CN113227058A - 用于制备4,6-二羟基嘧啶的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于通过使式(II)的丙二酸酯与式(III)的蚁酸衍生物在式(I)的碱金属醇化物存在的情况下在提高的温度下反应来制备4,6‑二羟基嘧啶的方法。如此形成的缩合产物在与酸进行接触之后结晶。在相分离并蒸馏之后，从此方法产生的两相滤液中回收式(V)的醇，该醇可以用于制备式(I)的碱金属醇化物。
Description
背景技术
本发明的主题是一种用于由丙二酸酯、蚁酸衍生物(例如甲酰胺、甲脒或甲脒阳离子盐)和醇化物来制备4,6-二羟基嘧啶(DHP，在其互变异构形式中还被称为1H-嘧啶-4,6-二酮)的改进的方法。DHP是用于有效物质合成的有价值的中间产物。接着可以由4,6-二羟基嘧啶制备4,6-二氯嘧啶，后者自身可以被加工成各种高效的杀真菌剂(EP-A1 0382375，EP-A1 0393861，EP-A1 0468684，EP-A1 0468695，EP-A1 2809658)。大多数早先用于制备DHP的方法是基于在醇化钠(大部分情况下为甲醇钠或乙醇钠)存在情况下丙二酸二酰胺与甲酰胺的反应，其中对应的醇作为溶剂(D.J.Brown在J.Chem.Soc.1956,2312-2314中；A.
在DE-OS-1200308中；V.A.Zasonov等人在Pharmaceutical Chemistry Journal,Vol.8,No.12,741-744,1974中)。
上述DHP方法在此具有两种特性，可以将其视为缺点。一方面，氮源(甲酰胺或丙二酸二酰胺)的利用率较差，从而必须以明显更大过量的反应物来进行工作并且由此产生了许多氨或铵盐作为废物流。另一方面，细晶体的DHP二钠中间体在结晶时穿过，因此在某些情况下产物的过滤进行得非常缓慢并且工艺周期时间变得非常长。
相反，Degussa AG的两个专利(EP-A-0 816 345和EP-A-1 284 261)说明了改进的方法。于是，在EP-A-1 284 261中将用于DHP的方法呈现为使得对1mol的丙二酸二甲酯仅需要2.25mol的甲酰胺。于是通过使用甲醇钠作为碱在高压釜中在压力下以理论值的百分之84至91的产率生产了DHP。
同样已知在类似的方法中替代甲酰胺将甲脒和甲脒阳离子盐(乙酸盐或盐酸盐)作为氮源来合成DHP(CN 103 319 420)。
根据当前的现有技术，所有迄今已知的用于制备DHP的方法具有两个至今仍然没有克服的其他缺点。为了从甲酰胺和丙二酸酯制备嘧啶衍生物，出于化学基础的原因，相对于丙二酸酯来计算总是需要至少三个当量的醇化物。在反应形成嘧啶之后，由这些碱产生了对应的醇，这些醇被来自副反应的胺化合物和水性盐溶液污染。例如根据专利EP-A-0816 345的实施例3，每千克DHP产生3.83kg甲醇，必须高耗费地从母液中以蒸馏方式回收甲醇并且将其应用在某种其他方法中。替代地，必须处置这种被污染的甲醇，例如通过燃烧。相反，直接用醇来制备DHP是几乎不可能的，因为制备甲醇化物、乙醇化物和丙醇化物只能通过在甲醇、乙醇或丙醇中电解碱金属卤化物来进行，并且为了这种电化学过程需要专用的设施。替代地，醇化物可以通过醇与金属钠的反应来制备，然而其中产生氢，并且因此在工业制备工艺中与安全技术方面相抵触。当前的用于DHP的方法因此在经济和环境技术方面具有明显的缺点。
因此存在以下任务：提供一种用于制备4,6-二羟基嘧啶的方法，该方法以高产率提供产物并且尤其不具有这两个缺点。
发明内容
现在发现了一种用于制备4,6-二羟基嘧啶的进一步改进的方法，该方法至少包括以下步骤
a)提供式(I)的碱金属醇化物，
R1-OM (I)
其中R1代表正丁基、异丁基和仲丁基，并且M代表钠和钾，
b)使式(II)的丙二酸酯
