药物。该固体可以为：丸剂、药片、药球、胶囊、颗粒、微粒、细粒、粉末、塑料（例如，纤维素或聚乳酸）条的涂层、或本领域中已知的其它相似的固体剂量形式。固体药物制剂可以包括：附加的赋形剂，诸如，粘结剂、崩解剂、助滑剂、润滑剂、味道调节剂等。固体药物可以为干燥的或者由流体包围，诸如，含水或无水润滑剂。固体药物制剂可以包括单个固体、多个离散固体或大量离散固体（例如，粉末）。例如，为了定出在16小时的一段时间内每隔15分钟的LD/CD的剂量，固体可以包括：64个单独的固体丸剂、药球、药片或胶囊，在每次定剂量时给予一个固体。本发明的固体可以包括：1至1000个离散的固体，例如，1、2、3、4、2-10、11-50、51-100、101-500、501-1000或4-1000个离散的固体。在粉末的情况下，本发明的固体可以包括大于1000个离散的固体。为了最小化递送的固体的体积，在优选的制剂中，一种或多种药物（例如，LD/CD）包括：以重量计，大于固体的50%、60%、70%、80%、90%或95%，剩余的是赋形剂。包括药物的固体可以携带在可食用的或无毒的塑料上、并入在可食用的或无毒的塑料中、或与可食用的或无毒的塑料整合，诸如，聚乳酸、海藻酸或任何藻朊酸盐，例如，藻酸钙、壳质、壳聚糖、明胶、淀粉或其直链淀粉和支链淀粉、或纤维素及其衍生物。
如此处使用的，“稳定的”是指本发明装置给予的任何药物的稳定制剂。在给药到患者之前，稳定的制剂显示出的对化学变化（例如，氧化和/或水解）的敏感性降低。稳定的药物制剂具有等于或大于3个月、6个月、12个月、18个月或24个月的保质期、和大于或等于8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时或7天的使用期限。在包含制剂的LD和/或CD的情况下，“稳定的”是指氧化稳定的、并且可选地，物理稳定的制剂。氧化稳定的制剂是具有当储存3个月、6个月、12个月、18个月或24个月的一段时间时氧化了不到20%、10%、5%、4%、3%、2%或不到1%的LD和/或CD的保质期的制剂。可选地，对于包含制剂（诸如，粘性悬浮液）的LD和/或CD，“稳定的”也可以指：当在没有搅动（诸如，摇动）的情况下储存至少2小时（例如，至少4小时、8小时、24小时或3天）时，大体上保持其同质性的制剂。例如，稳定的悬浮液可能不会分离以形成LD或CD浓度相差大于20%、10%或5%的两种或更多种流体。在LD前体药物的情况下，“稳定的”是指“氧化稳定的”和“物理稳定的”制剂。LD前体药物的稳定的固体或液体制剂是具有当储存3个月、6个月、12个月、18个月或24个月的一段时间时氧化或水解了不到10%、5%、4%、3%、2%或不到1%的LD前体药物的保质期的制剂。通常，稳定的LD前体药物制剂的溶液保持清澈，意味着在它们储存之后，无大量可见的沉淀。LD前体药物的稳定的固体或液体制剂具有在8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时或7天的一段时间内氧化或水解了不到10%、5%、4%、3%、2%或不到1%的LD前体药物的使用期限。“氧化稳定的”LD前体药物制剂在其保质期和/或使用期限期间显示出的对氧化的敏感性降低，在该保质期和/或使用期限期间，氧化了不到10%、5%、4%、3%、2%或不到1%的LD前体药物。“水解稳定的”LD前体药物制剂在其保质期和/或使用期限期间显示出的对水解的敏感性降低，在该保质期和/或使用期限期间，水解了不到20%、10%、5%、4%、3%、2%或不到1%的LD前体药物。
如此处使用的，“大体上无LD沉淀”是指清澈的且无可见LD沉淀的LD前体药物的溶液。
如此处使用的，“大体上无氧气”是指包装在容器中进行储存或使用的组合物，其中，包装的组合物主要无氧气（例如，与组合物接触的气体的不到10%或不到5%为氧气），或者其中，部分氧气压力小于15 torr、10 torr、或5 torr。这可以通过，例如，用惰性气氛（诸如，氮气、二氧化碳、氩气或氖气）替代容器中的环境大气的一部分或全部，或者通过将组合物在真空下包装在容器中来实现。
如此处使用的，“大体上无水”是指包装在容器（例如，药筒）中进行储存或使用的组合物，其中，包装的组合物主要无水（例如，组合物的不到2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或组合物的不到0.01%（重量比）是水）。这可以通过，例如，在密封容器之前对制剂的成分进行干燥来实现。
如此处使用的，术语“吸入诱导限流器”是指一个或多个元件，当在一分钟的一段时间内环境压力下降了2 psi时，该一个或多个元件防止递送大于新鲜药物储器含量的约5%、3%或1%的剂团。吸入诱导限流器可以包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置的外壳中的一个或多个端口或开口与环境大气流体（气体和/或液体）接触。替代地，吸入诱导限流器可以选自：可变形通道、可偏转隔膜、柔性积聚器、内联真空解除、和浮阀。
如此处使用的，术语“悬浮液”是指：包括至少一种液体载体和至少一种固体的颗粒的混合物。液体载体可以为含水或无水，例如，基于食用油的。悬浮液可以保持为均匀的，即，在25℃下在2天内或在37℃下在1天内其固体颗粒可以不大体上沉淀或者漂浮。替代地，在25℃下静置2天或在37℃下静置1天之后，虽然其固体颗粒可以沉淀或者漂浮，但是固体颗粒可以通过搅动，例如，通过摇动而重新悬浮。悬浮液可以为，例如，自由流动的悬浮液或在管壁与塞体之间滑动的塞流浆。
如此处使用的，术语“悬浮液流量增强元件”是指：一个或多个元件，该一个或多个元件大体上防止泵送的、粘性的悬浮液的压力诱导分离，例如，具有特定多模态颗粒大小分布、组装密度和流量增强赋形剂的制剂；孔、管体或限流器的扩口；内径大体上大于最大有效颗粒大小的孔、管体或限流器；以及粘度、孔/管内径、颗粒大小和压力的特定组合的选择。
如此处使用的，术语“温度诱导限流器”是指一个或多个元件，与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中相同时间的相同药物递送装置相比，当在约55℃ 下浸入搅动的生理盐水溶液中五分钟或一分钟时，该一个或多个元件防止递送大于新鲜药物储器含量的约5%的剂团。温度诱导限流器可以包括：与具有接近药物储器和/或泵的低导热率的材料的绝缘。可选地，温度诱导限流器包括：弹性体、弹簧或气体。
如此处使用的，术语“治疗”是指：出于预防和/或治疗的目的，进行药物组合物的给药。对于“防止疾病”，是指对没有患病的、但是很容易或有很高的风险患特定疾病的患者进行预防性治疗。对于“治疗疾病”或使用“治疗”，是指对已经患有一种疾病的患者进行给药治疗以改善该疾病并且改善患者的情况。术语“治疗”也包括对患者进行治疗以延缓疾病或其症状的发展。由此，在权利要求书和实施例中，治疗是出于治疗或预防的目的对患者进行给药。
如此处使用的，“粘度”指动态粘度，也称为剪切粘度。
本发明的其它特征和优点将通过以下具体实施方式、附图和权利要求书而变得显而易见。
附图说明
图1A描绘了通过使用紧固件1可移除地附接至牙齿的药物递送装置。泵2和药物储器3包含在外壳4内的并且是一次性的。图1B描绘了一个实施例，其中，药物递送装置的一部分5是可以重复使用的，并且可移除的泵2和药物储器3是一次性的。图1C描绘了一个实施例，其中，泵2和药物储器3包括单个部件。
图2A描绘了药物递送装置的实施例，其中，通过使用透明保持器6将泵2和/或药物储器3固定到上颌牙或下颌牙。将一个、两个或更多个泵和/或一个或多个药物储器固定到透明保持器6的颊侧。可以将一个、两个或更多个泵和/或药物储器单侧地固定到定位在口腔前庭中的右侧或左侧上，或者，替代地，在牙齿的舌侧上。图2B是示出了附接至透明保持器6并且通过管体5将药物分配到口腔的舌侧的药泵或药物储器的特写图。
图3描绘了药物递送装置，其中，泵2和药物储器3构造为定位在牙齿的舌侧上和颊前庭中。药物储器固定在牙齿的舌侧上，而药泵和可选的气泵11定位在牙齿的颊侧上。
图4A描绘了透明保持器6的形式的紧固件，包括在牙齿的舌侧上的双侧外壳4（示出为空的），可以将药泵和/或药物储器插入到该双侧外壳4中。图4B是描绘了不可见的保持器6形式的紧固件，包括在牙齿的舌侧上的双侧外壳4（示出为满的），可以将药泵和/或药物储器3插入到该双侧外壳4中。
图5A和图5B示出了包括加压的、装有药物的弹性体的药物递送装置。弹性体提供压力，该压力通过狭窄的内径管道以恒定的速率递送药物，该速率由弹性体的特性和狭窄孔管道的内径确定。图5A是空弹性体药物递送装置的表示，而图5B表示新鲜的、加压的、装有药物的弹性体药物递送装置。
图5C和图5D示出了使用橡胶带10拉动活塞13以将压力施加到药物储器3上的弹性体带驱动泵。
图6示出了由弹簧电机17驱动的传送带，该传送带通过鸭嘴阀22将携带在基底材料19上的离散固体剂量18（例如，丸剂、细粒、药丸、颗粒等）递送到口腔中。
图7示出了使用弹簧驱动电机17以前移固体药物24（例如，多个离散固体丸剂的形式）所附接的线23，通过鸭嘴阀22，将固体药物从干燥不透口腔液体的药物储器3输送到接触到口腔中的唾沫的位置，在该位置处，固体药物可以溶解和分配。
图8示出了由弹簧电机17驱动的传送带，该传送带递送离散的固体剂量（例如，丸剂、细粒、药丸、颗粒等），包括一系列橡胶滚轴25，该橡胶滚轴25通过鸭嘴阀22将药物从干燥不透口腔液体的药物储器3推入到口腔中。
图9示出了使用螺旋钻26以从药物储器3捕获药物27并且将该药物27递送到口腔中。
图10示出了使用电机以使附接至不透口腔液体的药物储器3的两个柱状或锥形鼓29旋转。
图11示出了弹簧驱动泵，该弹簧驱动泵采用弹簧33来推送圆盘34形状的一系列固体药物剂量，各个剂量由在唾液中缓慢溶解或分配的薄层材料35分离。
图12A、12B、12C和12D示出了弹簧驱动泵，其中，使用恒力弹簧来压缩药物储器3。
图12E和图12F示出了在本发明装置中有用的弹簧负载离合器机构85，在使用之前，该离合器机构使活塞39抑制力传递到药物储器3。当从口腔移除装置时，突出物84脱离，停止从药物储器3释放药物。
图13、14、15A和15B示出了用于递送固体剂量形式的由电池供电的药物递送装置的实施例。
图16示出了圆盘54，该圆盘54包含装有药物颗粒的55的隔室，通过相对旋转圆盘固定就位的孔56，按照预定的速率，通过气压剂团注射该药物颗粒55。圆盘经由弹簧机构的旋转使单个隔室暴露出来，并且空气团将药物从隔室递送到口腔。
图17A、17B和17C示出了药物递送装置，其中，第一弹性体药物储器3受到包含气体或推进剂的第二弹性体药物储器或球7的压缩。在图17A中，药物递送装置包括：包含第一满弹性体药物储器3、第二空弹性体药物储器7、以及可选的气泵11和电动泵。在一个实施例中，电动（例如，压电）泵11将空气泵送到第二弹性体药物储器7中。来自第二弹性体药物储器7的压力压缩包含药物的第一弹性体药物储器3，迫使药物按照恒定速率通过限流器58离开储器。图17B示出了具有第一半满药物储器3和半装满加压空气的第二第二弹性体储器7的系统。图17C示出了当药物储器3接近为空时的系统。在另一实施例中，电动泵11可以将唾液泵送到第二弹性体储器7中。
图18示出了典型的两级气体压力调节器的示意图。
图19A和图19B示出了包括包含刚性药物储器3内的推进剂的弹性体隔室61的药物递送装置。弹性体隔室内的推进剂具有蒸汽压，当暴露于体温时，该蒸汽压按照特定的压力对药物隔室进行加压，并且推动药物通过狭窄的孔管道。图19A示出了包含满药物储器3内的推进剂的压缩的弹性体隔室61。图19B示出了几乎空的药物储器3和包含推进剂的展开的弹性体隔室61。
图20A和图20B示出了用于递送固体剂量形式的推进剂驱动的药物递送装置。
图20C、20D、20E和20F示出了用于递送悬浮液的推进剂驱动的药物递送装置。
图21A描绘了大体上装满药物的SCT渗透药片。图21B描绘了大体上用尽药物了的相同SCT渗透药片。
图22A描绘了大体上装满药物的AMT渗透药片。图21B描绘了大体上用尽药物了的相同AMT渗透药片。
图23A、23B、24A、24B、24C、24D、25A、25B和25C示出了使药物递送装置的药物递送速率对口腔中的环境压力变化不敏感的机构。
图26A和26B是在热饮吸收之后在口腔中的两个位置处的温度的图表。
图27A和27B是在冷饮吸收之后在口腔中的两个位置处的温度的图表。
图28示出了通过使用具有三模态颗粒大小分布的药物颗粒的高效药物包装的实施例。
图29A和29B是描绘了通过喷射研磨形成以将平均颗粒大小从52 μm减小到3.4 μm（不包括粉末）（见示例22）的L-DOPA颗粒的显微图。
图30示出了将固体药物组合物凹版印刷在塑料带或板上的方法。
具体实施方式
本发明的装置、组合物和方法对于连续或半连续口腔药物递送有用。
虽然在口腔外部的注射器、药物储器和泵可以较大，因为空间通常足够，但是，口腔中用于药物递送装置的空间是有限的，当药物递送装置小得不会干扰到说话、吞咽、喝东西或进食时，尤其有限。因此，递送的药物、其储器及其递送装置必须占用较小的体积。在帕金森病的示例性治疗中，本发明的口腔输注的、包括流体的LD前体药物和/或LD的浓度通常可以大于1 M，诸如，大于1.5 M、2 M、2.5 M、3 M、3.5 M、4 M或4.5 M。与用于空肠、胃或鼻饲输注的、在市场上可以买到的Duodopa凝胶的0.1 M的LD浓度相比，这些浓度是明显更高的浓度。浓缩的药物溶液或悬浮液可以是粘性的，例如，其在37℃下的粘度可以大于50 cP，诸如，大于100 cP、200 cP、500 cP、1000 cP或10000 cP或100000 cP或1000000 cP。它可以为粘性的悬浮液，例如，其粘性像牙膏一样，该粘性大于约20000 cP，例如，大于50000 cP。通过长管道（通常比50 cm更长，诸如，用于鼻饲、胃或空肠输注的管道）输注粘性流体的早期实践要求管道的内径要大和/或泵送压力要高。而且，当早期通过较长的管道输注悬浮液时，因为悬浮的LD颗粒的聚集，所以流动堵塞的可能性增加，并且使用了透明的、非常细的颗粒胶体来减少堵塞。相反，此处公开的本发明的口腔输注的、更浓缩的悬浮液通常为不透明的，因为它们可以包含散射可见波长光的大固体颗粒。更浓缩的且更粘的口腔输注的悬浮液富含尺寸大于500 nm、1 μm、或甚至5 μm的颗粒。该悬浮液可以为口腔输注的，例如，通过使用储器中的比2 mm或1 mm短的孔，和/或通过通常比5 cm短（例如，比4 cm、3 cm、2 cm、或1 cm短）的管道。
替代地，药物也可以作为固体给药。可以通过使用机械设备来完成固体药物的递送，该机械设备被定时以注射特定重量的一种或多种离散固体以提供适合剂量给患者。例如，对于每天为1500毫克的LD总剂量，固体质量可以为20.8 mg，在18小时内每15分钟递送一次。在这个示例中，20.8 mg可以包括单个固体或多个固体。为了使递送固体的体积最小化，在优选的制剂中，该一种或多种药物（例如，LD/CD）包括大于固体重量的50%、60%、70%、80%、90%或95%，剩余的是其它赋形剂。口腔
药物可以进行口内给药（即，给药到或者接近任何口腔内表面上，例如，嘴唇、脸颊、牙龈、牙齿、舌头、上颚、硬腭、软腭、扁桃体、小舌和腺）。口内给药的药物通常与患者的唾液一起被患者吞咽，并且可以在患者胃肠道中被吸收，例如，在小肠或大肠中被吸收。在一些情况下，本发明的药物递送装置递送的药物的吸收可以部分发生或甚至主要通过口腔中的黏膜，例如，口腔黏膜或舌下的吸收。
优选地，与这些表面隔一段距离进行可能会刺激脸颊或牙龈的药物或制剂的给药，以便通过唾液稀释和扩散减小在这些表面的药物的浓度。这些药物或制剂的示例可以包括：例如，酸性的、碱性的或氧化的药物或制剂。例如，药物可以从药物递送装置的离最近的牙龈表面或最近的脸颊表面0.25 cm、0.5 cm或0.75 cm的一个或多个孔离开。在一个实施例中，将药物递送装置固定到牙齿并且直接定位为与上颚相邻；给予的药物从递送装置的底侧上的、接近舌头且远离脸颊、牙龈和上颚的一个或多个孔离开递送装置。在另一实施例中，药物递送装置的至少一部分（包括至少一个储器）定位为接近脸颊。
优选地，与牙齿隔一段距离进行可能会导致牙齿变色或侵蚀的药物的给药，以便通过唾液稀释和扩散减小其在牙齿表面的浓度。这些药物或制剂的示例包括：蛋白反应的、酸性的或氧化的药物或制剂。例如，药物可以经由离最近的牙齿0.25 cm、0.5 cm或0.75 cm的一个或多个孔从药物递送装置离开。在一个实施例中，药物递送装置固定到牙齿并且直接定位为与上颚相邻；给予的药物经由递送装置的底侧上的、接近舌头且远离牙齿和上颚的一个或多个孔从递送装置离开。
在替代实施例中，可以将输注的药物经由柔性管和套管从保持在口腔中的药物递送装置输注到鼻腔中。当本发明的药物递送装置将药物输注到鼻腔中时，药物吸收通常主要是通过鼻腔中的膜。
药物与疾病
本发明的装置和方法适用于具有短半衰期和/或窄治疗范围的多种药物的给药。互补药物可以与这些药物一起给药或一起输注。这些互补药物可以改善药物代谢动力、提高疗效和/或减少主要药物的副作用。
下面列出了本发明的装置和方法可以治疗的示例性的疾病/医疗状况、以及相应药物以及日用量和平均给药速率的示例性范围：
●帕金森病：左旋多巴、左旋多巴前体药物和多巴胺激动剂（诸如，普拉克索（每天0.1毫克至10毫克、每小时0.004毫克至0.42毫克）、溴麦角环肽、罗匹尼罗（每天0.25毫克至10毫克、每小时0.01毫克至0.42毫克）、麦角乙脲、罗替戈汀） 。可选地，可以一起输注的帕金森病的互补药物的示例为DDC抑制剂（诸如，卡比多巴、卡比多巴前体药物和苄丝肼（每天50毫克至600毫克、每小时2.1毫克至25毫克））、COMT抑制剂（诸如，恩他卡朋、托卡朋和opicapone）、MAO-B抑制剂（诸如，雷沙吉兰和司立吉兰）、腺苷 A2受体拮抗剂（诸如，伊曲茶碱）、和胃轻瘫药物（诸如，多潘立酮、尼扎替丁、Relamorelin、Monapride和西沙必利）。
●麻木：丁哌卡因、利多卡因。
●焦虑：奥卡西平（每天300毫克至3000毫克、每小时12.5毫克至125毫克）、哌唑嗪（每天0.2毫克至5毫克、每小时0.01毫克至0.21毫克）。
●心律不齐：奎尼丁（每天300毫克至2000毫克、每小时12.5毫克至83毫克）。
●细菌感染：β-内酰胺类抗生素（例如，头孢菌素）。
●癌症：卡培他滨（每天1000毫克至10000毫克、每小时42毫克至417毫克）以及其它5-氟尿嘧啶前体药物。
●痴呆：卡巴拉汀。
●糖尿病：口腔服胰岛素。
●糖尿病肾病：血管紧张素受体阻滞剂。
●睡眠紊乱：扎来普隆（每天3毫克至20毫克、在晚上8小时内每小时0.38毫克至0.83毫克）、伽玛羟基丁酸盐（每天10毫克至200毫克、在晚上8小时内每小时1.3毫克至25毫克）、唑吡坦（每天3毫克至20毫克、在晚上8小时内每小时0.38毫克至0.83毫克）。
●癫痫和癫痫发作：奥卡西平（每天300毫克至3000毫克、每小时12.5毫克至125毫克）、托吡酯（每天200毫克至500毫克、每小时8.3毫克至20.8毫克）、拉莫三嗪（每天100毫克至700毫克、每小时4.2毫克至29.2毫克）、加巴喷丁（每天600毫克至3600毫克、每小时25毫克至125毫克）、卡马西平（每天400毫克至1600毫克、每小时16.7毫克至66.7毫克）、丙戊酸（每天500毫克至5000毫克、每小时20.1毫克至208毫克）、左乙拉西坦（每天1000毫克至3000毫克、每小时41.7毫克至125毫克）、普瑞巴林（每天150毫克至600毫克、每小时6.25毫克至25毫克）。
●心力衰竭：ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂。
●高血压：哌唑嗪（每天0.2毫克至5毫克、每小时0.01毫克至0.21毫克）、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂。
●心境障碍：奥卡西平（每天300毫克至3000毫克、每小时12.5毫克至125毫克）、锂。
●器官移植：环孢霉素（每天150毫克至1500毫克、每小时6.3毫克至62.5毫克）、他克莫司（每天3毫克至25毫克、每小时0.13毫克至1.04毫克）。
●疼痛：芬太尼（每天0.05毫克至2.0毫克、每小时0.002毫克至0.083毫克）、盐酸二氢吗啡酮（每天2毫克至50毫克、每小时0.83毫克至2.1毫克）。
●创伤后紧张症：哌唑嗪（每天0.25毫克至5毫克、每小时0.01毫克至0.21毫克）。
●痉挛状态：巴氯芬。
可以使用本发明的药物和方法来治疗牙齿和颌面状况，诸如，口腔干燥、龋齿、口腔或咽喉中的局部感染（例如，氟康挫、氟康唑、制霉菌素、或治疗鹅口腔疮的克霉唑）以及口腔或咽喉中的局部疼痛（例如，利多卡因）。
口干（口腔干燥症）和唾液过少在老年患者中更为普遍，并且是药物（包括治疗PD的药物）的常见副作用。患有PD的患者也通常有吞食梗塞（吞咽困难），这经常会导致流口水（流涎）。可以通过使用本发明的装置和方法递送治疗口腔干燥症、唾液过少、吞咽困难和/或流涎的药物。口腔干燥症和唾液过少的药物的示例是唾液刺激剂，诸如，有机酸（例如，柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸）或其酸盐和拟副交感神经药物（例如，胆碱酯类，诸如，盐酸毛果芸香碱和胆碱酯酶抑制剂）。吞咽困难的药物的示例是东莨菪碱、托吡卡胺、甘罗溴铵和肉毒杆菌毒素。唾液分泌过剩的药物的示例是抗胆碱能药物，诸如，甘罗溴铵。在优选实施例中，通过使用本发明的药物递送装置和方法，将治疗口腔干燥症、唾液过少和/或吞咽困难的药物与LD和LD的前体药物共同给药。在另一优选实施例中，抗帕金森药物本身的口内给药刺激唾液分泌的增加和/或吞咽更频繁或改善。例如，LDEE的口内给药刺激唾液分泌并且导致更频繁的吞咽，如示例中所描述。
胃轻瘫或胃排空障碍在患有PD的患者中是常见的。通过使用本发明的装置和方法，可以递送治疗胃轻瘫的药物。在一个实施例中，通过使用本发明的药物递送装置和方法，可以将治疗胃轻瘫的药物与LD或LD前体药物共同给药。在另一实施例中，通过使用本领域已知的药物递送的其它方法进行治疗胃轻瘫的药物的给药（即，它们不是经由连续的或频繁的口内递送给药），而口内输注LD或LD前体药物。治疗胃轻瘫的药物的示例是胃复安、西沙必利、红霉素、多潘立酮、枸橼酸西地那非、米氮平、尼扎替丁、阿考替胺、胃饥饿素、左舒必利、替加色罗、丁螺环酮、氯压定、Relamorelin、血清素5-HT4激动剂和多巴胺D2拮抗剂。
LD的甲基化作用（产生3-甲氧基-L-DOPA（ 3-OMD））是LD的主要代谢途径之一。它增加了帕金森病患者所要求的LD量，并且因为这个转化缩短了血浆LD的半衰期，所以它也增加了需要给予的LD或LD/CD或CD的频率以便治疗帕金森病的症状。酶邻苯二酚-O-甲基转移酶COMT催化了LD至3-OMD的转化。COMT抑制剂的给药可以减小所需的LD或LD/CD的剂量，或者，在PD的早期阶段中，甚至提供在不适用LD或LD/CD的情况下治疗疾病。然而，最频繁使用的两种COMT抑制剂，恩他卡朋和托卡朋，是短暂的。
恩他卡朋未穿过血脑屏障，并且比穿过血脑屏障的托卡朋毒性小。然而，恩他卡朋的血浆半衰期仅仅为0.4小时至0.7小时，使得维持药物的足够血浆浓度而不进行大剂量或频繁剂量的药物给药很困难。在临床实践中，将一个200 mg药片与各个LD/CD或LD/苄丝肼剂量共同给药。推荐的最大剂量是每天十次200 mg，即，2000 mg。连续的恩他卡朋的口服给药可以减少药物给药的剂量和/或频率及其副作用。剂量的减少可以减轻副作用，诸如，运动障碍和/或胃肠性问题、恶心、腹痛或腹泻。
可以在病人清醒时，按照每16小时小于1000 mg（诸如，每清醒的16小时小于500mg）的每日剂量进行连续的恩他卡朋口服给药，例如，作为包括小颗粒的水性悬浮液，例如，平均直径小于100 μm，诸如，小于30 μm、10 μm、3 μm、或小于1 μm的恩他卡朋颗粒。替代地，它可以作为在无水溶液，诸如，食用油、可可油、丙二醇或甘油中的悬浮液进行给药。
托卡朋是半衰期为2小时至3小时的可逆的COMT抑制剂。它对中枢神经系统以及外围产生COMT抑制作用。肝毒性限制了它的使用。在PD治疗中典型的托卡朋剂量为每天三次100 mg至200 mg。托卡朋在治疗致幻剂引起的持久性知觉障碍中也可以是有效的，减轻了视觉障碍。连续的托卡朋的口服给药可以减少其给药的剂量和/或频率及其肝毒性。剂量的减少可以减轻肝毒性。它的每日剂量可以为每清醒的16小时小于500 mg，诸如，每清醒的16小时小于300 mg。可以对它进行连续的口服给药，例如，作为包括小颗粒的水性悬浮液，例如，平均直径小于100 μm，诸如，小于30 μm、10 μm、3 μm、或小于1 μm的药物颗粒。替代地，它可以作为在无水溶液，诸如，食用油、可可油、丙二醇或甘油中的悬浮液进行给药。
因为根据本发明的给药通常是给到口腔中，所以，优选地，选择进行给药的药物是味道大多数患者感知为中性或令人愉快的药物。可以将掩盖味道或调节味道的赋形剂添加到味道被大多数患者感知为令人不愉快的药物的制剂。
作为固体递送的药物可以与赋形剂一起制备以提高崩解性和分配性。
根据本发明，可以递送许多类型的药物。根据本发明原则上可用于治疗的药物是任何已知的药物，其中，药物可以根据像本发明这样的形式、或者以活性成分的形式、或者可选地以活性成分的药学上可接受的盐的形式存在。根据本发明可以递送的药物包括，但不限于，镇痛剂和抗炎药物（例如，阿洛普令、醋溜葡金、阿扎丙酮、扑炎痛、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酪洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、羟布宗、苯基丁氮酮、吡罗昔康、苏灵大）、抗虫药（例如，阿苯达唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、二氯芬、伊佛霉素、甲苯咪唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、双羟萘酸间酚嘧啶、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯咪唑）、抗心律失常药（例如，胺碘酮HCI、丙吡胺、醋酸氟卡尼、硫酸奎尼丁）、抗菌药（例如，苯明青霉素、西诺沙星、环丙沙星HCI、克拉霉素、氯法齐明、邻氯青霉素、地美环素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋霉素、磺胺苯酰、周效磺胺、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶、磺胺噻唑、磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄氨嘧啶）、抗凝血剂（例如，双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、苯茚二酮）、抗抑郁药（例如，阿莫沙平、马普替林HCI、米安色林HCI、去甲替林HCI、曲唑酮HCI、马来酸三甲丙咪嗪）、抗糖尿病药（例如，乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、甲磺氮草脲、甲糖宁）、抗癫痫药（例如，贝克拉胺、卡马西平、氯硝安定、乙基苯妥英、美芬妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、乙甲双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普里米酮、硫噻嗪、丙戊酸、托吡酯（topirimate）、拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林）、抗真菌药（例如，两性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、游霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、特比萘芬HCI、特康唑、噻康唑、十一碳烯酸）、抗痛风药（例如，别嘌呤醇、丙磺舒、苯磺唑酮）、降压药（例如，氨氯地平、贝尼地平、达罗地平、地尔硫卓HCI、二氮嗪、非洛地平、醋酸胍那苄、伊拉地平、米诺地尔、尼卡地平HCI、硝苯地平、尼莫地平、酚苄明HCI、哌唑嗪HCI、利血平、特拉唑嗪HCI）、抗疟疾药（例如，阿莫地喹、氯喹、氯丙胍HCI、卤泛曲林HCI、甲氟喹HCI、氯胍HCI、乙嘧啶、硫酸奎宁）、抗偏头痛药（例如，甲磺酸双氢麦角碱、酒石酸麦角胺、马来酸美西麦角、马来酸苯噻啶、琥珀酸舒马曲普坦）、抗毒蕈碱药（例如，阿托品、苯海索HCI、百比停、二乙异丙嗪HCI、莨菪碱、溴美喷酯、羟苄利明HCI、托吡卡胺）、抗肿瘤药和免疫抑制剂（例如，氨鲁米特、安吖啶、咪唑硫嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢霉素、达卡巴嗪、雌氮芥、依托泊苷、罗氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、甲苄肼HCI、枸橼酸他莫西芬、睾内酯）、抗原虫药（例如，苯硝唑、克清诺、癸氧喹酯、二碘羟基喹啉、二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝哒唑、尼莫拉唑、呋喃西林、奥硝唑、磺甲硝咪唑）、抗甲状腺药（例如，卡比马唑、丙基硫氧嘧啶）、抗焦虑药、镇定剂、安眠药和神经松弛剂（例如，阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、利眠宁、氯美噻唑、氯丙嗪、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、安定、氟哌利多、炔己蚁胺、flunanisone、氟地西泮、三氟丙嗪、三氟噻吨癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟胺安定、氟哌啶醇、氯羟去甲安定、氯甲西泮、美达西泮、眠尔通、安眠酮、咪达唑仑、硝基安定、去甲羟基安定、戊巴比妥、奋乃静哌咪清、普鲁氯嗪、舒必利、羟基安定、甲硫哒嗪、三唑仑、吡嗪哌酯）、β阻滞剂（例如，醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、心得静、心得安）、心脏收缩药（例如，氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花甙C、甲地高辛）、皮质类固醇（例如，倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去羟米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、flucortolone、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲强龙、氢化波尼松、强的松、去炎松）、利尿剂：乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、速尿灵、美托拉宗、安体舒通、氨苯蝶啶）、抗帕金森病药（例如，甲磺酸溴麦角环肽、马来酸麦角乙脲）、胃肠药（例如，比沙可啶、甲氰咪胍、西沙必利、苯乙哌啶 HCI、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥美拉唑、昂丹司琼 HCI、雷尼替丁 HCI、柳氮磺胺吡啶）、组胺H-受体拮抗剂（例如，阿伐斯汀、阿司咪唑、桂利嗪、苯甲嗪、赛庚啶HCI、乘晕宁、氟桂利嗪HCI、氯雷他定、敏克静HCI、奥沙米特、特非那定）、调脂药（例如，苯扎贝特、安妥明、非诺贝特、二甲苯氧庚酸、普罗布考）、硝酸盐和其它抗心绞痛药（例如，硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨醇、单硝酸异山梨醇、季戊四醇四硝酸酯）、麻醉性镇痛剂（例如，可待因、右旋丙氧芬、二乙酰吗啡、二氢可待因、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、镇痛新）、性激素（例如，克罗米酚柠檬酸盐、达那唑、炔雌醇、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、甲基睾酮、炔诺酮、甲基炔诺酮、雌二醇、合并应用妊马雌酮、孕酮、康力龙、己烯雌酚、睾酮、替勃龙）、以及刺激剂（例如，安非他明、右旋安非他明、右芬氟拉明、氟苯丙胺、氯苯咪吲哚）。
上述复合物主要通过它们的国际非专利药品名称（INN）来陈述，并且对于本领域的技术人员而言是已知的。例如，通过参照世界卫生组织（WHO）公布的药用物质国际非专利药品名称（INN），可以找到进一步的细节。
药物递送装置
本发明的药物递送装置设计为满足如下装置的需求：该装置由患者或者护理者插入到口腔中，该装置在进行药物给药的同时处于口腔中，并且该装置可以由患者或护理者从口腔移除。优选的药物递送装置包括不透口腔液体的储器。
