CN114014864B - 一种曲拉西利化合物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种曲拉西利化合物新的制备工艺。本发明所述的方法，采用已有商业上容易获取的、价格便宜的尿嘧啶和溴乙酰溴为起始原料，共经过5步化学反应得到曲拉西利。其中步骤(5)使用tBuOK、Pd2(dba)3和BINAP进行卤代反应，可以有效提高产物的产率，并避免副产物的生成。本发明所述的制备方法，其整体合成路线的反应条件温和，使用的原料试剂廉价、简单，每步反应产率高，反应的后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，尽量避免多使用柱层析纯化，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种曲拉西利化合物的制备工艺。
背景技术
曲拉西利(Trilaciclib)是由G1 Therapeutics公司发现并开发的一款“First-in-Class”小分子短效CDK 4/6抑制剂，是一种全面的骨髓保护剂，曾获FDA授予的优先审评资格和突破性疗法认定。2021年2月12日，G1公司的骨髓保护剂曲拉西利(商品名：COSELA)获得美国FDA批准，用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类╱依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。曲拉西利获批上市意味着其是全球首个及唯一在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的新药。
曲拉西利的化学结构具体如式I所示化合物：
然而，目前涉及曲拉西利化合物的制备工艺仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种曲拉西利化合物新的制备工艺。相对于现有技术，本发明所述的制备方法，其整体合成路线的反应条件温和，使用的原料试剂廉价、简单，每步反应产率高，反应的后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，尽量避免多使用柱层析纯化，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物曲拉西利的制备工艺。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、以及DMAP、(Boc)2O接触，以便获得式4所示化合物；
(2)使式5所示化合物与POCl3、H3BO3接触，以便获得式6所示化合物；
(3)使式6所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；
(4)使式7所示化合物与叔丁醇钾接触，以便获得式8所示化合物；
(5)使式8所示化合物与式9所示化合物接触，以便获得式I所示化合物曲拉西利，
发明人发现，利用本发明的制备方法，采用已有商业上容易获取的、价格便宜的尿嘧啶和溴乙酰溴为起始原料，共经过5步化学反应，能够有效的制备获得式I所示化合物曲拉西利。其中步骤(3)采用经过Boc保护的稠合螺内酰胺，减少了反应位点，提高了反应产率。步骤(4)采用叔丁醇钾进行关环反应，反应操作简单，产率较高；THF作为溶剂可以直接用于对Boc的脱保护。步骤(5)使用tBuOK、Pd2(dba)3和BINAP进行卤代反应，可以有效提高产物的产率，并避免副产物的生成。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、以及4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸酐二叔丁酯((Boc)2O)的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物、以及DMAP、(Boc)2O接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，在氮气保护下，将式1所示化合物、CH2Cl2和C6H5NH2混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含溴乙酰溴(式2所示化合物)和CH2Cl2的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入DMAP，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入DMAP，再滴加(Boc)2O，然后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液洗涤，有机相减压浓缩后加入二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂搅拌打浆，得到式4所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物、以及DMAP、(Boc)2O接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、DMAP、(Boc)2O的摩尔比为1:(1.0～1.2):(2～4):(1.0～1.2)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、DMAP、(Boc)2O的摩尔比为1:1.05:2.3:1.05。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述打浆采用体积比为1:(2～20)的二氯甲烷/正庚烷的混合溶剂，优选打浆采用体积比为1:9的二氯甲烷/正庚烷的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，在氮气保护下，将式1所示化合物(12.82g,0.1mol)、CH2Cl2(100mL)和C6H5NH2(10.24g,0.11mol)混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含式2所示化合物(21.19g,0.105mol)和CH2Cl2(30mL)的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，32.35g,0.1mol)，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入DMAP(42.05g,0.13mol)，再滴加(Boc)2O(22.92g,0.105mol)后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液洗涤(3*40ml)，有机相减压浓缩后加入体积比为1:9的二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂(30mL)搅拌打浆，得到固体22.20g，为式4所示化合物，收率82.7％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，尿嘧啶(式5所示化合物)与三氯氧磷、H3BO3的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式5所示化合物与三氯氧磷、H3BO3接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将DMF降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷，将混合体系的反应温度控制在5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入H3BO3，搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入式5所示化合物，控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，再向反应体系中加入过量的POCl3并升温至110℃回流反应6h，然后回收POCl3，粗产物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出产物，为式6所示化合物。