其中R2代表C1至C4烷基，
与式(III)的蚁酸衍生物，
其中残基R3代表O、HN或NH+X-，其中X-代表酸根阴离子，优选氯离子或乙酸根，
在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下反应。
优选在步骤a)中提供式(I)的碱金属醇化物，其中残基R1代表正丁基并且残基M代表钠或钾。
优选在步骤b)中使用式(II)的丙二酸酯，其中残基R2代表甲基、乙基或正丁基。
式(III)的蚁酸衍生物特别优选为甲酰胺(残基R3代表O)、甲脒(残基R3代表N)、甲脒阳离子盐(残基R3代表NH+X-)，其中残基X-代表酸根阴离子，例如在氯甲脒的情况下代表氯离子或者在甲脒乙酸盐的情况下代表乙酸根。
在步骤c)中，通常在50至110℃、优选60至80℃的温度下使步骤b)中所得的混合物进行反应。优选地，步骤c)在步骤b)之后或者与步骤b)同时进行。
在步骤b)和c)期间进行丙二酸酯与蚁酸衍生物之间缩合成4,6-二羟基嘧啶阳离子盐(DHP盐)的反应，每个DHP盐分子具有两个阳离子M+。
本发明的方法相对于现有技术的方法具有一系列出人意料的优点。与甲醇和乙醇不同，在反应中产生的醇可以通过简单的相分离而容易地从两相滤液中回收，该滤液是在从反应混合物中分离出DHP之后获得的并且除了醇之外还包含水和盐。在分离所希望的产物DHP之后不再需要对在一个相中包含醇和水的滤液进行高耗费的蒸馏式纯化。
此外并且同样与根据现有技术的方法相反，可以从式(V)的醇和苛性钠中通过简单的共沸蒸馏来容易地回收醇化钠碱。即最少也以如下方式简化了DHP合成的物质平衡：使得苛性钠最后作为碱使用并且几乎不再产生呈任何有机化合物(例如醇)形式的废物。
下面以示意图展示式(II)的丙二酸酯与式(III)的蚁酸衍生物的反应。该反应在式(I)的碱金属醇化物存在的情况下进行，后续通过酸来释放DHP。
在此反应方案中，在式(III)的蚁酸衍生物中，残基R3在甲酰胺的情况下代表O，在甲脒的情况下代表HN，而在甲脒阳离子盐的情况下代表NH+X-。残基X在此代表酸根阴离子，例如在甲脒盐酸盐的情况下为氯离子或者在甲脒乙酸盐的情况下为乙酸根。
本发明方法的另一个优点是，反应混合物在所需的反应温度下不产生压力并且由此简化了该方法的设备耗费。
此外，在本发明的方法中可以将产物如此结晶：使得未水解的反应混合物可以与水性的盐酸并行地投料到水上。由此，出人意料地在新方法中实现了迄今为止在文献中描述的最高的、为理论值92.5％的DHP产率以及迄今为止在文献中描述的最高的质量(>98重量％的含量，HPLC-ESTD方法)。
下面将更详细说明本发明的方法：
作为式(I)的碱金属醇化物优选使用醇化钠和醇化钾，尤其醇化钠。式(I)R1-OM的碱金属醇化物中的残基R1优选代表正丁基、仲丁基和异丁基。对于此方法而言，具有少量碳原子的醇不如具有多于四个碳原子的醇那样适合。基于叔丁醇的式(I)的碱金属醇化物对于本发明的方法而言同样不适合。特别优选的是正丁醇钠。
因此根据本发明优选的是一种用于制备4,6-二羟基嘧啶的方法，其中在步骤a)中通过以下方式提供式(I)的碱金属醇化物：
使式(IV)的至少一种碱金属氢氧化物
M-OH (IV)
其中M具有在式(I)中给出的含义，
与式(V)的醇
R1-OH (V)
其中R1具有在式(I)中提及的含义，以纯物质或以混合物的形式反应，
同时蒸馏出水和式(V)的醇，直至蒸馏残余物具有相对于混合物的总重量最多1000mg/kg、优选最多300mg/kg的式(IV)的碱金属氢氧化物含量。
