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CN114907365B - 一种流感病毒抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类式I所示的具有作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其在治疗流感中的用途，具体涉及作为流感病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂。

Description

一种流感病毒抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及一类具有作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其在治疗流感中的用途，具体涉及作为流感病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
背景技术
流行性感冒(流感)是一种由流感病毒引发的严重危害人类健康的急性呼吸道传染病。人类感染的流感是由流感亚型A和亚型B引起，根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)抗原类型，流感病毒A可以进一步分类，例如已经发现存在的亚型H1N1、H1N2、H2N2、H3N1等。
流感病毒的RNA聚合酶负责病毒RNA的复制和转录，由3个亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。流感病毒RNA的转录具有特殊的“夺帽”机制，PB2亚基负责识别和结合宿主前体mRNA的“帽子结构”，PA亚基剪切宿主mRNA作为引物，启动转录过程。剪切的mRNA引物在PB1亚基中用于病毒mRNA的合成。因为PA亚基的帽依赖型核酸内切酶在流感变异过程中非常保守，并且是病毒生命过程所必须的，且结合部位具有特异性，因此该结合域非常适合作为抗流感药物的靶位用于开发新型的抗流感药物。
具有这种作用机理的新的抗流感剂巴洛沙韦已上市，可以通过抑制帽依赖性核酸内切酶从而抑制病毒mRNA的合成，最终抑制病毒增殖。然而开发活性更高、副作用更小、使用更加方便的通过这种机理治疗流感的其它化合物仍是迫切需要的。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1a、-C0～4亚烷基-OC(O)R1a、-C0～4亚烷基-SR1a、-C0～4亚烷基-C(O)R1a、-C0～4亚烷基-C(O)OR1a、-C0～4亚烷基-C(O)NR1aR1b、-C0～4亚烷基-NR1aR1b、-C0～4亚烷基-NR1aC(O)R1b、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C0～4亚烷基-S(O)2R1a、-C0～4亚烷基-S(O)R1a、-C0～4亚烷基-S(O)2NR1aR1b、-C0～4亚烷基-S(O)NR1aR1b；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R1c取代；且R1、R2、R3、R4、R5、R6不同时选自氢；
R1a、R1b分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1c取代；或者，R1a、R1b与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R1c分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6直链或支链烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-OH、-SH、-OC1～6烷基、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-S(O)2R1d、-C0～4亚烷基-S(O)R1k、-C0～4亚烷基-S(O)2NR1kR1l、-C0～4亚烷基-S(O)NR1kR1l；
R1k、R1l分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
或者，
R1与R2、R3与R4、R5与R6分别与相连原子一起形成饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；其所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立的R1d取代；
每个R1d分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1e、-C0～4亚烷基-OC(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)OR1e、-C0～4亚烷基-C(O)NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eC(O)R1f、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1g取代；
R1e、R1f分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1g取代；或者，R1e、R1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，
两个独立的R1d与相连的原子一起形成饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R1h取代；
每个R1h分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1i、-C0～4亚烷基-OC(O)R1i、-C0～4亚烷基-C(O)R1i、-C0～4亚烷基-C(O)OR1i、-C0～4亚烷基-C(O)NR1iR1j、-C0～4亚烷基-NR1iR1j、-C0～4亚烷基-NR1iC(O)R1j、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R1h与相连的原子一起形成
R1i、R1j分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、-任选被卤素取代的C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
A选自5～30个原子构成的单环、双稠环、三稠环、四稠环、五稠环或六稠环的饱和或者不饱和的碳环基、饱和或不饱和的杂环烷基、芳环基或芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C0～4亚烷基-S(O)2RA2、-C0～4亚烷基-S(O)RA2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的RA4取代；
RA2、RA3分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，RA2、RA3与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个RA4分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
或者，
两个独立的RA1与相连的原子一起形成饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的3～10元杂环烷基；其中所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个RA5取代；
每个RA5分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的RA5与相连的原子一起形成所述的饱和或不饱和杂环烷基、芳杂环基中的杂原子各自独立的选自O、S、B或N中的一种或几种，所述不饱和碳环基不包括芳基，所述不饱和杂环烷基不包括芳杂环基。
进一步地，
式I所示化合物如式Ia、式Ib、式Ic所式：
其中，
B环选自饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；其中所述饱和或不饱和的碳环基、饱和或不饱和的杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R1d取代；