由此，可以提升式5所示化合物与三氯氧磷、H3BO3接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式5所示化合物与三氯氧磷、H3BO3的摩尔比为1:0.5:7.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将DMF(56mL)降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷(POCl3，15.3g,0.1mol)，将混合体系的反应温度控制在5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入H3BO3(3.1g,0.05mol)，搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入尿嘧啶(式5所示化合物,11.2g,0.1mol)，控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，再向反应体系中加入POCl3(93.8g,0.61mol)并升温至回流(110℃)反应6h，然后回收POCl3，粗产物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出产物17.03g，为式6所示化合物，收率96.2％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：将式6所示化合物、Et3N加入THF中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物和THF的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温并继续保温搅拌反应，TLC监测反应完成，进行后处理，得到固体，为式7所示化合物。由此，可以提升式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1.0～1.2)，优选式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.05。由此，可以进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的温度为55℃～65℃，优选式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的温度为60℃。由此，可以提升式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的时间为1.5小时～2.5小时，优选式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的时间为2小时。由此，可以提升式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的一些实施例，当超出55℃～65℃的范围时，式7化合物的合成效率可能显著降低。发明人惊讶地发现，特别是当温度低于约55℃时，式7化合物的合成效率可能显著降低，这可能是因为温度可能影响步骤(3)的反应。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式6所示化合物(10g,0.0565mol)、Et3N(6.86g,0.0678mol)加入THF(80mL)中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物(15.91g,0.0593mol)和THF(40mL)的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温到60℃继续搅拌2h，TLC监测反应完成，将反应液降至20℃～25℃后，倒入快速搅拌的冰水中，搅拌析出固体，过滤，干燥后得到固体16.80g，为式7所示化合物，收率72.7％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物与叔丁醇钾的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式7所示化合物与叔丁醇钾接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：在室温下，将式7所示化合物加入THF，保持在室温下，缓慢滴加入含叔丁醇钾和THF的混合溶液，约10min滴加完毕，并将反应混合物升温至40℃下搅拌2小时，反应毕，降至室温，反应液用4M氯化氢的THF溶液酸化并再搅拌1小时，反应液再进行后处理，得到式8所示化合物。由此，可以提升式7所示化合物与叔丁醇钾接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物与叔丁醇钾的摩尔比为1:2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：在室温下，将式7所示化合物(12.3,0.03mol)加入THF(120mL)，保持在室温下，缓慢滴加入含叔丁醇钾(6.73,0.06mol)和THF(60mL)的混合溶液，约10min滴加完毕，并将反应混合物升温至40℃下搅拌2小时，反应毕，降至室温，反应液用4M氯化氢的THF溶液(45mL)酸化并再搅拌1小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液(60mL)洗涤，用乙酸乙酯(3*60mL)萃取水层，合并有机层并减压浓缩至约20mL并沉淀产物，将沉淀物过滤并真空干燥后得到固体7.36g，为式8所示化合物，收率84.4％。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物、式9所示化合物、叔丁醇钾(tBuOK)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物曲拉西利的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：室温下，向二氧六环中加入式8所示化合物，搅拌，依次加入式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP，氮气置换1～5次后，搅拌升温至第一温度进行反应，然后将反应混合物保持在第二温度下搅拌反应，然后在反应液中加入乙酸乙酯，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经浓缩后采用硅胶柱层析纯化，浓缩得到固体为式I所示化合物曲拉西利。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物曲拉西利的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:(1.0～1.25):(1.2～3):(0.02～0.1):(0.05～0.15)，优选式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:1.1:1.5:0.05:0.