CN112521386B - 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物，其特征是：含有式(I)所示的吡啶酮杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，

Description

具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂，或者治疗或预防个体中的HIV感染的新化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感或者治疗或预防个体中的HIV感染中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂，或者治疗或预防个体中的HIV感染的整合酶抑制剂。

背景技术

正粘病毒具有负义单链RNA基因组，并且在感染细胞的细胞核中复制，因为它们缺乏产生帽结构以产生其自身mRNA的机制。正粘病毒家族的成员具有带内切核酸酶活性的RNA依赖性RNA聚合酶，其切割细胞mRNA的带帽5'末端的一部分；然后RNA聚合酶使用切割产物作为合成病毒mRNA的引物。这个过程被称为抢帽。该核酸内切酶已被公认为开发有效针对正粘病毒的抗病毒药物的有希望的靶标。ACS Med.Chem.Letters,2014,vol.5,61-64.该内切核酸酶的抑制剂已有公开，例如，在WO2015038660和US20150072982、WO2010147068和US20130197219中，其报道了这些抑制剂可用于治疗哺乳动物的流感感染。

正粘病毒家族包括A型流感、B型流感和C型流感(所有这些都可以感染人类)，以及一些通常不感染人类的其他几种病毒。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的分段反义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。

A型流感是人类中这些病原体中毒性最强的，通常占典型流感季节期间严重流感病例中的大数。流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病，据估计，尽管广泛使用疫苗来降低流感的发病率，但全世界每年有多达29万至65万人死于流感；而在中国，每年有数千万人感染流感，流感伴随有高的罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。因此非常需要有效治疗流感尤其是A型流感的抗病毒疗法。现在市场上常用的抗流感药物是：抑制病毒的脱壳过程的兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自细胞中出芽释放的作为神经氨酸酶抑制剂的奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙(Relenza))。但是，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。

被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，特别是已知为HIV 1型(HIV-1)病毒和HIV 2型(HIV-2)病毒的毒株，是复杂疾病的病原体，所述复杂疾病包括免疫系统的进行性地破坏(获得性免疫缺陷综合征；艾滋病)以及中枢和周围神经系统的退化。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的整合酶将+前病毒DNA插入宿主细胞基因组中，这是人T淋巴细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。整合被认为是由整合酶通过如下三个步骤介导：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的组装；从线性前病毒DNA的3'末端裂解两个核苷酸，并在宿主靶位点上产生的交错切口处共价连接前病毒DNA的凹陷的3’OH末端。该过程的第四步，即修复合成所产生的缺口，可以由细胞酶完成。

HIV的核苷酸测序显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner,L.et al.,Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh,H.et al.,EMBO J.4,1267(1985)；Power,M.D.et al.,Science,231,1567(1986)；Pearl,L.H.et al.,Nature,329,351(1987)]。已证明所有这三种酶都是HIV复制所必需的。

已知一些作为HIV复制的抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑，蛋白酶抑制剂如茚地那韦和奈非那韦。本发明的化合物为HIV整合酶的抑制剂以及HIV复制的抑制剂。

发明内容

本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本发明提供一类作为流感病毒的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物的用途。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅能很好的抑制流感病毒，还具有更低的细胞毒性，更优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。因此，本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。

本发明还提供了一类作为HIV整合酶的抑制剂以及HIV复制的抑制剂的化合物。本发明的化合物不仅能很好的抑制HIV病毒，同时还具有更低的细胞毒性，更优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。因此，本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

其中：

(1)X选自氢原子、单键、卤素(F、Cl、Br或I)、氰基、炔基、烷基、五元杂芳环、六元杂芳环和N(R⁴)C(O)-；

(2)Y选自单键或C₁-C₃亚烷基；

(3)Y¹选自O或S；

(4)Y²和Y³分别选自N、C和CH；

(5)R⁰选自C₆-C₁₀芳基，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基；所述C₆-C₁₀芳基，所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基最多可以有三个R⁵取代基；

(6)R¹选自氢、氰基、炔基、羟基、卤素(F、Cl、Br或I)、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R¹选自未取代或取代的下列基团：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷胺基、C_1-6烷巯基、肼酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷胺基、C_3-6环烷巯基、C_3-6环烷羰基、C_3-6环烷氨基羰基、C_3-6环烷羰基氨基、C_3-6环烷氨基羰基氨基、C_4-8杂环烷基、C_4-8杂环烷氧基、C_4-8杂环烷胺基、C_4-8杂环烷巯基、C_4-8杂环烷基羰基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、C_5-10芳氧基、C_5-10芳氧基烷基、C_5-10芳胺基、C_5-10芳巯基、C_5-10芳基羰基、C_1-6烃基砜基、C_1-6烃基磺酰基氨基、C_3-6环烷砜基、C_3-6环烷基磺酰基氨基、C_5-10芳砜基、C_5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C_5-10芳胺基羰基或C_5-10芳胺基羰基氨基；或者，X和R¹连接并和与它们相连的碳一起形成C_5-10碳环、C_5-10杂环、C_5-10芳环、C_5-10杂芳环；

(7)R²独立为H、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、氧代(＝O)、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CF₃、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、炔基、环丙基炔基、甲氧基丙炔基、羟基丙炔基、乙酰氧基丙炔基、丙烯基、环丙基乙烯基、甲氧基丙烯基、羟基丙烯基、乙酰氧基丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基；

(8)R³独立为H、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、氧代(＝O)、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CF₃、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、炔基、环丙基炔基、甲氧基丙炔基、羟基丙炔基、乙酰氧基丙炔基、丙烯基、环丙基乙烯基、甲氧基丙烯基、羟基丙烯基、乙酰氧基丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、OH、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；

或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪或嘧啶，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪和嘧啶各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、OH、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。

(9)R⁴独立地为H或C₁-C₆烷基；

(10)R⁵独立地选自C₁-C₆烷基，卤素，-OR⁶，-SR⁶，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆羟烷基，-O-(C₁-C₆卤代烷基)，-CN，-NO₂，-N(R⁶)₂，-C(O)OR⁷，-C(O)N(R⁷)₂和-NHC(O)R⁷；

(11)R⁶独立地为H或C₁-C₆烷基；

(12)R⁷独立地选自H，C₁-C₆烷基，-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)和C₃-C₇环烷基；

(13)环A为未取代、一个或多个取代基(m为0、1、2、3、4或5)的单环、螺环、并环、桥环或多环，可以是碳环或含有O、S、N的杂环；环A为饱和环或不饱和环，环A上的取代基R²独立地选自H、氰基、炔基、羟基、卤素(F、Cl、Br或I)、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷胺基、C_1-6烷巯基、肼酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷胺基、C_3-6环烷巯基、C_3-6环烷羰基、C_3-6环烷氨基羰基、C_3-6环烷羰基氨基、C_3-6环烷氨基羰基氨基、C_4-8杂环烷基、C_4-8杂环烷氧基、C_4-8杂环烷胺基、C_4-8杂环烷巯基、C_4-8杂环烷基羰基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、C_5-10芳氧基、C_5-10芳氧基烷基、C_5-10芳胺基、C_5-10芳巯基、C_5-10芳基羰基、C_1-6烃基砜基、C_1-6烃基磺酰基氨基、C_3-6环烷砜基、C_3-6环烷基磺酰基氨基、C_5-10芳砜基、C_5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C_5-10芳胺基羰基或C_5-10芳胺基羰基氨基；

