CN113286590A

CN113286590A - 皮肤外用组合物和气雾剂

Info

Publication number: CN113286590A
Application number: CN201980084020.2A
Authority: CN
Inventors: 宫岛悠辅; 住吉谷优奈; 河原弥生
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2021-08-20
Also published as: JPWO2020138403A1; TW202038949A; TWI839432B; KR20210109515A; WO2020138403A1

Abstract

一种皮肤外用组合物，其含有(A)类肝素物质和(B)维生素B₆，所述皮肤外用组合物的pH为4以上。一种气雾剂，其含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有(A)类肝素物质和(C)选自有机酸及其盐中的一种以上。

Description

皮肤外用组合物和气雾剂

技术领域

本发明涉及一种皮肤外用组合物，其含有类肝素物质和维生素B₆。

本发明涉及一种气雾(aerosol)剂，其含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有类肝素物质和有机酸或它们的盐。

背景技术

健康的肌肤在皮肤表面的角质层中保持有充足的水分。但是，在覆盖皮肤表面的皮脂分泌量下降或皮肤中的角层细胞间脂质减少时，则角质层的水分量下降，成为干燥皮肤。尤其是，在由于空气干燥、年龄增加、压力等原因而导致皮肤干燥，则皮肤的屏障功能降低，产生因来自外部的刺激引起的发红、发痒等，也成为引起干燥性皮肤疾病等的原因。

以往，在干燥肌肤的处置中一直利用含保湿成分的护肤制品。保湿成分中，类肝素物质是软骨素经多硫酸化而成的粘多糖，已知有促进血液循环作用、抗炎作用、保湿作用、改善皮肤结构的效果等，而且副作用少，因此作为皮肤外用药的有效成分，用于干燥性皮肤疾病的治疗药等(例如，参见专利文献1)。虽然已知作为类肝素物质的上位概念的多糖类在酸性条件下通过水解而分解，但分解的条件因糖的性质而有很大差异。含有类肝素物质的皮肤外用组合物稳定性良好，对于阻碍该稳定性的主要因素尚不清楚(例如，参见非专利文献1)。

另外，已知维生素B₆对皮脂分泌具有抑制和正常化作用，被用于毛发生长促进剂、口角炎、脂溢性皮炎的治疗药。已知维生素B₆受热或光而变得不稳定，且已知在酸性条件下稳定，在中性至碱性条件下不稳定。

已知维生素B₆因添加糖醇类(例如，参见专利文献2)而使光稳定性提高，但其效果不充分，而且由于添加糖醇类而存在用途受限的难点。

当皮肤干燥状态持续时，为了补充滋润而过度分泌的皮脂会堵塞毛孔，从而在皮肤表面未形成皮脂膜，干燥进一步发展。对于这样的皮肤干燥，通过混配具有改善皮肤干燥效果的类肝素物质和具有皮脂分泌抑制与正常化作用的吡哆醇(pyridoxine)盐酸盐等维生素B₆，可以期待如上所述的皮肤干燥的改善效果，但没有将这些同时混配的实例，甚至也没有对于联合使用所产生的问题或效果的类推。

另外，含有类肝素物质的皮肤外用组合物如果在低温下长期保存，则生成沉淀物，因此期望组合物的低温保存稳定性。此外，包含含有类肝素物质的皮肤外用组合物和抛射剂的气雾剂在类肝素物质的稳定性上存在问题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭60-112708号公报

专利文献2：日本特开平07-206664号公报

非专利文献

非专利文献1：喜辽妥(Hirudoid)医药品探访表格(Interview Form)

发明内容

发明所要解决的问题

本发明人发现如下问题：在类肝素物质与维生素B₆同时混配时，任一成分的稳定性会显著下降，在这二者联合使用时同时进行稳定化是极其困难的。即，本发明的目的在于，提供一种稳定混配有这两种成分的皮肤外用组合物。

另外，本发明的目的在于，提供一种含有类肝素物质的皮肤外用组合物，该皮肤外用组合物能够稳定混配类肝素物质，且低温保存稳定性优异。

解决问题的技术方案

为了实现上述目的，本发明人进行了深入研究，结果发现，通过在联合使用类肝素物质和维生素B₆的同时，将含有这二者的皮肤外用组合物的pH设定为4以上，藉此这二者的稳定性提高，从而完成了本发明。也就是说，根据本发明的皮肤外用组合物，由于类肝素物质和维生素B₆的稳定性提高，能够抑制这两种成分的含量随时间推移减少，因此长时间保存也可以保持这两种成分的作用并能够有效地发挥该作用。

另外，本发明人发现：通过制成一种气雾剂，其含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有(A)类肝素物质和(C)选自有机酸及其盐中的一种以上，从而类肝素物质的稳定性提高，同时含有类肝素物质的皮肤外用组合物的低温保存稳定性提高，从而完成了本发明。

