CN112174919B - 一种2-（6-氯己氧基）四氢-2h-吡喃的制备方法 - Google Patents
一种2-（6-氯己氧基）四氢-2h-吡喃的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112174919B CN112174919B CN202010933362.1A CN202010933362A CN112174919B CN 112174919 B CN112174919 B CN 112174919B CN 202010933362 A CN202010933362 A CN 202010933362A CN 112174919 B CN112174919 B CN 112174919B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chlorohexyloxy
- tetrahydro
- pyran
- reaction
- hexanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XOLOZSPDGPUSFV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chlorohexoxy)oxane Chemical compound ClCCCCCCOC1CCCCO1 XOLOZSPDGPUSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 1, 2-phenylene trichlorophosphate Chemical compound 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提出了一种2‑(6‑氯己氧基)四氢‑2H‑吡喃制备方法，其特征在于，包括：2‑(6‑氯己氧基)四氢‑2H‑吡喃的合成以及2‑(6‑氯己氧基)四氢‑2H‑吡喃的纯化，所述2‑(6‑氯己氧基)四氢‑2H‑吡喃的合成包括如下步骤:S1、将6‑氯‑1‑己醇、催化剂以及甲苯在500ml三口反应瓶中混合，混合温度为0～30℃；S2、向S1中所得混合中加入3,4‑二氢吡喃并调整反应温度为10～50℃即得反应产物；S3、将S2中所得反应产物纯化后即得2‑(6‑氯己氧基)四氢‑2H‑吡喃纯品。本发明采用了合适的催化剂以及可选的甲苯作为溶剂，并且控制反应物的摩尔配比，可以达到产率高、有机溶剂消耗量小、反应后催化剂易于从体系中除去的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的制备方法。
背景技术
化合物2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃是一种重要的医药中间体，现有技术中，2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的合成方法主要有以下几种：
在Tse-Tang，ManWing；etal.；Heterocycles；vol.15；nb.2；(1981)；p.1734-1744中，公开了一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃制备方法，其中使用浓盐酸作催化剂，使用6-氯-1-己醇和1.0摩尔当量的3,4-二氢吡喃反应，使用固体氢氧化钠处理后蒸馏得到2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃，产率为46％。这种方法的优点是不使用溶剂，降低了成本，使用无机酸作催化剂，便于后处理，缺点是收率低。
在Guan，Jian；etal.；JournalofMedicinalChemistry；vol.45；nb.13；(2002)；p.2741-2748中，公开了一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃制备方法，其中使用4-甲基苯磺酸吡啶作催化剂，在二氯甲烷中使用6-氯-1-己醇和1.2摩尔当量的3,4-二氢吡喃反应，柱层析得到2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃，产率为97％。这种方法的优点是收率高，但是缺点是使用低沸点的二氯甲烷作溶剂不适宜回收，使得成本激增，且4-甲基苯磺酸吡啶很难从体系中除掉，并且由于大规模生产当中需要避免层析法以及伴随的固相消耗，此方法不适宜工业化生产。
在US2008/279765；(2008)；(A1)中，公开了一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃制备方法，其中使用4-甲基苯磺酸作催化剂，在乙醚中使用6-氯-1-己醇和1.0摩尔当量的3,4-二氢吡喃反应，得到2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃，产率为91％。这种方法无法实现工业化生产，因为乙醚易燃易爆，是禁止在工厂使用的，并且4-甲基苯磺酸很难从体系中除掉。
在Kovalev，B.G.；etal.；ZhurnalOrganicheskoiKhimii；vol.16；nb.10；(1980)；p.2032-2038，1728-1733中，公开了一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃制备方法，其中使用三氯磷酸1,2-亚苯酯作催化剂，得到2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃，产率为74％。这种方法同样存在催化剂三氯磷酸1,2-亚苯酯难以从体系中除掉的问题，成本较高。
针对现有技术的2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃合成方法收率低、有机溶剂消耗量大、反应后的催化剂难以从体系中除去的问题，目前尚未提出有效的解决方案。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的制备方法，以解决现有技术的合成方法收率低、有机溶剂消耗量大、反应后的催化剂难以从体系中除去的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃制备方法，包括：2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的合成以及2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的纯化，所述2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的合成包括如下步骤:
S1、将6-氯-1-己醇、催化剂以及甲苯在500ml三口反应瓶中混合，混合温度为0～30℃，
S2、向S1中所得混合中加入3,4-二氢吡喃并调整反应温度为10～50℃即得反应产物；
S3、将S2中所得反应产物纯化后即得2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃纯品；
其中，S1中甲苯体积相当于6-氯-1-己醇的0至10倍体积，催化剂相当于6-氯-1-己醇的0.1至2.0摩尔当量，催化剂选自盐酸、氯化氢气体、4-甲基苯磺酸吡啶、4-甲基苯磺酸、以及三氯磷酸1,2-亚苯酯中任意一种；
S2中混合温度低于S3中反应温度，且3,4-二氢吡喃相当于6-氯-1-己醇的1.0至2.0摩尔当量。
进一步地，所述S3中2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的纯化包括如下步骤：
S1、溶解：将合成后的反应产物加入溶剂中溶解；
S2、洗涤：将S1中所得混合液采用碱溶液、蒸馏水以及饱和氯化钠溶液依次洗涤；
S3、减压浓缩：将S2中所得混合物用无水硫酸铜干燥后减压浓缩得2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃粗品；
S4、减压蒸馏：向S3中所得2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃粗品中加入稳定剂进行减压蒸馏得2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃纯品。
11.进一步地，所述S1中溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中任意一种。
进一步地，所述S4中稳定剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾和磷酸二氢钠中任意一种。
进一步地，所述S3中减压浓缩的真空度不低于-0.07MPa，浓缩时间为1h。
进一步地，所述S4中减压蒸馏的真空度不低于660Pa，蒸馏时间为3-5h。
进一步地，所述S1中甲苯优选相当于6-氯-1-己醇的0倍体积。