药物递送装置通常具有少于约10 mL的总体积，且优选地少于7.5 mL、5.0 mL或者3.0 mL。为了使对患者的咀嚼、吞咽和说话的干扰最小化，药物递送装置的优选体积是0.5-3.0 mL。
本发明的药物递送装置优选地包含耐咬结构支架，当未使用的储器刚刚插入到口腔中时，该耐咬结构支架能够承受患者的至少200牛顿的咬力，而不使大于药物含量的5%的剂团破裂且不进行大于药物含量的5%的剂团的输注。耐咬结构支架例如可以包括结构外壳，该结构外壳封装整个药物储器、推进剂储器和泵部件，以保护单个部件、整个装置或者两者。结构外壳可以由与口腔解剖学兼容的任何结实的耐冲击材料构造。诸如不锈钢或钛等材料、诸如聚（甲基丙烯酸甲酯）等聚合物以及诸如凯夫拉等复合材料是与口腔解剖学兼容的结实材料的示例。其它结构元件可以包括外壳中的支柱或者肋状物，该支柱或者肋状物被放置在如下位置中：在该位置中，由于外壳部件的刚度增加，所以压缩是不可能的。在另一个示例中，诸如肋状物和支柱等结构元件允许外壳的一定挠曲，但不允许挠曲到足以使泵的部件变形。在另一个示例中，泵外壳可以由如下材料制成：该材料允许一定挠曲并且在外壳内有充足体积，从而当施加压力时，药物储器和或推进剂储器可以变形或者变得移位但保持其结构完整性。在另一个实施例中，一些前文描述的元件可以并入到一个设计中，并且装置的整个内部体积灌封有结实的生物兼容材料，诸如环氧树脂或者热塑性塑料。
为了防止其被意外地吞咽或者吸入到气管中，本发明的药物递送装置被固定在口腔中或者其形状和大小不能被吞咽或者吸入到气管中。其可以被固定至口腔的任何内表面，诸如一颗或多颗牙齿、上颚、牙龈、唇部、或者患者的口腔内部的脸颊。为了获得固定且舒适的安装，该装置可以模塑为安装在或者附接至患者口腔内的表面，诸如牙齿或者上颚，或者其可以配合至至少一个脸颊。在一些实施例中，药物递送装置被固定为：将其定位在牙齿上、在脸颊上、在牙龈与脸颊之间、在牙龈与唇部之间、或者在上颚处。替代地，药物递送装置包括不能被吞咽的形状和大小。示例是：以可以被放置在牙龈与脸颊和唇部之间的弯曲形式的大于4 cm（例如，大于5cm、6 cm或者7 cm）的弯曲细长形状；或者药物递送装置定位为邻近两个脸颊并且通过桥连接，可选地与左边部分和右边部分均形成流体接触。
药物递送装置可以包括硬质塑料、可变形塑料、或者非常容易变形的塑料，从而其可以配合至患者口腔的轮廓，例如，配合至脸颊的轮廓、或者上颚的轮廓、口底、或者接近唇部的前牙龈、或者牙齿。容易变形的塑料可以包括：例如，弹性体丁基橡胶、弹性体硅树脂或者聚氨酯。其可以是更不容易变形（例如大体上不透氧或不透水）的塑料，诸如，聚（偏二氯乙烯）、聚（氯乙烯）、聚（三氟乙烷）乙烯、聚（乙烯对苯二酸酯）、聚醚聚碳酸酯、或者高密度高结晶度聚乙烯。替代地，例如，当给药的药物制剂不是腐蚀金属的含水酸时，药物递送装置可以包括金属，诸如不锈钢或者钛合金、铝合金或镁合金。在替代实施例中，药物递送装置包括由柔性连接器连接的多个部段，从而使药物递送装置能够配合至其安装的表面的形状。
本发明的药物递送装置可以通过紧固件附接至牙齿或者口腔的其它内表面，如在图1A和图1B中示出的。紧固件1、一个或多个泵2、以及一个或多个药物储器3可以包括单个单元或者其可以包括单独的部件，当一个或多个泵或者一个或多个储器被移除时，紧固件保持在口腔中。图1A示出了实施例，其中，泵2和药物储器3包括可附接至紧固件1的单个可移除部件。药物可以经由管体5被递送到口腔中，管体5可以可选地包括限流器。图1B示出了实施例，该实施例包括可重用外壳4、一次性泵2和药物储器3。紧固件1、一个或多个药物泵以及一个或多个药物储器可以通过使用如下元件可移除地附接至彼此：磁铁、夹、扣钩、钳夹、法兰、闩锁、定位环、扣合紧固件、螺丝座、或者本领域中已知的其它附接机构。在优选实施例中，紧固件包括在口腔一侧上的透明保持器或者局部保持器（例如，附接至3颗、4颗或5颗牙齿）。
装置的优选实施例在图2中示出，其中，泵和/或不透口腔液体的储器通过使用透明保持器6固定至上齿或者下齿。一个、两个或者更多个泵以及/或者一个或多个药物储器固定在透明保持器的颊侧上。一个、两个或者更多个药物泵2以及/或药物储器3可以单侧地固定在左侧或者右侧上，定位在颊前庭中或者替代地在牙齿的舌侧上。药物泵和储器经由外壳4附接至透明保持器。药物经由管体5递送到口腔中，管体5可以可选地包括限流器。管体5用于将药物从颊运载至牙齿的舌侧，药物在舌侧可以更轻易地被吞咽。管体可以模塑到保持器中。
在图3中示出的相关实施例中，泵2和储器3可以构造为被定位在牙齿的舌侧上且在颊前庭中。在该实施例中，泵2用于装满弹性体隔室7，这在图17A、图17B和图17C中更加详细地描述，其从药物储器3中驱动出药物。在图4中示出的另一个相关实施例中，一个、两个或者更多个泵以及/或者不透口腔液体的储器可以双边地均固定在右侧和左侧上，定位在颊前庭中或者在牙齿的舌侧上、或者均在颊前庭和舌侧上。图4A示出了呈隐形保持器6的形式的紧固件，包括在牙齿的颊侧上的两个双边外壳4（示出为排空的），药物泵和/或药物储器可以插入到该双边外壳4中。图4B示出了呈隐形保持器6的形式的紧固件，包括在牙齿的舌侧上的两个双边外壳4（示出为装满的），药物泵和/或药物储器已经被插入到该双边外壳4中。
可选地，两个或者更多个不透口腔液体的药物储器可以彼此流体接触。可选地，透明保持器6可以包括2个、3个、4个或者更多个不同硬度的层，以便使得将透明保持器插入到牙齿上以及从牙齿上移除透明保持器变得容易。例如，透明保持器6可以包括双重层压板，该双重层压板具有较软的接触牙齿的内层和较硬的与脸颊和舌头接触的外层。
该一个或多个泵和/或不透口腔液体的储器可以通过使用如下元件可移除地附接至透明保持器：磁铁、夹、扣钩、钳夹、法兰、闩锁、定位环、扣合紧固件、螺丝座、或者本领域中已知的其它附接机构。在一个实施例中，透明保持器包括一个、两个或者更多个外壳，一个、两个或者更多个泵和/或不透口腔液体的储器插入到该一个、两个或者更多个外壳中。该一个、两个或者更多个外壳可以模塑或者形成为该一个、两个或者更多个泵和/或不透口腔液体的储器的形状。
为了递送一些药物，诸如LD或者LD前体药物，可期望的是在牙齿的舌侧上进行包括药物的固体或者流体给药，以便使药物在口腔中的停留时间最小化，从而避免药物在颊前庭中的潜在积聚并且使得颊组织与药物的潜在刺激性接触最小化。在优选实施例中，紧固件（例如，透明固定器或者局部固定器）包括一个、两个或者更多个流体通道，以便将包括药物的流体从一个、两个或者更多个泵和/或不透口腔液体的储器运输到口腔中。该流体通道可以将包括药物的流体从位于牙齿的颊侧上的一个、两个或者更多个不透口腔液体的储器运输到牙齿的舌侧。例如，流体通道可以包括：模塑到紧固件中的一个、两个或者更多个管体。流体通道可以例如经过后臼齿的后面、下颚弓之上，从而其不会穿过牙齿的咬合面。流体通道可以包括少于0.25 mm、0.25-1 mm、1-2 mm、2-3 mm、或者大于3 mm的直径。流体通道可以包括在紧固件中的流体路径长度，该流体路径长度为少于1 mm、1-3 mm、3-5 mm、5-10 mm、或者大于10 mm。
该一个、两个或者更多个泵以及/或者一个、两个或者更多个不透口腔液体的药物储器可以经由本领域中已知的任何类型的不漏流体连接器（诸如，不漏扣合紧固件或者螺丝座）与紧固件（例如，透明保持器或者局部保持器）中的一个、两个或者更多个流体通道流体连通。不漏流体连接器优选地包括金属以便改善耐久性。可选地，当一个、两个或者更多个泵以及/或者一个、两个或者更多个不透口腔液体的储器没有安装在紧固件上时，其不会递送药物，在将其安装在紧固件上的同时就开始药物的递送。相似地，当从紧固件上拆卸泵和/或不透口腔液体的储器时，药物递送暂时地停止。
在一个实施例中，一个、两个或者更多个流体通道可以包括一个、两个或者更多个限流器。该一个、两个或者更多个限流器可以包括被模塑到紧固件（例如，透明保持器或者局部保持器）中的金属管体。通过将限流器并入到可重用紧固件中，一次性药物递送装置和/或不透口腔液体的储器就不需要包括精确地控制输注速率的限流器。
在另一个实施例中，可重用紧固件（例如，透明保持器或者局部保持器）可以包括泵和/或电源。通过将可重用泵和/或电源并入到紧固件中，药物递送装置和/或不透口腔液体的储器的一次性部分不需要包括泵和/或电源，从而减少总成本。例如，紧固件可以包括压电或者电渗泵、和/或电池。电池可选地可以再充电。
紧固件或者其部件（诸如，外壳）可以通过使用本领域中已知的方法来制造，诸如热压成形、注射模塑、加压模塑、以及层压。
药物递送装置可以是单个单元、或者其可以具有两个、三个、四个、五个或者更多个部件。药物递送装置可以具有一个、两个、三个、四个或者更多个不透口腔液体的储器，固体或者流体药物制剂包含在这些不透口腔液体的储器中。这些一个或多个储器可以形成单个部件，或者其可以形成多个部件。
药物递送装置可以是可重用的、一次性的，或者其可以具有一个或多个可重用部件以及一个或多个一次性部件。在优选实施例中，紧固件是可重用的，并且其可以在等于或者大于7天、30天、60天或180天、或者一年或两年的时段中重用。在另一个优选实施例中，一个或多个不透口腔液体的储器是单次使用的一次性部件。泵可以是可重用的或者一次性的。限流器（如果存在的话）可以是单次使用的一次性限流器或者可以是可重用的。
不透口腔液体的储器可以可再装满固体或者流体药物制剂。在优选实施例中，不透口腔液体的储器是单次使用的一次性储器。不透口腔液体的储器可以由用户装满。在优选实施例中，不透口腔液体的储器是预装满的。
药物递送装置进一步包括一个、两个、三个、四个或者更多个孔，用于将药物从装置释放到口腔中。
从单个药物递送装置或者不透口腔液体的储器进行给药的持续时间通常超过每天4小时、8小时、12小时或者16小时、高达且包括每天24小时。从单个装置或者不透口腔液体的储器进行的给药还可以在多天中发生，例如，进行2天或者更多天、4天或者更多天、或者7天或者更多天的药物给药。装置可以设计为：可以在患者清醒或者睡着时套上该装置。
可期望的是，患者能够暂时从口腔移除药物递送装置，以便例如吃饭、刷牙，或者偶尔在患者不想或者不需要进行药物治疗（例如，在晚上）时。因此，药物递送装置和/或一些其部件（诸如，泵和/或不透口腔液体的储器）可以是暂时可移除的。然而，可接受的是使一些部件（诸如，紧固件）保持在口腔中，如果其不干扰患者的活动的话。例如，当泵和/或不透口腔液体的储器被移除时，如下部件可以保持在口腔中：带、粘合到或者粘到一颗或多颗牙齿的紧固件、保持器、或者粘附到口腔粘膜的且使泵和/或不透口腔液体的储器保持就位的粘膜粘附贴片。
可期望的是，药物递送装置包括如下指标：一种或多种药物的剩余量、排空之前的剩余输注时间、和/或一个或多个不透口腔液体的储器被排空且应被更换。
本发明的药物递送装置构造且设置为：从包括0.1-10 mL（例如，0.1-1.0 mL、1.0-2.0 mL、2.0-3.0 mL、3.0-4.0 mL、4.0-5.0 mL、5.0-6.0 mL、6.0-7.0 mL、7.0-8.0 mL、8.0-9.0 mL、或者9.0-10 mL）的药物总体积的一个或多个不透口腔液体的储器进行一种或多种固体或者流体药物制剂给药。该药物递送装置构造且设置为：以范围为每小时0.03-1.25mL（例如，每小时0.03-0.10 mL、0.10-0.20 mL、0.20-0.30 mL、0.30-0.40 mL、0.40-0.50mL、0.50-0.60 mL、0.60-0.70 mL、0.70-0.80 mL、0.80-0.90 mL、0.90-1.0 mL、1.0-1.1mL、或者1.1-1.25 mL）的速率进行一种或多种固体或者流体药物制剂给药。在一些实施例中，该药物递送装置构造且设置为：以0.01-1 mg每小时、1-10 mg每小时、10-100 mg每小时、或者大于100 mg每小时的平均速率进行药物（即，活性药物组分）给药。在其它实施例中，以0.01-1 mg每小时、1-10 mg每小时、10-100 mg每小时、或者大于100 mg每小时的平均速率来递送药物产品（即，活性药物组分加上赋形剂）。
该一种或多种药物可以以恒定速率或者以在给药过程期间发生变化的非恒定速率进行给药。例如，药物递送装置可以被编程为根据在给药过程期间的药物递送简况进行药物给药。药物递送装置还可以具有按需剂团能力，患者或者护理者可以通过该能力发起药物剂团的递送。
在优选实施例中，药物递送装置经由连续的和/或频繁的给药（例如，输注）来进行一种或多种固体或者流体药物制剂的给药。在优选实施例中，固体或者流体药物给药速率在一天中的4小时、8小时、12小时、16小时、或者24小时期间保持恒定或者接近恒定。例如，在4小时、8小时、12小时、16小时或者24小时期间，给药体积的变化可以是：每小时少于±10%或者±20%、每15分钟±10%或者±20%。在另一个实施例中，固体或者流体药物给药速率在一天中清醒的时间期间保持大约恒定。在另一个实施例中，固体或者流体药物制剂给药速率在睡着的时间期间保持大约恒定。在另一个实施例中，固体或者流体药物制剂给药速率在一天中清醒的时间期间保持大约恒定，除了在清醒的时间递送剂团之外。在一个实施例中，可以在患者或者护理者将其插入口腔中之前设定给药速率。在另一个实施例作用，给药是半连续的并且在各次输注之间的时间少于药物的生物半衰期t1/2；例如，其可以少于t1/2的一半、t1/2的1/3、或者少于t1/2的1/4、或者少于t1/2的1/10。
对于流体药物制剂，可期望的是通过使用较小的、有效的、便宜的且可靠的药物递送装置来递送本发明的溶液或者悬浮液。当这些流体有粘性时，这可以尤其是具有挑战性的。同样可期望的是，使泵送流体所需要的压力最小化。在优选的药物递送装置中，对于大于50 cP（例如，50-100 cP、100-1000 cP、1000-10000 cP、10000-50000 cP、50000-250000cP、或者大约250000 cP）的流体，药物可以通过长度少于4 cm、3 cm、2 cm、1 cm、0.5 cm或者0.2 cm的管体、通道或者孔离开装置。例如，流体可以通过可选的柔性插管进行递送，或者其可以通过孔而不利用任何类型的管体或者插管进行递送。为了进一步使泵送流体所需要的压力最小化，管体、通道或者孔（药物经由该管体、通道或者孔离开装置）可以具有大于1 mm、2 mm、3 mm、4 mm或者5 mm的内径，例如，1 mm-5 mm、1 mm-3 mm、2 mm-4 mm、或者3mm-5 mm。
泵
用于药物递送装置的泵必须适合于安全且舒适地戴在口腔中的微型装置。可以使用任何适当的泵。泵和不透口腔液体的储器可以是不同的。在优选实施例中，泵也用作不透口腔液体的储器。
微型泵对于在口腔中的放置是有利的。例如，包括药物的固体或者流体可以包括药物递送装置的总体积的33%、50%、66%、或者75%以上。
非电动泵。不需要电池的泵可以比需要电池的电动泵更小并且具有更少的移动部件。本发明的一组非电动一次性泵是基于如下物理学原理：流路内的力学约束可以确定加压流体的流速。流体上的压力可以由多个机构通过使用非电功率生成，包括拉伸弹性体、压缩弹性体、压缩弹簧、化学反应、推进剂、以及加压气体的储气筒。对流动的约束可以由孔（例如，在药物储器中）或者窄孔管体（诸如，金属、玻璃或者塑料管）或者毛细管提供。
由于不同的患者可以需要不同的药物剂量，所以可期望的是，本发明的药物递送装置作为多个产品的产品系列可用，每个产品具有不同的药物给药速率。期望的流速可以通过选择恰当内径和长度的限流器来获得。示例性限流器材料有：玻璃、陶瓷、金属、难以变形的强健聚合物（例如，聚氯乙烯）及其复合材料。在一个实施例中，可以将塑料限流管体的长度切割为提供期望的流速。将窄孔管体用作限流器简化了这种产品系列的制造过程。在制造过程期间，可以将具有恒定内径的窄孔管体切割为固定长度A的多个部段，以便为具有同一个流速的产品提供可复制的限流器。可以将具有恒定内径的窄孔管体的不同部分切割为固定长度B的多个部段，以便为具有第二流速的产品提供可复制的限流器。
在另一个实施例中，当储器是金属时，储器中的一个或多个销孔可以包括限流器，即，可以通过多个销孔以及一个或多个销孔的直径来获得期望的流速。
流速受到限流器上的压力梯度和流体粘度的影响。现有泵产品中不精确的一大来源就是，粘度受到温度的强烈影响。将本发明的药物递送装置戴在口腔内的重大好处就是温度几乎恒定地保持为约37℃，从而使得输注速率的变化最小化。
本发明的制剂通常是粘性流体。粘性流体的使用通常期望用于实现：本发明的药物和方法期望的小体积、均匀的药物分配、储存稳定性和操作稳定性。因此，通常期望的是采用：能够提供泵送粘性流体所需要的压力的泵机构。
取决于流速和插管大小，通过弹性体的、由弹簧驱动的且由气体驱动的泵在流体上生成的压力通常在250 mm Hg至1200 mm Hg的范围中，但是可以更高。例如，压力可以是250-500 mmHg、500-750 mm Hg、750-1000 mm Hg、1000-1250 mm Hg、或者多于1250 mm Hg。加压气体可以是以化学方法生成的，例如，以电解法生成的，例如，通过电解水。更高的压力可以通过使用渗透泵来实现，诸如，受控释放渗透药片，其可以生成等于或者大于2500 mmHg、5000 mm Hg、或者10000 mm Hg的压力。
药物递送装置在患者吃饭和喝水的同时保持在口腔中，或者可以被移除以便吃饭或者喝水。优选地，向口腔中引入食物或者液体（包括热的、冷的、酸性的、碱性的、油腻的、或者含酒精的食物或者液体）不会对药物递送有重大的临床影响。例如，这种情况可以影响：药物的溶解度、储器中的包括药物的流体的体积、不透口腔液体的储器中的包括药物的流体的粘度、储器中的气体（如果存在的话）的体积、大规模运输限制膜（如果存在的话）的扩散性、和/或由弹性体或者弹簧（如果存在的话）施加的力。当与口腔中的热的、冷的、酸性的、碱性的、油腻的、或者含酒精的液体接触时，一些药物递送技术（诸如，受控释放粘膜粘附药物递送贴片）可以递送较大药物剂团。这些剂团可以导致不期望的临床效果，并且应该使其最小化。在一个实施例中，当浸入包含如下搅拌的生理盐水溶液的烧杯中5分钟或者1分钟时，该溶液是热的（约为55℃）、冷的（约为1℃）、酸性的（pH约为2.5）、碱性的（pH约为9）、油腻的（包含重量约为5%的橄榄油的生理盐水）、或者含酒精的（包含重量约为5%的乙醇的生理盐水），与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中相同持续时间的相同药物递送装置相比，本发明的固体或者流体药物递送装置递送的剂团少于新鲜不透口腔液体的储器的含量的5%、4%、3%或者2%。例如，LD或者LD前体药物递送装置在这些条件下可以递送LD或者LD前体药物的少于0.5毫摩尔、0.25毫摩尔、0.12毫摩尔或者0.06毫摩尔的剂团。
电池供电泵。电池不是给泵供电，而是给用于编程的药物递送装置的可选电子控制器和通信能力（例如，射频接收器）供电并且通过传递装置远程控制药物递送。微型电池可以用于驱动用于递送固体或者流体药物的泵或者分配机构。可以使用本领域中已知的任何低功率泵驱动机构，诸如，注射器、液压机构、齿轮、旋转叶片、螺丝、弯曲轴、轴向活塞、径向活塞、蠕动泵、磁性机构、压电机构、隔膜和基于记忆合金（诸如，镍钛诺）的机构。
在口腔中使用的电池供电泵的优点在于：如果患者希望暂时从口腔移除药物递送装置，则能够暂时停止装置的药物递送。这可以通过例如关闭通向泵的电功率来实现。
电池供电泵的一个实施例是微型隔膜泵，该微型隔膜泵使用压电晶体的运动在一次运动中给腔室装满来自储器的药物并且在相反的运动中从该腔室排出药物。通常，压电晶体的振荡频率少于约20000 Hz、5000 Hz或者1000 Hz，从而避免较高频率，通过生化学过程，生物膜被超声破坏或者更有可能通过生化学过程生成自由基。隔膜泵的一个重要优点在于：其可以用于非常精确地递送高粘度和低粘度的材料、以及诸如细粒或者粉末等固体。
电池供电泵的另一个实施例是微型电渗泵，如在例如如下申请案中所公开的：美国专利公开第2013/0041353号、第2013/0156615号、第2013/0153797号、和第2013/0153425号、PCT公开第WO2011/112723号、以及韩国专利公开第KR101305149号，其均以引用的方式并入本文。通常，微型电渗泵（包括其电池或者多个电池）的体积小于未使用的不透口腔液体的储器中的流体的体积。例如，泵的体积可以少于未使用的不同口腔液体的储器的体积的1/2、1/3、1/4、或者1/5。当电渗泵与可再装储器一起使用时，可以在再装时更换给泵供电的电池。为了给不同的患者提供不同的剂量率，不透口腔液体的储器可以装有不同浓度的药物。替代地，电渗泵的流速可以通过如下方式来调节：通过控制施加的电压或者施加的电流、或者通过使夹在电极之间的膜的截面流体接触面积发生变化。可选地，可以通过在插入物中并入短射程射频接收器来远程地调节所施加的电压或者电流。
另一类电池充电泵是正排量泵。可以用于递送药物的电池供电正排量泵的两个示例是齿轮泵和蠕动泵。使用正排量泵的其中一个主要优点在于：流速不受环境压力的变化的影响。在一个实施例中，齿轮泵使用两个转子，这两个转子离心的安装且与其摆线齿轮相互啮合。因此，始终存在多个密封腔室的系统并且一次一个地朝着泵的出口腔移动。齿轮泵的示例是来自HNP Mikrosysteme股份有限公司的微环齿轮泵mzr-2521。第二类电池供电正排量泵是蠕动泵。蠕动泵使用一系列滚筒来挤压管体以产生真空来从储器抽取材料，从而在随后的滚筒体积内产生并且移动药物体积以便朝着泵的出口递送药物。电池供电蠕动泵的示例是来自Takasago Electric股份有限公司的RP-TX系列微蠕动泵。
电池供电泵的其它实施例在下文对图13、图14和图15的描述中提供。
弹性体输注泵。在弹性体输注泵中，流体上的压力是通过拉伸或者压缩弹性体的力生成的。具有限流器的弹性体（部分地一次性的）恒速药物输注泵的示例是CeQur PaQ胰岛素贴片泵，其在U.S.S.N 12/374, 054中和美国专利第8,547,239号中描述，其均以引用的方式并入本文。
图5A和图5B示出了弹性体药物储器的实施例，该弹性体药物储器可以装有药物以便给药物加压以及通过使用用作限流器的窄孔管体8以受控的速率泵送流体。图5A示出了排空药物的弹性体储器9，并且图5B示出了由于装上药物而使弹性体膨胀从而被加压的弹性体球9。
优选地，弹性体膜由外保护壳保护。外保护壳可以是顺从弹性体或者更硬的塑料，其可以被模塑至口腔的表面。弹性体泵的膜可以包括天然和合成（例如，热塑性的）弹性体（例如，异戊二烯橡胶、乳胶、硅胶、和聚氨酯），并且可以由单个层或者多个层制成。弹性体的类型和弹性体球9的几何结构确定当该球被拉伸时在流体生成的压力。多层弹性体膜可以生成比单层膜高的压力。更高的驱动压力对于实现更快的流速和泵送粘性流体而言是有益的。
为了使在递送流体时流速的变化最小化，优选的是在弹性体膜中利用足够高的张力，从而使流体上的起始压力和结束压力之间的差少于起始压力的30%、20%、或者10%。
弹性体驱动泵的另一个示例是使用弹性体带10（例如，橡胶带，见图5C和图5D）向药物储器3施加恒力，以便通过使用下游端处的止回阀16（或者，单向阀）来驱动药物通过窄孔管体8。已知弹性体具有如下材料属性：在应力改变相当小的情况下在其上给予较大的应变值，在应力应变曲线的某些区域中应力没有改变。在弹性体带泵的一个实施例中，使用了拉伸的聚异戊二烯带。聚异戊二烯具有的可期望的材料属性在于，在应力应变曲线的特定区域中，应变的极大改变几乎没有导致应力的改变。在该实施例中，弹性体橡胶带10用在应力应变曲线的如下范围中：在该范围中，应力从活塞的运动冲程的开始至结束均保持在弹性体区域内。在该实施例中，将弹性体带10的一端放置到附接至活塞13的支柱12上，而将另一端放置到静止支柱14上。弹性体带10的张力向药物储器施加力，并且为了消除环境压力差的影响，通气孔15允许药物储器3在所有侧上均暴露至环境压力。止回阀16还用于防止唾液在药物没有流动的同时进入到窄孔管体8中。图5C和图5D分别示出了具有满药物储器3和部分地排空的药物储器3的装置。
包括加压流体和限流器的非电动一次性泵的另一个示例涉及在固定体积药物储器中使用弹性体的体积。弹性体可选地可以是闭孔弹性体。弹性体受到压缩并且随后弹性体的受到控制的膨胀提供用于递送药物的力。在通过使用包括气体的闭孔弹性体进行连续的泵送中，通过使固定体积的不透口腔液体的储器保持大约恒压，以大约恒定流速来泵送包括药物的流体。为了在储器中保持该大约恒压，在该储器中放置大体上可压缩的弹性体。可以通过在储器中施加通常少于100 atm（例如，少于10 atm）的压力来将该大体上可压缩的弹性体压缩至弹性体材料的体积。在大约海平面大气压力下，加压储器中的压缩弹性体材料的体积可以少于弹性体的体积的约67%、50%、或者25%。这种可压缩弹性体的示例性家族包括闭孔橡胶，也称为闭孔橡胶泡沫。闭孔橡胶具有完全由橡胶封闭的气孔，气孔包含气体，诸如N2、CO2或者空气。在大约海平面大气压力下，闭孔弹性体的密度可以少于没有气体的弹性体的密度的67%，例如，在没有气体的弹性体的67%与33%之间、在没有气体的弹性体的33%与25%之间、在没有气体的弹性体的25%与12%之间、或者少于没有气体的弹性体的密度的12%。在大约海平面大气压力下，弹性体中的气体的体积百分比可以大于体积的20%，例如，大于体积的50%、或者大约体积的75%。包括气体的弹性体的延长可以大于约25%，例如，在50%与200%之间、在200%与450%之间、或者大于450%。包含气体的弹性体可以是安装在固定体积药物储器中的任何形状。其可以是单个件，诸如，块、或者可选的褶曲板，或者其可以是多个件，诸如，充气小球体。典型的气孔封闭弹性体可以包括：例如二烯烃（以异戊二烯、氯丁二烯、丁二烯为示例）的交联聚合物和共聚物；示例性共聚物包括：丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丙烯腈-丁二烯、或者弹性体聚丙烯酸酯、或者诸如乙烯-丙烯橡胶等弹性体烯烃、或者弹性体硅树脂和氟硅橡胶、或者弹性体聚氨酯。通常，优选的是更不透气的、尤其是更不透水蒸气的弹性体。
包括闭孔弹性体泵的药物递送装置优选地构造且设置为以平均速率连续或者半连续地给药到患者口腔中，在不少于4小时且不多于7天的递送时段内，以平均速率的80%至120%的范围内的速率进行给药。
在以恒定流速递送包括药物的流体期间，包括气体的弹性体膨胀，从而其占据由已经被递送的流体腾出的体积的大多数或者全部，并且在弹性体内具有大气泡。在以大约恒定流速来生产和操作递送药物的系统的示例性方法中，可以将闭孔弹性体放置在药物储器中，该药物储器配备有闭合出口或者多个出口以进行药物递送并且可选地配备有隔片以便填装储器。药物递送储器可以具有由如下材料制成的壁：该材料在储器中的操作压力下不会大体上变形，例如，壁在适用压力下的变形使得储器体积的改变通常少于5%，例如，少于1%。接着可以通过隔片来注射包含药物的流体，压缩橡胶的包含气体的闭孔并且因此给储器加压。出口或者多个出口的打开使得包括药物的流体开始流到例如口腔中。在药物的递送期间，储器中的大约恒压可以例如通过这种闭孔橡胶来控制。
在口腔中使用的弹性体输注泵的优点在于：如果患者希望暂时从口腔移除药物递送装置，则能够暂时停止装置的药物递送。这可以通过如下方式来实现：例如，通过堵塞或者关闭限流器，例如，孔、玻璃毛细管或者窄孔管体。
为了使当患者在喝热饮时流速的变化最小化，优选的是利用如下弹性体材料：该弹性体材料的力相对独立于在37℃至55℃的范围内的温度。例如，当温度从37℃升高至55℃时，新鲜储器中的力的增加可以少于30%、20%或者10%。
弹簧驱动泵。正压弹簧供能泵是通过储存在压缩弹簧中的能量供能。在一个实施例中，随着储器中固体或者液体的体积增加，在储器填装过程期间压缩弹簧。
在口腔中使用的弹簧驱动泵的极大优点在于：如果患者希望暂时从口腔移除药物递送装置，则能够暂时停止装置的药物递送。这可以通过如下方式来实现：例如，通过缩回弹簧、限制弹簧的进一步扩张或者收缩、或者堵塞或关闭限流器，例如，玻璃毛细管或者窄孔管体。
本发明的弹簧优选地是恒力弹簧。为了使在递送固体或者流体时流速的变化最小化，优选的是在弹簧中利用足够高的张力，从而使由弹簧施加的起始力和结束力之间的差少于起始力的30%、20%、或者10%。
为了使当患者在喝热饮时药物给药速率的变化最小化，优选的是利用如下弹簧材料：该弹簧材料的力相对独立于在37℃至55℃的范围内的温度。例如，当温度从37℃升高至55℃时，新鲜储器中的力的增加可以少于30%、20%或者10%。
本发明的弹簧可以是任何类型的弹簧，包括传统的金属弹簧或者可压缩弹性体。例如，可压缩弹性体可以是诸如异戊二烯等固体，或者其可以包含闭合气囊（例如，氯丁橡胶）。
具有限流器的弹簧驱动完全一次性恒速药物输注泵的示例是Valeritas V-go胰岛素贴片泵，其在U.S.S.N. 13/500, 136中描述，其以引用的方式并入本文。该V-go泵包括两个强大的弹簧，这两个强大的弹簧在松开时扩张；如果发生结构故障，则该弹簧可能导致该装置爆炸。对于弹簧驱动口内药物递送装置，优选的是使用不那么强大并且在松开时不是扩张而是收缩的弹簧，从而降低爆炸故障的风险。
在弹簧驱动泵的实施例中，将伤口旋转弹簧的机械优点用作电机以驱动机械系统递送药物。例如，图6示出了由弹簧电机17驱动的传送带，该传送带递送基底材料19上携带的离散固体剂量18（例如，药丸、细粒、药球、颗粒等）。弹簧驱动机构在基底材料上将固体药物运输出干燥的不透口腔液体的储器到达暴露的位置，并且接着可以在固定支柱20的干扰下从基底材料上释放出药物。包含在传送带上的固体药物的储器3可以可选地装有不与药物相互作用的无水流体21，并且该无水流体21可以用于防止固体药物在其预期的给药时间之前与唾液接触（通过使用鸭嘴阀22），如若不然这可能阻塞系统或者使药物降解。相关实施例包括可食用基底材料，离散固体剂量屏幕印刷到该可食用基底材料上。该实施例消除了包含废弃传送带材料的需要。另一个实施例包括使用一系列装有药物的隔室以及使每个隔室单独地暴露的剥离衬底材料。该实施例消除了药物与唾液接触的可能性，这是由于每次只有一个隔室暴露出来。使用恒力径向弹簧的进一步优点在于：例如，可以使用相对低力（0.5 lbF）的弹簧来通过相对大的孔（~0.4 mm直径）递送药物。如果装置在被戴在口腔中的同时发生故障，则弹簧储存的势能（尽管较低）将使得弹簧缩回到其本身上；相反，压缩弹簧具有的储存势能将迫使弹簧放松至其扩张状态下，从而可能对使用者造成伤害。恒力弹簧的示例是由Vulcan Spring and Mfg公司（宾夕法尼亚州特尔福德校舍路501号，邮编18969）制造的产品编号SH6F24。优选的弹簧递送的力少于10 lbF、5 lbF或者1 lbF并且在放松时缩回。
在图7中示出的另一个实施例是使用弹簧驱动电机17来使附接固体药物的线23前进（例如，成多个离散固体药丸24的形式），从而将固体药物运输出干燥的不透口腔液体的药物储器3到达其暴露至口腔中的唾液的位置，固体药物在该位置处可以溶解或者分配。替代地，包含固体药丸24的药物储器3可以装有不与药物相互作用的无水流体21，并且该无水流体21可以用于防止固体药物在其预期的给药时间之前通过使用阀门22与唾液接触，如若不然这可能阻塞系统或者使药物降解。使用可分配固体药物的优点在于：固体药物不会意外地被注入肺中、从口腔被喷射出、或者滞留在口腔中不会暴露至唾液的位置中。
在图8中示出的另一个实施例是使用弹簧驱动电机17和一系列橡胶滚轴25，其通过鸭嘴阀22将药物从干燥的不透口腔液体的药物储器3推进到口腔中。替代地，包含固体药物的药物储器3可以装有不与药物相互作用的无水流体21，并且其可以用于防止固体药物与唾液接触。
在经由管体或者通道将药物递送到口腔中的实施例中，不透口腔液体的药物储器可以通过使用涂有输水或者非粘材料（例如，石蜡或者聚四氟乙烯）的管体或者通道而保持没有口腔唾液，并且/或者设计的直径可以需要足够高的压力以便不允许唾液进入。
在图9中示出的用于固体药物的递送的替代实施例包括使用弹簧驱动螺旋钻26来采集和递送固体药物，例如，离散固体颗粒、胶囊或者药丸27。螺旋钻可以构造为使得一端位于干燥的不透口腔液体的药物储器3内（不透口腔液体的药物储器3在外壳4内包含固体形式的药物），并且相对端暴露至开口28，开口28允许以期望的速率将药物递送到口腔中。螺旋钻26的优点在于：螺旋钻的运动和材料防止唾液渗入到不透口腔液体的储器中，并且可以由螺旋钻生成的相当大的力可以使可能已经暴露至唾液且凝聚成团的任何固体颗粒破碎。
在图10中示出的弹簧驱动药物泵的另一个实施例包括使用弹簧电机来使两个圆柱形或者圆锥形转筒29旋转，这两个圆柱形或者圆锥形转筒29附接至包含固体药物的不透口腔液体的药物储器3。转筒29由输水或者非粘材料构造，并且可以构造有紧密度容限以防止唾液引入到储器中。这些转筒的旋转可以通过转筒29从药物储器3抽取药物颗粒并且抽到口腔中。转筒可以构造为使切口30限定剂量，并且转筒30的旋转频率限定药物递送速率。在另一个实施例中，切口30不会存在并且转筒29之间的间距与转筒29的旋转速度一起限定药物递送速率。为了保持恒定的进给以及消除药物与转筒之间的间隙，在外壳4中采用弹簧31和活塞32。
在图11中示出的另一个实施例中，弹簧33推动成圆盘34的形状的一系列固体药物剂量，每个剂量由薄材料层35隔开，该薄材料层防止唾液过早地与圆盘34接触。远端药物剂量暴露至口腔中的唾液，在那里溶解或者分配。接着在药物剂量之间的材料溶解或者分配，从而允许唾液与下一个药物剂量接触。无论何时，当存在孔36的同时，均只有远端药物剂量可以暴露至唾液。