因此，本发明提供下述皮肤外用组合物：

1.一种皮肤外用组合物，其含有(A)类肝素物质和(B)维生素B₆，所述皮肤外用组合物的pH为4以上。

2.根据1所述的皮肤外用组合物，其中，(B)成分为吡哆醇(pyridoxine)或其药学上可接受的盐。

3.根据1或2所述的皮肤外用组合物，其中，所述皮肤外用组合物还含有选自乳酸、磷酸、苹果酸、硼酸、柠檬酸及它们的盐中的一种以上。

4.根据1～3中任一项所述的皮肤外用组合物，其中，所述皮肤外用组合物是乳膏剂、洗(lotion)剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、乳液剂或敷(pack)剂。

5.一种气雾剂，其含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有(A)类肝素物质和(C)选自有机酸及其盐中的一种以上。

6.根据5所述的气雾剂，其中，所述气雾剂还含有(D)非离子表面活性剂，所述气雾剂以泡沫状喷出。

发明效果

根据本发明，可以提供一种皮肤外用组合物，其能够分别稳定地混配类肝素物质和维生素B₆。

根据本发明，可以提供一种气雾剂，其含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有类肝素物质，所述气雾剂能够稳定地含有类肝素物质，同时低温保存稳定性优异。

具体实施方式

下面，详细说明本发明。

(I)第一发明是一种皮肤外用组合物，其含有(A)类肝素物质和(B)维生素B₆，所述皮肤外用组合物的pH为4以上。

(II)第二发明是一种气雾剂，其含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有(A)类肝素物质和(C)选自有机酸及其盐中的一种以上。

下面，有时将第一发明的皮肤外用组合物简记为第一组合物(气雾剂时，是指原液)，下面，有时将第二发明的皮肤外用组合物(原液)简记为第二组合物，有时将第一组合物和第二组合物二者时记为组合物。

[(A)成分]

(A)成分是类肝素物质，是具有保湿作用、抗炎作用、促进血液循环作用和改善皮肤结构的效果等的成分。类肝素物质(Heparinoid)是粘多糖类的多硫酸酯，如多硫酸软骨素等。对于本发明中使用的类肝素物质的来源，没有特别限制，但例如可举出：通过将粘多糖类多硫酸化而得到者；从食用动物的组织(例如，牛和猪等含气管软骨的肺脏)中提取而得者等。其中，优选使用《日本药典外医药品规格》(规格号：108548)中定义的类肝素物质。

(A)成分的含有比例没有特别限定，但从保湿效果的角度出发，在组合物中优选为0.01质量％以上，更优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.3质量％以上。上限没有特别限定，但优选为1质量％以下。通过将该含有比例设为0.01质量％以上，可预期保湿效果，通过将该含有比例设为0.3质量％以上，不仅可预期保湿效果，还能够预期改善干皮病的效果。

[(B)成分]

(B)成分通称维生素B₆，具有使皮脂分泌正常化、肌肤细胞的活化效果。作为维生素B₆，可举出：吡哆醇(pyridoxine)、吡哆醛、吡哆胺或它们的药学上可接受的盐，可举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等。维生素B₆可以单独使用一种或适当组合两种以上来使用。其中，优选为吡哆醇盐酸盐。

(B)成分的含有比例没有特别限定，可以参考安全性、改善肌肤干燥的效果而任选设定，在第一组合物中优选为0.01～2质量％，更优选为0.05～2质量％。通过将该含有比例设为0.01质量％以上，可预期使皮脂分泌正常化、改善肌肤干燥和细胞的活化效果，通过将该含有比例设为1～2质量％，可预期改善脂溢性皮炎的效果。

(A)成分与(B)成分的含有质量比没有特别限定，可以参考安全性、改善肌肤干燥的效果而任选设定，但(B)/(A)所表示的含有质量比优选为0.01～20，更优选为0.1～10。通过将该质量比设为0.01以上，可以进一步获得兼具使皮脂分泌正常化和改善肌肤干燥的效果。另一方面，通过将该质量比设为20以下，可以在安全性优异的同时获得保湿效果和抑制皮脂分泌的效果。

本发明的第一组合物的pH为4以上。通过将含有上述(A)成分和(B)成分的第一组合物的pH设为4以上，可以在第一组合物中稳定地含有(A)类肝素物质和(B)维生素B₆。从该角度考虑，第一组合物的pH下限优选为4.5以上，更优选为5以上。第一组合物的pH上限优选为8以下，更优选为7以下，进一步优选为6以下。予以说明，pH的测定根据第17次修定版日本药典中的“一般试验法”(测定温度：20℃)。