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP接触后，搅拌升温至的第一温度为90℃～100℃，反应时间为2小时～3小时，优选式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP接触后，搅拌升温至的第一温度为100℃，反应时间为2小时。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，反应混合物保持在第二温度下的温度为15℃～30℃，反应时间为15小时～24小时；优选反应混合物保持在第二温度下的温度为20℃～25℃，反应时间为18小时。由此，可以提升式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物曲拉西利的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述硅胶柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一些实施例，在式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比不在1:(1.0～1.25):(1.2～3):(0.02～0.1):(0.05～0.15)的范围时，制备式I所示化合物的收率及产物纯度可能显著降低。发明人惊讶地发现，当式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:1.4:4:0.015:0.2时，制备式I所示化合物的收率及产物纯度均也会显著降低，这可能是因为式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比可能影响步骤(5)的反应。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：室温下，向二氧六环(300mL)中加入式8所示化合物(29.08g,0.1mol)，搅拌，依次加入式9所示化合物(21.15g,0.11mol)、tBuOK(16.83g,0.15mol)、Pd2(dba)3(4.58g,0.005mol)、BINAP(6.23g,0.01mol)，氮气置换三次后，搅拌升温至100℃反应2h，然后将反应混合物保持在20℃～25℃下搅拌18h，然后在反应液中加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经过减压浓缩，得到的浓缩物采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化，收集得到的滤液再进行浓缩得到产物固体39.25g，为式I所示化合物曲拉西利，收率87.9％，HPLC纯度99.8％。
根据本发明的实施例，式I所示化合物曲拉西利的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的曲拉西利制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，采用已有商业上容易获取的、价格便宜的原料尿嘧啶(式5所示化合物)和溴乙酰溴为起始原料，经过醛化反应、卤代反应、酰胺缩合、氨基烷基化等合成目标分子，总步骤是5步反应。其中步骤(1)采用“一锅法”合成式4所示化合物，将两步反应简化为一步完成，具体合成采用两种碱，先利用碱性较小的C6H5NH2进行卤代反应生成酰胺，后利用DMAP合成稠合的螺内酰胺，反应产率比使用单一有机碱更高。步骤(2)采用商用的廉价原料尿嘧啶，具有良好的经济性。步骤(3)采用经过Boc保护的稠合螺内酰胺，减少了反应位点，提高了反应产率。步骤(4)采用叔丁醇钾进行关环反应，反应操作简单，产率较高；THF作为溶剂可以直接用于对Boc的脱保护。步骤(5)使用tBuOK、Pd2(dba)3和BINAP进行卤代反应，可以有效提高产物的产率，并避免副产物的生成。本发明所述的制备方法，其整体合成路线的反应条件温和，使用的原料试剂廉价、简单，每步反应产率高，反应的后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，尽量避免多使用柱层析纯化，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式4所示化合物的合成
室温下，在氮气保护下，将式1所示化合物(12.82g,0.1mol)、CH2Cl2(100mL)和C6H5NH2(10.24g,0.11mol)混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含溴乙酰溴(式2所示化合物,21.19g,0.105mol)和CH2Cl2(30mL)的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，32.35g,0.1mol)，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入DMAP(42.05g,0.13mol)，再滴加碳酸酐二叔丁酯((Boc)2O，22.92g,0.105mol)后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液洗涤(3*40ml)，有机相减压浓缩后加入体积比为1:9的二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂(30mL)搅拌打浆，得到固体22.20g，为式4所示化合物，收率82.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝269.3(M+1)+。
实施例2式4所示化合物的合成
室温下，在氮气保护下，将式1所示化合物(12.82g,0.1mol)、CH2Cl2(100mL)和C6H5NH2(10.24g,0.11mol)混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含溴乙酰溴(式2所示化合物,20.18g,0.1mol)和CH2Cl2(30mL)的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入DMAP(32.35g,0.1mol)，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入DMAP(32.35g,0.1mol)，再滴加(Boc)2O(21.83g,0.1mol)后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液洗涤(3*40ml)，有机相减压浓缩后加入体积比为1:2的二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂(30mL)搅拌打浆，得到固体21.28g，为式4所示化合物，收率79.3％。
实施例3式4所示化合物的合成
室温下，在氮气保护下，将式1所示化合物(12.82g,0.1mol)、CH2Cl2(100mL)和C6H5NH2(11.18g,0.12mol)混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含溴乙酰溴(式2所示化合物,24.22g,0.12mol)和CH2Cl2(30mL)的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入DMAP(42.05g,0.13mol)，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入DMAP(87.34g,0.27mol)，再滴加(Boc)2O(26.19g,0.12mol)后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液洗涤(3*40ml)，有机相减压浓缩后加入体积比为1:20的二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂(30mL)搅拌打浆，得到固体22.06g，为式4所示化合物，收率82.2％。