(14)环B为H或有10-30个原子组成的未取代、一个或多个取代基(n为0、1、2、3、4或5)的双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述10-30个原子组成的双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环；环B上的取代基R³独立地选自H、氰基、炔基、羟基、卤素(F、Cl、Br或I)、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷胺基、C_1-6烷巯基、肼酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、C_1-6烷基羰基氧、C _1-6卤代烷基、C _2-6取代烯基、C _2-6取代炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷胺基、C_3-6环烷巯基、C_3-6环烷羰基、C_3-6环烷氨基羰基、C_3-6环烷羰基氨基、C_3-6环烷氨基羰基氨基、C_4-8杂环烷基、C_4-8杂环烷氧基、C_4-8杂环烷胺基、C_4-8杂环烷巯基、C_4-8杂环烷基羰基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、C_5-10芳氧基、C_5-10芳氧基烷基、C_5-10芳胺基、C_5-10芳巯基、C_5-10芳基羰基、C_1-6烃基砜基、C_1-6烃基磺酰基氨基、C_3-6环烷砜基、C_3-6环烷基磺酰基氨基、C_5-10芳砜基、C_5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C_5-10芳胺基羰基或C_5-10芳胺基羰基氨基；

(15)P为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8碳环基、C_3-8碳环基-C_1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基、-C(＝O)-R^P1、-C(＝O)-L-R^P1、-C(＝O)-L-O-R^P1、-C(＝O)-L-O-L-O-R^P1、-C(＝O)-L-O-C(＝O)-R^P1、-C(＝O)-NR^P1R^P2、-C(＝O)-O-R^P1、-S(＝O)₂-R^P1、-P(＝O)-(R^P3)(R^P4)、-C(＝O)-O-L-O-R^P1、-C(＝N⁺R^P1R^P1)(-NR^P1R^P1)、R^P1-O-C_1-4亚烷基、R^P1-O-L-O-C_1-4亚烷基、R^P1-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、R^P1-O-(C＝O)-C_1-4亚烷基、R^P1-O-(C＝O)-NR^P2-C_1-4亚烷基、R^P1-O-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、NR^P1R^P2-O-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、R^P1-O-L-O-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、NR^P1R^P1-L-O-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、R^P1-O-L-NR^P2-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、NR^P1R^P1-L-N(R^P2)-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、R^P1-O-L-O-L-O-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基、(HO)₂P(＝O)-C_1-4亚烷基、(BnO)₂P(＝O)-C_1-4亚烷基或R^P1-(C＝O)-NR^P2-L-O-(C＝O)-O-C_1-4亚烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8碳环基、C_3-8碳环基-C_1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-6烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

各L独立为C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基；

各R^P1独立为C_1-6烷基、C_3-8碳环基、C_3-8碳环基-C_1-4亚烷基、3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷硫基或C_1-6烷基甲硅烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8碳环基、C_3-8碳环基-C_1-4亚烷基、3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基、C_1-6烷基氨基和C_1-6烷硫基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-6烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

各R^P2独立为H或C_1-6烷基；

各R^P3和R^P4独立为C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_3-8碳环基氧基、C_3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基或5-10个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_3-8碳环基氧基、C_3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基和5-10个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-6烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

或R^P3、R^P4和与它们相连的磷原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-6烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

各R^a、R^b、R^c和R^d独立为H、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基-C_1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基-C_1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、CN、OH、NH₂、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基氨基；

或R^c、R^d和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、CN、OH、NH₂、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基氨基。

在一些实施方案中，所述化合物具有如式(Ia)、(Ib)、或(Ic)所示的结构：

在另外一些实施方案中，所述化合物具有如式(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所示的结构：

在一些实施方案中，环A为5-20个原子组成的饱和或不饱和的单环、螺环、并环、桥环或多环，其中所述5-20个原子组成的饱和或不饱和的单环、螺环、并环、桥环或多环的环体系为碳环、含有O、S、N的杂环、芳环、含有O、S、N的杂芳环。

在另外一些实施方案中，环A具有以下子结构式，但绝不限于这些：

在另外一些实施方案中，所述的环B是R²或具有以下子结构式:

在另外一些实施方案中，各R³独立为H、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、氧代(＝O)、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CF₃、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、炔基、环丙基炔基、甲氧基丙炔基、羟基丙炔基、乙酰氧基丙炔基、丙烯基、环丙基乙烯基、甲氧基丙烯基、羟基丙烯基、乙酰氧基丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、OH、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；

或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪或嘧啶，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪和嘧啶各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、OH、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。

在另外一些实施方案中，其中所述各P独立为H、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-8碳环基、C_3-6碳环基-C_1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C_1-2亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-2亚烷基、-C(＝O)-R^P1、-C(＝O)-L-R^P1、-C(＝O)-L-O-R^P1、-C(＝O)-L-O-L-O-R^P1、-C(＝O)-L-O-C(＝O)-R^P1、-C(＝O)-NR^P1R^P2、-C(＝O)-O-R^P1、-S(＝O)₂-R^P1、-P(＝O)-(R^P3)(R^P4)、-C(＝O)-O-L-O-R^P1、-C(＝N⁺R^P1R^P1)(-NR^P1R^P1)、R^P1-O-C_1-4亚烷基、R^P1-O-L-O-C_1-2亚烷基、R^P1-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、R^P1-O-(C＝O)-C_1-2亚烷基、R^P1-O-(C＝O)-NR^P2-C_1-2亚烷基、R^P1-O-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、NR^P1R^P2-O-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、R^P1-O-L-O-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、NR^P1R^P1-L-O-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、R^P1-O-L-NR^P2-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、NR^P1R^P1-L-N(R^P2)-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、R^P1-O-L-O-L-O-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基、(HO)₂P(＝O)-C_1-2亚烷基、(BnO)₂P(＝O)-C_1-2亚烷基或R^P1-(C＝O)-NR^P2-L-O-(C＝O)-O-C_1-2亚烷基，其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基-C_1-2亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C_1-2亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-4烷基、R^bO-C_1-2亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-2亚烷基；

各L独立为C_1-6亚烷基；

各R^P1独立为C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基-C_1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6个原子组成杂环基)-C_1-2亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-2亚烷基、C_1-4烷基氨基或C_1-4烷硫基，其中所述C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_3-6碳环基-C_1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6个原子组成杂环基)-C_1-2亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-2亚烷基、C_1-4烷基氨基或C_1-4烷硫基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-6烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

