CN112759552A - 司美替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种司美替尼的合成方法。本发明创新性的采用二乙氧基甲烷作为关环反应物，将关环反应和甲基化两步反应合并在一步，不仅产率很高，减少了反应步数。本发明的合成路线经三步反应合成得到司美替尼，其合成方法的后处理均无需柱层析分离，反应产物直接析出干燥即可。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种MEK1/2抑制剂司美替尼的合成方法。
背景技术
抗肿瘤药司美替尼(Selumetinib)是一种口服的、选择性强效MEK1/2抑制剂。2020年4月10日，FDA正式批准阿斯利康公司的司美替尼胶囊上市，用作1型神经纤维瘤病及丛状神经纤维瘤儿科患者治疗的药物。司美替尼的结构为如式I所示化合物：
目前司美替尼的合成方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成路线反应步数少、分离简便、反应总收率高、以及工艺操作性方便、并易于工业化生产的合成司美替尼的方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种司美替尼的合成方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与LiOH接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物司美替尼。
发明人发现，利用本发明所述的合成制备方法，其能够快速、有效地制备获得式I所示化合物司美替尼。本路线采用可获得的化合物1作为起始原料，经过闭环、脱甲基保护基后氨基和羧基缩合反应三步反应合成目标分子—式I所示化合物司美替尼。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-4的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、式3所示化合物、以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式3所示化合物、以及式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物1和CH3CN混合，搅拌，缓慢加入H2O，然后加入二乙氧基甲烷，加热保持温度在55℃～65℃反应2.5小时～3.5小时，然后再缓慢加入吡啶，继续保持温度在55℃～65℃反应8～15min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，式2所示化合物可不经纯化直接用于下一步反应。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.8～2.5)。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶的摩尔比为1：1.05：2，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物1(5.0g,12.87mmol)和CH3CN(30mL)混合，搅拌，缓慢加入H2O(5mL)，然后加入二乙氧基甲烷(1.41g,13.51mmol)，加热保持温度在60℃反应3小时，然后再缓慢加入吡啶(2.036g,25.74mmol)，继续保持温度在60℃反应10min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，为白色固体，得量5.1g，粗品收率96.1％，此粗品无需纯化直接用于下一步反应。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与LiOH的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与LiOH接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：在室温下，搅拌状态下向THF中加入化合物2，再缓慢加入LiOH溶液，升温至36℃～45℃搅拌反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，于36℃～45℃下，使得式2所示化合物与LiOH接触，搅拌反应1.5～2.5小时；优选于40℃下，使得式2所示化合物与LiOH接触，搅拌反应2小时。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与LiOH的摩尔比为1：(1.8～2.3)。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，优选式2所示化合物与LiOH的摩尔比为1：2，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：在室温下，搅拌状态下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再缓慢加入含LiOH(407mg,17mmol)的2MLiOH溶液，升温至40℃搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入2M稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物，为白色固体，得量3.20g，收率94.7％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式3所示化合物与式4所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物3、化合物4和DMF混合搅拌均匀，再滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，保持在室温下搅拌反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，于室温下，使得式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA接触，搅拌反应1.5～2.5小时；优选于室温下，使得式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA接触，搅拌反应2小时。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.0-1.5)。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，优选式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA的摩尔比为1:1.1:1.2，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(424mg,5.5mmol)和DMF(20mL)混合搅拌均匀，再滴加DIPEA(775.5mg,6mmol)，保持在室温下搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O(60mL)，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物，为白色固体，得量2.10g，收率91.5％，HPLC纯度为99.6％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，合成制备式I所示化合物的合成路线可以如下所示：
本发明的有益效果体现在：
(1)本发明提出一种合成路线反应步数少、分离简便、反应总收率高、以及工艺操作性方便、并易于工业化生产的合成制备司美替尼的方法。本发明路线采用可获得的化合物1作为起始原料，经过闭环、脱甲基保护基后氨基和羧基缩合反应三步反应合成目标化合物司美替尼。利用本发明所述的合成制备方法，其能够快速、有效地制备获得式I所示化合物司美替尼。
(2)针对第一步反应，本发明创新性的采用二乙氧基甲烷作为关环反应物，将关环反应和甲基化两步反应合并在一步，不仅产率很高，减少了反应步数。
(3)本发明所述的三步合成反应的得到的产物，其合成方法的后处理均无需柱层析分离，反应产物直接析出干燥即可。
(4)相对于现有合成路线的反应步骤均在7步以上，本路线反应步数少，分离简便，提高了反应的总收率和操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式2所示化合物的合成
在室温下，将化合物1(5.0g,12.87mmol)和CH3CN(30mL)混合，搅拌，缓慢加入H2O(5mL)，然后加入二乙氧基甲烷(1.41g,13.51mmol)，加热保持温度在60℃反应3小时，然后再缓慢加入吡啶(2.036g,25.74mmol)，继续保持温度在60℃反应10min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，为白色固体，得量5.10g，粗品收率96.1％，此粗品无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(APCI):m/z＝412.2(M+1)+。
实施例2式2所示化合物的合成
在室温下，将化合物1(5.0g,12.87mmol)和CH3CN(30mL)混合，搅拌，缓慢加入H2O(5mL)，然后加入二乙氧基甲烷(1.34g,12.87mmol)，加热保持温度在55℃反应3.5小时，然后再缓慢加入吡啶(1.832g,23.16mmol)，继续保持温度在55℃反应15min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，为白色固体，得量4.81g，粗品收率90.6％，此粗品无需纯化直接用于下一步反应。
实施例3式2所示化合物的合成