只要本发明的第一组合物的pH在上述范围内，则不一定必须含有pH调节剂，可以任意地含有pH调节剂。在含有pH调节剂的情况下，作为pH调节剂，例如可举出：乳酸、柠檬酸、苹果酸、磷酸、硼酸、盐酸、硫酸及它们的盐、或二异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为盐，可举出：钠盐、钾盐、铵盐等。具体地，作为磷酸盐，可举出：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾等；作为硼酸盐，可举出：硼砂等；作为柠檬酸盐，可举出：柠檬酸钠等。pH调节剂可以单独使用一种或适当组合两种以上来使用。其中，从(A)类肝素物质和(B)维生素B₆的稳定性的角度考虑，优选为选自乳酸、磷酸、苹果酸、硼酸、柠檬酸及它们的盐中的一种以上，更优选为选自硼酸、柠檬酸及它们的盐中的一种以上。混配pH调节剂时的含有比例以使第一组合物达到目标pH的方式进行适当地选择，在第一组合物中优选为0.01～5质量％，更优选为0.05～1质量％。通过将含有比例设为0.01质量％以上，能够更稳定地含有(A)类肝素物质和(B)维生素B₆。通过将含有比例设为5质量％以下，不易发生因随时间推移而导致的pH调节剂的析出。

[任意成分]

本发明的组合物中，在不损害本发明效果的范围内，可以将医药品、医药部外品和化妆品等中使用的任意成分以单独一种或适当组合两种以上进行适量混配。作为任意成分，可例示以下成分。

作为除(A)类肝素物质、(B)维生素B₆之外的在药物、准药品和化妆品等中使用的各种有效成分，例如可举出：除类肝素物质之外的抗炎剂、抗组胺剂、止痒剂、创伤治愈剂、局部麻醉剂、除维生素B₆之外的维生素剂、清凉剂、保湿剂、杀菌剂、血管收缩剂和氨基酸类等。上述中也包括生药成分。

作为抗炎剂，例如可举出：甘草次酸、甘草酸或其药学上可接受的盐、甘草提取物、类固醇化合物(氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氯倍他松(clobetasone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、可的松(cortisone)、氟米松(flumethasone)、倍氯米松(beclometasone)、氟替卡松(fluticasone)或它们的衍生物)、吲哚美辛(indometacin)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)、丁苯羟酸(bufexamac)、乌芬那酯(ufenamate)、吡罗昔康(piroxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、水杨酸或其衍生物、二甲基异丙基薁、当归提取物、紫草根提取物等。

作为抗组胺剂，例如可举出：苯海拉明(diphenhydramine)或其药学上可接受的盐、氯苯那敏(chlorpheniramine)或其药学上可接受的盐、美喹他嗪(mequitazine)、氮卓斯汀(azelastine)、依美斯汀(emedastine)、酮替芬(ketotifen)或它们的衍生物等。其中，优选为苯海拉明、苯海拉明盐酸盐、氯苯那敏马来酸盐等。

作为止痒剂，例如可举出：克罗米通(crotamiton)、壬酸香草酰胺、辣椒素(capsaicin)、烟酸苄酯、辣椒酊(capsicum tincture)等。

作为创伤治愈剂，例如可举出：尿囊素、氧化锌等。

作为局部麻醉剂，例如可举出：利多卡因(Lidocaine)或其药学上可接受的盐、地布卡因(Dibucaine)或其药学上可接受的盐。

作为维生素剂，例如可举出：维生素A类[维生素A油、视黄醇(retinol)及其衍生物(例如，视黄醛(retinal)、视黄酸(retinoic acid)、棕榈酸视黄醇等)]、维生素B₁类[硫胺素(thiamine)及其衍生物(例如，盐酸硫胺素、硝酸硫胺素等)]、维生素B₂类[核黄素(riboflavin)及其衍生物(例如，磷酸核黄素、核黄素磷酸钠、丁酸核黄素和黄素腺嘌呤二核苷酸钠(Flavin adenine dinucleotide sodium)等)]、维生素B₃类[烟酸及其衍生物(烟酸酰胺、生育酚烟酸酯、烟酸苄酯等)]、维生素B₅类[泛酸(pantothenic acid)及其衍生物(例如，泛酸钙、泛醇(panthenol)、泛乙醇(pantothenyl ethyl alcohol)等)]、维生素B₁₂类[钴氨素(cobalamin)及其衍生物(例如，氰钴胺、甲钴胺(mecobalamin)和盐酸羟钴胺(hydroxocobalamin hydrochloride)等)]、生物素(biotin)、叶酸或其药学上可接受的盐、维生素C类[抗坏血酸及其衍生物(例如，异抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸镁、抗坏血酸2-葡糖苷(glucoside)、抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)等)]、维生素D类[钙化醇(calciferol)及其衍生物(例如，麦角钙化醇(ergocalciferol)、胆钙化醇(cholecalciferol)等)]、维生素E类[生育酚、泛醌(ubiquinone)及其衍生物(例如，生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸钙等)]、其他维生素类(例如，橙皮苷(hesperidin)、肉碱(carnitine)、阿魏酸(ferulaic acid)、γ-谷维素、乳清酸、芦丁(rutin)、圣草次苷(eriocitrin)、肌醇(inositol)和它们的药学上可接受的盐)等。