每个R1d分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1e、-C0～4亚烷基-OC(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)OR1e、-C0～4亚烷基-C(O)NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eC(O)R1f、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1g取代；两个独立的R1d与相连的原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个R1h取代。
更进一步地，
B环选自饱和或不饱和的3元碳环基、饱和或不饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子选自N、O、S；其中碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R1d取代。
进一步具体地，
所述B环选自
其中所述B环可进一步被一个、两个或三个独立的R1d取代；
每个R1d分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1e、-C0～4亚烷基-OC(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)OR1e、-C0～4亚烷基-C(O)NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eC(O)R1f、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1g取代；或者，两个独立的R1d与相连的原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；；
R1e、R1f分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，R1e、R1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、-任选被卤素取代的C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
进一步具体地，
两个独立的R1d相连形成饱和或不饱和的3元碳环基、饱和或不饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基；其中碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R1h取代。
更进一步具体地，
所述B环选自
其中所述B环可进一步被一个、两个或三个R1h取代；
R1h选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1i、-C0～4亚烷基-OC(O)R1i、-C0～4亚烷基-C(O)R1i、-C0～4亚烷基-C(O)OR1i、-C0～4亚烷基-C(O)NR1iR1j、-C0～4亚烷基-NR1iR1j、-C0～4亚烷基-NR1iC(O)R1j、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
R1i、R1j分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环烷基)。
进一步地，
R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立选自氢、甲基、卤素、氰基、-OH、-SH、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-OCH3、且R1、R2、R3、R4、R5、R6不同时选自氢。
进一步地，
A选自
其中每个X分别独立选自CH2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个RA1取代。
更进一步地，
A选自
更进一步地，
两个独立的RA1与其相连的原子一起形成饱和或不饱和的3元碳环基、饱和或不饱和的4元3元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基。
进一步具体地，
A选自其中X选自CH2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个RA1取代。
更进一步地，
A选自其中X选自CH2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个或四个RA1取代。
在本发明的一些具体实施方案中，式I所述化合物具体为：
本发明还提供了上述任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒感染疾病的药物中的用途。
进一步地，所述病毒感染为流感病毒感染。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
进一步地，还包括其药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“任选被取代”是指“取代”可以发生或者不发生，亦即分子、基团中的氢原子被其它相同或不同的原子、基团所替换。
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
本发明中所述的“碳环基”、“环烷基”、“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(稠合、桥连)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“碳环基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。碳环基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的碳环基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和/>双环己基。本发明饱和或不饱和的3-10元碳环基是指3、4、5、6、7、8、9或者10元饱和或不饱和碳环基，所述不饱和的3-10元碳环基，优选为5-10元不饱和碳环基或6-10元不饱和碳环基或7-10元不饱和碳环基或8-10元不饱和碳环基或9-10元不饱和碳环基。
进一步的本发明中所述的“杂环烷基”、“杂环”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
本发明饱和或不饱和的4-10元杂环烷基是指4、5、6、7、8、9或者10元饱和或不饱和杂环烷基，优选为5-10元不饱和杂环烷基或6-10元不饱和杂环烷基或7-10元不饱和杂环烷基或8-10元不饱和杂环烷基或9-10元不饱和杂环烷基。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等；本发明的不饱和的碳环基包括或不包括芳环基，不饱和的杂环基包括或不包括杂芳基，本领域的技术人员可以自由选择。
本发明中所述的“芳环基”、“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环基”、“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
进一步的，本发明当与R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5相连的原子为O、S、或N时，所述的R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5可以不选自-OH、-SH、-NH2。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的“＝O”、“＝S”是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
本发明基团描述中的“---”、是用来描述基团取代的位置。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
中间体化合物的合成
步骤1、化合物M1-2的合成
将3-(苄氧)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸M1-1(12.3g，50mmol)溶于二甲基甲酰胺(60mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(11.4g,75mmol),室温搅拌十分钟，向反应体系中加入碘乙烷(14.0g,90mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物3-(苄氧)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸乙酯M1-2(13.4g)。LC-MS：m/z 275[M+H]+