在另一个实施例中，一系列固体药物剂量设置为螺旋形柱。在该实施例中，单向阀定位在储器的出口处，用于防止药丸暴露至唾液。在该实施例中，药丸与低摩擦系数壁直接接触。由于推动药丸所需的力与药丸在壁上的法向力（和摩擦因子）成正比并且是线性关系，所以特定弹簧劲度系数的压缩弹簧可以用于以恒速递送药丸。例如，受胡克定律支配的压缩弹簧遵循关系式Fs=Kx，其中，Fs是弹簧弹力，K是弹簧劲度系数，并且x是弹簧被压缩的距离。通过单向阀推动药丸所需的力与多颗药丸的重量和与该多颗药丸相关联的摩擦力成比例。在这种情况下，摩擦力的支配方程式是FF=μN，其中，FF是摩擦力，μ是摩擦系数，以及N是法向力，在该示例中与药丸的重量成比例。因此，具有与μN/x成比例的弹簧劲度系数的弹簧将以恒速递送药丸。
在弹簧驱动泵的另一个实施例中，图12A和图12B示出了实施例，在该实施例中，恒力弹簧用于朝着孔拉动压缩板。外壳内的柔性不透口腔液体的储器包含有药物。弹簧的端部沿着外壳内部上的轨道停靠。图12A示出了当储器3装满且弹簧37完全延伸时弹簧37、弹簧轴38和压缩板39的位置。图12B示出了当弹簧37的缩回已经从储器3递送了所有药物时压缩板39和弹簧37的位置。在相关实施例中，药物可以包含在外壳本身内并且压缩板可以创建密封件且用作柱塞来以类似于注射器的方式递送药物。在该实施例中，弹簧停靠在外壳的内部和药物腔室的内部，密封的套筒防止药物暴露至弹簧。为了消除在环境压力下的变化对药物递送速率的影响，通气孔15存在于装置内以便允许药物储器3和药物储器喷嘴8均暴露至环境压力，这消除了环境空气压力下任何变化的影响（例如，由于患者吸允装置和/或海拔的变化）。
在图12C和图12D示出的另一个实施例中，恒力弹簧37在空间上保持固定；弹簧37的一端附接至压缩板39，并且朝着药物储器喷嘴8拉动压缩板39。图12C示出了当药物储器3装满且弹簧37完全延伸时弹簧37和延伸板39的位置。图12D示出了当弹簧37的缩回已经从储器3递送了所有药物时压缩板39和弹簧37的位置。图12C和图12D也具有并入到设计中的通气孔15，以便消除对药物递送速率的任何环境压力影响。
在固体剂量药物递送的另一个实施例中，串联对齐的一系列药丸41由电机42朝着特征拉动，该特征使得其从外壳落出。该实施例可以使用弹簧驱动、电池驱动、弹性体驱动、气体驱动、或者本文中教导的任何其它电源。图13示出了沿着线设置的固体药丸41，其由附接至导线44的电机42拉动，相对端上具有推动器45。随着电机42将导线44卷绕到收线轮46上，固体药物就被朝着开口43拉动并且被喷射到用户的口腔中。在开口45处的阀门防止微药丸过早地与唾液接触。润滑液47允许药丸在药物储器3内平滑地移动并且防止唾液进入到药物储器中。
图14示出了固体剂量药物递送的另一个实施例，在该实施例中，药物剂量单独地包装，以便确保单个药物剂量以特定频率递送以及也确保防止其过早地与唾液接触。在该实施例中，电机42拉动密封的包装的衬底材料48并且径向弹簧49在容器50上保持张力以便隔开药物剂量。随着电机继续拉动衬底材料，其就被储存在收线轮46上。在每个药物剂量51暴露出来时，就将其递送到用户的口腔中。在该实施例中，药物剂量51的形式可以是单个药丸、多个微药丸、或者成颗粒或粉末形式的药物。尽管通过使用弹簧驱动电机进行了示出，但该实施例可以使用弹簧驱动、电池驱动、弹性体驱动、气体驱动、或者本文中教导的任何其它电源。
图15A和图15B示出了固体剂量药物递送的另一个实施例。在该实施例中，药物储器是旋转药筒52，该旋转药筒52包含多个单独包装的药物剂量51，该多个单独包装的药物剂量51通过药筒52的旋转而单独地以特定频率进行递送。旋转使得固体药物由装有弹簧的特征53推动通过包装且到用户的口腔中。在该实施例中，电机42使药物储器药筒52以特定速率旋转直到单个药物剂量51与装有弹簧的特征53接触，该装有弹簧的特征53在药物隔室衬底上给予力，迫使药物51通过包装，并且从药物储器52出来。尽管通过使用弹簧驱动电机进行了示出，但该实施例可以使用弹簧驱动、电池驱动、弹性体驱动、气体驱动、或者本文中教导的任何其它电源。
在弹簧泵的另一个实施例中，压缩弹簧可以用于向活塞或者柱塞施加大约恒定的力，该活塞或者柱塞将该力施加至药物储器。通过使用具有低弹簧劲度系数的非常长的压缩弹簧，我们可以在短冲程上施加相对恒力的力。作为示例，弹簧劲度系数为0.05 lbF/英寸的10英寸长的弹簧将被压缩至8.5英寸并且将施加0.425 lbF的力。如果允许弹簧扩张至7.5英寸（1英寸的总冲程），则所导致的力将为0.375 lbF，这在整个冲程上减小了12.5%。在优选实施例中，弹簧弹力在0.25-10 lbF的范围中并且优选地少于10 lbF、5 lbF或者1lbF；弹簧劲度系数在0.01-1 lbF/英寸的范围中并且优选地少于1 lbF/英寸、0.5 lbF/英寸或者0.05 lbF/英寸；冲程长度在0.5-1 英寸的范围中并且优选地少于2 英寸、1英寸或者0.5英寸；并且在冲程上的起始力与结束力之间的差少于15%、10%或者5%。
气动泵。气动泵通过使用空气的压头来生成驱动力。在一个实施例中，隔膜泵生成压头，该压头从储器开始推动离散的呈固体形式（例如，颗粒、细粒或者粉末）的药物量并且推动到口腔中。在图16中示出的这种设计的示例是旋转圆盘54，该圆盘54包含装有药物颗粒55的隔室，该药物颗粒55由气压剂团57以预定速率注射通过孔56，孔56相对于旋转圆盘54固定就位。圆盘54的旋转将单个隔室暴露出来并且空气剂团57以特定速率将药物从该隔室递送到口腔。外壳可以由透明材料形成，其可以允许用户观察装置中还剩多少药物。在另一个实施例中，圆盘可以包含旋转的单个隔室，并且替代地从储器向隔室装药物且通过使用空气剂团递送该药物。在该构造中，空气不仅递送药物材料，而且在再次填装隔室之前从储器中移除任何唾液。
负压泵。负压泵通过泵的低压腔室壁的两侧（其中一侧处于非常低的压力下（在真空腔室中）并且另一侧处于大气压力下）上的压力差来生成驱动力。真空腔室中非常低的压力可以是在储器填装过程期间产生的。向包含药物的储器中添加流体导致了不透口腔液体的储器膨胀，不透口腔液体的储器的膨胀使得减小压力的腔室同时膨胀，从而产生较大的真空。在固体或者流体药物给药期间，通过其两侧之间的较大压力差而在可移动壁柱塞上生成压力，从而其使包含药物的腔室中的固体或者流体移动并且压缩该固体或者流体。
在口腔中使用的负压泵的极大优点在于：如果患者希望暂时从口腔移除药物递送装置，则能够暂时停止装置的药物递送。这可以通过如下方式来实现：例如，通过堵塞或者关闭限流器，例如，玻璃毛细管或者窄孔管体。
气体驱动输注泵。在一个实施例中，气体驱动药物递送装置包括两个或者更多个隔室，至少一个隔室中具有加压气体并且至少一个单独的不透口腔液体的药物储器中具有待被给药的固体或者流体药物。加压气体提供驱动力。两个隔室由可移动构件隔开，该可移动构件将力从气体隔室传递至固体或者流体。
包含两个隔室的外壳通常构造为固定体积，随着药物被分配并且包含加压气体的隔室中的内压下降，该固定体积不会发生较大变化。示例是成注射器筒的形状的储器，其包括：在注射器筒的远端处的流体分配孔；注射器筒的密封近端；在注射器筒中的可移动的橡胶或者弹性体柱塞，该柱塞将注射器筒分隔为两个隔室；位于远端隔室中的包括药物的流体；以及在近端隔室中的加压气体。在另一个实施例中，药物隔室可以具有波纹管形状并且可以由气体隔室包围，从而加压气体压缩波纹管并且迫使包括药物的流体通过限流器。
图17A、图17B和图17C示出了另一个实施例，其中，第一弹性体药物储器3由包含气体或者推进剂的第二弹性体隔室7压缩。在图17A中，药物递送装置包括外壳，该外壳包含第一装满弹性体药物储器3、第二排空弹性体隔室7、和可选的气体泵11以及电子装置。在一个实施例中，空气和/或唾液由电子（例如，压电）泵11泵送到第二弹性体储器7中。在另一个实施例中，第二弹性体储器7包含压缩气体或者推进剂，并且不需要泵。在任一实施例中，来自第二弹性体储器7的压力均压缩包含药物的第一弹性体储器3，从而通过限流器58以恒速从储器中迫使出药物。图17B示出了当药物储器3半满时的系统。图17C示出了当药物储器3接近排空时的系统。
在一个实施例中，气体（例如，二氧化碳、氮气）包含在微型气体药筒或者柱中。该气体药筒具有的外体积小于或者等于5 mL、2 mL或者1 mL并且具体的储存压力为100-500PSI、500-1000 PSI、1000-4000 PSI、或者大于4000 PSI。示例性气体药筒是：由Leland GasTechnologies公司（新泽西州南普莱恩菲尔德克林顿南大街2614号，邮编07080）制造的产品编号40106（装有1.00’’ CO2；0.75克）和40106IIN21750氮气瓶（装有1.00’’ N2；0.135克）、以及由Clippard Instrument Laboratory公司（俄亥俄州辛辛那提科勒伦大街7390号，邮编45239）制造的产品编号SM-2（5/32’’单次作用、弹簧返回、子微型柱）。来自微型药筒或者柱的气体可以用于压缩不透口腔液体的药物储器，从而递送药物。气体加压药筒可以与一级或者两级调节器一起使用，以便在药物储器排空时提供恒压气流。图18示出了标准的商用两级调节器的示意图。微型两级调节器的示例是：由Beswick Engineering有限公司（新罕布什尔州格林兰海洋路284号，邮编03840-2442）制造的产品类别PRD2和PRD3。两级调节器用于逐渐地将压力从较高减小至非常低，在该示例中是从药筒到泵的活塞室。第一级59将气体压力减小至中压。处于中压下的气体接着进入第二级60并且由第二级60进一步减小至工作压力。在相关实施例中，气体药筒包含可选地可逆地CO2-吸收或者吸收固体，例如，在其亨利区域中，其在37℃下保持大约恒定的CO2压力。可逆地CO2-吸收或者吸收固体可以是：例如，高比表面积活性炭、硅石（例如，硅胶），其由正丙胺或者另一种胺类或杂环氮化合物改性。材料的BET（比表面积测定）比表面积可以大于50 m2/g，诸如在50 m2/g与500 m2/g之间、或者大于500 m2/g。材料可以包含多于0.5毫摩尔的每克胺官能团，例如，每克胺官能团在1毫摩尔与5毫摩尔之间。示例性可逆地CO2-吸收或者吸收固体在如下文章中描述：由Z. Bacsik、N. Ahlsten、A. Ziadi、G. Zhao、A. E. Garcia- Bennett、B. Martin-Matute和N. Hedin发表于朗缪尔杂志2011，第27卷，第11118-11128页的文章“Mechanismsand Kinetics for Sorption of CO2 on Bicontinuous Mesoporous Silica Modifiedwith n-Propylamine”（其以引用的方式并入本文）、和由Bacsik等人引述的参考文献（其也以引用的方式并入本文）。材料也可以属于软多孔晶体的MIL-53家族，诸如，MIL-53(AI)、MIL-53(AI)-11.1%NH2、MIL-53(AI)-20%NH2、MIL-53(AI)-50%NH2、MIL-53(AI)-66.7%NH2和MIL-53(AI)-NH2，如由M. Pera-Titus、T. Lescouet、S. Aguado和D. Farrusseng在文章“Quantitative Characterization of Breathing upon Adsorption for a Series ofAmino-Functionalized MIL-53”（J. Phys. Chem. C杂志2012，第116卷，第9507-9516页）中描述的。通常，当硅石也包含结合水时，可逆地CO2吸收胺改性炭、沸石、硅石或者硅胶吸收CO2。材料还可以包括高表面积炭或者活性炭，如在如下文章中描述的：例如，由N.Casas、J.Schell、R. Pini、M. Mazzotti发表在Adsorption杂志（2012）18: 143-161中的文章“Fixed bed adsorption of CO2/H2 mixtures on activated carbon:experimentsand modeling”、以及J Schell、N Casas、R Pini、M Mazzotti发表在Adsorption杂志（2012）18: 49-65中的文章“Pure and binary adsorption of CO2, H2, and N2 onactivated carbon”。
材料可以提供大于1 atm的大约恒定的CO2压力，例如，在1.2 atm与2.0 atm之间、或者在2.0 atm与5.0 atm之间、或者在5 atm与20 atm之间。
在另一个相关实施例中，气体药筒可以包含固体金属氢化物，在37℃下提供大约恒定的氢气压力。金属氢化物可以包括如下物质的合金：例如，像镧等稀土金属、像镍等过渡金属，并且还可以包括镁。
在一些实施例中，加压气体在0℃-37℃的温度范围中保持气态。这种实施例的缺点在于：由于气体压力随着气体膨胀减小，所以药物输注速率随着药物被分配而降低。为此，优选的是在泵中利用足够高的气体压力，以便使起始气体压力与结束气体压力之间的差少于起始气体压力的30%、20%、或者10%。
为了使当患者喝热饮时流速的变化最小化，优选的是，使气体的体积相对于包括药物的流体的体积最小化。气体的体积可以比新鲜储器中的包括药物的流体的体积少40%、30%、20%、或者10%。例如，当温度从37℃升高至55℃时，新鲜储器中的力的增加可以少于30%、20%或者10%。
在另一个实施例中，药物递送装置包括：在一个隔室中的易挥发推进剂和在第二隔室中的药物，推进剂在海平面大气压力下在少于约37℃的温度下沸腾并且可选地在海平面大气压力下在大于约15℃的温度下沸腾，该推进剂在该压力下在37℃下以其液态和气态两种形态存在。在该实施例中，推进剂驱动药物递送装置可以包括：具有压力液化推进剂的不透口腔液体的药物储器，即，在药物递送装置内的包含推进剂的隔室，从而使加压的易挥发推进剂液体与包括输注药物的固体或者流体处于不同的隔室中。可选地，包括推进剂的隔室的壁材料可以是弹性体，从而允许包含推进剂的隔室在包含药物的流体被耗尽时膨胀。通常，推进剂在1 atm压力下在37℃下是气体并且当将包括药物的制剂输注到口腔中时保持大约恒压。在图19A和图19B中示出的实施例中，气体隔室由弹性体膜61封装并且位于不透口腔液体的药物储器3内。随着弹性体膜61膨胀，推进剂在弹性体膜61上施加几乎恒压并且推动来自不透口腔液体的药物储器3的固体或者流体通过窄孔管体8。可选地，窄孔管体可以用作限流器来控制递送速率，或者可以具有单独的限流器。图19A示出了满药物储器3内包含推进剂的压缩弹性体隔室61。图19B示出了几乎排空的药物储器3和包含推进剂的膨胀弹性体隔室61。该实施例的优点在于：药物递送速率不会随着药物被分配而降低。
在另一个实施例中，气体可以包含在不透气的非柔性材料中，诸如，金属化Mylar®，其是褶曲的以便使气体的膨胀展开气体隔室并且允许固体或者流体药物出现增压。可选地，展开的隔室可以是线圈或者波纹管状。
在气体驱动泵的另一个实施例中，推进剂可以用于递送包括药物的流体（例如，溶液或者悬浮液）或者一系列固体单元药物剂量。图20A示出了大体上柱形的药物储器4，该药物储器4包含在圆周周围的固体剂量62的上升螺旋，其沐浴在食用油或者其它安全的食用流体中。优选地，固体单元药物剂量和唾液不会充分溶于食用油流体中。在图20B中示出的大体上柱形的内核心63包含推进剂。当被放置在口腔中并且保持在大体上恒定温度下时，该推进剂向柱塞64施加大体上的恒压。在螺旋药物储器的远端处，将固体单元药物剂量62从装置释放到口腔中，可选地通过阀门65，该阀门65减少或者防止唾液进入到药物储器中。为了使药物递送装置以大体上的恒速递送药物，活塞、柱塞或者孔塞需要以恒速移动，这就需要移动阻力在从药物储器大体上装满时到其大体上排空时这段时间保持大体上恒定。由于移动阻力自然而然地随着药物储器被排空而降低，所以这是有问题的。该问题的解决方案是：使活塞、柱塞或者孔塞的移动阻力大于固体单元药物剂量圆柱的移动阻力。用于产生活塞、柱塞或者孔塞的较高移动阻力的方法的示例是：在硬壁螺旋药物储器中使用弹性体活塞、柱塞或者孔塞。用于产生固体单元药物剂量圆柱的较低移动阻力的方法的示例是：在药物储器中包括可食用的润滑剂（例如，食用油）、使固体单元药物剂量大体上是圆形的、以及提供螺旋药物储器的充足尺寸间隙以便使不会紧密地保持固体单元药物剂量。优选地，当使用新鲜药物储器时，活塞、柱塞或者孔塞的流动阻力大于或者等于固体单元药物剂量的流动阻力的约2倍、4倍、6倍或者10倍。将明显的是，这种设计的系统也可以用于递送包括药物的流体。在图20C和图20D中示出的另一个相似实施例中，推进剂推动柱塞64，柱塞64替代地向悬浮液形式的药物圆柱施加恒压。药物悬浮液66的流速由药物储器3的阻力决定，并且将随着药物储器3被排空而改变。为了解决这一问题，柱塞的阻力应比悬浮液的阻力大很多，将流速保持在期望的公差内。在另一个实施例中，推进器驱动活塞的外壳内的通气孔允许活塞暴露至环境压力，从而消除在环境压力中的变化对药物的流速的影响。在实施例在图20E和图20F中示出。图20E示出了处于装满状态下的药物储器3。活塞64定位为在一端上与药物储器3相抵并且在其相对端上在推进剂腔室67内。活塞64与推进剂腔室67一起形成密封件，从而允许推进剂保持在由推进剂腔室67和活塞67产生的真空内并且在该真空内加压。当推进剂暴露至提问下时，推进剂加压，从而推动活塞64抵靠药物储器3。通气孔15保持在药物储器3周围的环境压力下。图20F示出了在已经过去一段时间并且可折叠药物储器3已经排空一部分含量时的装置。填装隔片68位于活塞64的相对端上，允许填装推进剂腔室67。
在另一个实施例中，药物递送装置包括在相同隔室中的推进剂和药物。推进剂通常在大于约15℃且小于约37℃的温度下在 1 atm的压力下沸腾，推进剂在37℃下以其液态和气态两种形态存在。在该实施例中，推进剂驱动药物递送装置可以包括：具有压力液化推进剂（即，在储器中的易挥发液体推进剂）的不透口腔液体的药物储器，从而使加压的易挥发推进剂液体与包括输注药物的固体或者流体处于相同的隔室中。当将包括药物的制剂输注到口腔中时，推进剂保持大约恒压。
由于液体推进剂和药物制剂的隔开或者隔离可以导致富含推进剂或者缺乏推进剂的流体的口腔递送并且因此导致比预期的药物剂量更少或者更多，所以液体推进剂可以溶解或者共同分配在药物制剂中。推进剂液体可以以例如水包油乳剂存在，可选地通过添加诸如卵磷脂等乳化剂形成、或者通过皮克林乳化作用形成，其中，较小固体药物或者其它颗粒使乳剂稳定。通常，乳剂可以在至少24个小时中是稳定的并且可以通过搅动（例如，通过摇动）再次形成。可选的水包油乳剂可以是会起泡沫的或者不会起泡沫的并且可以包括：诸如卵磷脂的乳化剂、蛋白质、或者表面活性剂，表面活性剂可以是非离子的，包括例如甘油基单酯，如单油酸甘油酯、吐温（Tween）、或者聚山梨醇酯。包括混合物的推进剂中的乳化剂的示例在如下申请案中列出：例如，美国专利第6,511,655号和美国专利公开第2003/0049214号，其均以引用的方式并入本文。替代地，例如，当载体液体是无水的时（例如，当其是食用油或者药用石蜡油时），液体推进剂可以溶解在包括制剂的固体药物的载体液体中。推进剂溶解载体液体可以可选地是温敏液体，诸如，可可油。
当药物被分配并且气体隔室中的内压下降时，易挥发化合物沸腾并且取代气体隔室中丢失的气体，从而在不透口腔液体的储器中保持几乎恒压。这种实施例的优点在于：药物递送速率不会随着药物被分配而降低。
在相关实施例中，气体驱动药物递送装置包括具有一个或多个隔室的不透口腔液体的药物储器，无毒推进剂气体和带被输注的药物均存在于至少一个隔室中，该无毒推进剂气体是在压力减小至约1 atm时由大体上不能混合的加压液体形成的。推进剂气体提供驱动力。压力液化气体可选地可以不溶于包括药物的流体，从而储器中的压力在口腔中的大约恒定的37℃体温下保持恒定。
替代地，加压气体可以溶于包括药物或者前体药物的流体中。例如，当输注到口腔中的流体含水时，或者当其包括乙醇时，并且储器被加压，这时，气体可以是CO2。当输注到口腔中的流体包括食用油时，诸如，植物油、单甘油酯、甘油二酯或者甘油三酸酯、或者石蜡油，并且储器被加压，这时，加压气体可以是氟氢碳化合物、Freon™、或者饱和碳氢化合物、或者诸如烯烃等非饱和碳氢化合物。当加压气体溶解在不透口腔液体的储器中的流体中时，压力在口腔中约37℃的恒温下可以是大约恒定的，从而使得流速大约恒定。
连续的皮下药物输注压缩空气泵或者Freon™加压泵的示例包括在如下申请案中所描述的泵：美国专利第4,265,241号、第4,373,527号、第4,781,688号、第4,931,050号、第4,978,388号、第5,061,242号、第5,067,943号、第5,176,641号、第6,740,059号和第7,250,037号，其均以引用的方式并入本文。当储器是可再装的时且当泵送是通过加压进行的时，储器可以在再装时被加压。
推进剂驱动的植入药物输注泵的示例是在如下申请案中描述的科德曼泵：美国专利第7,905,878号、欧洲专利第EP 2177792 B1号和第EP 1527794 B1号，其均以引用的方式并入本文。
为了给不同的患者提供不同的剂量速率，可以将具有不同药物浓度的流体放置在储器中，从而不必对药物递送装置或者流速进行更改。替代地，储器中的药物浓度可以保持恒定并且流速可以改变，例如，通过改变限流器的直径或者长度来改变。
在本发明的装置中使用的示例性易挥发推进剂化合物包括：碳氢化合物（例如，戊烷、异戊烷、1-戊烯、反-2-戊烯、反-二甲基环丙烷、乙烷基环丙烷、1,4-戊二烯、2-甲基-1,3-丁二烯、和甲基-1-丁烷、2-丁炔）、卤烃（例如，三氯氟甲烷、1,1-二氟-1-氟代乙烷、2,2-二氟-1,1,1-三氟乙烷、1-氟代丁烷、2-氟代丁烷、全氟戊烷、1,1-二氯乙烯、顺式-1-氯丙烯、和2-氯丙烯）、酯类（例如，甲酸甲酯）、醚类（例如，乙醚）、以及氢氟烷烃。优选的推进剂是由FDA批准用在药物吸入器中的推进剂，诸如，1,1,1,2四氟乙烷（作为DuPont™ Dymel®(r)134a/P销售）、和1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷，作为227ea/P销售（作为DuPont™ Dymel®227ea/P销售）。同样优选的是由FDA批准用于局部应用的推进剂，诸如，1,1,1,3,3,3六氟丙烷（作为DuPont™ Dymel® 236fa销售），以及批准用在食物中和六氯苯成药产品中的推进剂，诸如，分别为八氟环丁烷和异戊烷。
表1中列出了示例性加压液体推进剂以及在37℃下其蒸汽压力。
表1：给位于口腔中的药物递送装置加压的示例性推进剂液体以及在37℃下其蒸汽压力
推进剂 在37℃下的大概压力，巴（bar）
乙醚 1.1
1-氟丁烷 1.3
异戊烷 1.4
2-氟丁烷 1.6
1,2-二氟乙烷 1.9
新戊烷 2.4
甲基乙基醚 3
2-丁烯 3.2
丁烷 3.5
1-氟代丙烷 4.1
1-丁烯 4.2
2-氟代丙烷 5
1,1-二氟乙烷 8.4
丙烷 12.8
丙烯 15.5
1,1,1,2四氟乙烷 9.3
1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷 4.6
1,1,1,3,3,3六氟丙烷 4.0
八氟环丁烷 4.3
当加压气体和药物位于相同的隔室中时，气体可以选择为：当以本发明的递送速率被递送到口腔中且被吸入肺中时是安全的、无毒的且无刺激的。此外，气体可以选择为不会对储器中的药物和制剂的稳定性有不利影响。因此，惰性气体是优选的。
推进剂加压装置中不精确的来源就是：压力（诸如，液体推进剂的蒸汽压力）随着温度增加。将本发明的药物递送装置戴在口腔内的重大好处就是压力在约37℃下几乎保持恒定，从而使得输注速率的变化最小化。
在另一实施例中，气体由气体驱动药物递送装置生成。例如，极低电流的电解器可以用于生成氢气。示例性氢气生成系统是由VARTA Microbattery GmbH Daimlerstr.1,D-73479 Ellwangen/Jagst Germany公司销售的氢气生成单元。VARTA系统能够在较高反压下生成130 mL、260 mL或者更多的超纯H2。这种系统的优点在于：气体或者推进剂不需要在使用之前被储存在药物递送装置中。
在口腔中使用的气体驱动输注泵的极大优点在于：如果患者希望暂时从口腔移除药物递送装置，则能够暂时停止或者极大地减少装置的药物递送。这可以通过如下方式来实现：通过堵塞或者关闭限流器，例如，孔、玻璃毛细管或者窄孔管体；或者通过冷却至比口腔中的温度低的温度，例如冷却至通常20℃-25℃的室温；或者通过将装置放置在通常在3℃-8℃的冷藏库中。
渗透递送泵（非电动）。不需要用电来递送药物的渗透泵在文献中是已知的。
稳态零阶渗透递送技术的示例是：Bend Research公司（俄勒冈州本德）的可溶胀核心技术（SCT）和不对称膜技术（AMT）。如在图21A和图21B中看到的，SCT药片是涂有不可溶解的稠密的半渗透涂层69的双层药片并且具有激光钻孔70。两个层是溶胀剂层71和包含药物的层72。溶胀剂层71包含亲水溶胀聚合物和其它药片赋形剂。在摄取之后，溶胀剂层71吸收水并且溶胀以生成流体静压力，该流体静压力通过药物层侧上的涂层中的孔70排出或者泵送药物层72的溶液/悬浮液含量。释放速率主要由水渗透过涂层的速率来控制。然而，药片核心溶胀剂和活性层的渗透特性、溶胀特性和粘度特性也有助于释放速率，并且在确保从药片递送整个活性层上很重要。SCT药片是通过使用传统的双层制药片、薄膜涂层和激光钻孔而制造的。药片溶胀剂层70通常是直接压缩制剂。活性层取决于API特性和剂量而通过直接压缩、湿法制粒或者干法制粒来制备。膜是通过在传统的盘式涂料器上进行溶剂薄膜涂层而形成的，并且递送孔是通过激光钻通过使用批量或者连续药片进给而创建在药片的药物层侧上的。
如在图22A和图22B中看到的，AMT药片是薄膜涂有多孔半渗透膜的单层药片。可溶解药片核心组分（包括药物）在涂层上生成渗透压力梯度。当药片内的水体积增加时，流体静压力产生并且从多微孔涂层73迫使出药物溶液。释放速率由涂层的透水性和药片核心74的渗透压控制。涂层多孔性是通过使用相分离过程实现的，其主要由聚合物和共溶剂系统决定。与SCT系统相比，高多孔性AMT涂层可以允许水通量更高、滞后时间更短、并且释放更快。重要的是，相互连接的孔用作递送媒介，因此AMT药片不需要激光钻孔。AMT药片是通过使用传统的制药片和薄膜涂层技术而制造的。药片核心74取决于API特性通过使用直接压缩、湿法制粒、或者干法制粒技术来进行压缩。半渗透膜聚合物溶解在溶剂中并且通过使用传统的盘式涂料器进行薄膜涂层。
渗透递送装置的其它示例性实施例（包括用于递送治疗帕金森氏病的药物的渗透递送装置）在如下申请案中进行了描述：美国专利第4,142,526号、第5,192,550号、第5,266,332号、第5,776,493号、第5,021,053号、第6,217,905号、和第6,773,721号，其均以引用的方式并入本文。
现有非电动渗透泵的极大缺点在于：一旦装置已经被润湿并且已经开始进行药物递送，如果患者希望暂时从口腔移除药物递送装置，则不能够暂时停止装置的药物递送。另一个极大缺点在于：这些装置的流速通常对温度非常敏感。
受控释放药物递送贴片。零阶经皮药物递送技术的修改版本可以用于口腔中的药物给药。在经皮药物递送中，药物递送装置通常包括储器型或者基质型装置。在储器型装置中，装置包括：不透衬底薄膜、随后是包含药物的储器、接着是半渗透的速率控制膜、随后是用于附接至皮肤的粘附层、以及最终保护可移除内薄膜。替代地，对于基质型装置，药物可以分配在聚合物基质中，层压到衬底薄膜上并且涂上粘合剂层，随后涂上保护可移除内薄膜。
对于将药物给药到口腔中，层的顺序可以改变，从而使粘附层和不透衬底薄膜接近粘膜，并且朝着口腔而不是朝着口腔的表面释放药物。
现有的设计为口腔中使用的受控释放药物递送贴片的极大缺点在于：一旦贴片已经被润湿并且已经开始药物递送，如果患者希望暂时从口腔移除药物递送贴片，则不能够暂时停止贴片的药物递送。另一个极大的缺点在于：这些装置的流速通常对温度、食物和饮料非常敏感。
独立于环境压力和吸允的泵设计
本发明包括口内药物递送装置，该口内药物递送装置的药物递送速率大体上独立于口腔和/或大气中的环境压力的增加或者减小，例如，当环境压力改变时，装置不会递送临床上意义重大的不期望的剂团。许多装置设计（包括由弹簧、推进剂或者由压缩气体加压的许多泵）中的不精确的来源是药物递送的速率可以随着如下因素发生变化：（a）环境空气压力改变，例如，在海平面（14.7 psia）对应在7000英尺海拔处或者在飞机上（两种情况均约为11.3 psia）；和（b）患者吸允药物递送装置。本发明包括恒压泵，该恒压泵的药物递送速率大体上对大气压力的改变不敏感。本发明还包括吸入诱导限流器，当患者吸允药物递送装置时，该吸入诱导限流器大体上减小或者消除药物剂团的递送。
尽管乍一看似乎优选地是，不透气地密封弹簧或者推进剂隔室，以便该隔室不会暴露至唾液、食物、液体和潜在有毒条件（例如，口腔中的酸、碱、酒精、油和溶剂），但本发明的优选药物递送装置包括：在弹簧或者推进剂隔室中的弹簧或者推进剂加压表面，其经由药物递送装置的外壳中的一个或多个孔或者开口与环境大气流体（例如，气体和/或液体）接触。独立于环境压力的弹簧驱动和推进剂驱动泵的高度优选设计是如下泵设计：在这些泵设计中，药物出口和弹簧或者推进剂加压表面（例如，压力板或者柱塞）均暴露至环境压力，即，加压表面没有被封闭在不透气的密封腔室内。通过这种设计，环境压力的任何改变在药物出口上和在加压表面上均相等，从而不会导致药物递送速率的改变。
在另一个实施例中，系统可以设计为：通过在装置内使用足够高的压力来使药物递送速率的改变在期望的限制内。例如，为了使流速在14.7 psia至11.3 psia（从海平面到7000英尺处）的范围中的变化少于10%，系统可以校准为在压力中点（即，13.0 psia）下以其目标速率递送药物。然后，为了使1.7 psia的环境压力变化引起的药物递送速率变化少于10%，药物递送装置就需要具有大于约14.7/.1=147 psia或者约10 atm的内压。通过这种方式，能够在特定环境压力变化下实现任何期望的精确度。例如，能够在14.7 psia至11.3psia的环境压力范围中实现等于或者少于20%、15%、10%、5%、或者3%的精确度。本发明的优选弹簧驱动、气体驱动、或者推进剂驱动药物递送装置保持大于或者等于约4 atm、6 atm、8atm、10 atm或者15 atm的内压。
如果患者吸允口腔外的空气或者直接吸允药物递送装置，则可以在口腔内创建低压条件。人类能够在口腔中进入高达约2 psi的负压。低压可以使得将药物剂团从药物储器递送到口腔中。在递送液体或者固体形式的药物的实施例中，需要提供一种方式以便口腔中产生的吸允不会使得药物过早地从药物储器排出。解决该问题的方式的一个示例是采用流体通道，该流体通道设计为：当经由压头输注药物时，流体通道充气膨胀，并且，当通过口腔产生低压时，流体通道坍塌，使得该流体通道扭结并且暂时地停止输注药物。在另一个实施例中，口腔中的低环境压力使得隔膜偏转并且堵塞药物流动通道，其示例可以在图23A和图23B中看到。图23A示出了在正常操作期间的药物递送。推动来自药物储器3的药物通过隔膜76中的孔75并且在进入喷嘴管体78之前到达腔室77中，并且接着通过单向阀16离开喷嘴。在图23B中，向装置占据的环境施加外部真空。这使得隔膜76移位、堵塞孔75防止流动并且使通过喷嘴78的流动停止。解决由于口腔中的低压引起的药物的剂团递送这一问题的方式的另一个示例是使用内联真空解除阀，诸如，浮阀，当真空产生并且一旦真空被释放就释放流体通道时，该浮阀关闭流体通道。
在另一个实施例中，药物递送装置包括在药物储器下游的柔性积聚器储器。该积聚器包括柔性材料，当环境压力下降到特定水平之下时，该柔性材料坍塌并且塞住药物储器的出口孔。图24A和图24B示出了积聚器的操作机构。图24A示出了在正常操作期间的概念。推动来自药物储器3的药物通过孔75并且在进入喷嘴管体8之前达到积聚器79中，并且接着经由单向阀16离开喷嘴。在图24B中，向装置占据的环境施加外部真空。这使得积聚器79坍塌、堵塞孔75防止流动并且使通过喷嘴8的流动停止。另一个实施例是柔性构件，该柔性构件在外部真空压力下坍塌。柔性管体80成直线放置并且与药物储器3和大气环境流体连通。图24C示出了在正常操作中的装置。图24D示出了当向系统施加外部真空压力时的柔性管体80，使柔性管体80坍塌并且堵塞离开单向阀16的流动。
图25A、图25B和图25C示出了附加机构，该附加机构在患者吸允药物递送装置时防止口腔中的剂团递送，并且在环境压力改变时改变药物递送速率。图25A示出了在正常操作期间的概念。推动来自药物储器3的药物在进入喷嘴管体8之前通过孔管体81，并且接着通过单向阀16离开喷嘴。在图25B中，向装置占据的环境施加外部真空。这使得浮阀82压缩弹簧83并且在如下方向上移动：堵塞流动以防止进入孔管体81并且使通过单向阀16的流动停止。在图25C中，向装置占据的环境施加外部正压力。这使得浮阀82压缩弹簧83并且在堵塞流动以防止离开孔管体81的方向上移动。
