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CN113292554A - 二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物的应用 Download PDF

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CN113292554A CN202110709903.7A CN202110709903A CN113292554A CN 113292554 A CN113292554 A CN 113292554A CN 202110709903 A CN202110709903 A CN 202110709903A CN 113292554 A CN113292554 A CN 113292554A
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Conservation Xiamen Medical Technology Co ltd
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及二氢萘并[2,1‑d]异噁唑酰胺类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明CYP1B1抑制剂在肿瘤治疗中的研究，为开发具有靶向性和低毒副作用的抗肿瘤药物提供新的思路。CYP1B1酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物联合用药可以明显提高药物的抗肿瘤活性，提高特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过实验结果显示，本课题组合成的二氢萘并[2,1‑d]异噁唑酰胺类衍生物具有开发抗肿瘤药物增敏剂的前景。

Description

二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物的 应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
细胞色素CYP1B1是一种在许多与激素相关的肿瘤组织中特异性高表达的CYP450酶，可代谢雌激素为致癌产物，激活芳香烃类前致癌物，从而导致各种肿瘤的发生发展。研究表明CYP1B1是一种重要的CYP450系氧化代谢酶，参与代谢外源性化合物及前致癌物，与肿瘤的易感性相关。它广泛存在于肝外组织如乳腺、胃、子宫、卵巢、肺等组织中，在多种恶性肿瘤组织中高频率的表达，而在相应的正常组织中不表达或极低水平的表达。诸多研究结果意味着CYP1B1可能是一种新的癌症标记蛋白，为肿瘤的治疗提供新的靶点。
近年来，CYP1B1抑制剂研究开发成为了药物研发领域的热点，多项研究表明CYP1B1抑制剂可以增强抗癌药多西紫杉醇或阿霉素对肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺、结直肠癌、胃癌和白血病等癌症细胞系的化疗效果。更重要的是，一些抑制剂也被实验证明可以克服多西紫杉醇或阿霉素耐药的癌细胞株的耐药性。McFadyen等的研究显示：将多西紫杉醇分别暴露于有CYP1B1表达的细胞和没有CYP1B1表达的细胞，发现在没有CYP1B1表达的细胞中，多西紫杉醇产生的细胞毒性比在有CYP1B1表达的细胞中要高4倍以上。另外，用已知的CYP1B1抑制剂α－萘黄酮和多西紫杉醇共同孵育后，发现将导致完全相反的细胞毒性结果。从而推测，CYP1B1对多西紫杉醇的灭活可能是造成对多西紫杉醇药物抵抗的原因。Sissung等认为CYP1B1所催化的雌激素-3，4-醌和甲氧雌二醇可能是多西他赛疗效下降的原因。
CYP1B1参与了前致癌物活化和抗癌药物代谢失活，是诱发癌症和导致抗癌药物失效的重要因素，因此使用CYP1B1抑制剂对其活性进行抑制，可起到化学保护作用，并减少肿瘤耐药性的产生，在肿瘤的治疗中发挥重要作用。因此，研究新型的特异性更强的CYP1B1抑制剂，对肿瘤药物患者的临床治疗及逆转化疗药物多药耐药现象至关重要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新型二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为CYP1B1酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的新型二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
Figure BDA0003133132630000021
所述R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。
所述X或Y选自N或S。
优选的，所述R1选自氢、卤素或C1-C6烷基。
本发明通式(I)所示的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，选自：
Figure BDA0003133132630000031
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“烷基”是指直链或支链的烷基，其中C1-C6基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。
本发明的“烷氧基”是指烷基醚基烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法进行合成，不同取代的1-四氢萘酮与草酸二乙酯在LiHMDS条件下缩合得到中间体2，中间体2和盐酸羟胺发生关环反应得到中间体3,中间体3经DDQ氧化脱氢反应得到中间体4，再经氢氧化钠水解得到中间体4，最后与取代的苯并杂环甲胺经缩合试剂EDCI，HOBt作用下缩合得到目标化合物。
路线1如下。
Figure BDA0003133132630000041
合成路线1试剂和条件：(a)Diethyl oxalate,LiHMDS；(b)Hydroxylaminehydrochloride,EtOH,reflux,2h；(c)DDQ,1,4-dioxane；(d)NaOH,MeOH/H2O,r.t.,7h；(e)EDCI,HOBt,DIEA,r.t.,7h.