式(I)的碱金属醇化物在此可以由对应的醇R1-OH和碱金属氢氧化物M-OH的混合物制备。这例如既可以通过共沸(例如在分批反应器中)也可以通过连续蒸馏(例如在管式反应器中)实现。对于用于制备DHP的方法而言重要的是，所形成的碱金属醇化物包含最大1000mg/kg、优选最大300mg/kg的碱金属氢氧化物残余含量，因为更高的含量不利地影响DHP的品质。式(I)的碱金属醇化物可以在其在步骤a)中制备之后直接提供，或者还可以在时间上提前制备然后储存。但是要注意的是，例如具有至少25重量％的正丁醇钠含量的正丁醇钠在丁醇中的溶液在低于60℃的温度下凝固成熔体并且对空气中的氧气是不稳定的。因此，为了反应形成DHP，式(I)的碱金属醇化物优选在排除氧气的情况下，例如在保护气体下保存或者直接继续用于反应来形成DHP。
式(I)的碱金属醇化物在氢氧化钠残余含量方面的品质借助于根据卡尔-费休法测定水来间接验证。为此首先将所取出的式(I)的碱金属醇化物的样品(例如呈其熔体形式的正丁醇钠)溶解在无水的有机酸中、优选醋酸中，其中产生该酸的对应的钠盐(例如乙酸钠)和水，并且通过卡尔-费休方法测定水。
在式(II)的丙二酸酯中残基R2优选代表C1至C4烷基、特别优选代表甲基或乙基。
所有反应试剂和反应物都可以以高纯度形式以及作为工艺产品使用。
在本发明的方法中，在步骤b)中式(II)的丙二酸酯与式(III)的蚁酸衍生物在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下的反应是在50至110℃、优选60至80℃的温度下进行。
在步骤b)中式(I)的碱金属醇化物通常以悬浮液形式、熔体形式或作为溶液存在，该溶液优选用式(V)的对应的醇作为溶剂。
式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下的反应优选如下进行：预先放入式(I)的碱金属醇化物并且将式(II)的丙二酸和式(III)的蚁酸衍生物添加到式(I)的碱金属醇化物。
式(III)的蚁酸衍生物通常可以单独地或与全部量或部分量的式(II)的丙二酸酯同时地、分部分地或连续地加入至式(I)的碱金属醇化物并且在某些情况下加入至全部量或剩余的部分量的式(III)的蚁酸衍生物。在此，式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物有利地作为混合物连续投料。在此，在本发明的方法中优选的是，在步骤b)中式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下的反应如下进行：使得在反应的任意时间点期间，到该时间点为止添加的式(III)的蚁酸衍生物的总和与到该时间点为止添加的式(II)的丙二酸酯的总和的摩尔比为至少2.05、优选至少2.5至3.5。
例如在一个实施方式中，这个摩尔比以如下方式实现：将全部量的式(III)的蚁酸衍生物添加至式(I)的碱金属醇化物，然后将式(II)的丙二酸酯添加至如此得到的混合物。如果在添加任何量的式(II)的丙二酸酯之前，例如将2.05Mol、或优选2.5Mol的式(III)的蚁酸衍生物添加至式(I)的碱金属醇化物，则随后允许添加最多1.0mol的式(II)的丙二酸酯，由此在添加结束时，即在添加的任意时间点，到该时间点为止添加的式(III)的蚁酸衍生物的总和与到该时间点为止添加的式(II)的丙二酸酯的总和的摩尔比为至少2.05、或优选2.5。在添加式(II)的丙二酸酯期间，在每个更早的时间点，该摩尔比都大于2.05、或者优选2.5。在另一个实施方式中，例如可以首先将0.1Mol的式(III)的蚁酸衍生物添加至式(I)的碱金属醇化物，然后再添加任何量的式(II)的丙二酸酯。然后，式(III)的蚁酸衍生物和式(II)的丙二酸酯可以以2.05或优选2.5的摩尔比同时投料到所产生的混合物中。即使在这种情况下，在添加的任意时间点，到该时间点为止添加的式(III)的蚁酸衍生物的总和与到该时间点为止添加的式(II)的丙二酸酯的总和的摩尔比为至少2.05、优选至少2.5至3.5。其他的实施方式可以在于，将这两种反应物不连续或连续地添加至式(I)的碱金属醇化物，只要在添加这些反应物中的至少一种反应物的任何时间点都保持上文定义的摩尔比。在此，根据本发明，连续添加被定义为没有中断地进行添加。不连续添加意味着，根据本发明例如以带有中断的多个分立的部分进行添加。在此，不连续添加中既可以包含连续添加的时间阶段，同样还可以包含具有不连续添加的时间阶段。