在大体上独立于环境压力的药物递送装置的这些设计的优选实施例中，药物递送装置构造为：与在大气压力下的相同药物递送装置相比，当患者吸允该装置约一分钟的时间时，或者当环境压力下降2 psi长达一分钟的时间时，该装置递送的剂团少于新鲜药物储器的含量的约5%、3%、或者1%。
独立于环境温度的泵设计和方法
尽管电动泵的流速通常大体上独立于环境温度，但无源泵（诸如，弹性体泵、弹簧驱动泵、气体驱动泵、推进剂驱动泵或者渗透泵）却不是如此。本发明包括用于在药物递送装置周围的环境温度增加或者减小时实现精确药物递送的设计和方法，即，在环境温度改变时，不会递送临床上意义重大的不期望的剂团的装置。渗透泵、药物递送贴片和其它基于扩散的药物递送系统对环境温度的变化尤其敏感，并且瞬时温度变化可以永久地改变这些装置中的扩散控制膜或者孔的药物运输特征。在优选实施例中，本发明的药物递送装置在暴露至瞬时温度变化之后大体上不会改变其平均长期药物递送速率。在优选实施例中，本发明包括一个或多个温度诱导限流器，当患者喝热饮时，该一个或多个温度诱导限流器大体上减少或者消除药物剂团的递送。
图26A示出了当啜饮热饮时下颊前庭中的温度时间简况图。图26B示出了当啜饮热饮时上颊前庭中的温度时间简况图。图27A示出了当啜饮冷饮时下颊前庭中的温度时间简况图。图27B示出了当啜饮冷饮时上颊前庭中的温度时间简况图。所有试验均是在单个男性患者身上进行的。将热电偶放置在前庭空间中以获得基线口腔温度。将饮料保持在口腔中并且使其在热电偶的位置之上嗖地流动约三秒中。数据显示：当喝热饮或者冷饮时，会例行地出现瞬时温度变化，可能的变化为约53℃以上和约24℃以下。数据还显示：与在下颊前庭中相比，在上颊前庭中的温度变化倾向于极大地减少，所记录的最大温度为45℃＆53℃，并且所记录的最小温度为29℃＆24℃。因此，在优选实施例中，本发明的药物递送装置位于上颊前庭中而不是位于下颊前庭中。
通常，口内温度增加比减小更令人担忧，这是因为许多非电动泵将提供可能在临床上意义重大的不期望的药物剂团。当温度减小时，许多非电动泵将提供瞬时药物递送减少，这大体上在临床上意义不大。
在优选实施例中，固体或者流体药物递送装置构造为：当浸入约55℃下的搅拌的生理盐水溶液五分钟或者一分钟时，与浸入37℃、pH 7的生理盐水溶液中相同持续时间的相同药物递送装置相比，递送的剂团少于新鲜药物储器的含量的5%。在另一个优选实施例中，固体或者流体药物递送装置构造为：在浸入约55℃下的搅拌的生理盐水溶液中五分钟或者一分钟之后，与刚刚暴露至温度变化之前的平均药物递送速率相比，平均药物递送速率在37℃、pH 7的生理盐水溶液中一个小时的时段上的变化少于约5%。
对于弹性体泵，为了使当患者在喝热饮时流速的变化最小化，优选的是利用如下弹性体材料：该弹性体材料的力相对独立于在37℃至55℃的范围内的温度。例如，当温度从37℃升高至55℃时，新鲜储器中的力的增加可以少于30%、20%或者10%。机械性能在这些温度范围内变化非常小的弹性体材料的示例是天然橡胶（诸如，高度交联聚异戊二烯）和合成弹性体（诸如，氯丁橡胶）。
对于弹簧驱动泵，为了使当患者在喝热饮时药物递送速率的变化最小化，优选的是利用如下弹簧材料：该弹簧材料的力相对独立于在37℃至55℃的范围内的温度。例如，当温度从37℃升高至55℃时，新鲜储器中的力的增加可以少于30%、20%或者10%。对在该范围中的温度变化敏感度低、对于在口腔解剖学中使用而言安全的材料的示例是：300系列的不锈钢（诸如，301）、钛、铬镍铁合金和完全奥氏体镍钛诺合金（高于其奥氏体完成温度）。
对于气体驱动泵，为了使当患者喝热饮时流速的变化最小化，优选的是，使气体的体积相对于包括药物的流体的体积最小化。气体的体积可以比新鲜储器中的包括药物的流体的体积少40%、30%、20%、或者10%。例如，当温度从37℃升高至55℃时，新鲜储器中的力的增加可以少于30%、20%或者10%。
对于推进剂驱动泵，优选地是使用如下推进剂：当温度从37℃升高至55℃时，其压力的增加少于约80%、60%、或者40%。作为示例，Dupont Dymel HFC-134a（1,1,1,2-四氟乙烷）的压力从在37℃下的938 kPa（绝对压力）增加至在55℃下的1493 kPa（绝对压力），增加59%。Dupont Dymel HFC-227ea/P（1,1,1,2-四氟乙烷）的压力从在37℃下的700 kPa（绝对压力）增加至在55℃下的1000 kPa（绝对压力），增加42%。为了使推进剂的温度波动的影响最小化，可以采用多个方法。在一个实施例中，可以使用绝缘材料以便通过使推进剂和具有低热导率的材料的药物储器绝缘来减小对环境温度变化的敏感度。在该实施例中，可以使用诸如闭孔氯丁橡胶泡沫等材料，在另一个实施例中，可以利用具有非常低的热导率的材料，诸如，陶瓷。
泵自动停止/开启安全装置
当从口腔移除泵时，优选的是暂时停止药物递送。这是期望的，因为不会浪费药物，并且更重要的是，使得分配的药物不会积聚在装置的表面上。当将装置重新插入在口腔中时，这种在装置的表面上不定量的药物积聚可能使未知量的药物剂团不期望地递送到患者。在优选实施例中，药物递送装置包括一个或多个自动停止/开启元件。
在一个实施例中，药物递送装置具有由患者使用的通/断开关或者其它机构。在优选实施例中，药物递送装置在如下情况下自动地停止递送药物：（1）当从口腔移除药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器时；（2）当药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器直接地（例如，当固定至牙齿时）或者间接地（例如，当固定至紧固件时，该紧固件固定至牙齿）断开其附接至口腔内表面的附件；或者（3）当不透口腔液体的储器从泵或者从可重用部件（例如，紧固件）断开连接时。在另一个优选实施例中，药物递送装置在如下情况下自动地开启递送药物：（1）当将药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器插入到口腔中时；（2）当药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器直接地（例如，当固定至牙齿时）或者间接地（例如，当固定至紧固件时，该紧固件固定至牙齿）连接至其附接至口腔内表面的附件时；或者（3）当不透口腔液体的储器连接至泵或者可重用部件（例如，紧固件）时。
在另一个实施例中，当从孔（药物从该孔递送到口腔中）移除盖时，药物的流动开始，并且当将盖放回到孔上时，药物的流动停止。在不同的实施例中，可以将夹放置在运载药物的流体通道之上，造成扭结或者堵塞，从而使药物向患者的流动停止。一旦移除夹，药物向患者的流动就恢复。在另一个实施例中，药物的流动由于压敏开关的释放而停止，压敏开关的释放打破通向泵的电源电路，当从口腔移除装置时使药物的流动停止。将装置放回到齿列上这一动作使压敏开关关闭，恢复泵的功率以及药物向患者的流动。在另一个实施例中，当由于流体通道的曲率半径改变而从患者移除装置时，流体通道扭矩，从而使药物的流动停止。
在图12E和图12F中示出的另一个实施例中，药物递送装置中的突出84附接至该装置中采用的装有弹簧的离合器机构85（该装有弹簧的离合器机构85与活塞39接合），以便抑制在使用之前将力传递至药物储器3。当将药物递送装置放置到牙齿或者多颗牙齿上时，该突出84被压低，从而释放活塞39并且允许活塞39将力传递至药物储器3。当从口腔移除装置时，突出84断开接合，其再次与离合器机构85接合，从而防止活塞39将力施加至药物储器3。
在另一个实施例中，传感器检测装置何时被放置在口腔中。例如，光学传感器可以发送信号以关闭装置，从而使来自泵的流动停止。在另一个示例中，湿敏传感器可以发送信号以打开装置，从而发起来自泵的流动。
浓缩药物制剂
待经由本发明的药物递送装置递送的药物制剂（例如，LD、LD前体药物、DDC抑制剂、和其它药物）可以包括：无毒含水或者无水载体液体，诸如水、乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、乳酸乙酯；以及食用油，诸如植物油、脂肪、单甘油脂、双甘油酯或者甘油三酯、石蜡油、及其混合物。液体或者其输注的混合物通常在约37℃之下熔化或者充分地软化以进行泵送。制剂可以包括本文中教导的任何流体，诸如，真溶液、胶质溶液、乳剂或者悬浮液。具有或者不具有载体液体的固体药物制剂也可以半连续地进行递送。
在一些实施例中，输注的流体可以包括包含药物的微胶粒或者脂质体；流体可以是油包水乳剂或者水包油乳剂，并且药物可以大部分处于如下两种相中的一种中，例如，在乳剂的油相中、或者在乳剂的水相中。示例性油相包括食用油，诸如，植物油、单甘油脂、双甘油酯或者甘油三酯、和石蜡油。
在不同的实施例中，输入在口腔中的流体可以是水性悬浮液、无水悬浮液（例如，油基悬浮液）或者混合含水-无水悬浮液、粘胶或者胶质。在这些实施例中，这些悬浮液、凝胶或者胶质可以包括较小固体颗粒，并且该颗粒可以包括药物。
载体液体中的悬浮固体颗粒的平均直径可以通常少于100 微米，例如少于50微米、少于10微米、少于5微米、少于1微米、少于500纳米、少于100纳米、少于50纳米、少于10纳米、或者少于5纳米。
纳米悬浮液也称为胶质，其是如下悬浮液：在该悬浮液中，颗粒在亚微颗粒大小范围内。在该颗粒大小范围内的颗粒不会倾向于沉积，因为其布朗运动足以克服重力加速度。由于干粉颗粒大小减小技术的限制，所以纳米悬浮液通常是通过受控衬垫或者通过湿磨法生成。
尽管纳米悬浮液的物理稳定性具有吸引力，但其针对颗粒的高比表面积和紧密曲率具有一些重大限制。在分子层级上，曲率是显著不利的，因为其使晶格与界面关联物的比率减小，从而导致分子从较小颗粒迁移至较大颗粒（奥斯特瓦尔德成熟）。增加的比表面积是潜在有害的，这是由于化学反应性的可能性增加以及紧密地结合至表面的溶剂分子的束缚，从而使得难以达到较高药物浓度，即，充分地减小制备的药物的体积以便使系统舒适地配合在口腔中，而不会妨碍说话或者吞咽。
无水液体媒介物中的悬浮液可以针对水性悬浮液具有稳定性优势。一些无水媒介物具有如下好处：在其中的药物具有非常低的溶解度。非常低的溶解度可以减缓化学降级并且也将减缓奥斯特瓦尔德成熟，奥斯特瓦尔德成熟是如下现象：在该现象中，由于较高曲率（并且因此较高能量）颗粒表面溶解到具有较低曲率的表面上，所以颗粒随着时间的推移增加。
温敏（通常无水）液体媒介物可以是尤其有利的。温敏乳剂或者悬浮液可以在其储存温度下是固体或者半固体而在体温下是流体。温敏乳剂或者悬浮液的优点包括：在储存期间物理稳定剂提高，这是由于沉积，即，分配在固体媒介物中的悬浮固体颗粒的沉降速率可以很低或者忽略不计。当其化学降解反应速率取决于双分子和扩散时，温敏乳剂和悬浮液也提供更好的化学稳定性，扩散在固态中比在液态中慢得多。例如，具有溶解氧的药物的反应通常取决于扩散并且其速率慢得多，或者可能在固体中甚至接近零。这种反应的示例包括如下物质的氧化反应：LD、CD、苄丝肼以及如托卡朋和恩他卡朋等COMT抑制剂。其通过溶解O2进行的氧化反应不仅导致活性药物的损失，而且导致有毒产品的形成，诸如在CD的情况下，当进行空气氧化时，产生了肼。肼的积聚可以将包含如DuoDopa凝胶等产品的液体CD的保质期限制为少于4个月。如本文所公开的，通过使用温敏载体（以可可油为示例），可以将保质期延伸至大于6个月，例如，多于一年或者甚至多于2年。
在优选实施例中，口内给药的制剂包括在体温下的悬浮液，该悬浮液包括浓度大于或者等于2 M（例如大于3M，例如，大于4 M，诸如4.5 M或者更大）的固体药物颗粒。悬浮液在约25℃下可以保持没有沉降固体药物长达约1个月或者更久或者长达1年或者更久。药物可以是LD和/或CD，并且可以可选地进一步包括COMT抑制剂。悬浮液可以具有大于100泊的剪切（运动）粘度。具有最大直径（该最大直径小于5微米且大于0.5微米）的固体药物颗粒的重量分数可以大于1/2。最大固体药物颗粒直径可以以双模态或者以多模态分布。
左旋多巴制剂
LD不太溶于大多数无毒容积，包括水和酒精。例如，我们发现，在大约pH 4.5的柠檬酸缓冲溶液中，LD在25℃下的溶解度仅为约0.68 g/100mL，或者34 mM。LD在酒精中甚至溶解更少。为了递送1000 mg的典型日剂量，将需要大约150 mL的饱和LD水溶液，这与放置在口腔中的药物递送装置的体积需求不兼容。
诸如卡比多巴等DDC抑制剂通常与LD一起给药，并且可期望的是一起输注LD和CD。CD也不太溶于诸如水等无毒溶剂中，从而进一步增加了需要的输注溶液体积。
本发明以如下两种物质的组合为特征：（1）药学上可接受的粘性流体，包括高度浓缩的LD，和（2）微型但强劲的泵，该泵放置在口腔中并且可以将包括LD的粘性流体给药到口腔中。优选制剂包括LD和用于治疗帕金森氏病的一种或者多种附加药物，诸如，DDC抑制剂、COMT抑制剂、治疗胃轻瘫的药物、MAO-B抑制剂、腺苷酸A2受体拮抗剂、或者多巴胺激动剂。
本发明以如下可选的粘性流体制剂为特征：在该制剂中，LD和/或CD的沉淀可以受到阻滞，并且大于或者等于1000 mg的LD和/或CD包含在少于10 mL、7.5 mL、5 mL或者优选地3 mL的体积中（LD浓度分别为0.5 M、0.67 M、1.0 M和1.67 M）。在37℃下递送到口腔中的制剂的粘度通常在1.2-200000 cP的范围中，例如，5-50 cP、50-100 cP、100-1000 cP、1000-10000 cP、10000-50000 cP、50000-100000 cP、或者大于100000 cP。增加粘度的迟滞增厚的示例性的沉淀是羧甲基纤维素，例如钠盐。浓缩食糖溶液可以用于使流体的粘度增加。例如，可以将药物添加至食糖或者食糖混合物（例如，蔗糖、右旋糖、葡萄糖）溶液中，该食糖或者食糖混合物溶液的食糖重量为40%-70%，例如，食糖重量为40%-50%、食糖重量为50%-60%、或者食糖重量为60%-70%。如前面所讨论的，LD和CD制剂可以包括多模态颗粒大小分布。
溶液。尽管通常不溶于水，但LD在低于约2的pH和高于约9的pH（诸如，pH 1或者pH9.5）下在水溶液中的溶解度极大地增加，从而允许日剂量1000 mg的LD溶解在10 mL或者更少的酸性或者碱性水溶液中。当粘度通过添加如下物质而提高时，这些溶液可以被转换为pH通常在约2.5与8.5之间的胶质LD溶液：通过添加食糖或者山梨醇或者优选地像羧甲基纤维素等增稠剂、或者通过添加晶体生长和/或沉淀阻滞剂（例如，聚乙烯吡咯烷酮或者聚氧化乙烯）、和/或表面活性剂。可以用于使乳剂稳定或者形成用于输注到口腔中的悬浮液的可食用表面活性剂包括：单甘油脂、卵磷脂、糖脂、脂肪醇和脂肪酸。在这些可食用表面活性剂中，当输注的悬浮液是酸性时，非离子表面活性剂尤其是有用的。非离子表面活性剂包括：例如，具有丙三醇、糖聚乙二醇基极性头团的表面活性剂，并且，通常具有长脂肪碳链，包括10-24个碳原子，例如，12-18个碳原子。
为了掩盖溶液的潜在难闻味道，可以添加甜味剂、风味调料或者掩味剂（例如，蔗糖、山梨醇、柠檬酸）。当胶质LD溶液的pH在2.5与5.0之间时，为了减小牙齿降解的可能性，可以将流体输注到口腔中远离牙齿至少0.25 cm、0.5 cm、或者0.75 cm。
在另一个实施例中，LD和CD的碱性氨基酸盐溶于水溶液和无水溶液，如在美国专利第7,863,336号中所描述的，其以引用的方式并入本文。浓缩LD和/或CD溶液或者这种碱性氨基酸盐的凝胶（例如，精氨酸盐）可以通过使用本发明的装置和方法输入到口腔中。这种溶液可以具有8-10的pH。该组合物可以具有约1:1.5至约1:2.5的LD：精氨酸摩尔比率。该溶液可以是含水或者无水的。溶液在保质期和操作使用时均是稳定的。为了减少碱性溶液的潜在难闻味道，可以添加风味调料或者掩味剂（例如，蔗糖）。
悬浮液。包括LD和CD的浓缩流体可以作为悬浮液连续或者半连续地给药到口腔中。固体药物（诸如，固体LD和CD）的悬浮液可选地由颗粒制成，从而使其平均直径和算数平均直径均少于约50 μm、20 μm、10 μm、5 μm或者1 μm。其可以仅仅在一天中或者更久时间中大体上沉降，例如，多于3天、1周、2周、一个月、3个月、6个月或者一年。通常，当颗粒的大小变小时，沉降速率降低，使得小于10 μm的颗粒是优选的、小于5 μm的颗粒更加优选、并且1-3 μm的颗粒最优选。当颗粒悬浮液体媒介的密度（其通常比LD或者CD等固体药物的颗粒悬浮液体媒介的密度低）通过如下方式增加时，沉降速率也降低：通过溶解在更高密度添加剂的液体中，当液体是水时以食糖为示例，液体媒介的密度与添加剂的浓度一起增加。密度大于1.2 g/mL（诸如，大于1.3 g/mL）的可食用食糖的水溶液对于减小沉降速率是有用的。示例性高密度水溶液是食糖重量为65%的溶液，在约25℃下密度为约1.32 g/mL。由于当粘度变高时沉降也减少，所以悬浮液可以通过使用使其粘度增加的药剂来制备。
包含水性悬浮液的固体药物颗粒可以通过使用如下物质来稳定：单糖浆（例如，典型的蔗糖与水的重量比率为约1:1至约2:1）、丙三醇、或者山梨酸。替代地，悬浮液可以通过使用可以从纤维素衍生出的聚合物来稳定，例如，微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素（CMC）（例如，作为其钠盐）、或者羟丙基甲基纤维素（CPMC）（也称为羟丙甲纤维素）；或者其可以通过使用粘液或胶黄芪或黄原胶来稳定。其可以包含：诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、羟苯甲酯、或者丙基羟苯酸酯等防腐剂和抗菌剂；和/或像糖精钠等甜味剂；像柠檬酸、柠檬酸钠等调味剂；以及像聚二甲基硅氧烷及其组合物等消泡剂或去沫剂。其还可以包括：聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、通常具有非离子极性头团的表面活性剂，包括例如，共价结合至12-20个碳原子链的乙醇和乙醚官能团。
沉降缓慢、粘度增加和/或阻滞沉淀的其它添加剂在如下文献中描述：例如，Volker Bhüler的书《Pharmaceutical Technology of BASF Expedients》（第三版），尤其是在第五章“Suspensions”和第六章“Semisolid Dosage Forms”（2008年6月），其以引用的方式并入本文。悬浮液形成液体（即，媒介或者载体）可以是含水的或者无水的（例如，食用油、像可可油等温敏黄油），或者其可以是药用石蜡油、丙二醇或者丙三醇或者乙醇。如上文所公开的悬浮液可以是胶质的，从而使固体药物颗粒太小而不能散射可见光以便透明；其可以是例如半透明凝胶。然而，更加典型的是其可以是不透明的，药物颗粒的尺寸接近或者超过可见光的波长。
适合于递送LD和CD的悬浮液也在如下书中描述：例如，由Francoise Nielloud和Gilberte Marti-Mestres编辑的《Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: SecondEdition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》，该版本是由James Swarbrick担任执行编辑、由Marcel Dekker出版的《Drugs and thePharmaceutical Sciences》系列的105卷，其以引用的方式并入本文。
当流动受到限流管体或者孔的控制时，单模态、双模态或者多模态颗粒大小分布的最大颗粒的峰值直径通常小于该管体或者孔的内径的1/5，诸如少于其直径的1/10，以便避免堵塞。因此，分布的最大颗粒的峰值可以是100 μm或者更少，例如，30 μm或者更少、或者10 μm或者更少、或者3 μm或者更少。在双模态分布中，较小颗粒的峰值可能分别对应于约20 μm或者更少、6 μm或者更少、2 μm或者更少、或者0.6 μm或者更少。
包含水性悬浮液的固体药物颗粒可以通过使用如下物质来稳定：单糖浆（例如，典型的蔗糖与水的重量比率为约1:1至约2:1）、丙三醇、或者山梨酸。替代地，悬浮液可以通过使用可以从纤维素衍生出的聚合物来稳定，例如，微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素（CMC）（例如，作为其钠盐）、或者羟丙基甲基纤维素（HPMC）（也称为羟丙甲纤维素）；或者其可以通过使用粘液或胶黄芪或黄原胶来稳定。其可以包含：诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、羟苯甲酯、或者丙基羟苯酸酯等防腐剂和抗菌剂；和/或像糖精钠等甜味剂；像柠檬酸、柠檬酸钠等调味剂；以及像聚二甲基硅氧烷及其组合物等消泡剂或去沫剂。其还可以包括：聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、通常具有非离子极性头团的表面活性剂，包括例如，共价结合至12-20 个原子长碳原子链的乙醇和乙醚官能团。
通常，为了连续地将悬浮液递送在口腔中，固体的高体积分数可以是有利的，这是因为体积减小以及因为导致不期望的固体药物浓度差的沉积（即，沉降）减缓。发明者已经发现，可口腔递送的油基悬浮液（诸如，植物油基悬浮液）可以包含：每毫升多于600 mg的LD，诸如，每毫升多于700 mg的LD，例如，每毫升800 mg的LD或者更多，并且悬浮液还可以被泵送。在具有相似的高LD浓度下，其表观粘度可以比水基悬浮液的表观粘度低。例如，食用油中的约800 mg/mL左旋多巴悬浮液可以倾倒，并且其表观粘度在约25℃下的下可以与蜂蜜一样。因为LD在水中比在油中可易溶，所以油基LD悬浮液具有如下额外优点：其固体或者溶解的LD比用水或者水溶液制成的悬浮液中的LD萃取的唾液更少。例如，当油基悬浮液通过孔流到口腔中时，减小了唾液滤出尚未递送的LD的风险。油湿药物防止唾液的萃取，减少了超出用量或者意外过量的风险。
可选地，悬浮液还可以包括固体卡比多巴。当包含固体卡比多巴时，左旋多巴和卡比多巴的重量之和每毫升可以大于600 mg，诸如，每毫升多于650 mg，例如，每毫升多于800mg。悬浮液中固体药物或者药物的重量分数可以大于0.6。当用在25℃下为固体但在37℃下为液体的食用油、或者石蜡油、或者像可可油等黄油制作时，LD的浓缩固体药物悬浮液或者LD和卡比多巴的浓缩固体药物悬浮液可以具有低表观粘度。因为悬浮固体药物浓度通常大于3 M，诸如，悬浮固体药物浓度大于4 M，所以口腔中的储器中的药物悬浮液的体积可以较小；例如，日剂量为1000 mg的LD可以容纳在少于1.25 mL的储器中。因为油可以润滑，即，减小悬浮在油中的流动固体药物颗粒之间的摩擦，并且也减小颗粒与流动通道壁之间的摩擦，所以使用油基悬浮液可以减小以特定流速进行泵送所需的压力。基于食用油、石蜡油、或者熔融的可可油的悬浮液的典型流速可以在每小时约0.03 mL与每小时约0.25 mL之间。
油基悬浮液也可以为物理上稳定的，即，足够缓慢地沉积，并且在37℃下在至少16小时内保持其固体药物浓度的均匀性，并且在25℃下储存3个月、6个月、或者多于6个月之后，可以具有足够的流动性以实现再悬浮以重建均匀的固体药物浓度。特别稳定的是固体药物颗粒在脂类中的分配体，包括像可可油等黄油，其在约25℃的储存温度下为固体，而当被放置在温度为约37℃的口腔中后加热到其成分混合物的熔距内时为液体。
将润滑剂添加到悬浮液（例如，在固体药物的重量分数大于约0.6的情况下）可以促进悬浮液的移动。例如，可以通过滑动或者通过流动和滑动的组合来泵送悬浮液。滑动意味着：例如，通过控流管体或者孔，部分悬浮液或者甚至全部悬浮液作为一个单位或者多个单位移动，每个单位有塑性变形块，诸如，圆柱块。该运动（即，一个或多个块的流动）可以受到移动快与控流管体的壁之间的摩擦的阻滞。润滑剂可以减小摩擦并且促进流动。为了促进流动，可以添加表面活性食物添加剂。表面活性食物添加剂润滑剂可以具有极性头或非极性头和非极性长碳链，通常包括8至22个碳原子。表面活性食物添加剂润滑剂可以包括，例如，丙三醇的脂肪酸单酯，诸如，甘油单油酸酯或甘油硬脂酸酯、或者硬脂醇或鲸蜡醇。
本发明的无水（例如，油基）制剂需要药物递送装置的悬浮液接触部件使用与无水制剂兼容（例如，尺寸稳定的、非软化的、非滤出的、非萃取的）的材料。如在示例1中示出的，如今一些常用的泵组件并不是如此。例如，氯丁橡胶可以被用于代替活塞或者柱塞中非兼容的橡胶。
过饱和溶液。包括LD和CD的浓缩流体可以作为过饱和溶液进行给药。过饱和溶液是在药物的浓度超过其溶解度的情况下的药物溶液。药物的溶液可以过饱和是因为成核速率受到阻滞或者因为核心的生长减缓。成核作用可以通过如下方式受到阻滞：例如，通过过滤器进行过滤以排除成核固体非药物颗粒和药物颗粒，例如，通过孔径小于0.2 μm、0.1 μm、0.05 μm的过滤器。药物的核心的生长可以通过如下方式减缓：通过增加粘度，例如，通过溶解形成多氢键的聚合物或化合物，像丙三醇、多元醇、或者食糖。
乳剂。包括LD和CD的浓缩流体可以作为乳剂进行给药。通常包括乳化表面活性剂的药物乳剂和悬浮液在如下书中描述：例如，由Francoise Nielloud和Gilberte Marti-Mestres编辑的《Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: Second Edition,Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》，该版本是由JamesSwarbrick担任执行编辑、由Marcel Dekker出版的《Drugs and the PharmaceuticalSciences》系列的105卷，其以引用的方式并入本文。水包油乳剂和油包水乳剂是示例性乳剂。可食用表面活性剂可以用于形成用于输注到口腔中的乳剂，诸如，单甘油脂、卵磷脂、糖脂、脂肪醇和脂肪酸。在这些可食用表面活性剂中，当输注的乳剂是酸性时，非离子表面活性剂尤其是有用的。非离子表面活性剂包括：例如，具有丙三醇、糖聚乙二醇基极性头团的表面活性剂，并且，通常具有长脂肪碳链，包括10-24个碳原子，例如，12-18个碳原子。
脂质体。包括LD和CD的浓缩流体可以作为乳剂进行递送。包括流体和制剂的脂质体在本领域中是已知的。脂质体可以包括可食用表面活性剂，诸如，单甘油脂、卵磷脂、糖脂、脂肪醇和脂肪酸。在这些可食用表面活性剂中，非离子表面活性剂尤其有用。非离子表面活性剂包括：例如，具有丙三醇、糖聚乙二醇基极性头团的表面活性剂，并且，通常具有长脂肪碳链，包括10-24个碳原子，例如，12-18个碳原子。
固体。诸如LD、CD等药物和其前体药物可以作为固体连续地和半连续地进行递送。固体的形式可以是：小球、药丸、药片、药球、胶囊、颗粒、微粒（例如，通过挤出/制球制作）、细粒、粉末、或者本领域中已知的其它类似固体剂量形式。固体可以作为如下聚合物的涂层连续地或者半连续地进行递送：无毒聚合物带或者带（诸如，纤维素聚合物）或者聚乳酸带或者带。固体药物制剂可以包括额外的赋形剂，诸如，粘结剂、分解质、助流剂、润滑剂、味觉改变剂等。固体药物制剂可以包括单个固体、多个离散固体、或者大量离散固体（例如，粉末）。例如，为了在16个小时的时段上每15分钟使用LD/CD剂量，固体可以包括64个单独的固体药丸、药片或者胶囊，每次剂量给药一个固体。可以每1-5分钟、5-10分钟、10-15分钟、15-20分钟、20-30分钟、30-60分钟、60-120分钟、120-240分钟进行递送固体。本发明的固体可以包括1-1000个离散固体，例如1个、2个、3个、4个、2-10个、11-50个、51-100个、101-500个、501-1000个、或者4-1000个离散固体。在粉末的情况下，本发明的固体可以包括大于1000个离散固体。为了使所递送的固体的体积最小化，在优选制剂中，一种或多种药物（例如，LD/CD）包括的固体的重量大于50%、60%、70%、80%、90%、或者95%，通过使用其它赋形剂达到平衡。
左旋多巴前体药物制剂
稳定的浓缩LD前体药物固体和流体。LD前体药物极易溶于水溶液或者无水溶液，使得其能够在浓缩含水流体和无水流体中递送，浓缩含水流体和无水流体的粘度通常比包括高固体LD浓度的流体的粘度低。如下申请案中提供了本领域的示例性LD前体药物制剂：美国专利第5,607,969号以及专利申请案WO 2012/079072和WO 2013/184646，其均以引用的方式并入本文。
用于给药到口腔中的优选前体药物包括：易溶的左旋多巴酰胺、左旋多巴酯类、左旋多巴甲酰胺、左旋多巴磺酰胺、左旋多巴乙酯、左旋多巴甲酯、以及其盐类，这些物质可以快速地水解在身体中，通常是通过酶催化反应，以便形成LD，但也可以在至少预期的给药时段内在药物递送装置的储器中储存例如至少8小时、16小时、24小时、48小时、72小时。
在一个实施例中，LD前体药物、或者具有CD的前体药物的任意组合、或者CD前体药物、或者苄丝肼、或者COMT抑制剂溶解或者分配在温敏固体或者半固体载体中，诸如可可油，该载体在约25℃下是固体或者半固体并且在约37℃下是液体。所产生的药物溶液、悬浮液或者乳剂储存在环境温度下，例如，在约25℃下或者更低，其在该温度下是固体或者半固体；该溶液、悬浮液或者乳剂在温度为约37℃的口腔中变为流体。溶解的LD前体药物、CD、CD前体药物、苄丝肼、和COMT抑制剂由溶解的空气（即，由溶剂的O2）快速的氧化，但在储存的固体或者半固体中氧化得更慢，在储存的固体或者半固体中粘度更大并且O2的扩散更慢。溶解的O2对CD和CD前体药物的氧化不仅导致活性药物的损失，而且导致有毒肼的形成，肼的积聚限制了包含产品的CD或者CD前体药物的保质期。通过使用温敏载体（以可可油为示例），可以将保质期延伸至大于6个月，例如，多于一年或者甚至多于2年。
在一个实施例中，LD前体药物和/或CD前体药物以固体形式储存在不透口腔液体的药物储器中并且通过药物递送装置给药到口腔中，固体在口腔中快速地溶解。
左旋多巴/卡比多巴制剂最小化肼制剂
已知储存的CD会降解为肼。在动物实验中，肼显示出明显的系统毒性，尤其是通过吸入暴露显示。这些实验报告显示，肼具有肝毒素性，具有CNS毒性（尽管在口腔治疗后为描述），并且具有遗传毒性以及致癌性。因此，在储存CD或者LD/CD制剂期间使肼制剂最小化，这很重要。
Duodopa是用于连续的十二指肠输注的LD/CD悬浮液，其在储存期间产生肼。所推荐的平均Duodopa日剂量为100 ml，包含2 g左旋多巴和0.5 g卡比多巴。推荐的最大日剂量为200 ml。这包括：暴露的肼高达平均每天4 mg，最大为每天8 mg。为了满足这些暴露限制，Duodopa的标签写明其在冷冻未开封条件下的保质期仅为15周，并且一旦从冷藏库移除和打开，该产品仅可以使用达16个小时。Duodopa中LD和CD的浓度分别是20 mg/mL和5 mg/mL。
可期望的是如下稳定的流体CD制剂：其不包含高水平的肼并且可以在非冷藏条件下储存较长时间。肼几乎全是通过CD在溶液中的氧化所产生的；当更多的溶解CD随着时间的推移降解时，更多的悬浮CD就被溶解并且本身也降解。这样，随着时间的推移就可以积聚大量的肼。悬浮CD颗粒的氧化不会产生大量肼。因此，所产生的肼的量可以通过如下方式大大地减少：使可溶解肼的含水或者无水液体的量最小化，同时使悬浮固体CD的浓度最大化。这种方式使得悬浮固体CD与溶解CD的比率最大化。本发明包括不透口腔液体的储器，该不透口腔液体的储器包含在0.20-5.0 mL的流体体积中的CD悬浮液，其中，悬浮在流体中的固体CD的浓度是50-500 mg/mL。本发明以如下CD悬浮液为特征：当该悬浮液已经储存在5℃下长达1年、或者在25℃下长达3个月、6个月、12个月、或者24个月时，该悬浮液包括每500mgCD少于约4 mg、1 mg、或者0.25 mg的肼。本发明以如下CD悬浮液为特征：当药物储器已经储存在5℃下长达1年、或者在25℃下长达3个月、6个月、12个月、或者24个月时，该悬浮液包括少于约1 ppm的肼。优选的储器大体上没有氧气并且大体上不透氧气。优选地，LD也存在于药物储器中。优选的含水或者无水流体是CD在其中具有非常低的溶解度的流体，诸如，水。作为示例，在3 mL的体积中包含2000 mg LD和500 mg CD的水性悬浮液中，肼的形成比率有望减少到其在Duodopa中的形成比率的1/30以下。因此，悬浮液的保质期也将是Duodopa的保质期的至少30倍。
在另一个实施例中，CD或者CD前体药物（可选地与LD、LD前体药物、或者COMT抑制剂进行组合）溶解或者分配在温敏固体或者半固体载体中，诸如可可油，该载体在约25℃下是固体或半固体并且在约37℃下是液体。所产生的药物溶液、悬浮液或者乳剂储存在环境温度下，例如，在约25℃下或者更低，在该温度下其是固体或者半固体；该溶液、悬浮液或者乳剂在温度为约37℃的口腔中变为流体。溶解在O2快速扩散的液体中的CD和其前体药物可以由所溶解的空气快速氧化为包括有毒肼的产品，但其在储存的固体或者半固体中氧化得更慢，在固体或者半固体中，粘度更大并且O2的扩散更慢。溶解的O2对CD和CD前体药物的氧化不仅导致活性药物的损失，而且导致有毒肼的形成，肼的积聚限制了包含产品的CD或者CD前体药物的保质期。通过使用温敏载体（以可可油为示例），可以将保质期延伸至大于6个月，例如，多于一年或者甚至多于2年。