本发明所述的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物可以作为抗肿瘤药物，具体为作为CYP1B1抑制剂增强临床一线抗肿瘤药物紫杉醇或阿霉素的增敏剂。
本发明所述的肿瘤细胞可以为MCF-7/ADM或A549/TAX。
本发明显著技术效果。
本发明CYP1B1抑制剂在肿瘤治疗中的研究，为开发具有靶向性和低毒副作用的抗肿瘤药物提供新的思路。CYP1B1酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物联合用药可以明显提高药物的抗肿瘤活性，提高特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过实验结果显示，本课题组合成的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物具有开发抗肿瘤药物增敏剂的前景。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1。
Figure BDA0003133132630000051
制备方法如下：
步骤1、中间体2的合成：
将1-四氢萘酮(2.0g,13.7mmol)溶于四氢呋喃中，加入草酸二乙酯(3.0g,20.5mmol)，在氮气保护下，在冰浴下将反应温度降至0℃，然后缓慢滴加LiHMDS溶液(20.5mL 1M in THF，20.5mmol)，滴毕升温至40℃反应4h，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到中间体2，未经纯化直接用于下步反应。
步骤2、中间体3(4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸乙酯)的合成：
将上述中间体2溶于60mL冰醋酸中，然后加入盐酸羟胺(1.4g,20.5mmol)，升温至80℃。反应10h后TLC检测反应完成，向反应液中倒入100mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得2.10g白色固体，收率63.1％。
步骤3萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸乙酯的合成。
将4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸乙酯(1.5g,6.2mmol)溶于60mL1,4-二氧六环中，然后加入二氯二氰基苯醌(DDQ)(5.6g,24.7mmol)，然后升温至回流反应。12h后TLC检测反应完成，加入碳酸氢钠淬灭反应，过滤除去沉淀物，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得1.18g白色固体，收率79.3％。
步骤4、中间体4(萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸)的合成。
将萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸乙酯(1.0g，4.2mmol)溶于25mL甲醇中，然后向反应液中加入10mL的2N NaOH溶液。室温搅拌4h后，减压蒸除甲醇，用1N的盐酸调节pH到5-7，析出白色固体，过滤干燥得得0.79g中间体4，收率89.9％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤5、实施例1的合成。
将萘并[2,1-d]异噁唑-3-甲酸(0.5g,2.4mmol)溶于30mL DMF中，然后依次加入EDCI(0.49g,2.6mmol)和HOBt(0.35g,2.6mmol)。在室温下搅拌1h后加入1,3-苯并噻唑-2-甲胺(0.46g,2.8mmol)和DIEA(0.61mg,4.7mmol)，油浴升温至70℃反应8h。TLC检测反应完成，停止加热，待温度降至室温，反应液倒入60mL水中，析出固体，过滤、残余物经硅胶柱层析纯化，得0.61g白色固体，收率72.4％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.45(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),8.24–8.16(m,2H),8.01-7.94(m,3H),7.85–7.80(m,2H),7.54-7.51(m,2H),4.26(s,2H).ESI-MS m/z:360.1[M+H]+.
按照实施例1的方法，分别使用取代的1-四氢萘酮为原料，经缩合、关环、水解、缩合四步反应制备得到实施例2-8。
实施例2。
Figure BDA0003133132630000061
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.44(dd,J＝6.6,3.0Hz,1H),8.25–8.18(m,1H),7.94–7.90(m,3H),7.84–7.79(m,3H),7.49–7.45(m,2H),7.31(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),4.48(s,2H).ESI-MS m/z:359.1[M+H]+.