实施例4式6所示化合物的合成
将DMF(56mL)降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷(POCl3，15.3g,0.1mol)，将混合体系的反应温度控制在5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入H3BO3(3.1g,0.05mol)，搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入尿嘧啶(式5所示化合物,11.2g,0.1mol)，控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，再向反应体系中加入POCl3(93.8g,0.61mol)并升温至回流(110℃)反应6h，然后回收POCl3，粗产物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出产物17.03g，为式6所示化合物，收率96.2％。
LC-MS(APCI):m/z＝177.1(M+1)+。
实施例5式7所示化合物的合成
室温下，将式6所示化合物(10g,0.0565mol)、Et3N(6.86g,0.0678mol)加入THF(80mL)中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物(15.91g,0.0593mol)和THF(40mL)的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温到60℃继续搅拌2h，TLC监测反应完成，将反应液降至20℃～25℃后，倒入快速搅拌的冰水中，搅拌析出固体，过滤，干燥后得到固体16.80g，为式7所示化合物，收率72.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝409.3(M+1)+。
实施例6式7所示化合物的合成
室温下，将式6所示化合物(10g,0.0565mol)、Et3N(6.29g,0.0622mol)加入THF(80mL)中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物(15.16g,0.0565mol)和THF(40mL)的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温到65℃继续搅拌1.5h，TLC监测反应完成，将反应液降至20℃～25℃后，倒入快速搅拌的冰水中，搅拌析出固体，过滤，干燥后得到固体16.08g，为式7所示化合物，收率69.6％。
实施例7式7所示化合物的合成
室温下，将式6所示化合物(10g,0.0565mol)、Et3N(8.58g,0.0848mol)加入THF(90mL)中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物(18.19g,0.0678mol)和THF(50mL)的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温到55℃继续搅拌2.5h，TLC监测反应完成，将反应液降至20℃～25℃后，倒入快速搅拌的冰水中，搅拌析出固体，过滤，干燥后得到固体16.47g，为式7所示化合物，收率71.3％。
实施例8式8所示化合物的合成
在室温下，将式7所示化合物(12.3g,0.03mol)加入THF(120mL)，保持在室温下，缓慢滴加入含叔丁醇钾(6.73g,0.06mol)和THF(60mL)的混合溶液，约10min滴加完毕，并将反应混合物升温至40℃下搅拌2小时，反应毕，降至室温，反应液用4M氯化氢的THF溶液(45mL)酸化并再搅拌1小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液(60mL)洗涤，用乙酸乙酯(3*60mL)萃取水层，合并有机层并减压浓缩至约20mL并沉淀产物，将沉淀物过滤并真空干燥后得到固体7.36g，为式8所示化合物，收率84.4％。
LC-MS(APCI):m/z＝291.3(M+1)+。
实施例9式I所示化合物曲拉西利的制备
室温下，向二氧六环(300mL)中加入式8所示化合物(29.08g,0.1mol)，搅拌，依次加入式9所示化合物(21.15g,0.11mol)、tBuOK(16.83g,0.15mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，4.58g,0.005mol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP，6.23g,0.01mol)，氮气置换三次后，搅拌升温至100℃反应2h，然后将反应混合物保持在20℃～25℃下搅拌18h，然后在反应液中加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经过减压浓缩，得到的浓缩物采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化，收集得到的滤液再进行浓缩得到产物固体39.25g，为式I所示化合物曲拉西利，收率87.9％，HPLC纯度99.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝447.4(M+1)+。
实施例10式I所示化合物曲拉西利的制备
室温下，向二氧六环(300mL)中加入式8所示化合物(29.08g,0.1mol)，搅拌，依次加入式9所示化合物(19.23g,0.1mol)、tBuOK(13.46g,0.12mol)、Pd2(dba)3(1.83g,0.002mol)、BINAP(3.11g,0.005mol)，氮气置换1次后，搅拌升温至90℃反应3h，然后将反应混合物保持在15℃～20℃下搅拌24h，然后在反应液中加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经过减压浓缩，得到的浓缩物采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化，收集得到的滤液再进行浓缩得到产物固体37.33g，为式I所示化合物曲拉西利，收率83.6％，HPLC纯度99.5％。
实施例11式I所示化合物曲拉西利的制备
室温下，向二氧六环(300mL)中加入式8所示化合物(29.08g,0.1mol)，搅拌，依次加入式9所示化合物(24.04g,0.125mol)、tBuOK(33.66g,0.3mol)、Pd2(dba)3(9.16g,0.01mol)、BINAP(9.34g,0.015mol)，氮气置换5次后，搅拌升温至95℃反应2.5h，然后将反应混合物保持在25℃～30℃下搅拌15h，然后在反应液中加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经过减压浓缩，得到的浓缩物采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化，收集得到的滤液再进行浓缩得到产物固体38.85g，为式I所示化合物曲拉西利，收率87.0％，HPLC纯度99.5％。
实施例12式7所示化合物的合成