泵驱动悬浮液分离
发明者观察到，一些具有高固体药物浓度的悬浮液保持其组合物的均匀性，即，当储存在约25℃下时可以长达至少两天不显示出沉降，然而当施加流动引起的压力时，该悬浮液可以变得不均匀。本发明包括用于防止泵送的粘性悬浮液的压力诱导分离的组合物和方法。当在压力下泵送粘性悬浮液时，通常会观察到固体从液体载体的分离。通常，泵递送包含减小量的固体的流体，并且固体积聚在孔后面且不会被递送到患者。在优选实施例中，本发明的药物递送装置包括一个或多个悬浮液流动增强元素，该悬浮液流动增强元素大体上防止泵送的粘性悬浮液的压力诱导分离。
例如，在如下实验中观察到这种现象：递送粘度大约为50000 cP的LD和水的悬浮液。通过具有0.603 mm的内径的喷嘴的驱动压力为大约41英寸H2O。悬浮液被分离并且喷嘴的端部滴下浑浊流体。随着压力在H2O中增加至60并且然后增加至80，分离继续进行，排出的流体越来越清澈。当通过增加喷嘴直径而使压力减小时，效果有所缓解，但未消除。
实验显示，压力诱导的流动可以导致形成过滤孔塞，该孔塞经过更多的载体流体和更少的固体药物。这种压力或者流动诱导的沉降（即，过滤孔塞的形成）使得难以（如果不是不可能的话）通过控制流动来保持固定的剂量速率。当悬浮颗粒大小是双模态或者多模态分布时，沉降导致的过滤可能得到缓解。与具有单模态力量分布的颗粒相比，具有多模态颗粒大小分布的悬浮液倾向于具有优越的流动特征，从而减小或者消除固体从液体载体的分离或者沉降，该分离和沉降可以出现在泵送悬浮液时。过滤可以通过如下方式来减小或者避免：通过双模态或者多模态分布的颗粒大小来使悬浮固体药物的体积分数（即，堆积密度）通常增加至大于约0.64，例如，增加至0.65与0.69之间。图28中示出了颗粒大小的最佳三模态分布的二维示例。最大颗粒86示出为挤满第二较小颗粒87和进一步较小第三颗粒大小88。颗粒88的直径是颗粒87的直径的大约1/5，并且颗粒87的直径是颗粒86的直径的大约1/5。
本发明包括用于输注到口腔中的悬浮液，该悬浮液包括双模态或者多模态颗粒大小分布，优选地，其中，峰的平均颗粒大小的比率在3:1至7:1的范围内，例如，约3:1、4:1、5:1、6:1或7:1。在双模态或者多模态分布中，颗粒大小的峰可以在例如0.5 μm与100 μm之间，诸如，在1 μm与50 μm之间、或者在1 μm与30 μm之间、或者在1 μm与15 μm之间。通常，在双模态或者多模态的最大值处的接近颗粒大小相差两倍或者更多，例如，在两倍与四倍之间、或者在四倍与六倍之间。在示例性双模态分布中，较大颗粒基于重量的量可以等于或者大于较小颗粒的基于重量的量。通常，大颗粒：小颗粒的重量比率通常大于1；其可以在例如1与2之间，诸如，在1.2与1.8之间，诸如约1.5。
本发明包括通过使用一个或多个如下悬浮液流动增强元素来对口内药物递送装置中的泵驱动悬浮液分离的减小或者消除：
1. 具有多模态颗粒大小分布的泵送悬浮液制剂，多模态颗粒大小分布使固体的体积分数增加。如之前所描述的，本发明包括用于输注到口腔中的悬浮液，该悬浮液包括多模态颗粒大小分布，优选地，其中，峰的平均颗粒大小的比率在3:1至7:1的范围内。
2. 在制剂中使用赋形剂（例如，润滑剂、助流剂、抗粘剂、润湿剂等），该赋形剂增强颗粒通过孔或者管体的流动，以用作食物添加剂的表面活性剂为示例，诸如，丙三醇的单酯以及像单油酸甘油酯或者硬脂酸甘油酯等脂肪酸、或者像聚山梨醇酯80、65、60或20等聚山梨醇酯。
3. 在制剂中使用赋形剂，该赋形剂修改孔材料的表面性质以增加颗粒通过孔或者管体的流动，诸如，脂肪酸，或者通过使用以聚四氟乙烯为示例的全氟化聚合物来涂敷孔。
4. 使孔扩口，以便增强颗粒通过孔或者管体的流动。
5. 使用内径为最大有效颗粒大小的至少10倍或者优选地20倍的孔。
6. 将制剂粘度、浓度、和流速、以及孔内径选择为：使得流体上的压力少于10 巴，并且优选地少于5 巴。
本发明以这些设计和方法的组合为特征，从而使得由药物递送装置递送的悬浮液中的药物浓度的变化小于在8小时、16小时或者24小时的时段上每隔一个小时的间隔时间期间的平均浓度的20%、10%、5%和优选地3%。
不透口腔液体的药物储器
易于氧化的固体或者流体药物制剂（诸如，LD、CD和LD前体药物、苄丝肼、以及COMT抑制剂）优选地储存在大体上没有氧气的容器中。
固体药物（诸如，LD、CD和LD前体药物）优选地储存在大体上没有水的容器中。包含LD的流体的无水制剂、以及包含LD前体药物的流体的无水制剂优选地也储存在大体上没有水的容器中。
本发明的优选药物储器是不透口腔液体的储器。对于这种不透口腔液体的药物储器，在将包括新鲜药物储器的药物递送装置放置到患者口腔中1小时、4小时、8小时、16小时、24小时、48小时或者72小时之后，储器中包括药物的固体或者包括药物的流体的重量的少于5%、3%或1%包括口腔液体（例如，在1小时之后少于1%、在24小时之后少于1%、在8小时之后少于3%、在4小时之后少于5%、在72小时之后少于5%）。不透口腔液体的储器可以包含一种或多种成固体形式或者成流体形式的药物。口腔液体包括唾液、水、水稀释的酒精、以及口腔中常见的或者由患者喝入的其它流体。示例性不透口腔液体的储器可以由金属或者塑料（其可以为弹性体）制成。金属储器可以包括例如铝、镁、钛、或者这些金属的铁合金。当由塑料制成时，其可以具有金属载体层；或者用于食物包装或用于饮料瓶的非金属塑料或者弹性体、或者在可洗布料的织物中（例如，尼龙或者涤纶）、或者在饮料瓶的塞子或密封件中、或者在包含药物溶液的小瓶的隔片中。可以通过使用如下元件来防止或者最小化口腔液体进入到储器中的开口中：一个或多个阀门、橡胶滚轴、挡板、旋转钻、转筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、输水材料、和/或输水流体。在一些实施例中，流体或者固体药物的多个剂量包含在多个不透储器或者隔室中。
尽管高粘性低溶解度材料的流动大体上减小了唾液进入的可能性，但也可以使用大体上防止唾液进入的其它方法。唾液进入可以主要与毛细管作用相关联，或者与如下相互作用相关联：液体（在本示例中为唾液）的表面张力与在唾液和装置之间的粘合力之间的相互作用。当管体的表面与唾液之间的粘合力比唾液的内聚力（表面张力）强时，就出现毛细管作用。用于消除毛细管作用的一种方法是：通过在药物储器与出口孔之间使用较大直径管体来减小内聚力。用于消除毛细管作用的另一个方法是：通过在管体的内表面上使用输水涂层来减小管体的表面的粘合力。涂层的目的是防止管体的润湿。通过使管体的表面能减小以便在唾液与管体的内表面之间实现大体上大于90度的接触角，从而消除毛细管作用。诸如石蜡膜和聚四氟乙烯等输水涂层是输水涂层的示例。用于减小毛细管作用的另一个方法是：在药物悬浮液中使用无水或者输水载体。无水或者输水载体将排斥唾液，并且仅仅是在流动前沿的正表面处的颗粒才将接触唾液。输水载体的示例是油和蜡。用于限制唾液的进入的另一个方法是：使用止回阀16（在图23A和图23B中示出）。在流动停止或者暂停时，止回阀16上的压力梯度被消除，从而关闭该阀门并且防止药物的流动和唾液的进入。
使用方法和治疗疾病的方法
本发明的药物递送装置可以用于将在治疗上有效的药物量给药到患者口腔。相似地，本发明的制剂可以以在治疗上有效的量被给药到患者。例如，给药的量防止、延迟、减小、或者消除如下疾病的症状：PD、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态、和糖尿病肾病。通过使用本发明的药物递送装置，可以通过使用本文描述的方法、组合物和装置来制备和给药适合于治疗待治疗的给定疾病的药物。
许多具有狭义治疗指数的药物都受益于产生较小波动指数的药物递送装置和方法。例如，表2总结了在多个实验中报告的抗癫痫药物的缓释药片制剂的波动指数（来自“Extended-release antiepileptic drugs: A comparison of pharmacokineticparameters relative to original immediate-release formulations”，其由IIo E.Leppik和Collin A. Hovinga发表在Epilepsia杂志上，2013年54(1): 28-35）。
表2
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。
本发明包括如下方法：该方法通过使用本文所公开的装置、药物、制剂和方法中的任何一个来治疗疾病或者身体状况，其中，波动指数小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或0.15。例如，待治疗的疾病或身体状况可以是：帕金森氏病、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态、痴呆、糖尿病肾病、胃轻瘫、口干症、以及痴呆。
通过使用本发明的方法进行给药的药物剂量可以高于或者低于通过使用传统疗程、不频繁用量疗程进行给药的药物剂量。当连续的或者半连续的给药使得药物的稳态循环等离子体浓度中的波谷减少，从而使得药物的等离子体浓度在不需要高峰浓度的情况下能够保持在最小有效等离子体浓度之上时，较低日剂量在不损失效力的情况下是可能的。当连续的或者半连续的给药使得药物的稳态循环等离子体浓度中的峰减少，从而使得药物的平均等离子体浓度在不需要高峰浓度的情况下增加时，较高日剂量在不增加副作用的情况下是可能的。
本发明的方法提供一种用量疗程，该用量疗程具有改善的安全性，这是因为消除了与峰等离子体浓度相关联的不良事件（即，口腔单位剂量形式的Cmax特征）。因此，本发明的方法、组合物和装置可以用于递送在待治疗的患者群体（即，标准治疗疗程难以治疗的患者）中具有狭窄治疗窗的药物。下文提供的用于治疗PD的细节可以适用于用于治疗其它疾病的药物的制剂和给药。
PD的处理
对于PD的处理，典型的给药剂量范围在每日约20微摩尔/公斤至约200微摩尔/公斤的LD或LD前体药物。可选地，共同给药的DDC抑制剂的典型日剂量在约5微摩尔/公斤与约50微摩尔/公斤之间。例如，对于体重为75 kg的患者，典型日剂量为约1.5毫摩尔至约15毫摩尔的LD或LD前体药物。可选地，可以加入摩尔量在LD或LD前体药物的摩尔量的约10%与约40%之间的DDC抑制剂，例如，在15%与30%之间。
包含药物的固体或流体的优选给药方式是经由可移除地固定在口腔中并且在至少4小时的一段时间内将药物给药到口腔中或者给药到鼻腔中的药物递送装置。虽然恒定速率的给药是优选的，但是也可以按照变化的速率来给予药物。给药优选地是连续的或者半连续的。
可以每日在24小时内给药到口腔中或者该给药可以局限于清醒的时段，通常是约16小时。当局限于清醒时段时，与恒定速率给药相比，给予早晨的剂团对于更快速地升高LD的血浆浓度可以是有利的。例如，可以通过口服的（多个）LD药丸和DDC抑制剂来递送早晨的剂团，或者，其可以通过使用本发明的药物装置将固体或流体药物给要到口腔中来实现。替代地，药物递送装置的外部可以包括药物，从而使得，当首次将装置插入口腔中时，将药物的剂团递送到口腔中。
本发明包括将来自存在于口腔中的、包括总体积为0.1 mL至10 mL（例如，0.1 -1.0、1.0-2.0、2.0-3.0、3.0-4.0、4.0-5.0、5.0-6.0、6.0-7.0、7.0-8.0、8.0-9.0、或9.0-10mL）的药物的一个或多个药物储器的一种或多种药物（例如，LD和CD）给药到口腔中的方法。本发明包括以每小时0.03 mL至1.25 mL范围内的速率（例如，每小时0.03-0.10、0.10-0.20、0.20-0.30、0.30-0.40、0.40-0.50、0.50-0.60、0.60-0.70、0.70-0.80、0.80-0.90、0.90-1.0、1.0-1 .1、或 1.1-1.25 mL）对该一种或多种药物（固体形式或流体形式）进行给药的方法。本发明包括以低于每小时1 mg、每小时1-10 mg、每小时10-25 mg、每小时25-50mg、每小时50-75 mg、每小时75-100 mg、每小时100-1025 mg、或每小时大于125 mg的平均速率对该一种或多种药物进行给药的方法。本发明包括经由连续的和/或半连续的给药对一种或多种药物进行给药的方法。在优选实施例中，该方法包括在一天期间在4、8、12、16或24小时的一段时间内保持平均给药速率恒定或接近恒定。例如，每小时给药的体积在输注时段期间从平均小时给药速率的变化每小时不到±10%或± 20%，或者，每15分钟变化±10%或± 20%。本发明包括通过使用本文描述的任何一种药物递送装置将一种或多种药物给药到口腔中的方法。
通过使用本发明的药物递送装置和制剂进行的连续或半连续的给药可以减少身体流体中的治疗药物的浓度波动，例如，在血液、血浆或血清中的治疗药物的浓度波动。其可以提供，例如，血浆浓度曲线，其中，通过给药药物一段时间之后，治疗药物的峰值浓度与峰谷浓度之差小于平均浓度的±70%，例如，在大于或等于4小时（例如，8、12、16或24小时）的一段时间之后，该差值可以小于时间平均浓度的±50%、小于±30%、小于±20%或小于±10%。
本发明以治疗患者的疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到患者口腔中；（b）开始从该装置的药物给药；（c）以每小时0.015 -1.25 mL或每小时1-125mg范围内的小时速率，在4小时至7天的一段时间内，通过使用连续的或半连续的给药，将一种或多种药物给药到患者口腔中；以及（d）从口腔移除药物递送装置，其中，药物递送装置包括体积为0.1-5 mL（例如，0.1-1 mL、0.5-3 mL、或3-5 mL）的不透口腔液体的储器，并且该储器包括固体或流体，该固体或流体包括药物。可选地，该方法也可以包括如下可选步骤：（e）停止从装置的药物递送。本发明进一步包括如下方法：在4小时至7天的一段时间内执行步骤a、b、c、d和e至少两次。药物可以包括总量大于1毫摩尔的LD或LD前体药物。
本发明以治疗患者的疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到患者口腔中；（b）开始从该装置的药物给药；（c）以每小时0.015 -1.25 mL或每小时1-125mg范围内的小时速率，在4小时至7天的一段时间内，通过使用连续的或半连续的给药，将一种或多种药物给药到患者口腔中；（d）从口腔移除药物递送装置；以及（e）停止从装置的药物递送，其中，（1）药物递送装置包括体积为0.1-5 mL（例如，0.1-1 mL、0.5-3 mL、或3-5mL）的不透口腔液体的储器，并且该储器包括固体或流体，该固体或流体包括药物；以及（2）在4小时至7天的一段时间内执行步骤a、b、c、d和e至少两次。药物可以包括总量大于1毫摩尔的LD或LD前体药物。
本发明以治疗患者的帕金森疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置可移除地插入到患者口腔中，该药物递送装置包括体积为0.1-5 mL（例如，0.1-1 mL、0.5-3mL、或3-5 mL）的不透口腔液体的储器，并且该储器包括固体或流体，该固体或流体包括总量大于1毫摩尔的LD或LD前体药物；（b）以每小时0.03 -1.25 mL或每小时10-125 mg范围内的小时速率，在至少8小时的一段时间内，将该固体或流体给药到患者口腔中，从而在输注期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于400 ng/mL且小于7500ng/mL；以及（c）从口腔移除药物递送装置。在某些实施例中，以如下的速率将包括固体或流体的LD或LD前体药物给药到口腔中：在给药期间，在至少2小时、3小时、4小时、8小时、16小时或24小时的一段时间内，连续地维持循环血浆LD浓度大于800 ng/mL、1200 ng/mL、1600ng/mL、或2000 ng/mL（例如，从800至1500、从1000至2000、从1600至2500、或从1500至3000，取决于患者的情况）。在具体实施例中，以如下的速率将包括固体或流体的LD或LD前体药物给药到口腔中：在输注开始后60分钟内实现循环血浆LD浓度大于400 ng/mL、800 ng/mL、1200 ng/mL、1600 ng/mL、或 2000 ng/mL。可以按照如下的速率将LD前体药物给药到口腔中：在给药期间LD前体药物的循环血浆浓度不超过100 ng/mL、50 ng/mL、30 ng/mL或10ng/mL。可以按照如下的速率将包括固体或流体的LD或LD前体药物给药到口腔中：在给药期间，在至少8小时的一段时间内，连续地维持循环血浆LD浓度小于7500 ng/mL、5000 ng/mL、3500 ng/mL、3000 ng/mL、2500 ng/mL或 2000 ng/mL。在具体实施例中，患者接收平均日剂量小于10 mL、7.5 mL、5 mL、3 mL或2 mL的LD或LD前体药物。可以按照如下速率将包括固体或流体的LD或LD前体药物给药到口腔中：在至少1小时、2小时、3小时或4小时的一段时间内，循环血浆LD浓度从其平均数变化不到+/- 20%、+/- 1 5%或+/- 10%。
该方法可以进一步包括共同给药有效量的DDC抑制剂，诸如，苄丝肼、卡比多巴或卡比多巴前体药物。卡比多巴可以作为固体、悬浮液或乳剂进行共同给药，或者作为其高水溶性前体药物盐（例如，卡比多巴乙酯盐酸盐、卡比多巴甲酯盐酸盐或卡比多巴酰胺盐酸盐）中的一种的溶液进行共同给药。共同给药的DDC抑制剂的摩尔量可以在LD的摩尔量的1/10与1/2之间，优选地，LD的摩尔量的约1/4± 1/8。例如，在美国专利第3,895,052号和第7,101,912号和专利公开第DE2062285A号和第FR2052983A1号中描述了认为L-DOPA脱羧酶抑制剂的卡比多巴前体药物的制备。在一个具体实施例中，包括流体的LD或LD前体药物包括大于0.5M的LD或LD前体药物（例如，每升为0.5± 0.1、0.6± 0.1、0.7± 0.1、0.8± 0.2、1.0± 0.3、1.5± 0.5、2.0± 0.5、0.6± 0.3、0.75± 0.25、1.0± 0.5、1.5± 0.5、2.0±0.5、2.5± 0.5、3.0± 0.5、3.5± 0.5、大于1.5、大于2、大于2.5、或大于3.5摩尔）。在具体实施例中，LD或LD前体药物和DDC抑制剂作为单独的固体或流体共同给药，或者包含在单种固体或流体中并且给药到患者中。
该方法缓解了患有帕金森病的患者的运动或非运动并发症，诸如，震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知障碍和/或睡眠紊乱。
本发明包括以下编号记载的方面和实施例。
1. 一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，该紧固件可移除地将所述药物递送装置固定到所述患者口腔的表面；
（ii）电动泵或机械泵；
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述药物储器的体积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv）自动停止装置/开启装置。
2. 根据项1所述的装置，其中，所述药物递送装置构造为：一旦发生以下一种或多种情况，便自动停止：（a）从口腔移除药物递送装置构造、泵和/或不透口腔液体的储器；（b）药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器与紧固件分离；或者（c）不透口腔液体的储器与泵分离。
3. 根据项1所述的装置，其中，所述药物递送装置构造为：一旦发生以下一种或多种情况，便自动开启：（a）将药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器插入到口腔中；（b）药物递送装置、泵和/或不透口腔液体的储器连接至所述紧固件；或者（c）所述不透口腔液体的储器连接至泵。
4. 根据项1所述的装置，其中， 从压敏开关、夹、扭结的流体通道、离合器、传感器或盖中选择自动停止装置/开启装置。
5. 根据项1至4中任一项所述的装置，其进一步包括：吸入诱导限流器、温度诱导限流器、耐咬结构支架或恒压机械泵。
6. 一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，所述紧固件可移除地将所述药物递送装置固定到所述患者口腔的表面；
（ii）电动泵或机械泵；
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述药物储器的体积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv）吸入诱导限流器。
7. 根据项6所述的装置，其中，所述吸入诱导限流器包括加压表面，所述加压表面经由药物递送装置的外壳中的一个或多个端口或开口与环境大气流体（气体和/或液体）接触。
8. 根据项6所述的装置，其中，从可变形的通道、可偏转的隔膜、柔性积聚器、内联真空解除阀和浮阀选择所述吸入诱导限流器。
9. 根据项6至8中任一项所述的装置，其中，所述吸入诱导限流器构造为：当在一分钟的一段时间内环境压力下降了2 psi时，防止递送大于新鲜药物储器的含量的约5%、3%或1%的剂团。
10. 根据项6至9中任一项所述的装置，其进一步包括：自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器、耐咬结构支架或恒压机械泵。
11. 一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，该紧固件可移除地将所述药物递送装置固定到所述患者口腔的表面；
（ii）电动泵或机械泵；
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述药物储器的体积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv）温度诱导限流器。
12. 根据项11所述的装置，其中，所述温度诱导限流器包括绝缘体，所述绝缘体具有近似药物储器和/或泵的低导热率材料。
13. 根据项11或12所述的装置，其中，所述泵是弹性体的，并且所述温度诱导限流器包括从天然橡胶或合成橡胶中选择的弹性体。
14. 根据项13所述的装置，其中，所述温度诱导限流器包括弹性体，当在一分钟的一段时间内口腔温度从37℃升高到55℃时，所述弹性体在新鲜储器中的力增加了不到30%、20%或10%。
15. 根据项11或12所述的装置，其中，所述温度诱导限流器包括弹簧，所述弹簧构造为在新鲜储器中产生一个力，当在一分钟的一段时间内口腔温度从37℃升高到55℃时，该力增加了不到30%、20%或10%。
16. 根据项15所述的装置，其中，所述温度诱导限流器包括弹簧，所述弹簧包括：300系列不锈钢、钛、铬镍铁合金和完全奥氏体镍钛合金。
17. 根据项11或12所述的装置，其中，所述泵是气体驱动的，并且所述温度诱导限流器包括气体，所述气体的体积小于在 37℃和13 psia下的新鲜储器中的满药物储器的体积的40%、30%、20%或10%。
18. 根据项11或12所述的装置，其中，所述泵为推进剂驱动的，并且所述温度诱导限流器包括具有压力的推进剂，当在一分钟的一段时间内口腔温度从37℃升高到55℃时，该压力增加了不到约80%、60%或40%。
19. 根据项11至19中任一项所述的装置，其进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、耐咬结构支架或恒压机械泵。
20. 一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，该紧固件可移除地将所述药物递送装置固定到所述患者口腔的表面；
（ii）电动泵或机械泵；
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述药物储器的体积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv）耐咬结构支架。
21. 根据项20所述的药物递送装置，其中，所述耐咬结构支架选自：封装整个药物储器和泵部件的外壳、支柱、肋状物或灌封材料。
22. 根据项20或21所述的装置，其进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器支架或恒压机械泵。
23. 一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，该紧固件可移除地将所述药物递送装置固定到所述患者口腔的表面；
（ii）恒压机械泵；以及
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述药物储器的体积为0.1 mL至5 mL。
24. 根据项目23所述的装置，其中，所述恒压机械泵选自：弹簧、弹性体、压缩气体和推进剂。
25. 根据项24所述的装置，其中，所述恒压机械泵包括加压表面，所述加压表面经由药物递送装置的外壳中的一个或多个端口或开口与环境大气流体（气体和/或液体）接触。
26. 根据项25所述的装置，其中，所述恒压机械泵构造为维持大于或等于约4 atm的内部压力。
27. 根据项23至26中任一项所述的装置，其中，所述恒压机械泵构造为：使得当与在13.0 psia下的所述平均速率相比时，在14.7 psia和 11.3 psia下药物递送的平均速率增加或减少了不到约20%、10%或5%。
28. 根据项23至27中任一项所述的装置，其进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器或耐咬结构支架。
29. 一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，该紧固件可移除地将所述药物递送装置固定到所述患者口腔的表面；
（ii）机械泵；以及
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述药物储器的体积为0.1 mL至5 mL。
30. 根据项29所述的装置，其中，所述机械泵选自：弹簧、弹性体、压缩气体和推进剂。
31. 根据项29所述的装置，其中，所述不透口腔液体的药物储器包括以下中的一个或多个：金属储器、塑料储器、弹性体储器、金属阻挡层、阀门、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、转筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料和/或疏水流体。
32. 根据项29所述的装置，其中，所述装置构造为：使得在将包括新鲜储器的药物递送装置插入患者口腔中并且开始给药后的4个小后，储器中少于5%、3%或1%的重量的包括药物的固体或包括药物的流体包括口腔液体。
33. 根据项29所述的装置，其中，所述不透口腔液体的药物储器包括呈螺旋构造的流体通道。
34. 根据项29至33中任一项所述的装置，其进一步包括：吸入诱导限流器、自动停止装置/开启装置、温度诱导限流器、恒压机械泵或耐咬结构支架。
35. 根据项1至22或项29至34中任一项所述的装置，其中，所述泵是电动泵。
36. 根据项35所述的装置，其中，所述电动泵是压电泵或电渗泵。
37. 根据项36所述的装置，其中，所述压电泵构造为在小于约20000 Hz的频率下操作。
38. 根据项35所述的装置，其中，所述电动泵包括电机。
39. 根据项1至34中任一项所述的装置，其中，所述泵是机械泵。
40. 根据项39所述的装置，其中，所述泵是弹性体药泵。
41. 根据项40所述的装置，其中，所述弹性体药泵包括：弹性体球、弹性体带和压缩弹性体。
42. 根据项39所述的装置，其中，所述泵是弹簧驱动泵。
43. 根据项42所述的装置，其中，所述弹簧驱动泵包括恒力弹簧。
44. 根据项42所述的装置，其中，所述弹簧驱动泵包括一旦松开便缩回的弹簧。
45. 根据项39所述的装置，其中，所述泵是负压泵。
46. 根据项39所述的装置，其中，所述泵是气动泵。
47. 根据项39所述的装置，其中，所述泵是气体驱动泵。
48. 根据项47所述的药物递送装置，其包括：第一隔室中的气体以及第二隔室中的所述药物，所述气体提供的压力超过1 atm。
49. 根据项47或48所述的装置，其中，所述气体驱动泵包括压缩气筒。
50. 根据项49所述的装置，其中，所述泵包括气体，所述气体的体积小于所述药物组合物的体积的35%。
51. 根据项47或48所述的装置，其中，所述泵包括气体发生器。
52. 根据项47或48所述的装置，其中，所述泵是推进剂驱动泵。
53. 根据项52所述的装置，其中，所述泵包括流体推进剂，所述流体推进剂在1atm下的沸点小于37℃ 。
54. 根据项53所述的装置，其中，所述流体推进剂是碳氢化合物、卤烃、氢氟烷烃、酯或乙醚。
55. 根据项53所述的装置，其中，所述流体推进剂是1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-二氟丁烷、甲乙醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烷、丙烷、丙烯或乙醚。
56. 根据项53所述的装置，其中，所述流体推进剂是1,1,1,2四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷、1,1,1,3,3,3六氟丙烷、八氟环丁烷和异戊烷。
57. 根据项1至56中任一项所述的药物递送装置，其包括两个或更多个药泵。
58. 根据项1至57中任一项所述的药物递送装置，其包括两个或更多个药物储器。
59. 根据项1至58中任一项所述的药物递送装置，其中，所述不透口腔液体的药物储器大体上不透氧气。
60. 根据项1至59中任一项所述的药物递送装置，其中，所述药物储器包括药物组合物，并且所述药物组合物包括大于药物储器和泵的总体积的33%。
61. 根据项1至60中任一项所述的药物递送装置，其中，所述一个或多个药物储器和所述一个或多个药泵的总体积小于5 mL、3 mL或2 mL。
62. 根据项1至61中任一项所述的装置，其中，所述表面是患者的一颗或多颗牙齿。
63. 根据项62所述的装置，其中，所述紧固件包括带、托架、扣钩、夹板或保持器。
64. 根据项63所述的装置，其中，所述紧固件包括透明保持器。
65. 根据项62所述的装置，其中，所述紧固件包括附接至少于5颗牙齿的部分保持器。
66. 根据项1至65中任一项所述的药物递送装置，其包括：一个或多个药物储器和一个或多个泵，其中，所述药物储器或所述泵构造为戴在颊前庭中。
67. 根据项1至65中任一项所述的药物递送装置，其包括：一个或多个药物储器和一个或多个泵，其中，所述药物储器或所述泵构造为戴在牙齿的舌侧上。
68. 根据项1至65中任一项所述的药物递送装置，其包括：一个或多个药物储器和一个或多个泵，其中，所述药物储器或所述泵构造为同时戴在颊前庭中和牙齿的舌侧上。
69. 根据项1至65中任一项所述的药物递送装置，其包括：一个或多个药物储器和一个或多个泵，其中，所述药物储器或所述泵为双侧构造。
70. 根据项1至65中任一项所述的药物递送装置，其包括：一个或多个药物储器和一个或多个泵，其中，所述药物储器或所述泵构造为将所述药物组合物给药到所述患者口腔中的牙齿的舌侧上。
71. 根据项70所述的药物递送装置，其包括：从所述患者牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于分配所述药物组合物。
72. 根据项1至65中任一项所述的药物递送装置，其包括：在所述紧固件中的流体通道，通过该流体通道，将所述药物组合物给药到所述患者的口腔中。
73. 根据项72所述的药物递送装置，其包括：无泄漏的流体连接器，该无泄漏的流体连接器用于将所述紧固件直接或间接地流体连接至所述一个或多个药物储器。
74. 根据项72或73所述的药物递送装置，其包括：在所述紧固件中的限流器，该限流器用于控制所述药物组合物的流动。
75. 根据项1至74中任一项所述的药物递送装置，其中，所述紧固件包括泵或电源。
76. 根据项1至75中任一项所述的装置，其中，药物储器与长度小于4 cm、3 cm、2cm、1 cm、0.5 cm或0.2 cm的管体、通道或孔流体连通，并且药物组合物的剪切粘度大于约50 cP、500 cP、5000 cP或50000 cP，以及其中，该装置构造为经由该管体、通道或孔进行所述药物的给药。
77. 根据项76所述的药物递送装置，其中，管体、通道或孔具有大于约1 mm、2 mm、3 mm、4 mm、或5 mm的最小内径。
78. 根据项1至76中任一项所述的装置，其进一步包括：设置所述药物组合物的给药速率的限流器。
79. 根据项78所述的装置，其中，所述限流器的长度设置所述药物组合物的给药速率。
80. 根据项78所述的装置，其中，所述限流器为扩口式。