存在于步骤b)中的反应混合物中的温度便利地被保持在50至110℃的范围内、尤其60至80℃。反应是略微放热的，使得在某些情况下一旦开始添加式(II)的丙二酸酯就必须进行冷却。依据所使用的物质量，式(II)的丙二酸酯的添加和在某些情况下式(III)的蚁酸衍生物的添加一般花费约10至120分钟、优选20至30分钟。同样可以预设更长的投料时间，但是除了损失时间之外对该方法没有带来任何优点。另外有利地在步骤b)中在添加结束之后将反应混合物在50至110℃、优选60至80℃的温度下继续混合一段时间，例如20至60分钟、优选30至40分钟。混合例如可以机械式(优选用搅拌器)进行或者液压式(优选通过转移(Umpumpen))进行。
来自步骤c)的反应后的反应混合物(包含呈二碱金属盐形式的产物DHP，其中M+作为阳离子)通过与酸接触而转化为产物DHP。优选在步骤
d)中使无机酸和水与来自步骤c)的反应混合物反应，以便使该混合物达到2至5的pH值、优选3至4的pH。
接触在此例如可以通过混合来进行，其中混合优选是机械式、特别优选用搅拌器进行或者液压式、特别优选通过转移来进行。在步骤d)中使无机酸和水与来自步骤c)的混合物接触在此可以不连续地或连续地进行。通过将无机酸和水与来自步骤c)的反应混合物混合，在所产生的反应混合物之内实现了均匀的pH值设定。由此实现的DHP的二碱金属盐的水解可以在与先前进行缩合反应相同的反应器中进行。在此，可以首先将水添加至反应混合物，然后用水性酸将pH设定为3至4。但是这种工作方式在某些情况下对产物的品质和可过滤性有负面影响。在步骤d)的一个优选的实施方式中，预先放入水，然后首先添加来自步骤c)的反应混合物且随后添加酸(在某些情况下溶解在水中)，直至已经实现由此获得的混合物的必需的pH值。在步骤d)的另一个优选的实施方式中，预先放入来自步骤c)的反应混合物，然后首先添加水且随后添加酸(在某些情况下溶解在水中)，直至已经实现由此获得的混合物的必需的pH值。在步骤d)的一个特别优选的实施方式中，预先放入水且然后在混合下并行地添加来自步骤c)的反应混合物和酸(在某些情况下溶解在水中)，同时将pH保持在2至5、优选pH 3至4。在步骤c)中通常使用无机酸、优选氢氯酸、特别优选水性盐酸作为酸。
在步骤d)中获得的反应混合物包含沉淀的DHP作为固体，该固体悬浮在两个液相中。在本发明方面的步骤e)中将从步骤d)的获得的反应混合物分离，其中4,6-二羟基嘧啶作为固体获得并且获得两相滤液，其中一个相至少主要包含式(V)的醇。这两个液相主要包含水。
这种分离通常通过过滤或离心来进行。分离的DHP通常用水清洗并且便利地在提高的温度下、例如50至90℃并且在减压下、例如2至20KPa干燥。利用本发明的方法，以至少98重量％的纯度以通常超过理论值90％的产率获得反应产物。
除了通过本发明方法制备DHP所实现的高产率和高化学纯度之外，本发明的方法还具有如下实质性优点：在步骤e)中在分离4,6-二羟基嘧啶之后剩余的两相滤液可以被分离成水相和有机相，该有机相至少主要包含式(V)的醇。然后优选在没有分馏的情况下将有机相蒸馏，其中盐和其他固态有机杂质作为残余物留下。然后馏分通常具有80至99重量％的式(V)的醇比例，这可以借助于气相色谱来检验。然后将馏分优选用作式(V)的醇以制备式(I)的碱金属醇化物，该碱金属醇化物随后可以用在根据本发明的用于制备DHP的方法的另一个步骤b)中。由此实现了非常高效的方法，其中在分离反应产物时产生的有机液相大部分可以被回收并且用在后续的同类型反应中。由于其多种多样的应用，对产物DHP存在千吨级的需求。由此通过本发明的方法显著减少了废料的量，否则必须以高成本且有CO2排放的方式(例如通过燃烧)来处置废料。出人意料地，用本发明方法制备的产物DHP的品质没有受到这种再循环的不利影响。