作为清凉剂，例如可举出：L-薄荷醇、樟脑、冰片或这些的类似物质、茴香油、桉树油、薄荷油等。

作为保湿剂，例如可举出：天然保湿因子(尿素等)、神经酰胺、植物提取物(洋甘菊提取物、芦荟提取物等)等。

作为杀菌剂，例如可举出：异丙基甲基苯酚、盐酸氯己定、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、西曲溴铵(cetrimide)等。

作为血管收缩剂，例如可举出：萘甲唑啉(naphazoline)、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、甲基麻黄碱(methylephedrine)或其盐类等。

作为氨基酸类，例如可举出：谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、氨乙基磺酸(牛磺酸)和它们的药学上可接受的盐(例如，盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等)等。

混配这些有效成分时的含有比例在其有效量的范围内，在组合物中优选为0.1～20质量％。

作为其他任意成分，例如可举出：油剂、表面活性剂、多元醇、高分子化合物、有机溶剂、稳定剂、防腐剂、香料、水等。

作为油剂，例如可举出：凡士林、石蜡、液体石蜡、角鲨烷、地蜡、凝胶化烃和微晶蜡等烃；硬脂酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸、油酸等和山嵛酸等高级脂肪酸；鲸蜡醇、硬脂醇、辛基十二烷醇和山嵛醇等高级脂肪醇；肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕榈酸异丙酯和己二酸二异丙酯等脂肪酸酯；三异辛酸甘油酯和三(辛酸/癸酸)甘油酯等多元醇脂肪酸酯等。混配油剂时的含有比例在组合物中优选为1～30质量％。

作为表面活性剂，例如可举出：非离子表面活性剂、离子表面活性剂等。

作为非离子表面活性剂，例如可举出：单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等脂肪酸甘油酯；聚甘油(10)单月桂酸酯、聚甘油(10)单硬脂酸酯、聚甘油(10)油酸酯、聚甘油(10)五油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯(15)甘油单硬脂酸酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯等失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯(polysorbate)20)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(6)山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)山梨醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯(60)山梨醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(60)蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯氢化蓖麻油(10)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(60)等聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚乙二醇单月桂酸酯(例如，10EO)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(4EO)等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(9)月桂醚(聚桂醇(lauromacrogol))、聚氧乙烯(10)鲸蜡基醚和聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚等。

作为离子表面活性剂，例如可举出：月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠等。

混配表面活性剂时的含有比例在组合物中优选为0.1～10质量％。

作为多元醇，例如可举出：甘油、丙二醇、1,3-丁二醇和聚乙二醇(polyethyleneglycol)(聚乙二醇(macrogol))等。

混配多元醇时的含有比例在组合物中优选为0.5～20质量％。

作为高分子化合物，例如可举出：羧乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、疏水化羟丙基甲基纤维素、丙烯酸化淀粉300和聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、刺梧桐胶、黄原胶、角豆树胶、瓜尔胶(guar gum)、愈创木脂、榅桲籽(quince seed)、达玛胶(dammar gum)、黄蓍胶(tragacanth)、安息香胶、刺槐豆胶、酪蛋白、琼脂、海藻酸、糊精、右旋糖酐(dextran)、角叉菜胶(carrageenan)、明胶、胶原蛋白、果胶、淀粉、聚半乳糖醛酸、几丁质(chitin)及其衍生物、壳聚糖(chitosan)及其衍生物、弹性蛋白(elastin)、硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、透明质酸、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)等。

混配高分子化合物时的含有比例在组合物中优选为0.01～5质量％。

作为有机溶剂，例如可举出：乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯等有机溶剂。

混配有机溶剂时的含有比例在组合物中优选为1～30质量％。

作为稳定剂，例如可举出：氯化钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠和依地酸钠等。

混配稳定剂时的含有比例在组合物中优选为0.01～5质量％。

作为防腐剂，例如可举出：对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯(methylparaben))、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯(propylparaben))、二丁基羟基甲苯、苯扎氯铵和苄索氯铵等。