81. 根据项1至80任一项所述的装置，其中，所述药物递送装置构造为：在37℃和13 psia的恒压下在约4小时至约168小时的一段时间内递送约0.015毫升/小时至约1.25毫升/小时的平均体积率，其中，所述平均速率在4小时或更多小时的一段时间内每小时的变化少于± 20%或± 10%。
82. 根据项81所述的药物递送装置，其中，所述药物递送装置包括口腔流体接触表面，所述口腔流体接触表面与所述口腔流体兼容，从而使得：与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中五分钟的相同药物递送装置相比，所述装置在约37℃ 下包括以下条件中的任何一种条件下浸入搅拌的生理盐水溶液中5分钟之后，所述药物的所述平均递送速率每小时增加或减少了不到± 20%或± 10%：（a）pH为约2.5；（b）pH为约9.0；（c）橄榄油重量的5%；以及（d）乙醇重量的5%。
83. 根据项1至80任一项所述的装置，其中，所述药物递送装置构造为：在37℃和13 psia的恒压下在约4小时至约168小时的一段时间内递送约0.015毫升/小时至约1.25毫升/小时的平均体积率，其中，在第一次将所述装置插入到所述患者口腔中之后，在少于约60分钟、30分钟或10分钟内，以所述平均速率对所述体积进行给药。
84. 根据项83所述的装置，其中，在第一次将所述装置插入到所述患者口腔中之后，在少于约10分钟内，以所述平均速率对所述体积进行给药。
85. 根据项1至84中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括悬浮液，所述悬浮液在37℃下包括所述药物的固体微粒，所述药物的浓度大于约2 M，并且粘度大于约1000cP。
86. 根据项85所述的药物递送装置，其进一步包括：悬浮液流量增强元件。
87. 根据项86所述的药物递送装置，其中，所述悬浮液流量增强元件选自：具有多模态颗粒大小分布的药物，其中，峰的平均颗粒大小的比值在3:1至7:1的范围内；具有封装密度在0.64至0.70范围内的药物；润滑剂、助流剂、防粘剂或润湿剂；以及为增强颗粒的流动对流体通道的表面特性的修改。
88. 根据项86所述的药物递送装置，其中，所述悬浮液流量增强元件包括：扩口孔、管体或限流器。
89. 根据项86所述的药物递送装置，其中，所述悬浮液流量增强元件包括：孔、管体或限流器，该孔、管体或限流器的最小内径是最大有效颗粒大小的至少10倍。
90. 根据项86所述的药物递送装置，其中，所述悬浮液流量增强元件包括：在小于10巴的压力下泵送所述悬浮液。
91. 根据项85至90中任一项所述的装置，其中，所述粘度大于约10000 cP。
92. 根据项85至91中任一项所述的装置，其中，所述悬浮液包括流体载体，所述流体载体包括油。
93. 根据项1至84中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括药物组合物，并且所述药物组合物包括固体药物。
94. 根据项93所述的装置，其中，所述药物储器包括：药丸、药片、药球、胶囊、颗粒、微粒、细粒或粉末。
95. 根据项94所述的药物递送装置，其中，所述药物储器包括挤出的和制成球状的颗粒、或通过喷雾干燥、Wurster涂层、或制粒和研磨产生的颗粒。
96. 根据项93至95中任一项所述的装置，其中，所述固体进一步包括崩解剂。
97. 根据项93至96中任一项所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括50%（重量比）至100%（重量比）的药物。
98. 根据项93至97中任一项所述的装置，其中，所述药物储器不包括流体。
99. 根据项93至97中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括固体药物组合物和含水或无水液体。
100. 根据项99所述的装置，其中，所述液体为无水液体、油或食用油。
101. 根据项100所述的装置，其中，所述无水液体为润滑剂。
102. 根据项100所述的装置，其中，所述无水、可食用的液体大体上减少了药物储器中的固体药物与唾液的接触。
103. 根据项1至84中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括流体，所述流体包括药物。
104. 根据项103所述的装置，其中，所述流体的剪切粘度在 37℃下为10 cP至50000 cP。
105. 根据项104所述的装置，其中，所述流体的剪切粘度在 37℃下为10 cP至1000 cP。
106. 根据项104所述的装置，其中，所述流体的剪切粘度在 37℃下为约1000 cP至约10000 cP。
107. 根据项104所述的装置，其中，所述流体的剪切粘度在 37℃下为约10000 cP至约50000 cP。
108. 根据项103至107中任一项所述的药物递送装置，其中，在所述流体中，药物的体积分数大于0.2、0.4、0.6或0.8。
109. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体包括水溶液。
110. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体包括无水溶液。
111. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体包括所述药物的过饱和溶液。
112. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体包括乳剂。
113. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体包括脂质体，所述脂质体包括所述药物。
114. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体包括悬浮液。
115. 根据项114所述的装置，其中，所述流体包括含水牛顿悬浮液、含水剪切稀化悬浮液或含水剪切增稠悬浮液。
116. 根据项114所述的装置，其中，所述流体包括在低分子量PEG、丙二醇、甘油、或非消化油中的无水悬浮液。
117. 根据项114所述的装置，其中，所述流体包括在食用油中的无水悬浮液。
118. 根据项114所述的装置，其中，所述流体包括纳米悬浮液。
119. 根据项114所述的装置，其中，所述流体包括温敏悬浮液。
120. 根据项119所述的装置，其中，所述流体包括在可可油、黄油、在低熔距的食用油、在低熔距的非消化油、或在PEG共混物中的悬浮液。
121. 根据项103至108中任一项所述的装置，其中，所述流体在37±2℃下流动，并且所述流体在5℃、25℃或33℃下是固体或半固体。
122. 根据项121所述的装置，其中，所述流体包括左旋多巴或左旋多巴前体药物。
123. 根据项1至121中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括药物组合物，所述药物组合物包括药物。
124. 根据项123所述的装置，其中，所述药物组合物包括：奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、左乙拉西坦、普瑞巴林、环孢霉素、他克莫司、奥卡西平、卡培他滨、5-氟尿嘧啶前体药物、布比卡因、芬太尼、奎尼丁、哌唑嗪、扎来普隆、巴氯芬、ACE抑制剂、ARB阻滞剂、β-内酰胺或头孢菌素。
125. 根据项123所述的装置，其中，所述药物组合物包括：多巴胺激动剂、卡比多巴、卡比多巴前体药物、苄丝肼、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂或A2受体拮抗剂。
126. 根据项123所述的装置，其中，所述药物组合物包括：左旋多巴或左旋多巴前体药物。
127. 根据项126所述的装置，其中，所述药物储器包括：大于1毫摩尔的左旋多巴或其药学上可接受的盐或其前体药物。
128. 根据项126所述的装置，其中，所述药物储器包括左旋多巴或其药学上可接受的盐。
129. 根据项126所述的装置，其中，所述药物储器包括左旋多巴前体药物。
130. 根据项126至129中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括卡比多巴、卡比多巴前体药物或苄丝肼。
131. 根据项130所述的装置，其中，所述药物储器包括大于0.10毫摩尔的卡比多巴、卡比多巴前体药物或苄丝肼。
132. 根据项126至131中任一项所述的装置，其中，所述药物储器进一步包括COMT抑制剂。
133. 根据项126至132中任一项所述的装置，其中，所述药物储器进一步包括治疗胃轻瘫的药物。
134. 根据项133所述的装置，其中，从多潘立酮、尼扎替丁、monapride和西沙必利组成的组中选择所述治疗胃轻瘫的药物。
135. 根据项126至134中任一项所述的装置，其中，所述药物储器进一步包括MAO-B抑制剂。
136. 根据项126至135中任一项所述的装置，其中，所述药物储器进一步包括腺苷A2受体拮抗剂。
137. 根据项1至136中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括药物颗粒的悬浮液；以及其中，所述装置包括用于分配所述药物组合物的流体通道或孔，其中，在颗粒大小分布的所有最大值处的所述药物颗粒大小小于所述流体通道或所述孔的最窄内径的五分之一或十分之一。
138. 根据项1至137中任一项所述的装置，其中，所述悬浮液包括无含水载体流体。
139. 根据项1至92中任一项所述的装置，其中，所述药物储器包括：在每毫升超过500 mg的左旋多巴、或每毫升超过500 mg 的左旋多巴和卡比多巴、或每毫升超过600 mg的左旋多巴、或每毫升超过600 mg 的左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液。
140. 根据项139所述的装置，其包括：每毫升超过700 mg 的左旋多巴、或每毫升超过700 mg的左旋多巴和卡比多巴。
141. 根据项140所述的装置，其包括：每毫升超过800 mg的左旋多巴或每毫升超过800 mg的左旋多巴和卡比多巴。
142. 根据项138至141中任一项所述的装置，其中，当所述悬浮液以每小时0.02mL至0.25 mL的平均速率流动时，所述悬浮液在37℃下在至少16小时内在所述油中维持大体上均匀的固体药物浓度。
143. 根据项137至142中任一项所述的装置，其中，在药物颗粒的悬浮液中的固体的体积分数大于0.65。
144. 根据项143所述的装置，其中，所述悬浮液包括无水载体流体。
145. 一种药物组合物，该药物组合物包括悬浮液，该悬浮液包括药物，该药物组合物适用于连续的或频繁间歇的口内递送；所述悬浮液在37℃下包括所述药物的固体颗粒，所述药物的浓度大于约2 M，并且粘度大于约100泊，其中，所述悬浮液在6个月或者更长时间内无沉淀的固体药物。
146. 根据项145所述的药物组合物，其中，具有小于5微米且大于0.5微米的最大直径的固体药物颗粒的重量分数大于50%。
147. 根据项145或146所述的药物组合物，其中，所述固体药物颗粒最大直径呈双模态分布或多模态分布。
148. 根据项145至147中任一项所述的药物组合物，其进一步包括液体载体。
149. 根据项148所述的药物组合物，其中，所述液体载体是含水载体。
150. 根据项149所述的药物组合物，其中，所述含水载体的密度大于1.2 g cm-3。
151. 根据项148所述的药物组合物，其中，所述液体载体是无水载体。
152. 根据项145至151中任一项所述的药物组合物，其中，所述颗粒包括：奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、左乙拉西坦、普瑞巴林、环孢霉素、他克莫司、奥卡西平、卡培他滨、5-氟尿嘧啶前体药物、布比卡因、芬太尼、奎尼丁、哌唑嗪、扎来普隆、巴氯芬、ACE抑制剂、ARB阻滞剂、β-内酰胺或头孢菌素。
153. 根据项145至151中任一项所述的药物组合物，其中，所述颗粒包括：多巴胺激动剂、卡比多巴、卡比多巴前体药物、苄丝肼、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂或A2受体拮抗剂。
154. 根据项145至151中任一项所述的药物组合物，其中，所述颗粒包括：左旋多巴、其药学上可接受的盐或其前体药物。
155. 一种稳定的、难溶化的药物组合物，其包括：在浓度为50 mg/ mL至500 mg/mL的流体中的卡比多巴悬浮液，其中，在25℃下储存3个月之后，肼的浓度小于1 ppm。
156. 一种稳定的、难溶的药物组合物，其包括：（a）在浓度为50 mg/ mL至500 mg/mL的流体中的卡比多巴悬浮液；以及（b）在25℃下储存3个月之后，每500 mg的CD 中，少于约4 mg的肼。
157. 根据项155至156所述的药物组合物，其中，所述流体包括：低分子量PEG、丙二醇、甘油或非消化油。
158. 根据项155至156所述的药物组合物，其中，所述流体包括食用油。
159. 根据项155至158所述的药物组合物，其进一步包括左旋多巴或左旋多巴前体药物。
160. 一种用于连续或者半连续的口内给药的药物组合物，其包括：在每毫升超过500 mg的左旋多巴或每毫升超过500 mg的左旋多巴和卡比多巴的油中的悬浮液。
161. 根据项160所述的药物组合物，其包括：每毫升超过600 mg的左旋多巴或每毫升超过600 mg的左旋多巴和卡比多巴。
162. 根据项161所述的药物组合物，其包括：每毫升超过700 mg的左旋多巴或每毫升超过700 mg的左旋多巴和卡比多巴。
163. 根据项162所述的药物组合物，其包括：每毫升超过800 mg的左旋多巴或每毫升超过800 mg的左旋多巴和卡比多巴。
164. 根据项160至163中任一项所述的药物组合物，其中，当所述悬浮液以每小时0.02 mL至0.25 mL或每小时约0.1 mL的平均速率流动时，所述悬浮液在37℃下在至少16小时内在所述油中维持大体上均匀的固体药物浓度。
165. 一种用于连续或者半连续的口内给药的药物组合物，其包括药物颗粒的悬浮液，其中，固体的体积分数大于0.65。
166. 根据项165所述的药物组合物，其中，在所述悬浮液包括无水载体流体。
167. 根据项166所述的药物组合物，其中，所述载体流体包括油。
168. 根据项160至167中任一项所述的药物组合物，其中，所述悬浮液包括双模态或多模态分布的药物颗粒大小。
169. 根据项168所述的药物组合物，其中：（a）当颗粒大小分布为双模态时，较大药物颗粒的基于重量的量等于或大于较小药物颗粒的基于重量的量，并且（b）当颗粒大小分布为多模态时，最大药物颗粒的基于重量的量等于或大于最小药物颗粒的基于重量的量。
170. 根据项169所述的药物组合物，其中，较大药物颗粒与较小药物颗粒的重量比在1.2与1.8之间。
171. 根据项160至170中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包括润滑剂。
172. 根据项160至171中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括温敏悬浮液。
173. 根据项160至172中任一项所述的药物组合物，其中，当以每小时0.125 mL的速率将所述药物组合物连续地输注口腔中时，所述药物组合物大体上没有味道。
174. 根据项160至173中任一项所述的药物组合物，其中，当在25℃下在储存至少6个月时，所述悬浮液在悬浮流体中维持大体上均匀的固体药物浓度。
175. 根据项174所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有50泊至500泊的剪切粘度。
176. 根据项160至175中任一项所述的药物组合物，其中，所述悬浮液：（i）当在约25℃下储存至少6个月时，在悬浮流体中维持不均匀的固体药物浓度，并且随后（ii）当用手摇动所述药物组合物约60秒的一段时间时，实现大体上均匀的固体药物浓度。
177. 根据项176所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有0.1泊至50泊的粘度。
178. 一种用于连续或者半连续的口内给药的药物组合物，其包括：在油载体中的悬浮液，其中，固体药物颗粒的浓度和大于3 M，以及其中，当在8小时或更长时间内以0.02毫升/小时至0.25毫升/小时的流速流动时，其药物浓度的均匀性维持在约+/- 10%内。
179. 一种药物组合物，其包括左旋多巴或左旋多巴前体药物的温敏悬浮液。
180. 根据项179所述的药物组合物，其中，所述左旋多巴或左旋多巴前体药物的浓度为500 mg/mL或者更高。
181. 根据项179所述的药物组合物，其包括可可油。
182. 根据项179至181中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在5℃、25℃或33℃下为固体或半固体。
183. 根据项1至122中任一项所述的装置，所述装置包括项145至182中任一项的药物组合物。
184. 一个药箱，其包括：（i）项1至122中任一项所述的装置，所述装置包括药物储器；（ii）包括药物的药筒；以及（iii）具有药物的、用于装载所述药物储器的指令。
185. 一个药箱，其包括：（i）药物储器；（ii）药筒，所述药筒包括项145至182中任一项所述的药物；以及（iii）指令，该指令用于装载具有药物的所述药物储器。
186. 一个药箱，其包括：（i）项1至122中任一项所述的装置，该装置包括药物储器和紧固件；以及（ii）指令，该指令用于将所述储器连接至所述紧固件。
187. 一种将药物组合物给药到患者的方法，所述方法包括：可移除地将项1至144中任一项所述的装置附接至所述患者。
188. 根据项187所述的方法，其进一步包括：将所述装置与所述口内表面分离。
190. 根据项187或188所述的方法，其包括：在不少于4小时且不多于7天的递送时段内，将所述药物给药到所述患者。
191. 根据项189所述的方法，其中，所述装置包括包括一定体积的药物的药物储器，并且所述方法包括在递送时段期间以在每小时约15 微升至每小时约1.25 mL范围内的速率进行口服给药。
192. 根据项186所述的方法，其中，在递送时段期间，所述药物的波动指数小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或0.15。
193. 根据项191至192中任一项所述的方法，其中，所述方法包括：以在约0.015毫升/小时至约0.25毫升/小时范围内的速率进行口服给药。
194. 根据项191或192所述的方法，其中，所述方法包括：以在约0.25毫升/小时至约0.5毫升/小时范围内的速率进行口服给药。
195. 根据项191或192所述的方法，其中，所述方法包括：以在约0.5毫升/小时至约0.75毫升/小时范围内的速率进行口服给药。
196. 根据项191或192所述的方法，其中，所述方法包括：以在约0.75毫升/小时至约1.0毫升/小时范围内的速率进行口服给药。
197. 根据项191或192所述的方法，其中，所述方法包括：以在约1.0毫升/小时至约1.25毫升/小时范围内的速率进行口服给药。
198. 根据项187至197中任一项所述的方法，其中，所述装置包括药物储器，该药物储器包括药物组合物，该药物组合物包括药物，并且以不小于每小时0.01毫克且不大于每小时125毫克的平均速率将所述药物给药到所述患者。
199. 根据项198中任一项所述的方法，其中，以在每小时0.01毫克至每小时1毫克范围内的小时速率将所述药物给药到所述患者。
200. 根据项199中任一项所述的方法，其中，以在每小时1毫克至每小时10毫克范围内的小时速率将所述药物给药到所述患者。
201. 根据项193所述的方法，其中，以在每小时10毫克至每小时100毫克范围内的小时速率将所述药物给药到所述患者。
202. 根据项198所述的方法，其中，以在每小时大于100毫克的小时速率将所述药物给药到所述患者。
203. 根据项187至202中任一项所述的方法，其中，至少每隔60分钟将所述药物组合物给药到所述患者。
204. 根据项203所述的方法，其中，至少每隔30分钟将所述药物组合物给药到所述患者。
205. 根据项204所述的方法，其中，至少每隔15分钟将所述药物组合物给药到所述患者。
206. 根据项187至202中任一项所述的方法，其中，连续地将所述药物组合物给药到所述患者。
207. 根据项191至206中任一项所述的方法，其中，所述递送时段为8小时、16小时、24小时或更多个小时。
208. 根据项187至207中任一项所述的方法，其中，所述装置包括药物储器，该药物储器包括流体药物组合物，该流体药物组合物包括药物，其中，所述流体药物组合物在37± 2℃下流动，并且在5℃、25℃或33℃下为固体或半固体，所述方法进一步包括：通过降低所述药物储器的温度，使所述流体药物组合物的流动停止。
209. 根据项208所述的方法，其中，降低温度包括：将药物储器的温度降到环境温度。
210. 根据项208所述的方法，其中，降低温度包括：将药物储器浸入水中。
211. 根据项187至208中任一项所述的方法，其进一步包括：治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病选自：麻木、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫或癫痫发作、情绪障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态和糖尿病肾病。
212. 根据项187至208中任一项所述的方法，其进一步包括：治疗帕金森病，其中，药物为左旋多巴或左旋多巴前体药物。
213. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，其包括：
（a）将项1至122中任一项所述的药物递送装置插入到所述患者口腔中；
（b）在至少8小时的一段时间内以在10毫克/小时至125毫克/小时范围内的小时速率将所述左旋多巴或左旋多巴前体药物给药到所述患者口腔中,从而在所述给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL；以及
（c）从口腔移除药物递送装置。
214. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，其包括：
（a）将项126至144中任一项包括药物组合物的药物递送装置插入到所述患者口腔中；
（b）在至少8小时的一段时间内以在10毫克/小时至125毫克/小时范围内的小时速率将所述左旋多巴或左旋多巴前体药物给药到所述患者口腔中，从而在所述给药期间在至少8小时的一段时间内连续地维持循环血浆 LD浓度大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL；以及
（c）从口腔移除药物递送装置。
215. 根据项213或214所述的方法，其中，在所述给药期间，在至少8小时的一段时间内LD的波动指数小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25或0.15。
216. 根据项212至215中任一项所述的方法，其中，在所述给药期间，在至少1小时的一段时间内LD血浆浓度的变化小于+/-20%或+/-10%。
217. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，其包括：将项126至144中任一项所述的药物组合物在约4小时至168小时的一段时间内以10毫克/小时至125毫克/小时的速率连续地或者半连续地给药到所述患者中。
218. 根据项212至217中任一项所述的方法，其中，所述疾病为帕金森病的运动或非运动并发症。
219. 根据项218所述的方法，其中，所述运动或非运动并发症包括：震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知障碍或睡眠紊乱。
提出了以下示例，以便向本领域的技术人员提供对此处要求的方法和组合物怎样执行、制造、和评估的完整公开和描述，并且旨在仅仅是对本发明的示例并不旨在限制发明者所视为的发明的范围。
示例
示例1：用于连续或半连续输注入口腔中的浓缩（0.80 g/mL，4.0 M）的基于LD 食用（菜籽）油的悬浮液及其连续泵送。
通过将7.0 g菜籽油和13.1 g味之素（未粉碎）LD的混合物在研钵中研磨25分钟来制作悬浮液。随着研磨的进行，悬浮液变得越来越柔软，然后成为流体，并且缓慢地倾倒该流体。该倾倒大约与倾倒约25℃的蜂蜜一样容易或者比之略微容易。因为菜籽油的密度为0.92 g/mL 并且LD的密度为约1.5 g/mL，所以预期的体积为7.6 + 8.7 = 16.3 mL，并且计算得到的密度为1.23 g/mL。利用粒化，将14.03 g的柔软悬浮液转移到Cane CronoPAR泵储器。CronoPAR泵的储器的截面积为约4.5 cm2。体积为11.5 mL，与1.22 g/mL的密度一致，该密度接近计算得到的密度。在口腔中，悬浮液是无味的、油质的，并且舌头可感觉到其固体颗粒。在悬浮液中的LD的浓度（在16.3 mL中有13.1 g LD）为804 mg/mL或4.08 M。
然后，通过使用Cane CronoPAR泵，通过内径为0.24 cm、长度为50 cm的管道，以1毫升/小时的流速，连续地泵送悬浮液，从而使得，在截面积为4.5 cm2的储器中，每平方厘米的流速为约0.22毫升/小时。（如果，在口腔中，储器的截面积可为约0.5 cm2，那么每平方厘米的该流速可提供约0.11毫升/小时的流量。）在泵送了储器中的10.5 mL的初始悬浮液体积的约7.5 mL之后，即，在约7.5小时之后，泵堵塞。该堵塞并非由过滤导致，这是因为不存在固体渣饼。显然，该堵塞是由对活塞的橡胶油软化导致的，该橡胶在实验之前是硬橡胶。在受到泵的钢柱塞挤压时，油软化的橡胶活塞突出，该突出阻塞储器的出口孔。0}
实验表明，可以泵送油基浓缩（0.80 g/mL，4.0 M）悬浮液，并且，在油基悬浮液中，泵驱动的悬浮液分离远少于示例6的水性悬浮液。实验还表明，需要与无水（例如，油基）制剂兼容（例如，尺寸稳定的、非软化的、非滤出的、非萃取的）的泵材料，诸如，由氯丁橡胶制成的柱塞或活塞。
示例2：用于输注入口腔中的浓缩的基于食用（橄榄）油的（0.86 g/mL，4.4 M）LD悬浮液。
将4 g未粉碎的味之素LD加入2 mL橄榄油，并且在研钵中研磨该混合物直到该混合物是均质的。非常缓慢地滴加（即在重力作用下流动）产生的悬浮液（润滑的粉末）。假设LD的密度为约1.5 g/mL，该密度与酪氨酸的报道密度相似，并且橄榄油的报道密度为约0.92 g/mL，则体积为4.04 mL并且LD浓度为857 mg/mL或约4.35 M。
示例3：用于输注入口腔中的基于矿物油的（0.92 g/mL，4.7 M） 润滑的颗粒悬浮液。
将4.66 g润滑矿物油和12.32 g 来自味之素的LD在研钵中研磨10分钟。形成润滑的、易于塑性变形的悬浮液，该悬浮液可被泵送。因为矿物油的密度为约0.9 g/mL并且LD的密度为约1.5 g/mL，所以，计算得到的体积为13.4 mL，并且悬浮液每毫升含有约0.92 gLD，即，LD浓度为约4.7 M。
示例4：可以通过在输注入口之前摇匀而再悬浮的（0.62 g/mL，3.1 M ）基于矿物油的LD悬浮液。
为了达到示例3的悬浮液，加入5.89 g矿物油，得到总重量为10.55 g。在研钵中研磨超过10分钟产生粘度为约100 cP的流体悬浮液。可以利用封装有Cane CronoPar泵储器的14G（14号）、长度为38 mm的注射器来注射该悬浮液。气泡迅速地上升至顶部。石蜡油的密度为约0.9 g/mL并且LD的密度为约1.5 g/mL，计算得到的体积为11.7 mL + 8.2 mL =19.9 mL并且计算得到的密度为1.15 g/mL。LD的估计浓度为约0.62 g/mL或约3.1 M。在12小时之后，观察沉淀（顶部的半透明液体）。该悬浮液易于通过摇匀再均质化。
示例5：用于输注入口的加入有聚山梨醇酯60的LD的流体（0.87 g/mL，4.4 M）水性悬浮液。
在研钵中将11.9 g LD（味之素）与8 g水和0.31g聚山梨醇酯60一起研磨。混合物的表观粘度大于水的表观粘度但是小于乙二醇的表观粘度。在6小时内每小时研磨约10分钟之后，蒸发掉原来的8 g水中的2.6 g，余下包括5.4 g水的悬浮液，该悬浮液的粘度类似于乙二醇的粘度。该悬浮液易于利用封装有Cane CronoPAR泵储器的、14G、长度为38 mm的针注射。假设LD的密度为1.5 g/mL并且获知聚山梨醇酯60的密度为1.044 g/mL，那么计算得到的悬浮液的体积为7.9 + 0.3 + 5.4= 13.6 mL并且LD的浓度为873 mg/mL或4.43 M。计算得到的重量（在蒸发掉2.6 mL水之后）为11.9 + 0.31 + 5.4 = 17.6 g，并且计算得到的密度为1.29 g/mL。转移到Cane CronoPAR泵的带刻度的储器的13.37 g悬浮液的体积为10.5 mL，与密度1.27 g/mL对应。在使储器竖直静置1小时之后，观察半透明的水顶层。
示例6：用于输注入口的加入有聚山梨醇酯60的LD的粘性的（0.76 g/mL，3.9 M）水性悬浮液及其连续泵送。
在研钵中将13.6 g LD（味之素）与4.1 g水和0.7 g聚山梨醇酯60一起研磨。在研磨15分钟之后，悬浮液变得柔软、有粘性和均质；悬浮液不自由流动并且不见滞留气泡在柔软的悬浮液中移动，但是易于搅动，即，悬浮液正在压力下流动。混合物的表观流动性在室温下低于蜂蜜的表观流动性，这与以广口瓶出售的芥末制剂的表观流动性相似，估计为约500泊。味道微苦。在Cane CronoPAR泵储器中竖直静置12小时之后，不存在目测观察到的沉淀或非均质。
假设LD的密度为1.5 g/mL并且获知聚山梨醇酯60的密度为1.044 g/mL，那么计算得到的悬浮液的体积为9.07 + 0.7 + 4.1 = 13.9 mL，并且，在不存在滞留空气的情况下，LD的浓度可以为0.978 g/mL或4.97 M。计算得到的悬浮液的重量为17.8 g ，比预期的18.4g少了0.6 g，这可能是因为水蒸发导致的。如果水未蒸发，那么悬浮液的预期密度可以是17.8 / 13.9 = 1.28 g/mL，如果水蒸发了，那么悬浮液的预期密度可以是17.8/13.3=1.34g/mL。将14.9悬浮液转移到Cane CronoPAR泵的带刻度的储器。其预期体积为14.9/1.34=11.1 mL，但实际观察到的体积为13.5 mL，即，密度仅仅为1.10 g/mL，表明该体积的22%为空气。针对滞留在悬浮液中的空气进行调整的计算得到的浓度为0.978 x 0.78= 0.76 g/mL或3.9 M。
在约25℃下储存3天之后，不存在可见的沉淀，滞留的可见气泡也没有增加。
当通过使用Cane CronoPAR泵，通过内径为0.24 cm、长度为50 cm的管道，以1 毫升/小时的流速，连续地泵送悬浮液之后，即，在泵送约5 mL并且余下约8 mL之后，泵发出堵塞的信号。Cane CronoPAR泵的储器的截面积为约4.5 cm2，从而使得每平方厘米的流速为约0.22毫升/小时。（如果，在口腔中，储器的截面积可为约0.5 cm2，那么每平方厘米的该流速可提供约0.11毫升/小时的流量。） 当将管道缩短至20 cm时，堵塞继续，那么，缩短至10cm、缩短至2.5 cm、然后全部移除。当打开储器时，储器包含固体饼，该固体饼易于碎裂成较小的固体块，清楚地显示出沉淀并且在泵送压力和流量下过滤。
实验表明，可以泵送利用聚山梨醇酯60制得的LD的含水（0.76 g/mL，3.9 M）悬浮液。然而，泵送的悬浮液不均匀：在泵送的同时，储器中的悬浮液会沉淀，并且在水中的流出物比悬浮液多，最终留下固体饼。与实验1的泵送的油基相似浓缩（0.8 g/mL，4 M）的悬浮液相比，水基悬浮液不太均匀并且会经历更大的泵驱动的悬浮液分离。
示例7：LDEE.HCI的含水酸性2M溶液
在氮气下进行该制备。可以通过在冷却从而使温度不超过30℃的同时将1摩尔气态HCI溶解在500 mL纯乙醇中，来制备输注到口腔中的溶液。在冷却并且快速搅拌的同时，将0.5摩尔LD分为较小的部分加入到HCI的乙醇溶液中，在加入期间，温度维持在0℃与10℃之间。在50±5℃、真空、20-50 mm Hg的压力下通过蒸馏来汽提多余的乙醇和HCI。加入200mL乙醇以溶解残留物，并且在50±5℃、真空、20-50 mm Hg的压力下通过蒸馏来汽提乙醇，该蒸馏一直进行直到残留物的重量约为恒定。残留物LDEE.HCI的体积为约90 mL。为了制备2 M LDEE.HCI溶液，在搅拌并且在冰浴中淬冷的同时，缓慢地加入160 mL的柠檬酸三钠的含水66.6 mM溶液，同时监测pH和温度。在该加入期间，温度保持在0℃与10℃之间并且pH保持为低于pH 4。然后，利用滴加6 M NaOH或6 M HCI，将pH调节至pH 2.5-3.0，并且，在氮气气氛下，在5±3℃下冷冻储存该溶液。针对每日要求1 g LD摩尔当量的患者的储器可含有2.5 mL难溶的2 M LDEE.HCI，总的输注的和未输注的流体体积少于3 mL。