各R^P2独立为H或C_1-4烷基；

各R^P3和R^P4独立为C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、C_3-6碳环基氧基、C_3-6碳环基氨基、3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基或5-10个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、C_3-6碳环基氧基、C_3-6碳环基氨基、3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基和5-10个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-6烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

或R^P3、R^P4和与它们相连的磷原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)、CN、NO₂、-OR^b、-NR^cR^d、-C(＝O)R^a、-O(C＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、C_1-4烷基、R^bO-C_1-4亚烷基、-NR^cR^dC(＝O)R^a或R^cR^dN-C_1-4亚烷基；

在另外一些实施方案中，各R^a、R^b、R^c和R^d独立地为H、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、OH、NH₂、NO₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；

或R^c、R^d和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、CN、OH、NH₂、NO₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。

在另外一些实施方案中，P独立为H或下列基团：

在一些实施方案中，X选自氢原子、单键、五元杂芳环、六元杂芳环和N(R⁴)C(O)-；其中五元杂芳环选自以下子结构式：

在另外一些实施方案中，R⁰选自C₆-C₁₀芳基，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基；所述C₆-C₁₀芳基，所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基最多可以有三个R⁵取代基；其中5或6元单环杂芳基选自以下子结构式：

在另外一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的化合物选自如下结构，但绝不限于这些化合物：

在另外一些实施方案中，本发明还涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的化合物选自如下结构，但绝不限于这些化合物：

另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。

在一些实施方案中，该药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还选择性地包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂可选自神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物等。所述的药物组合物中的一种或多种的组合在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用，所述病毒感染性疾病是HIV引起的感染性疾病。抗病毒药物组合物含有至少一种治疗剂。

在一些实施方案中，本发明还涉及本发明的式(I)所示化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用，所述病毒感染性疾病优选是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。

在一些实施方案中，本发明还另外涉及本发明的式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或药物组合物在制备抗病毒药物中的应用，所述抗病毒药物优选是抑制流感帽依赖性内切核酸酶活性的药物或试剂；或者所述抗病毒药物是抑制HIV的药物或试剂。

除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。

在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。

可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook ofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。

本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。

本发明中，为描述方便，某些地方，将本发明的式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或它们的任意组合统称为根据本发明的化合物。

根据本发明的药物组合物，其中本发明所化合物优选以治疗有效量存在。

在一些实施方案中，本发明上述药物组合物通常包含药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。

进一步地，在一些实施方案中，本发明药物组合物可以采用任何一种合适的剂型，具体可以是片剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂、纳米制剂等。药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。

上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。

在一个具体实施方式中，根据本发明的药物组合物可以由例如以下配比(质量比)构成：

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

中间体三环化合物的合成：

参考文献Collection of Czechoslovak Chemical Communications,49(8),1800-9；1984；47(1),65-71；1982.提供的方法合成以下三环化合物：

实施例2：

化合物a-57的合成

化合物a-52的制备将a-51(4.08g，10mmol)溶解在无水四氢呋喃(70mL)中，然后在0℃下加入硼氢化钠(0.38g，10mmol)并将混合物搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，用0.5M硫酸氢钾酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，将其通过硅胶柱纯化，用苯：丙酮(20：1)溶剂系统洗脱，得到非对映异构体a-52的混合物，2.91克，产率71％。LCMS(ESI)m/z([M+1]⁺)411.1。

化合物a-53的制备将化合物a-52(250mg，0.61mmol)溶解在三氟醋酸中(5.0mL)。1小时后，将三氟醋酸在减压下蒸发至干。将残余物用乙醚洗涤，溶于甲醇(10mL)中，然后加入三乙胺(85微升，0.61mmol)并使其在室温下反应24小时。然后蒸发甲醇，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯：甲醇(15：1)溶剂系统洗脱,得到化合物a-53(51毫克，产率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:2.08(dd,1H,J＝17.6Hz,J＝5.6Hz),2.51(dd,1H,J＝17.4Hz,J＝5.2Hz),2.92(m,1H),3.36(m,1H),3.58(m,1H),3.81(m,1H),5.05(s,2H),5.20(d,1H,J＝4.4Hz,OH),7.33(m,1H,lactam NH),7.34–7.40(m,5H),7.45(d,1H,J＝7.2Hz)。

LCMS(ESI)m/z([M+1]⁺)265.1。

化合物a-55的制备化合物a-53(264毫克，1.0毫摩尔)溶解在乙酸乙酯中(10毫升)，加入钯碳(10％，10毫克)，在氢化装置上震荡8小时后，过滤除去催化剂，然后减压除去溶剂，高真空干燥得到化合物a-54。将a-54溶解于将甲酸甲酯(5mL)加热回流48小时，通过减压除去溶剂，高真空干燥24小时。将粗产物溶解在二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，然后加入三乙胺(2.5mmol)和POCl₃(1.0mol)。加完后，移去冰浴，将溶液温热至室温,反应5小时。加入碳酸钠溶液(20％)，搅拌30分钟，加入水分层，将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，通过快速色谱法纯化粗产物a-55(95毫克，产率68％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]⁺)141.1。

a-56的制备将化合物a-55(210毫克，1.5毫摩尔)溶解于8毫升无水四氢呋喃并冷却至-78℃。向溶液中滴加2.5M正丁基锂-己烷溶液(0.72毫升，1.8毫摩尔)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。氯甲酸烯丙酯(216毫克，1.8毫摩尔)的THF(0.4毫升)溶液逐滴加入到反应混合物中,-78℃搅拌2小时,将反应溶液用饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压蒸馏除去，得到化合物a-56(265毫克，产率79％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]⁺)225.1。

a-57的制备向化合物a-56(224毫克，1.0毫摩尔)的THF(4.0毫升)溶液中加入1MDIBAL-H己烷溶液(1.4毫升，1.4毫摩尔)，并将该混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应溶液用丙酮淬灭后，加入酒石酸钾钠水溶液，搅拌并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压蒸馏除去，得到粗产物。在室温下，向得到的粗产物溶解于5毫升甲醇中，加入对甲苯磺酸一水合物(19毫克，0.1毫摩尔)，搅拌过夜。将反应溶液用碳酸氢钠水溶液淬灭，浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物a-57。

实施例3：

化合物a-65的合成

化合物3-呋喃甲基胺a-59的制备在30mL 28％氨水中加入醛a-58(0.96g,10mmol)和5％的Raney镍。在室温下，50psi下将混合物氢化14小时,然后，将混合物用硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取(2X 10mL)，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，过滤所得溶液，无需进一步纯化即可使用。

化合物a-61的制备

化合物a-59(0.97g，10.0mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在0℃下，缓慢滴加氯乙酰氯(0.40ml,5.0mmol)并搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌3小时。将反应混合物用30毫升乙酸乙酯稀释，并用2N的盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。向粗产物a-60中加入无水四氢呋喃(25毫升)、(Boc)₂O(2.01g，9.23mmol)和DMAP(113mg，0.92mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时，浓缩后通过柱层析纯化粗产物(己烷/乙酸乙酯10/1至2/1)，得到化合物a-61(0.75g,收率55％)。LCMS(ESI)m/z([M+1]⁺)274.1。