混配防腐剂时的含有比例在组合物中优选为0.01～1质量％。

作为香料，例如可举出：柑橘(citrus)香、花(floral)香、玫瑰香等调和香料、桉树油、佛手柑油、茴香油、玫瑰油、薄荷油、胡椒薄荷油(peppermint oil)、绿薄荷油、迷迭香油、薰衣草油、柠檬油等精油。作为这些香料中含有的代表性成分，可举出：萜类化合物(terpenoid compound)。萜类化合物可举出：萜烯烃、萜烯醇、萜烯醛、萜烯酮。此外，根据碳原子数，有单萜烯、倍半萜烯、双萜烯、三萜烯、四萜烯，最为代表性的成分是单萜烯。作为优选的萜类化合物，可举出：l-薄荷醇、dl-薄荷醇、d-樟脑、dl-樟脑、d-冰片、dl-冰片、柠檬醛、香茅醛、柠檬烯、香茅醇、桉树脑、香叶醇、桉树脑、芳樟醇、壬醛、丁香酚、异丁香酚、吲哚、苯甲醛(benzaldehyde)、香草醛、柠檬烯、佳乐麝香(Galaxolide)、γ-壬内酯、γ-甲基紫罗兰酮、龙涎酮(Iso E Super)、Z-3-己烯基水杨酸酯、γ-十一内酯(undecalactone)、5-环十六碳烯-1-酮、2-甲基-4-苯基-2-丁醇、二氢茉莉酮酸甲酯、甲基-β-萘基酮、乙酸肉桂酯、乙酸苄酯、α-萜品醇、己基肉桂醛、γ-十一内酯等。混配香料时的含有比例在组合物中优选为0.001～1质量％，更优选为0.01～0.1质量％。

混配水时的含有比例根据剂型从50～90质量％的范围进行适当选定。

[制造方法]

本发明的组合物，例如可按照常规方法将(A)类肝素物质、(B)维生素B₆和根据需要的任意成分共同混配来制备。

[皮肤外用组合物]

本发明的组合物的性状只要是适于经皮给药的就没有特别限制，可为液状、固状、半固状(凝胶状、软膏状、糊状、泡状)等中的任一性状。此外，制剂形式可为皮肤外用医药品、皮肤外用医药部外品、化妆品、皮肤清洁剂等中任一的制剂形式。

作为本发明的组合物的制剂形式，没有特别限定，例如可举出：软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、乳液剂、液剂、贴剂、以雾状、泡沫状喷出的喷雾剂、以雾状、粉末状、泡沫状或糊状喷出的气雾剂、软膏剂、敷(pack)剂、沐浴液、洗发液、冲洗液等。其中，优选为乳膏剂、洗剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、乳液剂、敷剂，更优选为乳膏剂、洗剂、乳液剂、以泡沫状喷出的气雾剂、以泡沫状喷出的泵喷雾剂。对乳膏和乳液剂等的乳化状态没有特别限定，可为W/O、O/W、W/O/W、O/W/O中的任一状态。

不含抛射剂的喷雾剂例如，由气密容器、泵本体、致动器(actuator)、盖、第一组合物构成。作为气雾剂，基本上由耐内压的耐压性容器、阀门、致动器、第一组合物(原液)和抛射剂构成。相对于第一组合物，气雾剂中抛射剂的含有比例优选为1～12质量％，更优选为1～10质量％。作为抛射剂，可举出：液化气、压缩气体；作为液化气，可举出：以碳原子数为3～5的烃(丙烷、正丁烷、异丁烷等)为主要成分的液化石油气(LPG)、二甲醚、氟化烃；作为压缩气体，可举出：二氧化碳气体、氮气、一氧化二氮。其中，优选为液化石油气。喷雾剂或气雾剂通过填充到以泡沫状喷出的容器中，容易在皮肤上扩散。此外，通过制成气雾剂，可以抑制混配在原液中的表面活性剂在低温下的析出。

作为耐内压的耐压性容器，例如可使用铝罐、马口铁罐等，也可在内表面用树脂等涂覆。

本发明的组合物的使用方法没有特别限定，但可以1日1次～数次，适量擦在患处或延展在纱布等上贴付使用。予以说明，喷雾剂、气雾剂理想的是以直立至45度左右的角度进行喷射。

作为本发明的组合物的效果效能，可举出：干皮病、儿童干燥性皮肤、手指粗糙、手足干裂、肘部/膝盖/脚跟/脚踝的角化症、冻伤(不包括糜烂)、受伤/烫伤后的皮肤板结/突起(不包括脸面部)、跌打损伤/扭伤后的肿胀/肌肉痛/关节痛，除此以外，还可列举改善肌肤屏障功能、促进新陈代谢、肌细胞活化、治疗因干燥引起的肌肤问题(的改善)、治疗(脸等的)干燥等。

[(A)成分]

(A)成分与上述第一发明相同，优选的成分和范围也与第一发明相同。

[(C)成分]

(C)是选自有机酸及其盐中的一种以上，能够单独使用一种或组合两种以上来使用。通过混配(C)成分，可以使类肝素物质稳定地含有在气雾剂中，所述气雾剂含有皮肤外用组合物和抛射剂，所述皮肤外用组合物含有类肝素物质。作为(C)成分，可举出：柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、富马酸、马来酸、丙二酸等，其中，优选为柠檬酸、苹果酸、酒石酸。作为盐，可举出：钠盐、钾盐、铵盐等，具体地可举出：柠檬酸钠。(C)成分可为羟基柠檬酸等有机酸的衍生物。

(C)成分的含有比例没有特别限定，在第二组合物中优选为0.01～5质量％，更优选为0.05～1质量％。通过将该含有比例设为0.01质量％以上，能够稳定地含有(A)类肝素物质，通过将该含有比例设为5质量％以下，低温保存稳定性提高。