步骤2、化合物M1-3的合成
将3-(苄氧)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸乙酯M1-2(13.4g，49mmol)溶于二甲基乙酰胺(130mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入对甲苯磺酸吡啶盐(36.8g,147mmol),肼基甲酸叔丁酯(9.7g,73.5mmol),60摄氏度搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物3-(苄氧)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1-3(12.2g)。LC-MS：m/z 389[M+H]+
步骤3、化合物M1的合成
将3-(苄氧)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1-3(7.8g，20mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入三氟乙酸(30mL),室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系PH值调至7-8，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(5.4g)。LC-MS：m/z 289[M+H]+
步骤4、化合物M2-2的合成
将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸M2-1(8.6g，50mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(8.9g，60mmol)、偶氮二异丁腈(164mg，1mmol)溶于四氯化碳(200mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，80摄氏度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸M2-2(12.0g)。
步骤5、化合物M2-4的合成
将二苯二硫醚M2-3(5.5g，25mmol)、氢氧化钠(2.87g，72mmol)、硼氢化钠(1.74g，46mmol)溶于四氢呋喃(80mL)和水(80mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，70摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应液直接用于下一步反应。将2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸M2-2(12.0g，48mmol)加入到上述的溶液中，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后向反应体系中加入1N稀盐酸，将体系PH值调至5-6，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物3,4-二氟-2-((苯硫)甲基)苯甲酸M2-4(12.6g)。LC-MS：m/z 281[M+H]+
步骤6、化合物M2-5的合成
将3,4-二氟-2-((苯硫)甲基)苯甲酸M2-4(12.6g，45mmol)溶于多聚磷酸(300mL)中，120摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后将反应体系冷却至室温，将反应液倒入2千克的碎冰中，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物7,8-二氟二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮M2-5(10.1g)。LC-MS：m/z 263[M+H]+
步骤7、化合物M2的合成
将7,8-二氟二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮M2-5(10.1g，38.5mmol)溶于甲醇(200mL)中，将体系充分冷却至零度，零度下缓慢加入硼氢化钠(2.93g，77mmol)，零度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(9.8g)。LC-MS：m/z 247[M+H-18]+
实施例1、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物1)的合成
步骤1、化合物1-3的合成
氮气保护下，将底物8-氧杂-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮1-1(1.55g,10.0mmol)，溶于四氢呋喃中(40mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，12.0mmol，4.8mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.45g,12.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂1-3(2.38g)。LC-MS：m/z 240[M+H]+
步骤2、化合物1-4的合成
将3-氧-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-3(2.38g,10.0mmol)溶于25mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，12.0mmol，9.2mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-4。LC-MS：m/z 224[M+H-18]+
步骤3、化合物1-5的合成
将粗产物3-羟基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-4溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(153mg,0.8mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-5。LC-MS：m/z 224[M+H-32]+
步骤4、化合物1-6的合成
将粗产物3-甲氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-5和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.8g，6.2mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.4g，9.4mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯1-6。LC-MS：m/z 512[M+H]+
步骤5、化合物1-7的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯1-6、四三苯基膦钯(285mg，0.25mmol)、吗啉(4.3g，50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-7(1.5g)。LC-MS：m/z 382[M+H]+
步骤6、化合物1-8的合成
将9'-(苄氧)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-7(38.2mg，0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg，0.15mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-8。LC-MS：m/z628[M+H]+
步骤7、化合物1的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-8溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物1(24.2mg)。LC-MS：m/z 538[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),5.78-5.54(m,4H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.42-3.40(m,3H),2.36(s,1H),2.07-1.94(m,1H),1.55-1.24(m,6H).