化合物a-62的制备在氮气氛下,在反应瓶中加入Pd(dba)₂(58.0mg，0.1mmol，10mol％)，L^*(230mg，0.2mmol，20mol％)，a-61(274mg,1.0mmol)，AdCO₂H(18.0mg，0.1mmol，10mol％)和碳酸铯(490mg，1.5mmol)，加入甲苯(10ml)后，在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物通过硅胶色谱法纯化，用(己烷/EtOAc 10/1至1/1)洗脱，得到β-内酰胺产物a-62(83mg,收率35％)。

LCMS(ESI)m/z([M+1]⁺)238.1。

化合物a-63的制备将化合物a-62(238mg，1.0mmol)溶解于4M HCl的乙酸乙酯溶液(2mL)中，在室温下搅拌2小时。将反应溶液的溶剂在减压下蒸馏除，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物a-63(125mg，收率91％)。LC-MS:138.1(M+1)⁺。

参照a-56的制备方法合成a-64,LC-MS:222.1(M+1)⁺。

参照a-57的制备方法合成a-65,LC-MS:238.1(M+1)⁺。

类似方法合成下列化合物:

实施例4：

化合物a-105的合成

化合物a-102的制备

向化合物a-101(24.6g，100mmol)的DMF(300mL)溶液中加入碘甲烷(28.16g，179.6mmol)和DBU(22.63mL，150mmol)，室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入10％氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物a-102(24.18g，收率94％)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.41–7.31(m,3H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),5.32(s,2H),3.87(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ176.17,160.27,154.06,149.04,146.00,136.11,128.93,128.49,128.40,117.75,74.68,53.03.

LC-MS:261.1(M+1)⁺。

化合物a-103的制备

将对甲苯磺酸吡啶鎓(41.1g，164mmol)和NH₂NHBoc(10.8g，82.1mmol)加入到化合物a-102(14.2g，54.6mmol)的DMA(150mL)溶液中，60℃下搅拌反应过夜。将反应溶液加入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3:1到1:2)分离，得到化合物a-103(14.6g，收率71％)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.37(m,2H),7.38–7.21(m,4H),6.38(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.30(s,1H),5.28–5.22(m,2H),3.76(s,3H),1.45(s,9H).

LC-MS:375.1(M+1)⁺。

化合物a-104的制备

将化合物a-103(14.0g，37.4mmol)溶解于4M HCl的乙酸乙酯溶液(200mL)中，在室温下搅拌4小时。将反应溶液的溶剂在减压下蒸馏除去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物a-104(9.12g，收率89％)。LC-MS:275.1(M+1)⁺。

化合物a-105的制备

在氮气氛下向化合物a-104(696mg，2.54mmol)和化合物a-65(710mg，3.0mmol)的乙腈(16mL)溶液中加入四氯化锡(446uL，3.8mmol)，并在-25℃下搅拌50分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷，在室温下搅拌，通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏去溶剂，得到的化合物溶解在THF(16毫升)，吗啉(2.20毫升，25.4毫摩尔)，四三苯基膦钯(292毫克，0.254毫摩尔)，并将混合物搅拌在室温下2小时。乙醚(35毫升)加入到该反应溶液中，过滤收集沉淀的固体，干燥得到的固体化合物经过手性柱HPLC分离纯化得到单一异构体化合物a-105(322毫克，产率35％)。

LCMS:364.1(M+1)^+，。

类似方法合成下列化合物:

实施例5：

化合物b-6的合成

化合物b-5的制备

在氮气氛下向化合物b-4(1.37g，5.0mmol)和环己酮(590mg，6.02mmol)中加入甲苯(100mL)，用分水器加热回流8小时。减压蒸馏去溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1到20:1)纯化，得到化合物b-4(1.5g，收率85％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.38(m,2H),7.37–7.25(m,3H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,2H),3.73(s,3H),2.44(dd,J＝7.4,5.3Hz,2H),2.22(t,J＝6.2Hz,2H),1.87–1.78(m,2H),1.77–1.62(m,4H).LCMS：355.1(M+1)⁺。

化合物b-6的制备

在氮气氛下将化合物b-5(354mg，1.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)并用冰水冷却，滴加LiHMDS(1.5mL,1M in THF,1.5mmol)。滴加完毕后缓慢升温至60度，搅拌3小时。冷却中室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1到20:1)纯化，得到化合物b-6(232mg，收率72％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.6(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.43–7.33(m,3H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),5.56(s,2H),2.73–2.66(m,2H),2.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.88–1.69(m,4H)。LCMS：323.1(M+1)⁺。

以a-104为中间体，用类似方法合成下列b系列化合物

实施例6：

化合物I-1和化合物I-367的合成

将化合物b-6(166mg，0.5mmol)和a-10(158mg，0.6mmol)加入50wt％丙基膦酸酐乙酸乙酯溶液(T3P)的(0.9g)。在室温下向反应溶液中加入甲磺酸(65微升，1.0mmol)，在70℃下搅拌4小时。在冰冷下向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和8％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用手性柱柱层析分离得到手性化合物I-1(50mg，收率21％)。LCMS：479.1(M+1)⁺。

化合物I-367的制备

化合物I-1(100mg,0.21mmol)和P₂S₅(69mg,0.31mmol)加入1毫升吡啶，在预热至100度的油浴中搅拌25分钟。减压除去溶剂，C18柱层析(乙腈/水)、浓缩得到化合物I-367(37mg，收率37％)。

LCMS：495.2(M+1)⁺。

参照化合物I-1的制备方法，以a-106至a-117、b-6至b-28中间体为原料与a-10至a-25三环化合物反应，合成下列化合物：

实施例7：

化合物VII-1的合成

化合物c-2的制备

在0°下，向冷却的叔丁醇钾(1.15g，10.34mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)中，在20分钟内滴加异氰基乙酸乙酯(1g，10.34mmol)。在室温下搅拌30分钟。然后在30分钟内逐滴加入化合物1-c(2.26g；8.62mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)，然后在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用碎冰淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用水洗涤(3×50mL)，然后用盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物的乙醇(200mL)溶液在氢化装置中用10％Pd-C(1g)在50psi压力下氢化18小时。将反应物质通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到的粗产物中加入盐酸(35％)(70mL)回流16小时。然后将反应混合物与甲苯共蒸馏2次，再用乙醚洗涤以除去有机杂质并真空浓缩，得到1.96g产物，再用带手性柱的HPLC分离，得到化合物c-2(913mg,33％)，LCMS：322.2(M+1)⁺。