[(D)成分]

从低温保存稳定性提高的角度考虑，在第二组合物中适宜混配上述第一发明中所述的(D)非离子表面活性剂。其中，优选为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，更优选为聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(6)山梨醇单月桂酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(15)油酸甘油酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；进一步优选为聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(6)山梨醇单月桂酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

(D)成分的含有比例没有特别限定，在第二组合物中优选为第0.1～10质量％，更优选为1～5质量％。通过将该含有比例设为0.1质量％以上，低温保存稳定性进一步提高。通过将该含有比例设为10质量％以下，发粘变少，使用性提高。

第二组合物的pH优选为4以上。第二组合物的pH下限更优选为4.5以上，进一步优选为5以上。第二组合物的pH上限优选为8以下，更优选为7以下，进一步优选为6以下。通过设定在上述pH的范围内，能够更稳定地含有(A)类肝素物质。予以说明，pH的测定根据《日本药典》中的“一般试验法”(测定温度：20℃)。

只要本发明的第二组合物的pH在上述范围内，则不一定必须含有pH调节剂，可以任选地含有pH调节剂。在含有pH调节剂的情况下，作为pH调节剂，例如可举出：磷酸、硼酸、盐酸、硫酸及它们的盐、或二异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为盐，可举出：钠盐、钾盐、铵盐等。具体地，作为磷酸盐，可举出：磷酸二氢钠等，作为硼酸盐，可举出：硼砂等。pH调节剂可以单独使用一种或适当组合两种以上来使用。其中，从能够稳定地含有(A)类肝素物质的角度考虑，优选为选自磷酸、硼酸及它们的盐中的一种以上，更优选为选自硼酸及它们的盐中的一种以上。混配pH调节剂时的含有比例以使组合物达到目标pH的方式进行适当地选择，在组合物中优选为0.01～5质量％，更优选为0.05～1质量％。通过将含有比例设为5质量％以内，不易发生因随时间推移而导致的pH调节剂的析出。

作为第二组合物的其他任意成分，可举出从上述第一发明的任意成分中除去(C)和(D)成分和pH调节剂的成分。

[抛射剂]

作为抛射剂，可举出：液化气、压缩气体；作为液化气，可举出：以碳原子数为3～5的烃(丙烷、正丁烷、异丁烷等)为主要成分的液化石油气(LPG)、二甲醚、氟化烃；作为压缩气体，可举出：二氧化碳气体、氮气、一氧化二氮。其中，优选为液化石油气。

[制造方法]

第二组合物可以通过例如按照常规方法将(A)类肝素物质、(C)选自有机酸及其盐中的一种以上和根据需要的任意成分一起混配来制备。

[气雾剂]

第二组合物的制剂形式是气雾剂。对于第二组合物(原液)的乳化状态没有特别限定，可为W/O、O/W、W/O/W、O/W/O中的任一种。作为含抛射剂的气雾剂，基本上由耐内压的耐压性容器、阀门、致动器、第二组合物(原液)和抛射剂构成。相对于第二组合物，抛射剂的含有比例优选为1～12质量％。通过填充到适于以泡沫状喷出的容器中，由于变成泡沫排出，因此容易在皮肤上扩散。此外，通过制成气雾剂，能够稳定地含有类肝素物质，并且可以抑制混配在第二组合物(原液)中的表面活性剂在低温下的析出。

作为耐内压的耐压性容器，例如可以使用铝罐、马口铁罐等，也可在内表面用树脂等进行涂覆。

本发明的第二组合物的使用方法和效果效能与第一组合物相同。

实施例

下面，示出实施例和比较例，具体说明本发明，但本发明不限于以下实施例。予以说明，除非在以下示例中另有说明，否则组成的“％”表示质量％，比率表示质量比，表中的各成分的量是纯成分换算后的量。

[实施例和比较例]

[实施例1-1～1-19和比较例1-1～1-2]

将表1～表3所示的成分溶解在纯化水中，制备皮肤外用组合物(液剂)。将所得到的皮肤外用组合物50g填充到玻璃制成的管瓶(vial)容器(容量50mL)中，用盖密封后，在50℃下保存2个月。根据《日本药典》中的“一般试验法”测定保存前后的组合物的pH(测定温度：20℃)，计算出保存前后的pH之差作为pH变动。通过下述方法测定类肝素物质和吡哆醇盐酸盐的组合物中的含量，并根据下式计算出类肝素物质和吡哆醇盐酸盐的残留率(％)。