在室温下，将化合物1(5.0g,12.87mmol)和CH3CN(30mL)混合，搅拌，缓慢加入H2O(5mL)，然后加入二乙氧基甲烷(1.61g,15.46mmol)，加热保持温度在65℃反应2.5小时，然后再缓慢加入吡啶(2.55g,32.23mmol)，继续保持温度在65℃反应8min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，为白色固体，得量4.91g，粗品收率92.5％，此粗品无需纯化直接用于下一步反应。
实施例4式3所示化合物的合成
在室温下，搅拌状态下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再缓慢加入含LiOH(366mg,15.27mmol)的2M LiOH溶液，升温至40℃搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入2M稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物，为白色固体，得量3.20g，收率94.7％，HPLC纯度为98.3％。
LC-MS(APCI):m/z＝398.2(M+1)+。
实施例5式3所示化合物的合成
在室温下，搅拌状态下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再缓慢加入含LiOH(407mg,17mmol)的2M LiOH溶液，升温至45℃搅拌反应1.5h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入2M稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物，为白色固体，得量3.10g，收率91.7％，HPLC纯度为98.0％。
实施例6式3所示化合物的合成
在室温下，搅拌状态下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再缓慢加入含LiOH(467mg,19.51mmol)的2M LiOH溶液，升温至36℃搅拌反应2.5h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入2M稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物，为白色固体，得量3.01g，收率89.0％，HPLC纯度为98.2％。
实施例7式I所示化合物的合成
在室温下，将化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(424mg,5.5mmol)和DMF(20mL)混合搅拌均匀，再滴加DIPEA(775.5mg,6mmol)，保持在室温下搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O(60mL)，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物，为白色固体，得量2.10g，收率91.5％，HPLC纯度为99.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝457.2(M+1)+。
实施例8式I所示化合物的合成
在室温下，将化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(385mg,5mmol)和DMF(20mL)混合搅拌均匀，再滴加DIPEA(646mg,5mmol)，保持在室温下搅拌反应1.5h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O(60mL)，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物，为白色固体，得量1.97g，收率85.8％，HPLC纯度为99.7％。
实施例9式I所示化合物的合成
在室温下，将化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(462mg,6mmol)和DMF(20mL)混合搅拌均匀，再滴加DIPEA(969mg,7.5mmol)，保持在室温下搅拌反应2.5h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O(60mL)，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物，为白色固体，得量2.01g，收率87.6％，HPLC纯度为99.3％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种司美替尼的合成方法，其特征在于，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与LiOH接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物司美替尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物1和CH3CN混合，搅拌，缓慢加入H2O，然后加入二乙氧基甲烷，加热保持温度在55℃～65℃反应2.5小时～3.5小时，然后再缓慢加入吡啶，继续保持温度在55℃～65℃反应8～15min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，式2所示化合物可不经纯化直接用于下一步反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.8～2.5)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶的摩尔比为1：1.05：2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：在室温下，搅拌状态下向THF中加入化合物2，再缓慢加入LiOH溶液，升温至36℃～45℃搅拌反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物；
任选地，在步骤(2)中，于36℃～45℃下，使得式2所示化合物与LiOH接触，搅拌反应1.5～2.5小时；
任选地，在步骤(2)中，于40℃下，使得式2所示化合物与LiOH接触，搅拌反应2小时；
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物与LiOH的摩尔比为1：(1.8～2.3)，优选式2所示化合物与LiOH的摩尔比为1：2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物3、化合物4和DMF混合搅拌均匀，再滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，保持在室温下搅拌反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，于室温下，使得式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA接触，搅拌反应1.5～2.5小时；优选于室温下，使得式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA接触，搅拌反应2小时；
任选地，在步骤(3)中，式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.0-1.5)；
任选地，在步骤(3)中，式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA的摩尔比为1:1.1:1.2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成制备式I所示化合物的合成路线可以如下所示：
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在室温下，将化合物1(5.0g,12.87mmol)和CH3CN(30mL)混合，搅拌，缓慢加入H2O(5mL)，然后加入二乙氧基甲烷(1.41g,13.51mmol)，加热保持温度在60℃反应3小时，然后再缓慢加入吡啶(2.036g,25.74mmol)，继续保持温度在60℃反应10min，将反应液冷却至室温，反应液出现大量白色固体，抽滤、干燥得到式2所示化合物，为白色固体，得量5.1g，粗品收率96.1％，此粗品无需纯化直接用于下一步反应；
(2)在室温下，搅拌状态下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再缓慢加入含LiOH(407mg,17mmol)的2M LiOH溶液，升温至40℃搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入2M稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物，为白色固体，得量3.20g，收率94.7％；
(3)在室温下，将化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(424mg,5.5mmol)和DMF(20mL)混合搅拌均匀，再滴加DIPEA(775.5mg,6mmol)，保持在室温下搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H2O(60mL)，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物，为白色固体，得量2.10g，收率91.5％，HPLC纯度为99.6％。
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