化合物c-3的制备

在0℃，氩气气氛下，向化合物c-2(0.64g，2.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加三甲基氯硅烷(0.43g，4.0mmol)室温下搅拌过夜。在0°下，依次加入Boc₂O(0.65g,3.0mmol)和三乙胺(0.41mL,3.0mmol),然后在室温下搅拌过夜。反应完成后，减压除去大部分溶剂后，将反应混合物用碎冰淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物c-3(731mg,84％)。LCMS：436.1(M+1)⁺。

化合物c-4的制备

将化合物c-3(872mg,2.0mmol)溶解于12毫升甲醇/四氢呋喃(1:1)中，然后加入硼氢化钠(0.11g，3.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取悬浮液，合并有机层，干燥并过滤。将滤液蒸发至干，然后溶于10毫升二氯甲烷，加入Dess-Martin periodinane(1.48g，3.49mmol)和碳酸氢钠(0.37g，3.49mmol)，将所得混合物在室温下搅拌两小时，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝8/1至1:1)，得到产物c-4(615mg,76％)。LCMS：406.1(M+1)⁺。

化合物c-5的制备

将化合物c-4(1.15g，3mmol)、3-氨基-1-丙醇(379mg，5.05mmol)和无水硫酸钠(3.26g，22.4mmol)添加到甲苯(40ml)中，在室温下搅拌5小时。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯，2/1至1/2，v/v)纯化，得到产物c-5(1.22g,89％)。LCMS：463.1(M+1)⁺。

化合物c-6的制备

化合物a-101(2.46克，10.0毫摩尔)溶解于四氢呋喃(40毫升)，添加1-羟基苯并三唑(1.65克，12.2mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.80克，14.6毫摩尔)，化合物c-5(4.63克，10.0毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(2.55毫升，14.6Mmol)并搅拌，在室温下搅拌12小时。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层，依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。在室温下，将得到化合物溶解于4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(45毫升)，并搅拌2小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入乙醇，将反应物用饱和碳酸钠水溶液碱化，搅拌2小时，随后用氯仿萃取，将有机层经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)得到化合物c-6(3.60克，产率61％)。LCMS：591.2(M+1)⁺。

化合物c-7的制备

将化合物c-6(1.18g，2.0mmol)将得到的粗产物添加到甲苯(10mL)中，在100℃搅拌3小时。将溶剂在减压下除去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)纯化，再用带手性柱的HPLC分离，得到纯异构体c-7(332mg，产率29％)。LCMS：573.1(M+1)⁺。

化合物VII-1的制备

将化合物c-7(286mg，0.5mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(3毫升)中，加入氯化锂(210mg，5.0毫摩尔)，加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗涤两次(5毫升X 2)，有机相用无水硫酸钠，过滤，减压除去溶剂，用C18反向柱纯化(乙腈/水)，得到化合物VII-1(193毫克，产率80％)。LCMS：483.1(M+1)⁺。

参照化合物VII-1的合成方法，可以合成下列化合物：

实施例8：

化合物IX-39的合成

化合物d-1的制备

在0℃下，将碘甲烷(370mg,2.6mmol)滴加到b-6(645mg,2.0mmol)和碳酸铯的二甲基甲酰胺(20ml)的悬浮液中，反应混合物室温搅拌24小时。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，然后真空浓缩,得到粗产物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1到20:1)纯化，得到化合物d-1(417mg,62％)。LCMS：337.2(M+1)⁺。

化合物d-2的制备

将N-溴代琥珀酰亚胺(145mg，0.81mmol)加入到d-1(182mg，0.54mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将混合物在25℃下搅拌3小时，冷却中室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，然后真空浓缩,得到粗产物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1到20:1)纯化，得到化合物d-2(163mg,73％)。LCMS：415.1(M+1)⁺。

化合物d-4的制备

在氮气下，向含有化合物d-2(500mg，1.2mmol)的DMF(3ml)溶液中加入化合物d-3(860mg，1.8mmol)和PdCl₂(dppf)(88mg，0.12mmol)，反应混合物在110℃下搅拌1小时。将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，加入饱和氟化钾水溶液(50ml)，并将混合物搅拌过夜。过滤并分离沉淀的不溶物质，水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次并用硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。得到粗产物用硅胶柱色谱法纯化。首先用己烷/乙酸乙酯(1：1，v/v)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱,得到化合物d-4(525mg，收率80％)。LCMS：546.3(M+1)⁺。

化合物IX-39的制备

将化合物d-4(273mg，0.5mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(3ml)中，加入氯化锂(210mg，5.0mmol)，加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗涤两次(5ml X 2)，有机相用无水硫酸钠，过滤，减压除去溶剂，用C18反向柱纯化(乙腈/水)，得到化合物IX-39(187mg，产率82％)。LCMS：456.1(M+1)⁺。

实施例9：

化合物IX-36的合成

化合物d-7的制备

以d-5为原料，用合成b-6的方法合成化合物d-6。LCMS：456.1(M+1)⁺。然后甲基化得到化合物d-7。LCMS：395.3(M+1)⁺。

化合物d-8的制备

化合物d-7(1.97g,5mmol)中加入甲醇(25ml)和2M的氢氧化锂水溶液(25ml,50mmol),反应混合物在室温下搅拌2小时，LCMS跟踪反应至完成。在冰水冷却下，用2M的盐酸中和至pH6,用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，然后真空浓缩,得到粗产物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1到10:1)纯化，得到化合物d-8(1.69g,89％)。LCMS：381.2(M+1)⁺。

化合物d-10的制备

在冰冷却下，向化合物d-8(198mg，0.52mmol)的DMF(5ml)溶液中加入三乙胺(263mg，2.60mmol)和氯甲酸乙酯(169mg，1.56mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，加入化合物d-9(287mg，1.56mmol)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。在得到的反应溶液中加入水，用乙酸乙酯洗涤3次后，用氯仿萃取水层2次。合并的萃取液用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂,得到粗产物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30:1到10:4)纯化，得到化合物d-10(114mg,40％)。LCMS：547.3(M+1)⁺。

化合物IX-36的制备

将化合物d-10(110mg，0.2mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中，加入氯化锂(84mg，2.0mmol)，加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗涤两次(5ml X 2)，有机相用无水硫酸钠，过滤，减压除去溶剂，用C18反向柱纯化(乙腈/水)，得到化合物IX-36(70.3mg，产率77％)。LCMS：457.1(M+1)⁺。

实施例10：

化合物IX-1的合成

化合物d-12的制备

向化合物d-8(148mg，0.39mmol)的DMF(2mL)溶液中，依次加入(2,4-二氟苯基)甲胺d-11(84.4mg，0.59mmol)，4-甲基吗啉(158mg，1.56mmol)。)和HATU(223mg，0.59mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。用C18反相柱(0-100％0.05％TFA的ACN溶液/0.05％TFA水溶液)纯化反应溶液，得到化合物d-12(168mg，产率85％)。LCMS：506.3(M+1)⁺。