残留率(％)＝保存后的成分含量/初始的成分含量×100

类肝素物质的残留率计算方法如下：从皮肤外用组合物中精密称取样品，加入乙酸钾的乙醇溶液(有时也存在进一步加入异辛烷的情况)进行振荡，进行离心分离，得到残留物，使残留物坚固之后，采用《日本药典外医药品成分规格2002》中类肝素物质的定量法(3)记载的有机硫酸基测定法，并通过紫外可见吸光度法测定法计算出含量。吡哆醇盐酸盐的残留率通过HPLC法(绝对校准曲线法)计算出含量。

予以说明，初始的成分含量是指制备皮肤外用组合物后立即(5℃下保存，7天以内)进行测定的成分含量。

根据类肝素物质的残留率、吡哆醇盐酸盐的残留率，以下述评价基准表示：

〈类肝素物质的残留率：类肝素物质的稳定性〉

低于85％：1分；

85％以上且低于90％：2分；

90％以上且低于95％：3分；

95％以上：4分；

2分以上为合格。

〈吡哆醇盐酸盐的残留率：吡哆醇盐酸盐的稳定性〉低于80％：1分；

80％以上且低于85％：2分；

85％以上且低于90％：3分；

90％以上：4分；

2分以上为合格。

〈pH变动：pH稳定性〉

1以上：1分；

0.5以上且低于1：2分；

0.2以上且低于0.5：3分；

低于0.2：4分；

2分以上为合格。

[表1]

[表2]

[表3]

[实施例1-20]

按照常规方法将表4所示的成分溶解在纯化水中，制备洗剂。将所得到的洗剂50g填充到玻璃制成的管瓶容器(50mL)中，用盖密封后，在50℃下保存2个月。

关于保存前后的洗剂的pH、pH变动、类肝素物质和吡哆醇盐酸盐的残留率，通过与上述相同的方法进行评价。结果一并记载在表中。

[表4]

[实施例1-21～1-26]

按照常规方法将表5所示的成分溶解在纯化水中，制备皮肤外用组合物(原液)。在耐内压的耐压性罐(内层涂覆有聚酰胺酰亚胺树脂层；外层涂覆有聚酯树脂层/印刷塗料层/聚酯氨基树脂层的铝罐，30mL)中，填充所得到的皮肤外用组合物(原液)27.0～28.5g，减压下安装阀门(S13阀、阀杆孔(srem hole)0.5、壳体孔1.5，株式会社三谷阀门制造)，然后以直通阀(through valve)方式填充抛射剂1.5～3.0g，安装致动器(FD150，株式会社三谷阀门制造)和盖，得到以泡沫状喷出的气雾剂。然后，将气雾剂在45℃下保存3个月。在保存前后，充分振荡罐，通过致动器将气雾剂的内容物取出至盖严容器中，放置使抛射剂释放后，针对皮肤外用组合物的pH、pH变动、类肝素物质和吡哆醇盐酸盐的残留率，通过与上述相同的方法进行评价。结果一并记载在表中。

[表5]

[实施例1-27]

通过常规方法乳化表6所示的成分，得到水性乳膏。将所得到的水性乳膏剂24g填充到铝制成的管(大成化工株式会社制造)中并密封，然后在50℃下保存2个月。

针对保存前后的水性乳膏的pH、pH变动、类肝素物质和吡哆醇盐酸盐的残留率，通过与上述相同的方法进行评价。结果一并记载在表中。

[表6]

[实施例1-28]

通过常规方法乳化表7所示的成分，得到油性乳液(W/O乳液)剂。将所得到的油性乳液30g填充到聚丙烯制成的管瓶容器(30mL)中，用盖密封后，在50℃下保存2个月。

针对保存前后的油性乳液的pH、pH变动、类肝素物质和吡哆醇盐酸盐的残留率，通过与上述相同的方法进行评价。结果一并记载在表中。

[表7]

[实施例2-1～2-3、比较例2-1、2-2]

按照常规方法将表7所示的成分溶解在纯化水中，制备皮肤外用组合物(原液)。在耐内压的耐压性罐(内层涂覆有聚酰胺酰亚胺树脂层；外层涂覆有聚酯树脂层/印刷塗料层/聚酯氨基树脂层的铝罐，30mL)中，填充所得到的皮肤外用组合物(原液)28.2g，减压下安装阀门(S13阀、阀杆孔0.5、壳体孔1.5，株式会社三谷阀门制造)，然后以直通阀方式填充抛射剂1.8g，安装致动器和盖，得到以泡沫状喷出的气雾剂。予以说明，阀门和致动器使用与实施例1-21相同者，比较例2-1按照实施例2-3制备皮肤外用组合物(原液)，将得到的皮肤外用组合物50g填充到玻璃制成的管瓶容器(50mL)中，用盖密封。然后，将气雾剂(比较例2-1为原液)在45℃下保存3个月。在保存前后，充分振荡罐，通过致动器将气雾剂的内容物取出至容器中，放置使抛射剂释放后(比较例2-1的皮肤外用组合物(原液)直接取出到容器中)，针对皮肤外用组合物的pH、pH变动、类肝素物质的残留率，通过与上述相同的方法进行评价。结果一并记载在表中。