实施例2、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮(化合物2)的合成
步骤1、化合物2-3的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(1.92g，48mmol)，无水四氢呋喃(200mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(10.8g，48mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加4,4-二氟环己酮2-1(5.36g，40mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(4,4-二氟环己基二烯)乙酸乙酯2-3(8.0g)。LC-MS：m/z 205[M+H]+。
步骤2、化合物2-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二氟环己基二烯)乙酸乙酯2-3(8.0g,39mmol)，碳酸钾(11g，80mmol)，二甲基亚砜(80mL)和硝基甲烷(4.9g，80mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-(4,4-二氟-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯2-4直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 266[M+H]+
步骤3、化合物2-5的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二氟-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯2-4，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮2-5(3.8g)。LC-MS：m/z 190[M+H]+
步骤4、化合物2-6的合成
将底物8,8-二氟-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮2-5(3.8g,20.1mmol)，溶于四氢呋喃中(50mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，24.1mmol，9.6mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(2.57g,21.4mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂2-6(4.32g)。LC-MS：m/z 274[M+H]+
步骤5、化合物2-7的合成
将3-氧-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-6(4.32g,15.8mmol)溶于40mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，18.96mmol，14.6mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-7。LC-MS：m/z 258[M+H-18]+
步骤6、化合物2-8的合成
将粗产物3-羟基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-7溶于甲醇(32mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(241mg,1.27mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-8。LC-MS：m/z 258[M+H-32]+
步骤7、化合物2-9的合成
将粗产物3-甲氧基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-8和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(3.2g，11.1mmol)溶于乙腈(110mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(7.5g，16.6mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯2-9。LC-MS：m/z 546[M+H]+
步骤8、化合物2-10的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯2-9、四三苯基膦钯(480mg，0.42mmol)、吗啉(7.2g，83mmol)溶于四氢呋喃(66mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(2.17g)。LC-MS：m/z 416[M+H]+
步骤9、化合物2-11的合成
将9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(41.5mg，0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg，0.15mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧基)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-11。LC-MS：m/z 662[M+H]+
步骤10、化合物2的合成
将粗产物9'-(苄氧基)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-11溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得化合物4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2(24.5mg)。LC-MS：m/z 572[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.35(m,2H),7.32-7.05(m,4H),7.05-6.96(m,1H),5.75-5.51(m,1H),5.45-5.31(m,1H),5.24-5.04(m,1H),4.38-4.25(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.58-3.53(m,2H),2.41-2.22(m,1H),2.04-1.84(m,4H),1.77-1.41(m,5H).
实施例3、4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9-羟基-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮(化合物3)的合成
步骤1、化合物3-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.2g，55mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(12.3g,55mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加四氢噻喃-4-酮3-1(5.8g,50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-四氢噻喃-4亚乙基乙酸乙酯3-2(8.6g)。LC-MS：m/z 187[M+H]+。
步骤2、化合物3-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-四氢噻喃-4亚乙基乙酸乙酯3-2(8.6g,46mmol)，碳酸钾(12.7g,92mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(5.6g,92mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品2-[4-(硝基甲基)四氢噻喃-4-基]乙酸乙酯3-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 248[M+H]+
步骤3、化合物3-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-[4-(硝基甲基)四氢噻喃-4-基]乙酸乙酯3-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮3-4(2.3g)。LC-MS：m/z 172[M+H]+
步骤4、化合物3-5的合成
将底物8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮3-4(1.0g,5.9mmol)，溶于四氢呋喃中(20mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，5.9mmol，2.3mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(0.7g,5.9mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品产物3-氧-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-5。LC-MS：m/z 256[M+H]+
步骤5、化合物3-6的合成
将3-氧-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-5溶于25mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，7.9mmol，6.1mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂3-6。LC-MS：m/z 240[M+H-18]+
步骤6、化合物3-7的合成
将粗产物3-羟基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂3-6溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(114mg,0.6mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂3-7。LC-MS：m/z 240[M+H-32]+
步骤7、化合物3-8的合成
将粗产物3-甲氧基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.6g，5.5mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.2g，8.3mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-8。LC-MS：m/z 528[M+H]+
步骤8、化合物3-9的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-8、四三苯基膦钯(263mg，0.23mmol)、吗啉(4.0g，46mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9-(苄氧)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-9(275mg)。LC-MS：m/z 398[M+H]+
步骤9、化合物3-10的合成
将9-(苄氧)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-9(30.0mg，0.075mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(29.9mg，0.11mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，300uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩得粗产物9-(苄氧)-4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-10。LC-MS：m/z 644[M+H]+
步骤10、化合物3的合成
将粗产物9-(苄氧)-4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-10溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，制备纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9-羟基-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮化合物3(12mg)。LC-MS：m/z 554[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.46(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.15-7.04(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),5.65-5.40(m,3H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),4.01(d,J＝12.0Hz,1H),2.84-2.62(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.36(m,1H),2.00(m,1H),1.78-1.41(m,6H).