化合物IX-1的制备

将化合物d-12(101mg，0.2mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中，加入氯化锂(84mg，2.0mmol)，加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗涤两次(5ml X 2)，有机相用无水硫酸钠，过滤，减压除去溶剂，用C18反向柱纯化(乙腈/水)，得到化合物IX-1(60.6mg，产率73％)。LCMS：416.1(M+1)⁺。

类似的方法合成下列化合物：

实施例11：

化合物X-1的合成

化合物e-2的制备

将3,4-二氢-2H-吡喃e-1(120mL，112g，1.32mol)加入到2L圆底烧瓶中，然后加入TMEDA(138mL，107g，0.92mol)。冷却至0°后，在15分钟内缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(370mL，0.92mol)。在添加过程中，澄清的浅黄色溶液变成灰白，并有白色固体沉淀，溶液颜色深黄色变为橙色。将反应在0°再搅拌45分钟，在此期间溶液变成鲜艳，不透明的橙色。然后将反应温热至室温并搅拌20小时。然后加入无水THF(600mL)，此时溶液变为红棕色。再次冷却至0°后，在剧烈搅拌下缓慢，分批加入多聚甲醛(90g，2.96mol)，开始时≈1g，然后≈2g，然后≈4g等，在添加之间暂停约5分钟以防止放热。加完多聚甲醛后，使反应在20小时内逐渐升温至室温，此时溶液变成乳白色，不透明的浅黄色。在室温下，用饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭反应。加入氯化铵溶液(200mL)并搅拌15分钟。然后将混合物用500mL乙醚稀释。分离有机层，倾倒在硫酸铜(250g，在700mL水中)的水溶液中，并剧烈搅拌30分钟。然后倾析出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过真空蒸馏纯化粗产物，收集e-2为透明无色油状物，具有芳香木香，产量72g，产率68％。¹H NMR(400MHz,C₆D₆)δ4.74(t,J＝3.8Hz,1H),4.00-3.94(broad s,3H),3.76(app t,J＝5.1Hz,2H),1.78(app q,J＝6.4,4.0Hz,2H),1.47(app quintet,J＝5.2Hz,4.4Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,C₆D₆)δ154.7,97.1,66.7,63.6,23.3,20.8。

化合物e-4的制备

将(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲醇e-2(4.6g，40.4mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(125mL)中并冷却至0℃。向上面加入三乙胺(8.43mL，60.5mmol，1.5当量)，然后逐滴加入甲磺酰氯(3.75mL，1.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入三乙胺(3.94mL，0.7当量)和甲磺酰氯(1.56mL，0.5当量)。将混合物在0℃下再搅拌1小时。经过一段时间后，加入水，用二氯甲烷萃取产物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。向如此获得的粗甲磺酸酯中加入DMF(75mL)和水(7.5mL)。随后将叠氮化钠(3.15g，48.4mmol，1.2当量)加入到上述溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤(3次)，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至约75ml体积。向得到的溶液中加入三苯磷(9.7g，37mmol)，THF(100mL)和水(10mL)。将所得混合物在60℃下加热2小时。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过减压蒸馏(85℃，0.1mm Hg)纯化粗产物，得到化合物e-4，产量2.3g(50.4％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：4.59(t,J＝3.6Hz,1H),3.97(apt,J＝5.4Hz,2H),3.10(s,2H),2.00-1.95(m,2H),1.80-1.73(m,2H)；¹³CNMR 8(100.6MHz,CDCl₃)δ(ppm)154.9,95.3,66.2,45.0,22.3,19.9。

化合物e-6的制备

将对甲苯磺酸吡啶鎓(41.1g，164mmol)和e-4(9.3g，82.1mmol)加入到化合物4-5(17.4g，54.6mmol)的DMA(150mL)溶液中，60℃下搅拌反应过夜。将反应溶液加入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3:1到1:2)分离，得到化合物e-6(16.9g，收率75％)。LCMS：414.1(M+1)⁺。

化合物e-7的制备

在氮气氛下将化合物e-6(1.24g，3.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)并用冰水冷却，滴加LiHMDS(4.5mL,1M in THF,4.5mmol)。滴加完毕后缓慢升温至60度，搅拌3小时。冷却中室温后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1到20:1)纯化，得到化合物e-7(881mg，收率77％)。LCMS：382.3(M+1)⁺。

化合物e-8的制备

化合物e-7(1.91g,5mmol)中加入甲醇(25ml)和2M的氢氧化锂水溶液(25ml,50mmol),反应混合物在室温下搅拌2小时，LCMS跟踪反应至完成。在冰水冷却下，用2M的盐酸中和至pH6,用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，然后真空浓缩,得到粗产物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1到10:1)纯化，得到化合物e-8(1.52g,83％)。LCMS：368.3(M+1)⁺。

化合物e-9的制备

向化合物e-8(144mg，0.39mmol)的DMF(2mL)溶液中，依次加入(2,4-二氟苯基)甲胺d-11(84.4mg，0.59mmol)，4-甲基吗啉(158mg，1.56mmol)和HATU(223mg，0.59mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。用C18反相柱(0-100％0.05％TFA的ACN溶液/0.05％TFA水溶液)纯化反应溶液，得到化合物e-9(156mg，产率81％)。LCMS：493.3(M+1)⁺。

化合物X-1的制备

将化合物e-9(98.5mg，0.2mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中，加入氯化锂(84mg，2.0mmol)，加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗涤两次(5ml X 2)，有机相用无水硫酸钠，过滤，减压除去溶剂，用C18反向柱纯化(乙腈/水)，得到化合物X-1(55.5mg，产率69％)。LCMS：403.2(M+1)⁺。

实施例12：

化合物X-21的合成

化合物e-10的制备

在冰冷却下，向化合物e-8(191mg，0.52mmol)的DMF(5ml)溶液中加入三乙胺(263mg，2.60mmol)和氯甲酸乙酯(169mg，1.56mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，加入化合物d-9(287mg，1.56mmol)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。在得到的反应溶液中加入水，用乙酸乙酯洗涤3次后，用氯仿萃取水层2次。合并的萃取液用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂,得到粗产物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30:1到10:4)纯化，得到化合物e-10(119.3mg,43％)。LCMS：534.3(M+1)⁺。

化合物X-21的制备

将化合物e-10(107mg，0.2mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中，加入氯化锂(84mg，2.0mmol)，加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗涤两次(5ml X 2)，有机相用无水硫酸钠，过滤，减压除去溶剂，用C18反向柱纯化(乙腈/水)，得到化合物X-21(63.8mg，产率72％)。LCMS：444.1(M+1)⁺。

类似的方法合成下列化合物：

实施例13：

化合物XI-1a和XI-1b的合成

化合物f-2的制备

在甲苯(25ml)中加入化合物f-1(715mg，3.70mmol)、2-(1-氨基环丙基)-1-乙醇(373mg，3.69mmol)和硫酸钠(1.91g，13.4mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下加入Boc₂O(804mg，3.69mmol)，直接搅拌18小时。进一步地在室温下加入Boc₂O(400mg，1.72mmol)，直接搅拌48小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到化合物f-2(1.02g，71％)。