实施例3。
Figure BDA0003133132630000071
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.54(s,1H),8.42(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),8.25–8.19(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.85–7.80(m,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),4.28(s,2H).ESI-MS m/z:343.1[M+H]+.
实施例4。
Figure BDA0003133132630000072
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.44(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),8.26–8.18(m,2H),7.94–7.89(m,2H),7.88–7.82(m,3H),7.56(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),4.22(s,2H).ESI-MS m/z:394.1[M+H]+.
实施例5。
Figure BDA0003133132630000073
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.42(s,1H),8.45(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),8.24–8.16(m,1H),7.94–7.90(m,2H),7.85–7.80(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),4.26(s,2H),2.44(s,3H).ESI-MS m/z:357.1[M+H]+.
实施例6。
Figure BDA0003133132630000081
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.14–8.05(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.53–7.48(m,3H),7.35(s,1H),7.13(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),4.26(s,2H),3.82(s,3H).ESI-MS m/z:390.3[M+H]+.
实施例7。
Figure BDA0003133132630000082
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.67(s,1H),8.16–8.04(m,3H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.48(m,4H),4.26(s,2H).ESI-MS m/z:439.4[M+H]+.
实施例8。
Figure BDA0003133132630000083
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.64-7.48(m,4H),7.35(s,1H),7.13(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.82(s,3H).ESI-MSm/z:424.1[M+H]+.
一、本发明部分产物的药理研究
1、CYP1B1/CYP1A1酶抑制活性实验(EROD试验)
测试原理：7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮脱乙基(EROD)试验常用于评价CYP1A1和CYP1B1酶的活。7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮是CYP1A1和CYP1B1酶的底物，经酶介导的O-脱乙基反应转化成代谢产物7-羟基-3H-吩恶嗪-3-酮。后者在544nm的激发波长下，发射波长为590nm的荧光，利用酶标仪进行读数。根据化合物抑制EROD的强度来判断对CYP1A1和CYP1B1的抑制活性。
测试方法：反应体系(200μL)包含10fmol CYP1A1或20fmol CYP1B1酶，不同浓度的待测化合物，NADPH再生系统(1.3mM NADP+,3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.5U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，3.3mM MgCl2和150nmol7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮。反应缓冲液为含有1％BSA的50mM Tris-HC1(pH 7.4)缓冲液。反应体系37℃预热l0min后，加入NADPH再生系统启动反应，待反应结束后加入100μL已预冷的乙睛终止反应。利用多功能酶标仪检测，激发波长和发射波长分别为544nm和590nm。
表1 CYP1B1/CYP1A1酶抑制实验结果。
Figure BDA0003133132630000091
实验结果表明实施例1-8化合物具有明显的CYP1B1抑制活性，其最优化合物与阳性对照药α-萘黄酮活性相当，且对CYP1A1的选择性更优。
2.抗肿瘤细胞活性及逆转耐药活性
实施例1-8化合物分别通过和抗癌药紫杉醇的联合使用进行筛选，采用CCK8法在敏感珠和耐紫杉醇的耐药珠上进行筛选(细胞株为：A549和A549/Tax)。首先为了确认实施例1-9的化合物的细胞毒性增强是由于药效作用而不是由于化合物本身的细胞毒性，我们测定了实施例化合物对A549和A549/Tax细胞的抑制活性。
将处于对数生长期的A549和A549/Tax细胞以6×103个/孔接种于96孔板中在37℃和5％CO2条件下培养24h；然后，每孔加入实施例化合物，使终浓度为10μM，设定3个复孔，孵育48h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，继续培养1h，测定各孔在450nm波长下的吸光值，计算化合物对肿瘤细胞的存活率。实验结果显示当受试化合物浓度为10μM时，对受试细胞无明显毒性。
表2实施例1-8的化合物在10.0μM对肿瘤细胞的存活率。
化合物 A549 A549/Tax 化合物 A549 A549/Tax