关于低温稳定性的评价，与上述同样地填充到耐压玻璃瓶中来代替耐压性罐，在-5℃下保存2个月。从玻璃瓶外侧观察外观，2个月后观察到析出等沉淀物时评价为×，2个月后仍未产生析出等沉淀物时评价为○。结果一并记载在表中。

[表8]

实施例中使用的原料如下所示：

·类肝素物质：日本药典外医药品规格，株式会社东理制造

·吡哆醇盐酸盐：日本药典，DSM株式会社制造

·泛醇：日本药典外医药品规格，DSM株式会社制造

·苯海拉明：日本药典，金刚化学株式会社制造

·维生素A油：日本药典，DSM株式会社制造

·生育酚乙酸酯：日本药典，DSM株式会社制造

·异丙基甲基苯酚：日本医药部外品原料规格，大阪化成株式会社制造

·盐酸：日本药典，关东化学株式会社制造

·氢氧化钠：日本药典，氢氧化钠“制造专用”，富士胶片和光纯药株式会社制造

·柠檬酸钠：日本药典，柠檬酸钠水合物，扶桑化学工业株式会社制造

·柠檬酸：日本药典，柠檬酸水合物，株式会社3F制造

·乳酸：日本药典，90％乳酸、昭和化工株式会社制造

·苹果酸：日本食品添加剂等级，苹果酸FUSO L，扶桑化学工业株式会社制造

·磷酸二氢钠：日本医药品添加剂规格，磷酸二氢钠水合物，富士胶片和光纯药株式会社制造

·硼砂：日本药典，小堺制药株式会社

·二异丙醇胺：日本医药品添加剂规格，三井化学Fine株式会社

·甘油：日本药典，阪本药品工业株式会社

·丙二醇：日本药典，株式会社ADEKA

·1,3-BG：日本医药品添加剂规格，1,3-丁二醇，大赛璐化学工业株式会社

·乙醇：日本药典，乙醇“制造专用”，富士胶片和光纯药株式会社

·聚乙二醇(macrogol)20000：日本药典，三洋化成工业株式会社

·硬脂醇：日本医药品添加剂规格，KALCOL 8098，花王株式会社

·辛基十二烷醇：日本医药品添加剂规格，NJCOL 200A，新日本理化株式会社

·角鲨烷：日本化妆品原料基准，日本表面活性剂工业株式会社

·肉豆蔻酸异丙酯：日本医药品添加剂规格，NIKKOL IPM-100，日本表面活性剂工业株式会社

·黄原胶：日本医药品添加剂规格，Echo Gum T，DSP五协食品&精细化学株式会社

·羧乙烯基聚合物：日本医药品添加剂规格，CRBOPOL980，Noveon公司

·对羟基苯甲酸甲酯：日本药典，上野制药株式会社

·对羟基苯甲酸丙酯：日本药典，上野制药株式会社

·二丁基羟基甲苯：日本医药品添加剂规格，富士胶片和光纯药株式会社

·依地酸钠水合物：日本药典，依地酸钠，中部CHELEST株式会社

·LPG：日本医药品添加剂规格，LPG20℃＝0.43MPa，大洋液化气株式会社

·聚桂醇：日本药典，NIKKOL BL-21，日本表面活性剂工业株式会社

·聚乙二醇单月桂酸酯：日本医药品添加剂规格，NIKKOL MYL-10，日本表面活性剂工业株式会社

·聚山梨醇酯20：日本医药品添加剂规格，NIKKOL TL-10，日本表面活性剂工业株式会社

·聚山梨醇酯60：日本医药品添加剂规格，NIKKOL TS-10MV，日本表面活性剂工业株式会社

·聚氧乙烯氢化蓖麻油(10)：日本医药品添加剂规格，NIKKOL HCO-10，日本表面活性剂工业株式会社

·脂肪酸甘油酯：日本食品添加剂等级，NIKKOL Decaglyn 5-OV，日本表面活性剂工业株式会社。

Claims

1.一种皮肤外用组合物，其特征在于，

含有(A)类肝素物质和(B)维生素B₆，

所述皮肤外用组合物的pH为4以上。

2.根据权利要求1所述的皮肤外用组合物，其中，(B)成分为吡哆醇或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的皮肤外用组合物，其中，皮肤外用组合物还含有选自乳酸、磷酸、苹果酸、硼酸、柠檬酸及它们的盐中的一种以上。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的皮肤外用组合物，其中，皮肤外用组合物是乳膏剂、洗剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、乳液剂或敷剂。

5.一种气雾剂，其特征在于，

含有皮肤外用组合物和抛射剂，

所述皮肤外用组合物含有(A)类肝素物质和(C)选自有机酸及其盐中的一种以上。

6.根据权利要求5所述的气雾剂，其中，所述气雾剂还含有(D)非离子表面活性剂，所述气雾剂以泡沫状喷出。