实施例4、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物4)的合成
步骤1、化合物4-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.2g，55mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(12.3g，55mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加环丁酮4-1(3.5g，50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-环丁烯基乙酸乙酯4-2(6.8g)。LC-MS：m/z 141[M+H]+。
步骤2、化合物4-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-环丁烯基乙酸乙酯4-2(6.8g,49mmol)，碳酸钾(13.4g，97mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(6.0g，97mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-[1-(硝基甲基)环丁基]乙酸乙酯4-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 202[M+H]+
步骤3、化合物4-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-[1-(硝基甲基)环丁基]乙酸乙酯4-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮4-4(1.7g)。LC-MS：m/z 126[M+H]+
步骤4、化合物4-5的合成
将底物6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮4-4(1.0g,13.6mmol)，溶于四氢呋喃中(20mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，15.0mmol，6.0mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.8g,15.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品产物7-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-5。LC-MS：m/z 210[M+H]+
步骤5、化合物4-6的合成
将7-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-5溶于25mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，3.3mmol，2.5mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物7-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-6。LC-MS：m/z 194[M+H-18]+
步骤6、化合物4-7的合成
将粗产物7-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-6溶于甲醇(10mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(38mg,0.22mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物7-甲氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-7。LC-MS：m/z 194[M+H-32]+
步骤7、化合物4-8的合成
将粗产物3-甲氧基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯4-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(610mg，2.1mmol)溶于乙腈(20mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(830mg,3.2mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物7-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-8。LC-MS：m/z 482[M+H]+
步骤8、化合物4-9的合成
将粗产物7-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-8、四三苯基膦钯(89mg，0.077mmol)、吗啉(1.34g，15.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-9(106mg)。LC-MS：m/z 352[M+H]+
步骤9、化合物4-10的合成
将9'-(苄氧)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-9(30.0mg，0.085mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(33.8mg，0.13mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，300uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-10(45mg)。LC-MS：m/z 598[M+H]+
步骤10、化合物4的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-10(45mg,0.075mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(15mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，制备纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物4(14mg)。LC-MS：m/z 508[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.10(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(d,J＝13.6Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),5.14(s,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.42(d,J＝12.2Hz,1H),2.11-2.97(m,3H),1.95-1.64(m,5H).
实施例5、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物5)的合成
步骤1、化合物5-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.4g，60mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(10.8g，60mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加4,4-二甲基环己酮5-1(6.3g，50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(4,4-二甲基环己基二烯)乙酸乙酯5-2(9.4g)。LC-MS：m/z 197[M+H]+。
步骤2、化合物5-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二甲基环己基二烯)乙酸乙酯5-2(9.4g,48mmol)，碳酸钾(13.8g，100mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(6.1g，100mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-(4,4-二甲基-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯5-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 258[M+H]+
步骤3、化合物5-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二甲基-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯5-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮5-4(4.4g)。LC-MS：m/z 182[M+H]+
步骤4、化合物5-5的合成
将底物8,8-二甲基-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮5-4(1.81g,10.0mmol)，溶于四氢呋喃中(40mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，12.0mmol，4.8mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.45g,12.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂5-5(2.61g)。LC-MS：m/z 266[M+H]+
步骤5、化合物5-6的合成
将3-氧-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-5(2.61g,9.9mmol)溶于25mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，12.0mmol，9.2mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-6。LC-MS：m/z 250[M+H-18]+
步骤6、化合物5-7的合成
将粗产物3-羟基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-6溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(153mg,0.8mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-7。LC-MS：m/z 250[M+H-32]+
步骤7、化合物5-8的合成
将粗产物3-甲氧基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.8g，6.3mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.4g，9.4mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯5-8。LC-MS：m/z 538[M+H]+
步骤8、化合物5-9的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯5-8、四三苯基膦钯(285mg，0.25mmol)、吗啉(4.3g，50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-9(1.53g)。LC-MS：m/z 408[M+H]+
步骤9、化合物5-10的合成
将9'-(苄氧)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-9(40.7mg，0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg，0.15mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-10。LC-MS：m/z 654[M+H]+
步骤10、化合物5的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-10溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物5(23.1mg)。LC-MS：m/z 564[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.43(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),5.71(d,J＝13.8Hz,1H),5.60(s,1H),5.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.16(t,J＝14.6Hz,1H),3.78(d,J＝12.4Hz,1H),3.32-3.03(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.44-1.27(m,3H),1.23-1.14(m,4H),1.13-1.04(m,2H),0.86(s,3H),0.81(s,3H).