LCMS：391.1(M+1)⁺。

化合物f-3的制备

在乙醇(20ml)中加入化合物f-2(780mg，2.0mmol)和钯-活性炭(10％，200mg)，在氢气氛围下，室温下搅拌2小时。经硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到化合物f-3(510mg)。LCMS：257.1(M+1)⁺。

化合物f-5的制备

在甲苯(8ml)中加入f-4(664mg，2.0mmol)和f-3(512mg，2.0mmol)，在100℃搅拌3小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1至1/2)纯化，得到化合物f-5(912mg，80％)。LCMS：571.2(M+1)⁺。

化合物f-6的制备

在化合物f-5(570mg，1.0mmol)中加入4N HCl(乙酸乙酯溶液，4ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。接着加入甲苯(10ml)和2-(1-氨基环丙基)-1-乙醇(322mg，3.19mmol)，在80℃搅拌15分钟。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1至10/1)纯化，得到化合物f-6(225mg，53％)。LCMS：425.1(M+1)⁺。

化合物f-7的制备

将化合物f-6(352mg，0.83mmol)溶解在乙醇(3ml)和THF(6ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(1.69ml，3.38mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，得到化合物f-7(187mg，57％)。LCMS：397.1(M+1)⁺。

化合物f-8的制备

化合物f-7(396mg，1.0mmol)，(2,4-二氟苯)甲胺(143mg，1.0mmol)，二异丙基乙基胺(0.52mL，3.0mmol)和HATU(380mg，1.0mmol)加入DMF(5mL)中，混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗涤(10mL X 2)，有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1至10/1)纯化，得到化合物f-8(250mg，48％)。LCMS：522.1(M+1)⁺。

化合物XI-1a和XI-1b的制备

在化合物f-8(250mg，0.48mmol)中添加三氟醋酸(6ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用饱和碳酸氢钠将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1至10/1)纯化，再用带手性柱的HPLC分离得到化合物XI-1a(66mg，33％)和化合物XI-1b(71mg，34％)。LCMS：432.1(M+1)⁺。

实施例14：

化合物XI-31a和XI-31b的合成

化合物f-9的制备

将1,1-羰基二咪唑(164mg，1.0mmol)和f-7(396mg，1.0mmol)加入到10mL N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.18mL)，1.1mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，加入2-(2,4-二氟苯)乙酰肼(186mg，1.0mmol)，将混合物加热至60℃，保持2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1至10/1)纯化，得到化合物f-9(391mg，73％)。LCMS：537.1(M+1)⁺。

化合物f-10的制备

将f-9(220mg，0.41mmol)悬浮于4mL 1,4-二六环中，一次性加入五硫化二磷(183mg，0.83mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟并加热至40℃保持1小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水中搅拌直至所有冰融化。用二氯甲烷萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机物，减压浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇，100/1至10/1)，得到化合物f-10(143mg，62％)。LCMS：563.1(M+1)⁺。

化合物XI-31a和XI-31b的制备

在化合物f-10(140mg，0.25mmol)中添加三氟醋酸(4ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用饱和碳酸氢钠将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1至10/1)纯化，再用带手性柱的HPLC分离得到化合物XI-31a(34mg，29％)和化合物XI-31b(40mg，34％)。LCMS：473.1(M+1)⁺。

类似的方法合成下列化合物：

实施例15：

前药化合物IV-1的合成

化合物I-1(480mg，1mmol)，加入DMA(10ml)搅拌，加入氯甲基碳酸甲酯(240mg)及碳酸钾(290mg)，碘化钾(170mg)，升温至50℃并搅拌6小时。再加DMA(1ml)继续搅拌6小时。将反应液冷却至室温，加入DMA(2ml)，于50℃下搅拌5分钟，过滤。0-5℃下向所滤液滴加1N盐酸水(5ml)及水(2ml)并搅拌1小时。过滤得到固体，于60℃下减压干燥，得前药化合物IV-1(494mg)，收率87％。LCMS:567.2(M+1)⁺。

类似的方法可以合成如下前药化合物。

生物学评价

帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性的测定

1)底物的制备

购入将5′末端的G进行二磷酸化修饰、且2′位的羟基进行甲氧基化修饰、将自5′末端第6位的U进行Cy3标记、3′末端进行BHQ2标记的30merRNA(5′-pp-[m2′-0]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGCUUU GCU CUA-BHQ2-3′)，使用ScriptCap系统，附加帽结构(产物为m7G[5′]-ppp-[5′][m2′-0]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGC UUUGCU CUA(-BHQ2)-3′)。将其通过改性聚丙烯酰胺凝胶电泳法进行分离、纯化，作为底物使用。

2)酶的制备

RNP是按照规定方法，由病毒颗粒制备(参考文献：VIROLOGY(1976)73，327-338页。LGA M.ROCHOVANSKY)。具体来说，将200μL1x10³PFU/mL A/WSN/33病毒接种于10日龄发育鸡卵中，在37℃下培养2天，然后回收鸡卵的尿囊液。通过使用了20％庶糖的超速离心分离来纯化病毒颗粒，使用TritonX-100和溶血卵磷脂，使病毒颗粒溶解，然后通过使用了30～70％甘油密度梯度的超速离心分离，收集RNP级分(50～70％甘油级分)，作为酶液(含有约1nM的PB1·PB2·PA复合物)使用。

3)酶促反应

在聚丙烯制的384孔板上分注2.5μL酶促反应液(组成：53mM Tris盐酸盐(pH7.8)、1mM氯化镁、1.25mM二硫苏糖醇、80mM NaCl、12.5％甘油、0.15μL酶液)。接着在0.5μL用DMSO连续稀释的受试化合物溶液、阳性对照(PC)和阴性对照(NC)中加入0.5μL DMSO，充分混合。接着加入2μL底物溶液(1.4nM底物RNA、0.05％Tween20)，引发反应，在室温下孵育60分钟，然后将1μL反应液加入到10μL高纯甲酰胺溶液(含有GeneScan120LizSize Standard作为尺寸标记(Sizing marker)：Applied Biosystem(ABI)公司制造)中，终止反应。NC是在反应开始前，通过加入EDTA(4.5mM)来预先中止反应(标记浓度全部为终浓度)。

4)抑制率(IC₅₀值)的测定

将反应终止后的溶液在85℃下加热5分钟，在冰上骤冷2分钟，然后用ABIPRIZM3730Genetic Analyzer(基因分析仪)进行分析。通过分析软件ABI Genemapper对帽依赖性核酸内切酶产物的峰进行定量，分别以PC、NC的荧光强度作为0％抑制、100％抑制，求出受试化合物的CEN反应抑制率(％)，然后使用曲线拟合软件求出IC₅₀值。