实施例12为对比实施例，在本实施例中，发明人调节式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物慢慢升温到50℃继续搅拌2.5h，其技术效果上，本实施例得到的产物收率(63.5％)显著低于实施例5所述的式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物慢慢升温到60℃继续搅拌2h时的产物收率(72.7％)。
室温下，将式6所示化合物(10g,0.0565mol)、Et3N(6.86g,0.0678mol)加入THF(80mL)中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物(15.91g,0.0593mol)和THF(40mL)的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温到50℃继续搅拌2.5h，TLC监测反应完成，将反应液降至20℃～25℃后，倒入快速搅拌的冰水中，搅拌析出固体，过滤，干燥后得到固体14.67g，为式7所示化合物，收率63.5％。
实施例13式I所示化合物曲拉西利的制备
实施例13为对比实施例，在本实施例中，发明人调节式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:1.4:4:0.015:0.2，其在技术效果上，得到的产物收率显著低于式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:(1.0～1.25):(1.2～3):(0.02～0.1):(0.05～0.15)时的产物收率，且得到的曲拉西利产物的HPLC纯度明显降低、产品中的杂质增多。
室温下，向二氧六环(300mL)中加入式8所示化合物(29.08g,0.1mol)，搅拌，依次加入式9所示化合物(26.92g,0.14mol)、tBuOK(44.88g,0.4mol)、Pd2(dba)3(1.37g,0.0015mol)、BINAP(12.45g,0.02mol)，氮气置换三次后，搅拌升温至100℃反应2h，然后将反应混合物保持在20℃～25℃下搅拌18h，然后在反应液中加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经过减压浓缩，得到的浓缩物采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化，收集得到的滤液再进行浓缩得到产物固体36.26g，为式I所示化合物曲拉西利，收率81.2％，HPLC纯度98.0％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (27)
1.一种曲拉西利化合物的制备方法 ，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、以及DMAP、(Boc)2O接触，以便获得式4所示化合物；
(2)使式5所示化合物与POCl3、H3BO3接触，以便获得式6所示化合物；
(3)使式6所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；
(4)使式7所示化合物与叔丁醇钾接触，以便获得式8所示化合物；
(5)使式8所示化合物与式9所示化合物接触，以便获得式I所示化合物曲拉西利，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，在氮气保护下，将式1所示化合物、CH2Cl2和C6H5NH2混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含溴乙酰溴(式2所示化合物)和CH2Cl2的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入DMAP，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入DMAP，再滴加(Boc)2O，然后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液洗涤，有机相减压浓缩后加入二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂搅拌打浆，得到式4所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述式1所示化合物、式2所示化合物、DMAP、(Boc)2O的摩尔比为1:(1.0～1.2):(2～4):(1.0～1.2)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述式1所示化合物、式2所示化合物、DMAP、(Boc)2O的摩尔比为1:1.05:2.3:1.05。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述打浆采用体积比为1:(2～20)的二氯甲烷/正庚烷的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述打浆采用体积比为1:9的二氯甲烷/正庚烷的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将DMF降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷，将混合体系的反应温度控制在5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入H3BO3，搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入式5所示化合物，控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，再向反应体系中加入过量的POCl3并升温至110℃回流反应6h，然后回收POCl3，粗产物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出产物，为式6所示化合物。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式5所示化合物与三氯氧磷、H3BO3的摩尔比为1:0.5:7.1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：将式6所示化合物、Et3N加入THF中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含式4所示化合物和THF的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温并继续保温搅拌反应，TLC监测反应完成，进行后处理，得到固体，为式7所示化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1.0～1.2)。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.05。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的温度为55℃～65℃。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的温度为60℃。
14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的时间为1.5小时～2.5小时。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述式6所示化合物与三乙胺、式4所示化合物继续保温搅拌反应的时间为2小时。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：在室温下，将式7所示化合物加入THF，保持在室温下，缓慢滴加入含叔丁醇钾和THF的混合溶液，约10min滴加完毕，并将反应混合物升温至40℃下搅拌2小时，反应毕，降至室温，反应液用4M氯化氢的THF溶液酸化并再搅拌1小时，反应液再进行后处理，得到式8所示化合物。