实施例6、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物6)的合成
步骤1、化合物6-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.4g，60mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(10.8g，60mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加2,6-二甲基四氢吡喃酮6-1(6.4g，50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(3,5-二甲基-4-氧杂环己基二烯)乙酸乙酯6-2(9.5g)。LC-MS：m/z 199[M+H]+。
步骤2、化合物6-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-(3,5-二甲基-4-氧杂环己基二烯)乙酸乙酯6-2(9.5g,48mmol)，碳酸钾(13.8g,100mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(6.1g,100mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-(3,5-二甲基-4-氧杂-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯6-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 260[M+H]+
步骤3、化合物6-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二甲基-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯6-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮6-4(4.5g)。LC-MS：m/z 184[M+H]+
步骤4、化合物6-5的合成
将底物7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮6-4(1.83g,10.0mmol)，溶于四氢呋喃中(40mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M,12.0mmol，4.8mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.45g,12.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂6-5(2.64g)。LC-MS：m/z 268[M+H]+
步骤5、化合物6-6的合成
将3-氧-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-5(2.64g,9.9mmol)溶于25mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，12.0mmol，9.2mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-6。LC-MS：m/z 252[M+H-18]+
步骤6、化合物6-7的合成
将粗产物3-羟基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-6溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(153mg,0.8mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-7。LC-MS：m/z 252[M+H-32]+
步骤7、化合物6-8的合成
将粗产物3-甲氧基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.8g，6.3mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.4g，9.4mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯6-8。LC-MS：m/z 540[M+H]+
步骤8、化合物6-9的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯6-8、四三苯基膦钯(285mg，0.25mmol)、吗啉(4.3g，50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-9(1.57g)。LC-MS：m/z 410[M+H]+
步骤9、化合物6-10的合成
将9'-(苄氧)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-9(40.9mg，0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg，0.15mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-10。LC-MS：m/z656[M+H]+
步骤10、化合物6的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-10溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物6(23.1mg)。LC-MS：m/z 566[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.10-7.04(m,2H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),6.62(s,1H),6.18(s,1H),5.59(s,1H),5.51(d,J＝13.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,2H),3.73-3.60(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.36-3.25(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.22-1.16(m,3H),1.11-1.00(m,6H).
实施例7、4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮(化合物7)的合成
步骤1、化合物7-2的合成
将二苯并[a,d]环庚烯-5-酮7-1(412mg，2mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入二氧化铂(11.5mg，0.05mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产物10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-醇7-2。LC-MS：m/z 193[M+H-18]+
步骤2、化合物7-3的合成
将9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(41.5mg，0.1mmol)和10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-醇7-2(31.5mg，0.15mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧基)-4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮7-3。LC-MS：m/z 608[M+H]+
步骤3、化合物7的合成
将粗产物9'-(苄氧基)-4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮7-3溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得化合物4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮7(22.4mg)。LC-MS：m/z 518[M+H]+1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.22-7.10(m,4H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.61-5.51(m,1H),5.50-5.37(m,1H),5.35-5.22(m,1H),4.45-4.39(m,1H),3.86(d,J＝12.2Hz,1H),3.65-3.62(m,1H),3.27-3.24(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.82-2.77(m,1H),1.98-1.76(m,4H),1.71-1.26(m,6H).