CPE抑制效果确认试验

<材料>

1)2％FCS E-MEM(在MEM(最小必须培养基)中添加卡那霉素和FCS进行调制)

2)0.5％BSA E-MEM(在MEM(最小必须培养基)中添加卡那霉素和BSA进行调制)

3)HBSS(Hanks平衡盐溶液)

4)MDBK细胞：用2％FCS E-MEM调整为适当的细胞数(3X10⁵/mL)。

5)MDCK细胞：用HBSS清洗2次，然后用0.5％BSA E-MEM调整为适当的细胞数(5X10⁵/mL)。

6)胰蛋白酶溶液

将来自猪胰腺的胰蛋白酶(SIGMA)用PBS(-)溶解，用0.45μm的滤器过滤。

7)酶标仪

8)WST-8试剂盒

9)10％SDS溶液

<操作流程>

1)受试样品的稀释、分注

作为培养液，使用MDBK细胞时是使用2％FCS E-MEM，使用MDCK细胞时是使用0.5％BSA E-MEM。以下，对病毒·细胞·受试样品的稀释，使用同样的培养液。预先将受试样品用培养液稀释为适当的浓度，在96孔板上制作2-5倍连续稀释系列(50μL/孔)。制作抗流感活性测定用、细胞毒性测定用两块。对于各药物实施一式三份测定。.

使用MDCK细胞时，只在抗流感活性测定用时，向细胞中添加胰蛋白酶，使终浓度为3μg/mL。

2)流感病毒的稀释、分注

预先将流感病毒用培养液稀释为适当的浓度，各自以50μL/孔分注到加入了受试样品的96孔板中。以50μL/孔将培养液分注到细胞毒性测定用板中。

3)细胞的稀释、分注

以100μL/孔将调整为适当的细胞数目的细胞各自分注到加入了受试样品的96孔板中。

用孔板混合器(plate mixer)混合，在CO2培养箱中培养。抗流感活性测定用、细胞毒性测定用均培养3天。

4)WST-8的分注

将培养了3天的96孔板在肉眼、显微镜下观察，从板上以没有吸走细胞的方式清除上清。

将WST-8试剂盒用培养液稀释10倍，以各100μL将该WST-8溶液分注到各孔中。

用孔板混合器混合，然后在CO 2培养箱中培养1～3小时。

对于抗流感活性测定用板，培养后，在各孔中各自分注10μL 10％SDS溶液，使病毒失活。

5)吸光度的测定

对于混合的96孔板，用EnVision、以450nm/620nm的双波长测定吸光度。

<各测定项目值的计算>

基于以下的计算式，使用Microsoft Excel程序进行计算。

50％流感感染细胞死亡抑制浓度(EC₅₀)的计算

EC₅₀＝10^Z

Z＝(50％-High％)/(High％-Low％)x{log(High conc.)-log(Low conc.)}+

log(High conc.)

作为母体化合物的受试物质(实施例化合物)的测定结果示于表1。

表1 CPE抑制效果测试结果

0.1nM≤+++++≤1nM<++++≤10nm≤+++≤50nM

A≥100μM≥B≥50μM≥C≥10μM≥D≥1μM

由以上结果可知，所有化合物显示很高的CPE抑制效果，许多化合物CPE抑制效果是S-033188A的两倍以上，毒性比S-033188A小5倍甚至10倍以上。因此，实施例化合物可以制备用作由流感病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物。

生物利用度(BA)试验

口服吸收性的研究实验材料和方法

(1)使用动物：使用大鼠。

(2)饲养条件：使大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。

(3)施与量、分组的设定：利用规定的施与量进行口服施与、静脉内施与。如以下这样设定组。(各化合物的施与量有变化)

口服施与1～30mg/kg(n＝2～3)

静脉内投与0.5～10mg/kg(n＝2～3)

(4)施与液的制备：口服施与以溶液或悬浮液的方式施与。静脉内施与以可溶化的方式施与。

(5)施与方法：口服施与是通过口服饲管强制性地向胃内施与。静脉内施与是通过带有注射针的注射器从尾静脉施与。

(6)评价项目：经时地采血，使用LC/MS/MS测定血浆中药物浓度。

(7)统计分析：对于血浆中浓度变化，使用非线性最小二乘法程序算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服施与组和静脉内施与组的AUC算出生物利用度(BA)。

使用大鼠测定的测定结果示于下表2。

表2母体化合物及前药的生物利用度

由以上的结果可知，前药与母体化合物相比，绝大多数生物利用度得到提高。因此，本发明化合物较S-033188A/S-033188B的口服吸收性优异，可形成用作由感染流感病毒而引发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药药物，预示给药剂量可以更小、副作用更低。

抗HIV活性测试

在96孔板(50μL/孔)中对测试样品进行一系列两倍稀释。制备两个平板用于测量抗HIV活性和测量细胞毒性。对于每种药剂，进行一式两份的测量。将2.5×10^5/mL的MT-4细胞悬浮液以100μL/孔分配到含有测试样品的96孔板上。将HIV病毒溶液以50μL/孔分配到含有测试样品和细胞的96孔板上。向用于测量细胞毒性的板中，以50μL/孔分配培养液。将其用平板混合器混合，然后在CO₂培养箱中培养4天。用肉眼和显微镜观察培养4天的96孔板，确认阳性对照和阴性对照的孔中病毒增殖和抑制没有问题。将30微升MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)溶液分配到每个孔中。

使反应在CO₂培养箱中进行1小时。从每个孔中取出150μL上清液，使得细胞不被吸入。向其中加入150微升细胞裂解溶液，然后通过平板搅拌器充分混合直至裂解全部细胞。通过酶标仪在560nm/690nm的两个波长下测量混合的96孔板。基于以下计算公式，计算50％HIV抑制浓度(EC50)。

EC50＝10Z

Z＝(50％-Low％)/(High％-Low％)×{log(High conc.)-log(Low conc.)}+log(Low conc.)

基于以下计算公式，计算50％细胞毒性浓度(CC50)。

CC50＝10Z

Z＝(50％-Low％)/(High％-Low％)×{log(High conc.)-log(Low conc.)}+log(Low conc.)

基于以下计算公式，计算选择性指数(SI)。

SI＝CC 50/EC 50

表3 HIV抑制效果测试结果

由以上结果可知，所有化合物显示很高的抑制HIV的效果，因此，实施例化合物可以制备用作由HIV病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物。

Claims (4)

1.一种具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物，其特征是结构如下所示的化合物:

2.一种含有权利要求1所述的具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物的药物组合物，其特征是：所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中包含一种或多种治疗剂；所述治疗剂治选自如下：神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂。

3.根据权利要求2所述的含有具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物的药物组合物，其特征是：所述药物组合物为药物制剂，所述药物制剂选自片剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂、纳米制剂。

4.一种权利要求2所述的含有具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用，其特征是：所述病毒感染性疾病是流感A型和/或流感B型引起的感染性疾病。