因此本发明的另一个主题为式(V)的醇和/或其式(I)的碱金属醇化物用于制备4,6-二羟基嘧啶的用途。
具体实施方式
实施例
实施例1-正丁醇钠的制备(根据本发明)
在一个1L的平坦磨口罐(Planschlifftopf)中预先放入80g的50％的苛性钠(1.00mol)和800g的正丁醇(10.79mol)，该平坦磨口罐设置有塔(具有至少10个理论塔板)并且在塔上方设置有水分离器。将混合物在200mbar下加热到沸点(约90℃)并且共沸直至不再分离出水。随后将混合物附加地以蒸馏方式浓缩，直至在200mbar下集液槽中的温度已经到达104至105℃。所形成的正丁醇钠熔体在低于60℃下凝固并且对空气中的氧气是不稳定的。为了反应形成DHP，将其在严格排除氧气的情况下保存或者直接继续反应形成DHP。如此制备的正丁醇钠具有33重量％的正丁醇钠含量和低于1000mg/kg的氢氧化钠残余含量。
实施例2-正丁醇钠的制备(根据本发明)
用来自先前的DHP制备中的有机液相作为纯正丁醇的替代品来重复实施例1，其中在分离出水相之后，在没有分馏的蒸馏之后获得了有机相。有机液相具有85.6重量％的正丁醇含量。如此制备的正丁醇钠熔体具有33重量％的正丁醇钠含量和低于1000mg/kg的氢氧化钠残余含量。再循环的正丁醇中的外来成分(主要是来自丙二酸二甲酯的甲醇)在共沸蒸馏中随着分离出的水从塔顶去除。
实施例3-用甲酰胺制备4,6-二羟基嘧啶(根据本发明)
在一个1L的平坦磨口罐中预先放入450g的在丁醇中的正丁醇钠(33重量％含量；1.55mol)并且调温到70℃。随后将1.18Mol的甲酰胺和0.40Mol的丙二酸二甲酯作为混合物持续60分钟投入。在投料结束之后，后续搅拌反应混合物30分钟并且冷却到30℃。
在第二个1L的平坦磨口罐中预先放入250g脱盐水。然后将来自第一个反应器的反应悬浮液与(30重量％的)水性盐酸投入第二个反应器中，使得pH为3-4并且温度保持低于30℃。将水性产物悬浮液在低于30℃下后续搅拌60分钟并进行抽滤。产物分别用50g脱盐水后续清洗三次并且在70℃和约100mbar下干燥。DHP的产率为41.7g，对应于理论值的92.5％。含量为99.5重量％(用外部标准通过HPLC的绝对含量测定)。
来自DHP过滤的母液被相分离并且将有机相在没有塔的情况下进行一次热转移，以便分离出盐和固体有机杂质。如此回收的丁醇然后类似于实施例1地重新用于制备正丁醇钠，而相对于可商购的正丁醇没有缺点(见实施例2)。
Claims (15)
1.一种用于制备4,6-二羟基嘧啶的方法，至少包括以下步骤：
a)提供式(I)的碱金属醇化物，
R1-OM (I)
其中R1代表正丁基、异丁基和仲丁基，并且M代表钠和钾，
b)使式(II)的丙二酸酯
其中R2代表C1至C4烷基，
与式(III)的蚁酸衍生物，
其中残基R3代表O、HN或NH+X-，其中X-代表酸根阴离子，优选氯离子或乙酸根，
在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下反应。
2.根据权利要求1所述的用于制备4,6-二羟基嘧啶的方法，其中在步骤
a)中通过以下方式提供式(I)的碱金属醇化物：
使式(IV)的至少一种碱金属氢氧化物
M-OH(IV)
其中M具有在式(I)中给出的含义，
与式(V)的醇
R1-OH(V)
其中R1具有在式(I)中提及的含义，以纯物质或以混合物的形式反应，