实施例8、4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮(化合物8)的合成
步骤1、化合物8-2的合成
将二苯二硫醚M2-3(2.18g，10mmol)、氢氧化钠(1.15g，28.8mmol)、硼氢化钠(700mg，18.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，70摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应液直接用于下一步反应。将2-溴甲基苯甲酸8-1(4.3g，20mmol)加入到上述的溶液中，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后向反应体系中加入1N稀盐酸，将体系PH值调至5-6，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物2-(苯硫)甲基苯甲酸8-2(1.97g)。LC-MS：m/z 245[M+H]+
步骤2、化合物8-3的合成
将2-(苯硫)甲基苯甲酸8-2(1.97g，8.1mmol)溶于多聚磷酸(60mL)中，120摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后将反应体系冷却至室温，将反应液倒入0.5千克的碎冰中，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮8-3(1.66g)。LC-MS：m/z 227[M+H]+
步骤3、化合物8-4的合成
将二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮8-3(1.66g，7.3mmol)溶于甲醇(35mL)中，将体系充分冷却至零度，零度下缓慢加入硼氢化钠(557mg，14.6mmol)，零度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇8-4(1.45g)。LC-MS：m/z 211[M+H-18]+
步骤4、化合物8-5的合成
将9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(41.5mg，0.1mmol)和6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇8-4(34.2mg,0.15mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧基)-4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮8-5。LC-MS：m/z 626[M+H]+
步骤5、化合物8的合成
将粗产物9'-(苄氧基)-4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮8-5溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg，0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮化合物8(24.6mg)。LC-MS：m/z 536[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.46(m,2H),7.45-7.29(m,2H),7.28-7.09(m,2H),7.08-6.77(m,3H),5.83-5.24(m,3H),3.91-3.85(m,2H),3.46-3.42(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.73-1.23(m,6H).
试验例1、酶活性实验
化合物准备
1)取DMSO将化合物溶解到浓度为10mM测试化合物和10mM参考化合物(Baloxaviracid),将化合物用DMSO进行3倍或4倍稀释，配置成100倍DMSO溶液，共10个计量点。取4uL100倍稀释好的化合物到96uL 1倍缓冲液中(20mM Tris-HCl,50mM NaCl,2mM MnCl2,10mMβ-mercaptoethanol,0.05％Tween-20,pH 8.0)中，得到4倍化合物溶液。测试化合物在酶反应液中的最高浓度分别为1uM在A型流感病毒H1N1_WSN_1933PAN(蛋白系列为1-196,del52-72)和10uM在B型流感病毒Lee_1940PAN(蛋白系列为1-198)。
酶学实验
1)准备4倍酶溶液(终浓度为10nM A型流感病毒H1N1_WSN_1933PAN和250nM B型流感病毒Lee_1940PAN)和两倍底物溶液(单链DNA底物)(终浓度为0.3uM)(单链DNA底物系列为[6-FAM]AAT CGC AGG CAG CAC TC[BHQ1](生工定制合成)
2)在384孔检测板(康宁，货号：3575)中，每孔加入5uL 4倍化合物溶液和5uL 4倍酶溶液，在空白组加入等量的1倍缓冲液替代酶溶液作为100％抑制对照(阴性对照)，加入等量的1倍缓冲液替代化合物溶液作为0％抑制对照(阳性对照)，1000rpm,25℃,离心1分钟。将384检测板放入酶标板孵育摇床中于25℃，220rpm混匀并孵育15分钟。
3)将384检测板中加入10uL2倍底物溶液，1000rpm,25℃,离心1分钟。将384检测板放入酶标板孵育摇床中于37℃，220rpm混匀并孵育120分钟。
4)用Tecan Spark 20M于激发波长Ex为485nm(波宽为10nm)和发射波长Em为535nm(波宽为10nm)检测荧光，据阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)获得的读数荧光信号进行标准化，以给出不同浓度化合物的抑制率。再通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response-Variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表已知的百分剩余酶活性，X代表Log后的已知化合物的浓度在通过计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。
5)试验结果：本发明化合物对10nM流感病毒A H1N1_WSN_1933PAN和流感病毒BLee_1940PAN均具有的酶活性抑制的IC50,在表1中展示。
结论：从表1中我们可以看出，本发明优选化合物对流感病毒A H1N1_WSN_1933PAN和流感病毒BLee_1940PAN酶活性具有较强的抑制作用。
表1本发明化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)和流感病毒B/Lee/40的抑制活性
实施例化合物 流感病毒A IC50(nM) 流感病毒B IC50(nM)
1 + +++
2 ++ +++
3 ++ ++++
4 + +++
5 ++ ++++
6 + ++++
7 + +++
8 + +++
Baloxavir acid + +++
其中“+”代表≤10，“++”代表＞10且≤50，“+++”代表＞50且≤250，“++++”代表＞250。
上述实验表明，本发明化合物对流感病毒A H1N1_WSN_1933PAN和流感病毒B Lee_1940PAN酶活性具有较强的抑制作用。