示例8：乙醇中的酸性1.5 M LDEE.HCI溶液
在氮气下进行该制备。可以通过在冷却从而使温度不超过30℃的同时将1.5摩尔气态HCI溶解在500 mL纯乙醇中，来制备输注到口腔中的溶液。在冷却并且快速搅拌的同时，将0.75摩尔LD分为较小的部分加入到HCI的乙醇溶液中，在加入期间，温度维持在0℃与10℃之间。在50±5℃、真空、低于50 mm Hg的压力下，通过蒸馏来汽提多余的乙醇和HCI。加入200 mL乙醇以溶解残留物，并且再次在50±5℃、真空、低于50 mm Hg的压力下通过蒸馏来汽提乙醇，该蒸馏一直进行直到残留物的重量约为恒定。残留物LDEE.HCI的体积为约135mL。为了制备1.5 M LDEE.HCI溶液，在搅拌的同时，加入365 mL纯乙醇，同时，温度保持在10℃与25℃之间。在氮气气氛下，在环境温度下储存该溶液。针对每日要求1 g LD摩尔当量的患者的储器可含有3.33 mL难溶的1.5 M LDEE.HCI，总的输注的和未输注的流体体积少于4mL。
示例9：在具有抗坏血酸的1:1（体积比）丙二醇：水中的酸性1.5 M LDEE.HCI溶液。
在氮气下进行该制备。可以通过在冷却从而使温度不超过30℃的同时将1.5摩尔气态HCI溶解在500 mL纯乙醇中，来制备输注到口腔中的溶液。在冷却并且快速搅拌的同时，将0.75摩尔LD分为较小的部分加入到HCI的乙醇溶液中，在加入期间，温度维持在0℃与10℃之间。在50±5℃、真空、20-50 mm Hg的压力下，通过蒸馏来汽提多余的乙醇和HCI。加入200 mL乙醇以溶解残留物，并且再次在50±5℃、真空、20-50 mm Hg的压力下通过蒸馏来汽提乙醇，该蒸馏一直进行直到残留物的重量约为恒定。残留物LDEE.HCI的体积为约100mL。为了制备丙二醇：水为1:1（体积比）的1.5 M LDEE.HCI溶液，在搅拌的同时，加入含有20g抗坏血酸的182 mL水中，同时温度保持在10℃与25℃之间，然后加入183 mL丙二醇，利用滴加6 M NaOH或6M HCI将pH调节至3.0±0.6。在氮气气氛下，在环境温度下储存该溶液。针对每日要求1 g LD摩尔当量的患者的储器可含有3.33 mL输注的1.5 M LDEE.HCI，总的输注的和未输注的流体体积少于4 mL。
示例10：酸性的含水2 M LDME.HCI溶液
在氮气下进行该合成。可以通过在冷却从而使温度不超过30℃的同时将1摩尔气态HCI溶解在500 mL纯乙醇中，来制备输注到口腔中的溶液。在冷却并且快速搅拌的同时，将0.5摩尔LD分为较小的部分加入到HCI的乙醇溶液中，在加入期间，温度维持在0℃与10℃之间。在45±5℃、真空、20-50 mm Hg的压力下，通过蒸馏来汽提多余的乙醇和HCI。加入200mL乙醇以溶解残留物，并且在50±5℃、真空、20-50 mm Hg的压力下通过蒸馏来汽提乙醇，并且重复该步骤。为了制备约2 M LDEE.HCI溶液，在搅拌并且在冰浴中淬冷的同时，缓慢地加入150 mL的柠檬酸三钠的含水66.6 mM溶液，同时监测pH和温度。在该加入期间，温度保持在0℃与10℃之间并且pH保持为低于pH 4。然后，利用滴加6 M NaOH或6 M HCI，将pH调节至pH 2.5-3.0，并且，在氮气气氛下，在5±3℃下冷冻储存该溶液。针对每日要求1 g LD摩尔当量的患者的储器可含有2.5 mL难溶的2 M LDEE.HCI，总的输注的和未输注的流体体积少于3 mL。
示例11：具有0.25 M 苄丝肼HCI的1.5 M LDEE.HCI的含水酸性溶液
在氮气下，用含有25 g苄丝肼HCI的83 mL含水溶液稀释示例7的2M 溶液的250 mL体积，并且，利用滴加6 M NaOH或6 M HCI，将pH调节至3.0±0.6。在氮气下，在5±3℃下冷冻储存该溶液。针对每日要求1 g LD摩尔当量和0.25 g苄丝肼的患者的储器可含有约4 mL该溶液，可以递送该体积中的3.33 mL。
示例12：具有利用黄原胶稳定化的悬浮CD的含水酸性2 M LDEE.HCI溶液。
CD颗粒的平均直径和算数平均直径都是约5 μm或更小。在氮气下，将12.5 g CD加入示例7的LDEE.HCI的2 M溶液的约250 mL体积，然后在氮气下加入黄原胶达到1重量百分比，在氮气下对混合物进行球磨以形成均质的悬浮液。在氮气下，在5±3℃下冷冻储存该悬浮液。针对每日要求1 g LD摩尔当量和0.25 g CD的患者的储器可含有约3 mL该溶液，可以递送该体积中的2.5 mL。若有滤出，可以在使用之前摇匀以使颗粒再悬浮。
示例13：具有利用聚乙二醇稳定化的悬浮CD的含水酸性2 M LDEE.HCI溶液。
CD颗粒的平均直径和算数平均直径都是约5 μm或更小。在氮气下，将12.5 g CD加入示例10的LDEE.HCI的2 M溶液的约250 mL体积，然后在氮气下加入黄原胶达到1重量百分比，在氮气下对混合物进行球磨以形成均质的悬浮液。在氮气下，在5±3℃下冷冻储存该悬浮液。针对每日要求1 g LD摩尔当量和0.25 g CD的患者的储器可含有约3 mL该溶液，可以递送该体积中的2.5 mL。
示例14：用于输注到口腔中的具有CD的LD的悬浮液。
LD和CD颗粒的平均直径和算数平均直径都是在约1 μm与5 μm之间。在氮气下，将50 g LD、12.5 g CD、2.5 g聚乙二醇3350（平均分子量3350）和25g 羧甲基纤维素（平均分子量250000）、和1 g 聚氧化乙烯（20）油基醚加入100 mL水中，并且，在氮气下，对混合物进行球磨以形成均质的悬浮液。在氮气下，在5±3℃下冷冻储存该悬浮液。针对每日要求1 gLD和0.25 g CD的患者的储器可含有约4 mL该溶液，可以递送该体积中的3.33 mL。
示例15：用于输注到口腔中的具有CD的LD的悬浮液。
颗粒的平均直径在约1 μm与5 μm之间。在氮气下，将50 g LD、12.5 g CD、和重量百分比为2的黄原胶（xanthum gum）加入50 mL水中，并且，在研钵中对混合物进行研磨以形成均质的悬浮液。在氮气下，在5±3℃下冷冻储存该悬浮液。针对每日要求1 g LD和0.25 gCD的患者的储器可含有约2.5 mL该溶液，可以递送该体积中的2.2 mL。
示例16：含水扎来普隆溶液。
将扎来普隆（3 g）溶解在甲基-β-环糊精（德国布格豪森Wacker Chemie公司的Cavasol® W7 M PH）的2升饱和含水溶液中。从含有约7.5 mL溶液的储器，通过输注6.7 mL该溶液，将典型剂量10 mg输注到口腔中。
示例17：1:1信尼麦25/250 :丙二醇悬浮液的制备和泵送。
通过使用较大的瓷质研钵和研杵，对总重量为4.5 g的信尼麦25/250 CD/LD药丸进行研磨。将粉末转移到玛瑙研钵中，加入4.5 g丙二醇，并且对悬浮液进行研磨。该悬浮液比当量1:1重量比的水性悬浮液更均质，并且流动性更好。将悬浮液转移到具有抹刀的CaneCronoPAR泵储器，并且，通过长度为30 cm的2.7 mm ID 管道，按照5毫升/小时的流速，正常地泵送该悬浮液。
示例18：浓缩的含水CD/LD悬浮液的制备。
通过使用玛瑙研钵和研杵，对0.256 g CD（OChem目录编号为821C497，批号为90630A1）和0.988 g LD（来自JSTAR的味之素，批号为R059K008）进行研磨，然后加入1.25 g水，再次在玛瑙研钵中研磨10分钟。产生白色悬浮液，流动性够好，以便利用玻璃吸管（约1mm ID 吸管尖和一次性橡胶吸球）进行吸移。将1.8 g转移到小瓶中观察沉淀。4小时之后，看见实际上无颗粒仅有轻微光散射的水层，表示沉淀。
示例19：浓缩的丙二醇CD/LD悬浮液的制备。
将0.267 g CD （OChem目录编号为821C497，批号为90630A1）、1.000 g LD（来自JSTAR的味之素，批号为R059K008）放入玛瑙研钵中，并且通过使用研杵对其进行研磨，然后加入1.25 g浓度大于99.5%的丙二醇（Sigma Aldrich W294004-1 kg-K，批号为MKBP3539V）。在研钵中，通过使用研杵对它们研磨十分钟。产生白色悬浮液，该悬浮液比示例17的水性悬浮液更有粘性，但是流动性仍然足够好，以便利用玻璃吸管（约1 mm ID 吸管尖和一次性橡胶吸球）进行缓慢吸移。该悬浮液看起来比示例17的水性悬浮液更均质。将1.5 g转移到小瓶中观察沉淀。4小时之后，不存在明显可见的沉淀指示，该悬浮液看起来仍然是均匀的。
示例20：625 mg/mL LD悬浮液的制备。
将2.50 g的平均颗粒大小为约3.5 μm的LD与3.08 g的重量百分比为65的含水蔗糖溶液混合。产生的重量百分比为44.8的LD悬浮液的密度为约1.4 g/mL。每毫升含有625mg LD的粘性悬浮液是柔软的，易于搅拌，但是在重力作用下极其缓慢地流动，近乎不流动。
示例21：574 mg/mL LD悬浮液的制备。
将2 g的平均颗粒大小为约3.5 μm的LD与2.15 g的水混合，并且一直混合直到成为均质。在3周之后，不存在明显的沉淀或者未形成弱光散射的顶层。柔软的凝胶状悬浮液每毫升含有574 mg LD。
示例22：含水布比卡因.HCI溶液。
储器含有6 mL的5 mg/mL布比卡因.HCI和80 mg/mL葡萄糖的溶液。
示例23：用于递送5 mL药物溶液到口腔中的药物递送装置的弹性体储器。
将两个1 mm厚的椭圆形的弹性体丁基橡胶板（长度为4 cm，宽度为3.5 cm）的边缘接合起来，以使得能够利用具有长度为1 mm的针的注射器注射该药物溶液。其中一个板具有堵塞的孔，通过该孔释放药物，该孔的直径是针对期望的流速来设计的。利用长度为1 mm的针来注射6 mL的该药物溶液，该针使弹性体储器扩张了约5.5 mm至约7.5 mm的厚度。在插入口之前，从孔移除孔塞。从脸颊的近侧，将装有药物溶液的泵插入口腔中。
示例24：LDEE的半连续口内输注。
52岁的健康受试者将含有约620 mg LDEE的溶液（等于在5.5 mL的含水0.5M，pH3.5 LDEE溶液中的545 mg LD）输注到其口腔中。该输注是输注到在牙龈与脸颊之间的左下颚的颊囊中。在9小时10分钟的总时段内，泵输注药物8小时。
通过使用Cane CronoPAR泵来输注溶液。使用具有长度为60 cm的8 mm针的Neria（产品#78-060-2738）输注套件，其远端切断以移除粘合剂和针。管体的远端不固定在其口腔中，而是具有最小移动的保持就位。药物输注是连续的，但是在70分钟的一段时间的午餐期间停止。根据手册，Cane CronoPAR泵以22 μL的剂团输注药物。剂团频率为每两分钟一个剂团。在输注期间，口服两次Lodosyn药片（25 mg卡比多巴），总剂量为50 mg卡比多巴。
在输注期间，在口腔中不存在刺激或不适。输注约6小时开始，在受试者已经接受过龈切除术的左下颚处的一颗牙齿的牙龈处存在超敏反应。在该牙齿的牙龈处的裸露牙齿表面已经经受超敏反应反应开闭多年，通常是在受到硬牙刷过度刷牙的刺激时。超敏反应导致对刷牙和冷液感到疼痛。在输注12小时之后，降低了超敏反应，但是在8:00时超敏反应仍然存在。
在输注24小时之后，在左颊囊的底部处可以看见一片死的灰色的剥离皮肤，约0.5英寸长，0.2英寸宽。剥离皮肤显示，在剥离皮肤下面的组织比周围的粘膜更粉。当用舌头感觉时，周围区域中的组织的质地比右颊囊中的对应组织更粗。
在输注48小时之后，颊囊愈合。新裸露出来的组织为白色，约0.2英寸长，0.1英寸宽。在输注60小时之后，白色区已经缩小到约0.1英寸。牙齿超敏反应大为减轻，但是仍然存在。在输注3天之后，白色区仍然看得到，牙齿超敏反应消失。在输注4天之后，白色区不再可见，并且组织看起来是正常的。
LDEE溶液的味道刚开始略微甘且苦，但是不会使受试者感到烦恼。
该输注刺激受试者分泌唾液，因此吞咽。受试者记录在两个五分钟时段内所吞咽的次数。其在这两个五分钟时段内吞咽了10次和11次，等于每分钟的平均速率为2.1次吞咽。相反，在受试者不输注药物的两个其它五分钟时段中，其吞咽了6次和5次，等于每分钟的平均速率为1.1次吞咽。
示例25：具有抗坏血酸盐的LDEE的半连续口内输注。
概述：81岁的健康受试者将636 mg LD当量以及117 mg的抗坏血酸钠作为0.47 MLDEE溶液输注到其口腔中。输注的体积为6.87 mL，并且流速为0.83毫升/小时。该输注是输注到在牙龈与脸颊之间的右下颚的颊囊中。由于三次为期40-50分钟的中断用于讨论和进食（在此期间，泵送停止），该递送耗时11小时，实际输注8.28小时和中断了2.72小时。在输注结束时，不存在症状，即，无牙痛、牙龈或脸颊不痛、近侧药物裸露粘膜无剥离。输注的溶液具有让人愉悦的甘味，具有柠檬酸刺痛味道，无苦味。在11小时的实验期间，该味道无变化。
通过使用Cane CronoPAR泵来输注溶液。使用具有长度为110 cm的6 mm针的Neria（产品#79-110-2936）输注套件，其远端切断以移除粘合剂和针。
将分子量为198的118 mg晶体抗坏血酸钠（Sigma目录编号为：A7631）放入药物储器中；其实际上即刻溶解在加入的7 mL的0.47 M LDEE中。当用3.0-5.5范围pHdyrion 纸测量时，pH为3.8± 0.2；当用Baker-pHIX pH 3.6-6.1纸测量时，pH为4.0± 0.3。最好是估计PH为3.8± 0.2。
在输注结束时，不存在症状，即，无牙痛、牙龈或脸颊不痛、近侧药物裸露粘膜无剥离。
示例26：LDME/CD的半连续口内输注。
相同的52岁的健康受试者将在4.3 mL含水（接近111 mg/mL）Sirio牌LDME/CD（意大利帕尔马的Chiesi Farmaceutici S.p.A.公司）悬浮液中的约475 mg LD（相当于LDME）和115 mg CD输注到其口腔中。该输注是输注到在牙龈与脸颊之间的右下颚的颊囊中。在7小时30分钟的总时段内，泵输注药物5小时45分钟。最终的pH为约5.5。
通过使用研钵和研杵粉碎Sirio（25/100 CD/LD）分配片，加入等重量的水，并且使用研钵和研杵继续研磨悬浮液直到流体已经停止逸出CO2来制备LDME/CD。
通过使用Cane CronoPAR泵来输注溶液。使用长度为152 cm、死体积接近7 mL、内径接近2.5 mm的Codan US Corporation（目录：# BC 575）输注套件，其远端切断以将长度减小到40 cm。管体的远端不固定在其口腔中，而是具有最小移动的保持就位。在1小时45分钟的午餐期间停止泵递送，进食午餐。根据手册，Cane CronoPAR泵以22 μL的剂团输注药物。基于秒表的定时，剂团频率为1分钟47秒。
由于感觉到在右下颚的一个牙齿处存在潜在的超敏反应并且在右脸颊存在一些潜在的刺激，在输注了7小时30分钟时段中的5小时45分钟之后，提前终止输注。在输注3.5小时之后，在右下颚的牙齿的牙龈处，对于刷牙以及热水和冷水存在温和的超敏反应。在输注14小时之后，温和的超敏反应大多已经解决，并且口几乎变得正常。在输注24和48小时之后，所有一切皆正常。
LDME悬浮液的味道微酸且甜。受试者发现该味道是可以接受的。
示例27：LD/CD的半连续口内输注。
相同的52岁健康受试者将在3.0 mL的未知pH的1.2 M LD水性悬浮液中的约0.69g LD和0.07 g卡比多巴输注到其口腔中。该输注是输注到在牙龈与脸颊之间的左下颚的颊囊中。在9小时5分钟的总时段内，泵输注药物8小时10分钟。
在输注期间，在口腔中不存在刺激或不适。在输注结束时，在口腔中未感觉到刺激或不适，并且不存在可见的粘膜刺激标记。在输注24、48和72小时之后，所有一切皆正常。
通过使用Cane CronoPAR泵来输注溶液。首先，受试者尝试通过具有长度为110 cm的6 mm的针的Neria（产品#78-110-2936）输注套件来输注流体，其远端切断以移除粘合剂和针并且将管道长度减小到40 cm。然而，Cane CronoPAR泵无法关注管道。根本就没有流体进入管道。受试者然后改用长度为152 cm、死体积接近7 mL、内径接近2.5 mm的Codan USCorporation（目录：# BC 575）输注套件，其远端切断以将长度减小到30 cm。CaneCronoPAR泵能够灌注管道并且输注悬浮液。
根据手册，Cane CronoPAR泵以22 μL的剂团输注药物。基于秒表的定时，剂团频率为3分钟37秒。停止泵递送55分钟，进食午餐。
在输注期间，在口腔中不存在刺激或不适。在输注结束时，在口腔中未感觉到刺激或不适，并且不存在可见的粘膜刺激标记。在输注24、48和72小时之后，所有一切皆正常。
LD/CD悬浮液不具有任何味道，并且可为受试者接受。LD/CD悬浮液不会刺激分泌唾液和吞咽。在两个五分钟时段期间，受试者记录其在输注期间所吞咽的次数。其在这两个五分钟时段内分别吞咽了6次，等于每分钟的平均速率为1.2次吞咽。这与之前测量得到的当不输注药物时观察到的每分钟1.1次吞咽的速率一致，并且是受试者在输注LDEE时观察到的每分钟2.1次吞咽的速率的一半。
示例28：由平均直径为3.4 μm的L-DOPA颗粒和重量百分比为65的含水蔗糖形成的非沉淀、长保质期的悬浮液。
喷射器对L-DOPA颗粒进行研磨。通过使用从GlenMills有限公司（新泽西州克利夫顿Delawanna大街220，邮编07014）租用的实验室用喷射研磨机，对LD（北卡罗来纳州罗利Ajinomoto Drive 4020，Ajinomoto North America有限公司）进行喷射研磨。研磨压力为：105 psi，供应线；100 psi，研磨线；80 psi，进料推动线。进料速率为约1.5（盘）或每20分钟约5 g。喷射研磨将颗粒的平均大小从52 μm减小到3.4 μm（不包括细粒），如图29A和图29B所示。
通过在温和加热的同时将65 g食糖溶解在35 g水中，来制备重量百分比为65的蔗糖溶液。使透明溶液冷却到室温，约23± 2℃。在小塑料杯中称取3.42 g喷射研磨的LD。将3.44 g重量百分比为65的蔗糖加入该杯中，并且利用抹刀将研磨的LD和蔗糖溶液混合5分钟直到得到均质的、粘性的、牙膏状的1:1（重量比）悬浮液。将3 g 悬浮液转移到2 mL的带封盖的塑料透明微型试管，将试管装满直到达到边缘，表明悬浮液的密度为约1.5 g/mL。（相似地，装满微型试管直到边缘的水的重量为约2.0 g，表明试管的容积为约2.0 mL并且装满试管的3 g悬浮液的密度为约1.5 g/mL。） 2 mL体积的悬浮液含有约1.5g LD，即，每毫升0.75 g LD或每毫升3.8毫摩尔LD。悬浮液每毫升还含有约0.34 g蔗糖。在48小时之后或在70天之后，不存在可见的变化，即，沉淀。
在第二个实验中，将另外的1.5g重量百分比为65的蔗糖溶液加入在塑料称量杯中余留的1.5g的1:1重量比的LD:重量百分比为65的蔗糖的悬浮液中，并且用抹刀将其混合5分钟。将约2 mL的产生的悬浮液转移到2 mL微型试管，该产生的悬浮液具有与蜂蜜类似的粘度。该悬浮液虽然是粘性的，但是仍然可以被倾倒。悬浮液含有约0.75 g LD，即，每毫升含有0.375 g LD或每毫升含有1.9毫摩尔LD。估计的蔗糖浓度为每毫升约0.8 g。在48小时之后或在70天之后，不存在可见的变化，即，沉淀，但是柔软的悬浮液不再可被倾倒。该悬浮液比含有每毫升0.75 g LD和每毫升0.34 g蔗糖的悬浮液更加柔软，因此，预计会更加容易泵送。
示例29：用于使用凹版印刷塑料带半连续给药到口腔中的固体LD/CD的组合物。
适合刮涂的悬浮液可以由平均颗粒大小为20±10 μm的LD（100 g）、平均颗粒大小为20±10 μm的CD（25 g）、和重量百分比为2的含水淀粉溶液（100g）构成。如图30所示，可以通过凹版印刷将膏体89涂覆到交联有藻酸90的钙片上，从而使得含有印刷凸点的药物形成方形特征91的二维有序图案，每个特征的面积为：3.3 mm长 x 3.3 mm宽 x 1.0 mm高。特征之间的中心到中心的间距可以为0.5 cm。在干燥之后，每个特征91可以含有约10 mg LD和2.5 mg CD。该板可以切割为0.5 cm宽的带，该带的每一厘米含有20 mg LD和5 mg CD，从而使得，当以4厘米/小时的速率递送带时，患者每7.5分钟可以接收10 mg LD的剂量或者每醒着的16小时可以接收1.28 g LD。
示例30：粘到塑料带上的药片。
可以将与Sinemet® 25/100相似的组合物的64个药片粘到交联有藻酸盐的Ca2+的长度为33 cm且宽度为0.5 cm的带（药片之间的中心到中心的距离为0.5 cm）上，每个药片含有20 mg LD和5 mg CD，以便在醒着的16个小时内每15分钟将一个药片给药到每日要求1.28 g LD的PD患者的口腔中。
示例31：在口腔中分解的装载有药物的带。
可以铸造含有LD和CD颗粒的板，并且将其切成带，可以将这些带绕卷并且连续地进给到口腔中，带在口腔中可分解，释放出其LD和CD颗粒。铸造的混合物可含有平均直径和算数平均直径都在1 μm与20 μm之间的、混合有藻酸钙的LD和CD颗粒。可选地，铸造的板还可以含有藻酸钙包封的柠檬酸颗粒和藻酸钙包封的碳酸氢钠颗粒，从而使得，在被唾液润湿时，其中，Ca2+浓度校低，藻酸盐的交联Ca2+离子可以是交换的Na+，并且聚合物会润胀以形成水凝胶，在该水凝胶中，酸与碳酸盐的反应可产生CO2，逸出的气体加速了分解。
示例32：含水牛顿悬浮液。
接近牛顿悬浮液是一种流体的粘度基本不受剪切的影响的药物颗粒的流体悬浮液。可以通过将药物粉末与水、低分子量亲水聚合物悬浮剂（诸如，羧甲基纤维素钠（NaCMC））、和表面活化剂（诸如，聚山梨醇酯80（P80））组合，来生成LD和CD的含水诺顿悬浮液。虽然可以使用许多不同的组分浓度，但是一个示例可以含有约50%的LD、约12.5%的CD、约2%的NaCMC、和约0.2%的P80。在制剂中可以使用的其它亲水聚合物包括：羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、和纤维素、淀粉、其它碳水化合物、壳质等的其它中性的、带负电的或带正电的衍生物以及短链醇、羧酸、胺或其它化合物的中性的或带电的聚合物。在制剂中可以使用的其它表面活性剂包括各种聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、和其它带电的脂肪酸衍生物、脂肪酸、嵌段共聚物等。悬浮液可以包括用于增强流动性、气味和外观的其它赋形剂。
示例33：含水剪切稀化（假塑性）悬浮液。
剪切稀化悬浮液是一种流体的粘度随着剪切的增加而降低的药物颗粒的流体悬浮液。这种悬浮液通常由较高分子量的亲水聚合物（诸如，明胶、卡波姆）和2.1节中列举的聚合物的高分子量变体配制而成。含水剪切稀化悬浮液的示例可以含有约30% LD、7.5%CD、0.5%羧乙烯聚合物934P、和0.2%聚山梨醇酯80。
示例34：含水剪切增稠（膨胀性）悬浮液。
由于挤压出了颗粒之间的润滑液，一些非常高浓度的悬浮液随着剪切的增加而变稠。这种悬浮液可以是潜在有利的，这是因为，如果对其施加了太大的剪切，诸如，如果装置可能会脱落并且患者可能会咬装置，那么可以中断悬浮液的流动。这种制剂的示例可能是一种含有约60% LD、15% CD、和0.2%聚山梨醇酯80的制剂，作为水中的稠悬浮液。
示例35：低分子量PEG中的悬浮液。
聚乙二醇（PEG）可用于各种平均分子量范围，并且分子量低于约1000的这些在室温下为液体。液体PEG悬浮液的示例可以是悬浮在PEG-300中的约40% LD和10% CD。也可以使用其它现成的PEG等级（诸如，PEG-400和PEG-600）。
示例36：在丙二醇中的悬浮液。
可以通过将约50g丙二醇加入约40 g LD粉末和约10 g CD粉末，来制备悬浮液。通过使用抹刀或其它混合器具来混合组分以形成稠悬浮液。
示例37：在甘油中的悬浮液
可以通过将60 g甘油加入32 g LD粉末和8 g CD粉末，来制备悬浮液。通过使用抹刀或其它混合器具来混合组分以形成稠悬浮液。
示例38：在食用油中的悬浮液
可以使用各种液体甘油三酸酯，诸如，豆油、芝麻油、橄榄油、玉米油、中链甘油三酸酯（MCT）油，具有或不具有低亲水亲油平衡值（HLB）表面活性剂，来形成LD粉末和CD粉末的悬浮液。例如，可以通过将49.5 g MCT油和0.5 g失水山梨醇油酸酯组合并且混合以均匀地分配，来制备悬浮液。然后，可以将液体加入40 g LD粉末和10 g CD粉末中，并且通过使用搅拌工具或高剪切混合器进行混合以形成均匀的悬浮液。
示例39：在非消化油中的悬浮液。
也可以按照如3.4节所描述的相似的方式将非消化油（诸如，低粘度等级的矿物油）用作悬浮流体。非消化油并不能断定这种油是有毒的，仅仅能断定它们不能像食物一样被消化和吸收。例如，作为泻药，以更加高的剂量使用矿物油。
示例40：含水纳米悬浮液。
含水纳米悬浮液可含有32% LD、8% CD、和约2%的表面活性剂，诸如，聚山梨醇酯80。可以通过将成分组合以形成悬浮液并且然后将该悬浮液经过微射流机、介质研磨机或其它高能量颗粒大小减小装置，来制备纳米悬浮液。该制剂中可以使用各种其它表面活性剂，潜在地，包括：其它聚山梨醇酯、失水山梨醇酯、聚乙二醇脂肪酸脂、其它醚或烷类和具有亲水聚合物的烷类的醚、卵磷脂等。
示例41：非含水纳米悬浮液。
可以通过将高达32%的LD和高达8%的CD与具有或不具有低HLB表面活性剂的低粘度甘油三酸酯油组合，来制备非含水纳米悬浮液。然后，可以通过将产生的悬浮液经过微射流机、介质研磨机、或用于将药物颗粒的大小减小为亚微米范围的其它装置，来处理产生的悬浮液。
示例42：在可可油中的温敏悬浮液。
可可油是从可可豆提取的食用油。该油的典型熔距为约34℃至36.5℃，从而，在室温下出售，但是在体温下变成液体。可以通过在约40℃下将约50 g可可油熔化并且然后搅拌在40 g LD和10 g CD中，来制备悬浮液。然后，可以将该悬浮液放入装置或容器中，并且，在冷却时，该悬浮液会固化。
示例43：在黄油中的温敏悬浮液。
可以通过在约40℃下将黄油（一种油包水乳剂，在冷冻时为固体，在约32℃与约35℃之间熔化）熔化，然后搅拌在40 g LD和10 g CD中，来制备悬浮液。然后，可以将悬浮液放在药物储器中，并且，在放入冰箱中时，会固化。
示例44：在低熔距食用油中的温敏混悬剂。
两种因素会影响甘油三酸酯油的熔距：分组脂肪酸链的链长和饱和度。饱和的中等链长的油（诸如，椰子油和棕榈油）以及含有饱和和不饱和脂肪酸链的长链长的油可以在室温下或略低于室温下出售，但在体温下会变成液体。也可以将饱和油（诸如，三硬脂精）与不饱和油（诸如，橄榄油或豆油）按照不同的比率组合，以形成目标熔距。与可可油相似，可以使用这种低熔距油或油的混合物来构造LD和CD的悬浮液，该悬浮液在储存期间是固体，但是一旦插入患者口腔中便变成液体。
作为示例，可以通过对约20 g三硬脂精加热直到其熔化并且然后混合在约30 g纯化的橄榄油中，来制备悬浮液。然后，可以将混合的油与40 g LD和10 g CD混合以形成稠悬浮液，该稠悬浮液在低温下是固体，但是在体温下变成液体。
示例45：在低熔距非消化油中的温敏悬浮液。
可以将矿物油和石蜡按照正确的比率组合以形成材料，该材料在室温下是固体，但是在体温下变成液体。这种混合物可以用作温敏悬浮液的基础。矿脂是一种已知的高熔点和低熔点碳氢化合物的混合物，该混合物在室温下是半固体的，但是在接近体温时熔化。非消化油并不能断定这种油是有毒的，仅仅能断定它们不能像食物一样被消化和吸收。
可以将50 g白色矿脂升温到40℃并且然后混合到40 g LD和10 g CD中，来制备悬浮液。
示例46：在PEG 1000/PEG 600混合中的温敏悬浮液。
PEG的熔距随着分子量的增加而增加。PEG-600的熔距为20℃至25℃，而PEG-1000的熔距为35℃至40℃。将这两者组合可以产生熔距介于室温与体温之间的材料。
可以将20 g PEG-600和30 g PEG-1000升温到约40℃并且使更高分子量的PEG熔化，来制备悬浮液。然后，可以混合入40 g LD和10 g CD以形成均匀的悬浮液。
示例47：挤出的和制成球状的微粒
标准悬浮液制剂的另一种选择是微粒制剂，在该微粒制剂中，将构造的药物物质封装到小珠中，这些小珠基本上一次释放一颗。然后，可以将珠子配制在本质上用作润滑剂的非溶剂液体中，以促进它们在装置内的移动和从装置移开。
挤出和制球是一种在制备药物产品的胶囊制剂时通常采用的工艺。制备药物和赋形剂的悬浮液并且从小孔挤出，然后，将挤出物释放到固定碗内的高速旋转的板上，从而产生剪切力，该剪切力使挤出物破碎并且将这些小块形成小球。
可以通过将约64 g LD与16 g CD和20 g 微晶纤维素组合，来制备制成球状的颗粒制剂。然后，可以将组分混合，并且通过加入水将其润湿以形成稠悬浮液。然后，可以通过挤出机来进给悬浮液，并且可以将挤出物进给到制球机中以形成均匀的球体。
示例48：通过喷雾干燥生成的微粒。
喷雾干燥是另一种可以用于生成形状和直径较均匀的颗粒的技术。通过喷嘴，在高压力下，迫使API和赋形剂的悬浮液进入腔室中，在该腔室中，加热的空气流快速地将液滴干燥成颗粒。
可以通过形成微粉化的LD和CD与粘结剂（诸如，亲水性纤维素衍生物或PVP）在水或短链醇中的悬浮液，来制备喷雾干燥的颗粒。然后，可以通过喷雾干燥器的喷嘴泵送较稀的悬浮液以形成含有药物的颗粒。虽然使用本技术可能更易于形成更小的颗粒，但是颗粒密度可能会低于使用其它技术生产的颗粒。
示例49：通过Wurster涂层生成的微粒。
Wurster涂层是一种用于在颗粒上形成均匀涂层的底喷流体床涂层方法。在医药Wurster涂层应用中，典型的是开始于种子颗粒，诸如，糖球，并且将涂层涂覆到种子颗粒上。需要利用种子颗粒限制了利用本方法可以获得的载药量。
为了形成Wurster涂层的药物颗粒，可以生成与针对喷雾干燥所描述的悬浮液相似的悬浮液。然后，可以涂覆大小尽可能小的惰性颗粒以形成均匀的药球。
示例50：制粒和研磨生成的微粒。
制粒是一种在加入或未加入液体的情况下对粉末进行压实以形成坚硬的团聚体的工艺。然后，可以通过各种工艺对团聚体进行研磨以形成更小的团聚体，该更小的团聚体潜在地具有更均匀的大小。
制粒而成的制剂可能含有正确比率的LD和CD、以及粘结剂（诸如，微晶纤维素、另一纤维素衍生物、PVP或另一亲水聚合物。）
示例51：用于微粒制剂的润滑赋形剂。
无论采用的是何种方法来生成微粒，可以通过将药物颗粒配制为在非溶剂流体（诸如，植物油或矿物油）中的悬浮液，来协助从装置释放药物颗粒。如果颗粒不会明显溶解到这些流体中，那么也可以使用极性溶剂（诸如，丙二醇、低分子量PEG和丙三醇）来实现该目的。
示例52：推进剂驱动的LD/CD悬浮液和药物递送装置。
可以将LD/CD配制成粘性的水性悬浮液。该悬浮液可以含有每毫升约0.6 g LD、每毫升约0.15 g CD、和每毫升约0.34 g蔗糖。该悬浮液可以含有具有双模态颗粒大小分布的LD和CD，较大者在约5 μm和1 μm处具有峰，较大药物颗粒的重量超过较小药物颗粒的重量的1.5倍。粘度可以大于200泊。可选地，该悬浮液可以含有润滑剂。
将1.5 g悬浮液放入图20C和图20D的装置的升序螺旋中。通过流动阻力是悬浮液的流动阻力的约10倍的弹性体柱塞，使悬浮液与推进剂分离。将0.25 mL冷冻的液体推进剂1,1,1,2四氟乙烷放入中柱中，并且将装置密封。
该装置构造为：以62.5 mg/hr 的速率连续地递送LD并且以15.6 mg/hr的速率连续地递送CD 8小时，在8小时的递送时段内等于0.5 g LD和0.125 g CD。药物递送的平均速率在8小时的一段时间内在恒温37℃和恒压13.0 psia下可以变化了每小时不到± 20%。在第一次将装置插入患者口腔之后，药物递送装置可以在少于约60分钟内以平均速率的80%-120%范围内的速率给予LD和CD。药物递送装置包括多种特征，使得：（a）与在13.0 psia下的平均递送速率相比，在14.7 psia和11.3 psia下，LD和CD的平均递送速率增加或降低了不到约20%；以及（b）当患者吸允装置时，不会将大量的药物剂团递送至患者。这些特征可以包括：（a）对装置进行校准，从而使得该装置在13.0 psia下以其目标速率递送药物；（b）将内压维持为大于约8 atm；（c）短管（在图20C和图20D中未示出）的协作，该短管从装置的孔突出并且形成流体通道，该流体通道设计为：当经由压头输注药物时，流体通道充气膨胀，并且，当通过口产生低压时，流体通道坍塌，使得该流体通道扭结并且暂时地停止输注药物；以及（d）在流体通道中的浮阀。
该装置可以包括将该装置可移除地附接至牙齿的紧固件。上述的从装置的孔突出的短管也可以用于在插入装置和从口腔移除牙齿时打开和关闭药物递送。当从牙齿松开药物递送装置时，由于流体通道的曲率半径发生了变化，所以流体通道扭结，从而停止药物的流动。当将装置紧固至牙齿时，移除该扭结，并且药物可以流动。
装置可以构造为：与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中五分钟的相同药物递送装置相比，当浸入约55℃的搅拌的生理盐水溶液中5分钟时，递送低于新鲜药物储器的含量的5%的剂团。