蒸馏出水和式(V)的醇，直至蒸馏残余物具有相对于混合物的总重量不高于1000mg/kg、优选不高于300mg/kg的式(IV)的碱金属氢氧化物含量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下的反应在50至110℃、优选60至80℃的温度下进行。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤b)中式(I)的碱金属醇化物以悬浮液形式、熔体形式或溶液形式存在，优选用式(V)的对应的醇作为溶剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤b)中式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物在存在式(I)的碱金属醇化物的情况下的反应如下进行：将式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物添加到式(I)的碱金属醇化物，其中在添加的任意时间点期间，到该时间点为止添加的式(III)的蚁酸衍生物的总量与到该时间点为止添加的式(II)的丙二酸酯的总量的摩尔比为至少2.05、优选至少2.5至3.5。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在以下步骤中c)使在步骤b)中所得的混合物在50至110℃、优选60至80℃的温度下反应。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，包括以下步骤：
d)使无机酸和水以如下量与来自步骤c)的反应混合物接触，该量足以使该混合物达到2至5的pH值、优选3至4的pH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，包括以下步骤：
e)将从步骤d)的获得的反应混合物分离，获得固体形式的4,6-二羟基嘧啶和两相滤液，其中一个相至少主要包含式(V)的醇。
9.根据权利要求8之一所述的方法，其中将步骤e)中获得的两相滤液分离，并且将获得的至少主要包含式(V)的醇的相蒸馏并再次用于根据权利要求2来制备式(I)的碱金属醇化物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在步骤b)中通过将式(II)的丙二酸酯和式(III)的蚁酸衍生物添加到式(I)的碱金属醇化物来不连续地或连续地进行该反应。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在步骤a)中制备的式(I)的碱金属醇化物中残基R1代表正丁基并且残基M代表钠或钾。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(III)的蚁酸衍生物为选自甲脒乙酸盐或甲脒盐酸盐的甲脒阳离子盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在步骤d)使无机酸和水与来自步骤c)的混合物接触是不连续地或连续地进行的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，使用的式(II)的丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯或丙二酸二正丁酯。
15.式(V)的醇和/或其式(I)的碱金属醇化物用于制备4,6-二羟基嘧啶的用途。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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