实施例1 98.1 97.6 实施例6 >99.0 >99.0
实施例2 94.2 95.2 实施例7 94.8 96.2
实施例3 90.3 96.5 实施例8 94.2 92.9
实施例4 89.2 94.1
实施例5 >99.0 >99.0
根据表1的实验数据选出受试化合物浓度为10.0μM，进行受试化合物逆转耐药细胞耐药性的探究实验(细胞为A549/Tax)，具体为：癌症细胞接种至96孔板，应用100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基，以6×103个/孔接种于96孔板，在37℃和5％CO2条件下培养24h；然后，每孔加入待测化合物(10.0μM)和不同浓度的紫杉醇共同孵育，设定3个复孔，孵育48h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，继续培养1h，测定各孔在450nm波长下的吸光值，IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度，实验结果见表3。
表3实施例1-8的化合物逆转耐药细胞的实验结果。
化合物 IC<sub>50</sub>/Tax RF 化合物 IC<sub>50</sub>/Tax RF
实施例1 33.3 2.6 实施例6 38.4 2.3
实施例2 41.2 2.1 实施例7 40.1 2.1
实施例3 22.1 3.9 实施例8 38.9 2.2
实施例4 19.4 4.5 紫杉醇 86.6
实施例5 29.4 2.9
实验结果表明实施例1-8的化合物与紫杉醇药物联用，可以增敏紫杉醇的抗肿瘤活性。

Claims (5)

1.二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：
Figure RE-FDA0003171022310000011
其中，所述R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基；
所述X或Y选自N或S。
2.如权利要求1所述的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，其特征在于，所述的R1选自氢、卤素或C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：
Figure RE-FDA0003171022310000012
4.如权利要求1-3任一所述的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物的制备方法，具体为：均可按照路线1的方法进行合成，不同取代的1-四氢萘酮与草酸二乙酯在LiHMDS条件下缩合得到中间体2，中间体2和盐酸羟胺发生关环反应得到中间体3,中间体3经DDQ氧化脱氢反应得到中间体4，再经氢氧化钠水解得到中间体4，最后与取代的苯并杂环甲胺经缩合试剂EDCI，HOBt作用下缩合得到目标化合物；
路线1如下：
Figure RE-FDA0003171022310000021
路线1试剂和条件：(a)Diethyl oxalate,LiHMDS；(b)Hydroxylamine hydrochloride,EtOH,reflux,2h；(c)DDQ,1,4-dioxane；(d)NaOH,MeOH/H2O,r.t.,7h；(e)EDCI,HOBt,DIEA,r.t.,7h。
5.如权利要求1-3任一所述的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物可以作为抗肿瘤药物，具体为作为CYP1B1抑制剂增强临床一线抗肿瘤药物紫杉醇或阿霉素的敏感性。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114790166A (zh) * 2022-04-28 2022-07-26 周口市公共检验检测中心 四氢咔唑类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2399402A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Use of cyp1b1 inhibitors for treating cancer
US20040138246A1 (en) * 2001-02-22 2004-07-15 Mark Searcey Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumor treatment
CN102993157A (zh) * 2012-11-21 2013-03-27 上海交通大学 α-萘黄酮衍生物及其制备方法、用途
CN111454229A (zh) * 2020-04-10 2020-07-28 颜建发 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2399402A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Use of cyp1b1 inhibitors for treating cancer
US20040138246A1 (en) * 2001-02-22 2004-07-15 Mark Searcey Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumor treatment
CN102993157A (zh) * 2012-11-21 2013-03-27 上海交通大学 α-萘黄酮衍生物及其制备方法、用途
CN111454229A (zh) * 2020-04-10 2020-07-28 颜建发 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
靖铮 等: ""萘查耳酮类化合物的设计合成及对CYP1B1酶"", 《现代生物医学进展》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114790166A (zh) * 2022-04-28 2022-07-26 周口市公共检验检测中心 四氢咔唑类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114790166B (zh) * 2022-04-28 2023-06-23 周口市公共检验检测中心 四氢咔唑类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

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