药物储器包括能够承受来自患者的至少200牛顿的咬力的结构元件。药物储器是不透口腔液体的储器。由于装置的多种特征，防止唾液和其它口腔液体通过出口孔进入药物储器中，这些特征包括：（a）流体连续流出装置；（b）压敏阀（在图中未示出）；以及（c）对可以防止或减少口腔液体的大量进入的出口孔和通道的尺寸的选择。
药物递送装置的口腔流体接触表面可以选择为与口腔流体兼容，从而使得，与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中五分钟的相同药物递送装置相比，装置在包括以下条件中的任何一种条件下浸入约37℃ 的搅拌的生理盐水溶液中5分钟之后，药物的平均递送速率每小时增加或降低了不到约20%：（a）pH为约2.5；（b）pH为约9.0；（c）橄榄油的重量百分比为5；以及（d）乙醇的重量百分比为5。
药物递送装置包含有大体上消除了悬浮液的泵驱动分离的多种特征。这些特征包括：（a）采用具有平均颗粒大小比率为约5:1的双模态颗粒大小分布的制剂；（b）LD/CD颗粒的封装密度理论最大值为约95%；（c）使用扩口孔；（d）使用的孔内径比最大有效颗粒大小大10倍。
示例53：推进剂驱动的LD/CD悬浮液和药物递送装置。
将LD/CD配制为固体药丸。制备总共48颗药丸，含有的总量为约0.75 g LD、0.19 gCD、和0.19 g 分配剂。每颗药丸大体上是球形的和光滑的，重量为23.4 mg，体积为约0.016mL，并且直径为约0.31 cm。在模具中压缩制作这些药丸，并且这些药丸通过口服消化。将这些药丸放入图20A和图20B的装置的上升螺旋中，形成单排药丸，该药丸的边缘彼此接触，基本上无间隙。通道中的药丸周围的体积装有可食用的植物油。通过流动阻力是药丸和油的流动阻力的约10倍的弹性体柱塞，使悬浮液与推进剂分离。将0.25 mL冷冻的液体推进剂1,1,1,2四氟乙烷放入中柱中，并且将装置密封。
该装置构造为：以62.5 mg/hr 的平均速率间歇地递送LD并且以15.6 mg/hr的平均速率间歇地递送CD 8小时，在8小时的递送时段内等于0.75 g LD和0.19 g CD。每10分钟将一颗药丸递送到口腔中。药物递送的平均速率在16小时的一段时间内在恒温37℃和恒压13.0 psia下变化了每小时不到±20%。在第一次将装置插入患者口腔之后，药物递送装置在少于约60分钟内以平均速率的80%-120%范围内的速率给予LD和CD。药物递送装置包括多种特征，使得：（a）与在13.0 psia下的平均递送速率相比，在14.7 psia和11.3 psia下，LD和CD的平均递送速率增加或降低了不到约20%；以及（b）当患者吸允装置时，不会将大量的药物剂团递送至患者。这些特征包括：（a）对装置进行校准，从而使得该装置在13.0 psia下以其目标速率递送药物；（b）将内压维持为大于约8 atm；以及（c）短管（在图20A和图20B中未示出）的协作，该短管从装置的孔突出并且形成流体通道，该流体通道设计为：当经由压头输注药物时，流体通道充气膨胀，并且，当通过口产生低压时，流体通道坍塌，使得该流体通道扭结并且暂时地停止输注药物。
该装置包括将该装置可移除地附接至牙齿的紧固件。上述的从装置的孔突出的短管也用于在插入装置和从口腔移除牙齿时打开和关闭药物递送。当从牙齿松开药物递送装置时，由于流体通道的曲率半径发生了变化，所以流体通道扭结，从而停止药物的流动。当将装置紧固至牙齿时，移除该扭结，并且药物流动。
装置构造为：与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中五分钟的相同药物递送装置相比，当浸入约55℃的搅拌的生理盐水溶液中5分钟时，递送低于新鲜药物储器的含量的5%的剂团。
药物储器包括能够承受来自患者的至少200牛顿的咬力的结构元件。药物储器是不透口腔液体的储器。由于装置的多种特征，防止唾液和其它口腔液体通过出口孔进入药物储器中，这些特征包括：（a）药丸和油流出装置；（b）鸭嘴阀（在图中未示出）；以及（c）存在食用油，该食用油防止口腔流体的进入。
药物递送装置的口腔流体接触表面选择为与口腔流体兼容，从而使得，与浸入37℃ pH 7的生理盐水溶液中五分钟的相同药物递送装置相比，装置在包括以下条件中的任何一种条件下浸入约37℃ 的搅拌的生理盐水溶液中5分钟之后，药物的平均递送速率每小时增加或降低了不到约20%：（a）pH为约2.5；（b）pH为约9.0；（c）橄榄油的重量百分比为5；以及（d）乙醇的重量百分比为5。
示例54：通过使用恒力弹簧来递送硅油。
使用200 P的硅油粘度标准对恒力泵原型进行的药物递送建立模型，如图12A和图12B所示。该原型包括：聚乙烯药物储器、和粘合至该聚乙烯药物储器的16G喷嘴。装置的药物储器装有接近1.2 mL的硅油。原型将0.5 lbF恒力弹簧用作柱塞的驱动力。弹簧缩回并且保持在该状态下直到将装有1.2 mL硅油的储器放入装置的内部。然后，将整个装置放在天平上，以获得基线重量测量。将该测量与随时间变化的质量的测量进行比较，以确定质量损失（以及，对应地，流量）-时间。松开弹簧力，并且测量时间。
将装置放在操作台上，并且在称量船上采集流出的硅油。将装置放到天平上，以10-15分钟的间隔获得质量损失测量。该测试持续1.5小时，并且结果显示出一致的流速0.08 mL/hr。
示例55：左旋多巴的浓缩的（0.79 g/mL，4.0 M）温敏（可可油）悬浮液的制备及其泵送。
可可油（Caribbean Cacao®，未精炼的、生的、有机的）购自亚马逊（Amazon）。可可油是在环境温度23℃下可用锋利的刀切割的硬油性固体。在研钵中用手对6.55 g可可油和12.06 g LD（味之素）的混合物研磨约30分钟，并且将16.2 g产生的粉末转移到CaneCronoPAR泵的储器中。将储器塞紧，并且将柱塞保持为插入以防止水和湿气进入。在热水中对塞紧的储器升温，从而使粉末的温度上升到约55℃，使其达到密度以形成流体悬浮液。接下来，移除柱塞并且用小研杵搅拌温热的悬浮液，从而完成最初滞留在粉末中的空气的分离。再次插入柱塞，并且，现在分离的空气，连同一些悬浮液，被推出储器，余下15.0g 悬浮液在储器中。在储器中的该15.0 g的体积为12.1 mL，即，悬浮液的密度为1.24 g/mL。假设可可油的密度为0.9 g/mL并且LD的密度为1.5 g/mL，那么计算得到的密度为1.21 g/mL，这表明悬浮液具有足够的流动性以允许会降低密度的气泡的逸。
接下来，将储器附接至Cane CronoPAR泵，并且，用长度为约2.5 cm、内径为2.4mm、以鲁尔接口封端的塑料管道代替其鲁尔插头。将该组件和盖紧的含有热水的12盎司罐放入Potato Express®袋中，该袋是由多层布制成的厚隔热袋，用于微波烘制土豆。当袋中的温度为约50℃时，通过将泵送速率设置为1毫升/小时，开始泵送。在1小时之后，袋中的温度降到约43℃，并且该流动持续。在2小时之后，袋中的温度约40℃，并且该流动继续。在约2.5小时之后，温度降到约36℃，并且该流动仍然持续。然而，当3小时之后温度降到约33℃时，该流动（若有的话）非常缓慢。在实验之后余留的体积为约9 mL，即，泵送了约3.1 mL，与以1毫升/小时的速率泵送3小时相一致。在将膏体冷却到室温之后，其具有固体皂的稠度，即，其不再是流体，并且不太可能出现LD的沉淀，如果有可能的话。
实验表明，用温敏载体液体（可可油）制成的浓缩LD悬浮液（0.79 g/mL，4.0 M）：（a）可以被泵送，即，其在约36℃或更高温度下流动；（b）在或低于约33℃的温度下，不流动或非常缓慢地流动。由此，当将装置从口腔移除并且环境温度低于约33℃时，从小体积连续口服LD递送装置（在该装置中，药物悬浮在可可油中）的流动应该停止。实验还表明，在低于约36℃的环境温度下，可以通过用可可油或另一温敏液体载体（低于33℃时为固体）制作LD悬浮液，来避免导致悬浮液中的LD浓度不均匀的沉淀。
其它实施例
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每一单独的出版物、专利或专利申请均特定地且单独地表明通过引用并入一般。本申请要求2014年8月27日提交的美国临时专利申请第62/042,553号、2014年5月2日提交的美国临时专利申请第61 /987,899号、2014年1月10日提交的美国临时专利申请第61 /926,022号、和2013年11月15日提交的美国临时专利申请第61 /899,979号的权益，各个上述申请通过引用并入本文。
虽然已经结合本发明的具体实施例对本发明进行了描述，但是要理解，它能够被进一步修改并且本申请意在覆盖一般按照本发明的原理做出的本发明的任何变更、使用或者改编，并且包括与本发明公开内容的偏离，这些偏离落在本发明所述领域的已知或者惯用实践内，并且可以应用于上文给出的基本特征，并且遵从权利要求的范围。
其它实施例落在权利要求书内。

Claims (92)

1.一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括一种或多种药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，所述紧固件将所述药物递送装置可移除地固定到所述患者口腔的表面；
（ii）泵，其选自弹簧驱动泵、弹性体驱动泵、压缩气体驱动泵以及推进剂驱动泵；以及
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述不透口腔液体的药物储器包括药物组合物，所述药物储器具有从0.1 mL至5 mL的体积，其中，所述药物储器与限流器流体连通，所述限流器具有控制所述药物组合物进入所述患者的口腔中的给药速率的长度和内径，
其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于10000 cP，并且其中，在从4小时至168小时的时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±20％。
2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括所述一种或多种药物的颗粒的悬浮液。
3.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物中的所述一种或多种药物具有大于0.2的体积分数。
4.根据权利要求3所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物中的所述一种或多种药物具有大于0.4的体积分数。
5.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，在所述时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±10％。
6.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述一种或多种药物具有在所述药物组合物中大于2 M的浓度。
7.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述泵是恒压泵，其构造成将内部压力保持为大于或等于4 atm。
8.根据权利要求7所述的药物递送装置，其中，所述恒压泵构造成将内部压力保持在大于或等于8 atm。
9.根据权利要求7所述的药物递送装置，其中，所述恒压泵构造成使得，当环境大气压力从13.0 psia增加到14.7 psia时，药物递送的平均速率下降少于20%，并且当环境大气压力从13.0 psia下降到11.3 psia时，药物递送的平均速率增加少于20%。
10.根据权利要求9所述的药物递送装置，其中，所述恒压泵构造成使得，当环境大气压力从13.0 psia增加到14.7 psia时，药物递送的平均速率下降少于10%，并且当环境大气压力从13.0 psia下降到11.3 psia时，药物递送的平均速率增加少于10%。
11.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述装置包括吸入诱导限流器，其中，所述吸入诱导限流器构造为当在1分钟的时间段内环境压力下降了2 psi 时，防止递送大于新鲜药物储器的含量的5%的剂团。
12.根据权利要求11所述的药物递送装置，其中，所述吸入诱导限流器选自可变形通道、可偏转隔膜、柔性积聚器、内联真空解除阀和浮阀；或者其中，所述吸入诱导限流器包括加压表面，所述加压表面经由所述药物递送装置的外壳中的一个或多个端口或开口与环境大气流体接触。
13.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于50000 cP。
14.根据权利要求13所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于250000 cP。
15.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述泵是推进剂驱动泵，所述推进剂驱动泵包括流体推进剂，所述流体推进剂具有在1 atm压力下小于37℃的沸点。
16.根据权利要求15所述的药物递送装置，其中，所述流体推进剂为1,1,1,2四氟乙烷。
17.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物递送装置构造成承受来自患者的至少200牛顿的咬力。
18.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物储器或所述泵构造成戴在颊前庭中并且包括从患者的牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于在所述牙齿的舌侧上分配所述药物组合物。
19.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述泵是弹簧驱动泵。
20.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述泵是弹性体驱动泵。
21.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述泵是压缩气体驱动泵。
22.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述限流器包括与所述药物储器流体连通的管体、通道或孔。
23.根据权利要求22所述的药物递送装置，其中，所述管体、通道或孔包括小于4 cm的长度。
24.根据权利要求23所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括所述一种或多种药物的颗粒的悬浮液，并且其中，所述颗粒形成颗粒大小分布，其中，在颗粒大小分布的所有最大值处的药物颗粒直径小于所述管体、通道或孔的最窄内径的五分之一。
25.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物、卡比多巴或卡比多巴前体药物、或左旋多巴或左旋多巴前体药物和卡比多巴或卡比多巴前体药物、或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括水包油乳剂或者油包水乳剂。
27.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物在25℃下在6个月或更久的时间内保持无沉淀的固体药物。
28.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括浆糊。
29.根据权利要求7、13、15、26和28中任一项所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物、卡比多巴或卡比多巴前体药物、或左旋多巴或左旋多巴前体药物和卡比多巴或卡比多巴前体药物、或其药学上可接受的盐。
30.一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括一种或多种药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，所述紧固件将所述药物递送装置可移除地固定到所述患者口腔的表面；
（ii）泵，其选自弹簧驱动泵、弹性体驱动泵、压缩气体驱动泵以及推进剂驱动泵；以及
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述不透口腔液体的药物储器包括药物组合物，所述药物储器具有从0.1 mL至5 mL的体积，其中，所述药物储器与限流器流体连通，所述限流器具有控制所述药物组合物进入所述患者的口腔中的给药速率的长度和内径，
其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于10000 cP，并且其中，所述药物组合物包括所述一种或多种药物的颗粒的悬浮液。
31.根据权利要求30所述的药物递送装置，其中，在从4小时至168小时的时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±20％。
32.根据权利要求31所述的药物递送装置，其中，在所述时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±10％。
33.根据权利要求31所述的药物递送装置，其中，所述泵是恒压泵，所述恒压泵构造成将内部压力保持为大于或等于4 atm。
34.根据权利要求33所述的药物递送装置，其中，所述恒压泵构造成使得，当环境大气压力从13.0 psia增加到14.7 psia时，药物递送的平均速率下降少于20%，并且当环境大气压力从13.0 psia下降到11.3 psia时，药物递送的平均速率增加少于20%。
35.根据权利要求33所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物、卡比多巴或卡比多巴前体药物、或左旋多巴或左旋多巴前体药物和卡比多巴或卡比多巴前体药物、或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求30所述的药物递送装置，其中，所述一种或多种药物具有在所述药物组合物中大于2 M的浓度。
37.根据权利要求30所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于50000 cP。
38.根据权利要求37所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于250000 cP。
39.根据权利要求30所述的药物递送装置，其中，所述泵是推进剂驱动泵，所述推进剂驱动泵包括流体推进剂，所述流体推进剂具有在1 atm压力下小于37℃的沸点。
40.根据权利要求30所述的药物递送装置，其中，所述药物储器或所述泵构造成戴在颊前庭中并且包括从患者的牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于在所述牙齿的舌侧上分配所述药物组合物。
41.根据权利要求30所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括浆糊。
42.一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括一种或多种药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，所述紧固件将所述药物递送装置可移除地固定到所述患者口腔的表面；
（ii）泵，其选自弹簧驱动泵、弹性体驱动泵、压缩气体驱动泵以及推进剂驱动泵；以及
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述不透口腔液体的药物储器包括药物组合物，所述药物储器具有从0.1 mL至5 mL的体积，其中，所述药物储器与限流器流体连通，所述限流器具有控制所述药物组合物进入所述患者的口腔中的给药速率的长度和内径，
其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于10000 cP，并且其中，所述药物组合物中的所述一种或多种药物具有大于0.2的体积分数。
43.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，在从4小时至168小时的时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±20％。
44.根据权利要求43所述的药物递送装置，其中，在所述时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±10％。
45.根据权利要求43所述的药物递送装置，其中，所述泵是恒压泵，所述恒压泵构造成将内部压力保持为大于或等于4 atm。
46.根据权利要求45所述的药物递送装置，其中，所述恒压泵构造成使得，当环境大气压力从13.0 psia增加到14.7 psia时，药物递送的平均速率下降少于20%，并且当环境大气压力从13.0 psia下降到11.3 psia时，药物递送的平均速率增加少于20%。
47.根据权利要求45所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物、卡比多巴或卡比多巴前体药物、或左旋多巴或左旋多巴前体药物和卡比多巴或卡比多巴前体药物、或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括所述一种或多种药物的颗粒的悬浮液。
49.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，所述一种或多种药物具有在所述药物组合物中大于2 M的浓度。
50.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于50000 cP。
51.根据权利要求50所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于250000 cP。
52.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，所述泵是推进剂驱动泵，所述推进剂驱动泵包括流体推进剂，所述流体推进剂具有在1 atm压力下小于37℃的沸点。
53.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，所述药物储器或所述泵构造成戴在颊前庭中并且包括从患者的牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于在所述牙齿的舌侧上分配所述药物组合物。
54.根据权利要求42所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括浆糊。
55.一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括一种或多种药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述装置包括：
（i）紧固件，所述紧固件将所述药物递送装置可移除地固定到所述患者口腔的表面；
（ii）泵，其选自弹簧驱动泵、弹性体驱动泵、压缩气体驱动泵以及推进剂驱动泵；以及
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述不透口腔液体的药物储器包括药物组合物，所述药物储器具有从0.1 mL至5 mL的体积，其中，所述药物储器与限流器流体连通，所述限流器具有控制所述药物组合物进入所述患者的口腔中的给药速率的长度和内径，
其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于10000 cP，并且其中，所述装置还包括吸入诱导限流器，其中当患者吮吸药物递送装置时，所述吸入诱导限流器减少或消除药物剂团的递送，或者所述泵是恒压泵，所述恒压泵构造成将内部压力保持为大于或等于4 atm。
56.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物、卡比多巴或卡比多巴前体药物、或左旋多巴或左旋多巴前体药物和卡比多巴或卡比多巴前体药物、或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求56所述的药物递送装置，其中，在从4小时至168小时的时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±20％。
58.根据权利要求57所述的药物递送装置，其中，在所述时间段内递送所述药物组合物的平均小时速率每小时的变化少于±10％。
59.根据权利要求57所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于50000 cP。
60.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述泵包括恒压泵，所述恒压泵构造成将内部压力保持为大于或等于4 atm。
61.根据权利要求60所述的药物递送装置，其中，所述恒压泵构造成使得，当环境大气压力从13.0 psia增加到14.7 psia时，药物递送的平均速率下降少于20%，并且当环境大气压力从13.0 psia下降到11.3 psia时，药物递送的平均速率增加少于20%。
62.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括所述一种或多种药物的颗粒的悬浮液。
63.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述一种或多种药物具有在所述药物组合物中大于2 M的浓度。
64.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于50000 cP。
65.根据权利要求64所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于250000 cP。
66.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述泵是推进剂驱动泵，所述推进剂驱动泵包括流体推进剂，所述流体推进剂具有在1 atm压力下小于37℃的沸点。
67.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述药物储器或所述泵构造成戴在颊前庭中并且包括从患者的牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于在所述牙齿的舌侧上分配所述药物组合物。
68.根据权利要求55所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括浆糊。
69.根据权利要求1、30、42和55中任一项所述的药物递送装置，其用于治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病选自：细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠紊乱、癫痫或癫痫发作、焦虑、情绪障碍、创伤后应激障碍、心律不齐、高血压、心力衰竭、痉挛状态和糖尿病肾病。
70.根据权利要求1、30、42和55中任一项所述的药物递送装置，其用于治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病是帕金森病。
71.根据权利要求70所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物，并且其中，左旋多巴的波动指数在所述给药期间在至少8小时的时间段内小于或等于1.5。
72.根据权利要求71所述的药物递送装置，其中，左旋多巴的波动指数在所述给药期间在至少8小时的时间段内小于或等于0.75。
73.根据权利要求70所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴，并且其中，在所述给药期间在至少4小时的时间段内循环的左旋多巴血浆浓度从其平均值变化小于20%。
74.根据权利要求1、30、42和55中任一项所述的药物递送装置，其在将药物组合物给药到患者中使用，所述使用包括将根据权利要求1至4中任一项所述的装置可移除地附接到所述患者的口内表面。
75.根据权利要求74所述的药物递送装置，其在治疗帕金森病中使用，还包括：
（a）将所述药物递送装置插入到所述患者口腔中，所述装置具有包括左旋多巴或左旋多巴前体药物的药物储器；
（b）在至少8小时的时间段内以在10毫克/小时至125毫克/小时范围内的小时速率将所述左旋多巴或左旋多巴前体药物给药到所述患者口腔中，从而在所述给药期间在至少8小时的时间段内连续地维持循环的血浆左旋多巴浓度大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL；以及
（c）从口腔移除药所述物递送装置。
76.一种药物递送装置，其构造为可移除地插入患者口腔中并且用于包括药物的药物组合物的连续或者半连续的口内给药，所述药物递送装置包括：
（i）紧固件，所述紧固件将所述药物递送装置可移除地固定到所述患者口腔的表面；
（ii）电动泵或机械泵；
（iii）不透口腔液体的药物储器，所述不透口腔液体的药物储器包括所述药物组合物，所述药物储器具有从0.1 mL至5 mL的体积，
其中，所述药物储器或所述泵构造成戴在颊前庭中并且包括从所述患者的牙齿的颊侧到舌侧的流体通道，该流体通道用于在所述患者的牙齿的所述舌侧上将所述药物组合物给药到所述患者的口腔中。
77.根据权利要求76所述的药物递送装置，其中，所述泵是机械泵，并且其中，所述药物储器与限流器流体连通，所述限流器具有控制所述药物组合物的给药速率的长度和内径。
78.根据权利要求77所述的药物递送装置，其中，所述限流器包括管体、通道或孔。
79.根据权利要求77所述的药物递送装置，其中，所述机械泵选自弹簧驱动泵、弹性体驱动泵、压缩气体驱动泵以及推进剂驱动泵。
80.根据权利要求79所述的药物递送装置，其中，所述机械泵是推进剂驱动泵。
81.根据权利要求76所述的药物递送装置，其中，所述泵是电动泵。
82.根据权利要求77所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物的剪切粘度在37℃大于10000 cP。
83.根据权利要求82所述的药物递送装置，其中，所述药物递送装置构造成在37℃且在13 psia的恒定压力下在从4小时至168小时的时间段内递送从0.015 mL/小时至1.25 mL/小时的体积的平均速率，其中，所述平均速率在4 小时或更多小时的时间段内每小时的变化少于±20％。
84.根据权利要求76所述的药物递送装置，其中，所述药物包括左旋多巴或左旋多巴前体药物、卡比多巴或卡比多巴前体药物、或左旋多巴或左旋多巴前体药物和卡比多巴或卡比多巴前体药物、或其药学上可接受的盐。
85.根据权利要求76所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括悬浮液。
86.根据权利要求85所述的药物递送装置，其中，所述悬浮液在37℃包括所述药物的固体颗粒。
87.根据权利要求76所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括浆糊。
88.根据权利要求77所述的药物递送装置，其中，所述机械泵构造成使得，当环境大气压力从13.0 psia增加到14.7 psia时，药物递送的平均速率下降少于20%，并且当环境大气压力从13.0 psia下降到11.3 psia时，药物递送的平均速率增加少于20%。
89.根据权利要求76所述的药物递送装置，其用于将药物组合物给药到所述患者，其中，所述给药包括将所述药物递送装置可移除地附接到所述患者的口内表面。
90.根据权利要求89所述的药物递送装置，其还包括治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病选自帕金森病或痉挛状态。
91.根据权利要求90所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴并且所述疾病是帕金森病，并且其中，左旋多巴的波动指数在给药期间在至少8小时的时间段内小于或等于1.5。
92.根据权利要求90所述的药物递送装置，其中，所述药物组合物包括左旋多巴并且所述疾病是帕金森病，并且其中，在给药期间在至少1小时的时间段内循环的左旋多巴血浆浓度从其平均值变化小于+/- 20%。
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