17.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式7所示化合物与叔丁醇钾的摩尔比为1:2。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，包括如下步骤：室温下，向二氧六环中加入式8所示化合物，搅拌，依次加入式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP，氮气置换1～5次后，搅拌升温至第一温度进行反应，然后将反应混合物保持在第二温度下搅拌反应，然后在反应液中加入乙酸乙酯，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经浓缩后采用硅胶柱层析纯化，浓缩得到固体为式I所示化合物曲拉西利。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:(1.0～1.25):(1.2～3):(0.02～0.1):(0.05～0.15)。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP的摩尔比为1:1.1:1.5:0.05:0.1。
21.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP接触后，搅拌升温至的第一温度为90℃～100℃，反应时间为2小时～3小时。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述式8所示化合物、式9所示化合物、tBuOK、Pd2(dba)3、BINAP接触后，搅拌升温至的第一温度为100℃，反应时间为2小时。
23.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述反应混合物保持在第二温度下的温度为15℃～30℃，反应时间为15小时～24小时。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述反应混合物保持在第二温度下的温度为20℃～25℃，反应时间为18小时。
25.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述硅胶柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，在氮气保护下，将12.82g式1所示化合物、100mL CH2Cl2和10.24g C6H5NH2混合，搅拌溶解并降温至大约-5℃，控制温度在大约-5℃下缓慢滴加含21.19g式2所示化合物和30mL CH2Cl2的混合溶液，滴加结束后搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃～25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全，再加入32.35g DMAP，然后将混合物缓慢加热至35℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液温度降至20℃～25℃后，加入42.05gDMAP，再滴加22.92g(Boc)2O后升温至35℃搅拌2小时，反应液中加入3×40ml饱和NaHCO3溶液洗涤，有机相减压浓缩后加入体积比为1:9的二氯甲烷/正庚烷组成的混合溶剂30mL搅拌打浆，得到固体22.20g，为式4所示化合物，收率82.7％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：将56mL DMF降温至5℃，慢慢滴加15.3g POCl3，将混合体系的反应温度控制在5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入3.1g H3BO3，搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入11.2g尿嘧啶，控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，再向反应体系中加入93.8g POCl3并升温至110℃回流反应6h，然后回收POCl3，粗产物倒入快速搅拌的冰水混合物中，析出产物17.03g，为式6所示化合物，收率96.2％；
在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将10g式6所示化合物、6.86g Et3N加入80mL THF中，保持在20℃～25℃下，缓慢滴加含15.91g式4所示化合物和40mL THF的混合液，将混合体系的反应温度保持在20℃～25℃，搅拌0.5h后，慢慢升温到60℃继续搅拌2h，TLC监测反应完成，将反应液降至20℃～25℃后，倒入快速搅拌的冰水中，搅拌析出固体，过滤，干燥后得到固体16.80g，为式7所示化合物，收率72.7％；
在步骤(4)中，包括如下步骤：在室温下，将12.3g式7所示化合物加入120mL THF，保持在室温下，缓慢滴加入含6.73g叔丁醇钾和60mL THF的混合溶液，约10min滴加完毕，并将反应混合物升温至40℃下搅拌2小时，反应毕，降至室温，反应液用4M氯化氢的THF溶液45mL酸化并再搅拌1小时，反应液中加入饱和NaHCO3溶液60mL洗涤，用3×60mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层并减压浓缩至约20mL并沉淀产物，将沉淀物过滤并真空干燥后得到固体7.36g，为式8所示化合物，收率84.4％；
在步骤(5)中，包括如下步骤：室温下，向二氧六环(300mL)中加入29.08g式8所示化合物，搅拌，依次加入21.15g式9所示化合物、16.83g tBuOK、4.58g Pd2(dba)3、6.23g BINAP，氮气置换三次后，搅拌升温至100℃反应2h，然后将反应混合物保持在20℃～25℃下搅拌18h，然后在反应液中加入乙酸乙酯300ml，搅拌均匀，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集得到的滤液经过减压浓缩，得到的浓缩物采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化，收集得到的滤液再进行浓缩得到产物固体39.25g，为式I所示化合物曲拉西利，收率87.9％，HPLC纯度99.8％。
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Denomination of invention: Preparation Process of a Trasyl Compound Effective date of registration: 20230704 Granted publication date: 20221125 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023420000290 |
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Denomination of invention: The preparation process of a compound of trasyl Granted publication date: 20221125 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980025475 |