Claims (9)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
式I所示化合物如式Ia、式Ib、式Ic所式：
R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1a、-C0～4亚烷基-OC(O)R1a、-C0～4亚烷基-SR1a、-C0～4亚烷基-C(O)R1a、-C0～4亚烷基-C(O)OR1a、-C0～4亚烷基-C(O)NR1aR1b、-C0～4亚烷基-NR1aR1b、-C0～4亚烷基-NR1aC(O)R1b、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C0～4亚烷基-S(O)2R1a、-C0～4亚烷基-S(O)R1a、-C0～4亚烷基-S(O)2NR1aR1b、-C0～4亚烷基-S(O)NR1aR1b；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R1c取代；且R1、R2、R3、R4、R5、R6不同时选自氢；
R1a、R1b分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1c取代；或者，R1a、R1b与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R1c分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-OH、-SH、-OC1～6烷基、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-S(O)2R1k、-C0～4亚烷基-S(O)R1k、-C0～4亚烷基-S(O)2NR1kR1l、-C0～4亚烷基-S(O)NR1kR1l；
R1k、R1l分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
每个R1d分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1e、-C0～4亚烷基-OC(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)R1e、-C0～4亚烷基-C(O)OR1e、-C0～4亚烷基-C(O)NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eR1f、-C0～4亚烷基-NR1eC(O)R1f、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1g取代；
R1e、R1f分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R1g取代；或者，R1e、R1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，
两个独立的R1d与相连的原子一起形成饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R1h取代；
每个R1h分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR1i、-C0～4亚烷基-OC(O)R1i、-C0～4亚烷基-C(O)R1i、-C0～4亚烷基-C(O)OR1i、-C0～4亚烷基-C(O)NR1iR1j、-C0～4亚烷基-NR1iR1j、-C0～4亚烷基-NR1iC(O)R1j、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R1h与相连的原子一起形成
R1i、R1j分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、-任选被卤素取代的C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
每个RA1分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C0～4亚烷基-S(O)2RA2、-C0～4亚烷基-S(O)RA2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的RA4取代；
RA2、RA3分别独立选自氢、-OH、-SH、-NH2、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，RA2、RA3与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个RA4分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
或者，
两个独立的RA1与相连的原子一起形成饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的3～10元杂环烷基；其中所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个RA5取代；
每个RA5分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C1～6烷基、任选被卤素取代的-C2～6烯基、任选被卤素取代的-C2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的RA5与相连的原子一起形成
所述的饱和或不饱和杂环烷基、芳杂环基中的杂原子各自独立的选自O、S、B或N中的一种或几种，所述不饱和碳环基不包括芳基，所述不饱和杂环烷基不包括芳杂环基；
所述B环选自
其中所述B环可被一个、两个或三个独立的R1d取代；
所述A选自 其中每个X分别独立选自CH2、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个RA1取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立选自氢、甲基、卤素、氰基、-OH、-SH、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-OCH3、且R1、R2、R3、R4、R5、R6不同时选自氢。
3.根据权利要求1任一项所述的化合物，其特征在于：
所述RA1分别独立地选自氢、卤素、或任选被卤素取代的-C1～6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
A选自
5.根据权利要求1任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
6.权利要求1～5任一所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒感染疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述病毒感染为流感病毒感染。
8.一种药物组合物，包括权利要求1～5任一所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
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