进一步地，所述S1中催化剂优选氯化氢，且氯化氢相当于6-氯-1-己醇的0.04摩尔当量。
进一步地，所述S2中3,4-二氢吡喃相当于6-氯-1-己醇的1.2摩尔当量。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：由于采用了合适的催化剂以及可选的甲苯作为溶剂，并且控制反应物的摩尔配比，可以达到产率高、有机溶剂消耗量小、反应后催化剂易于从体系中除去的技术效果。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.)以及催化剂，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(69.5g，817mmol，1.1eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.7g，79.6mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物，计算粗品产率c，
粗品产率为粗品质量与理论质量之比为：
使用溶剂(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入稳定剂(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品计算其收率C，
2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃收率：
当6-氯-1-己醇中含有氯化氢时，所述6-氯-1-己醇中的氯化氢可直接作为合成反应的催化剂使用。当使用原料6-氯-1-己醇中含有的氯化氢作为催化剂时，可以进一步节省生产成本，而且氯化氢在反应后很容易从体系中除去。
由于产品2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃在pH值小于或等于7和高温条件下是不稳定的，在pH值大于7时和少量水存在的条件下产品是稳定的，因此使用碱溶液洗涤以及稳定剂可以取得较高的产品收率，而且能够可以比较彻底的除去体系中的氯化氢或盐酸这样的酸性催化剂。
下面结合实施例作具体说明：
实施例1
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.，含氯化氢0.04摩尔当量)，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(69.5g，817mmol，1.1eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.7g，79.6mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物162.0g，粗品产率为100％。
使用乙酸乙酯(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入碳酸钠(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品152.0g，收率为94％。
实施例2
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.，含氯化氢0.04摩尔当量)以及100ml体积的甲苯，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(69.5g，817mmol，1.1eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.7g，79.6mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到粗品166.4g，粗品产率为103％。
使用乙酸乙酯(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入碳酸钠(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品140.6g，收率为87％。
实施例3
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.，含氯化氢0.04摩尔当量)以及2.5倍体积的甲苯(250ml)，冰水浴降温至0-15℃，滴加3,4-二氢吡喃(69.5g，817mmol，1.1eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.7g，79.6mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物162.0g，粗品产率为100％。
使用乙酸乙酯(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入碳酸钠(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品142.2g，收率为88％。
实施例4
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.，含氯化氢0.04摩尔当量)以及10倍体积的甲苯(1L)，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(69.5g，817mmol，1.1eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.7g，79.6mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物163.0g，粗品产率为100％。
使用乙酸乙酯(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入碳酸钾(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品143.8g，收率为89％。
实施例5
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.)以及0.02摩尔当量的盐酸，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(56.2g，668.7mmol，0.9eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.25g，74.3mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物162.0g，产率为100％。
使用乙酸乙酯(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入碳酸氢钠(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品139.0g，收率为86％。
实施例6
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.)以及0.08摩尔当量的4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS)，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(118.8g，1411.7mmol，1.9eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.25g，74.3mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物176.5g，粗品产率为109％。
使用醋酸异丙酯(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入碳酸氢钾(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏4h，得到合格产品137.4g，收率为85％。
实施例7
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.)以及0.10摩尔当量的4-甲基苯磺酸(TL65)，冰水浴降温至015℃，滴加3,4-二氢吡喃(87.5g，1040.2mmol，1.4eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.25g，74.3mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物174.4g，产率为108％。
使用甲基叔丁基醚(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入磷酸氢钾(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏5h，得到合格产品137.4g，收率为85％。
实施例8
向500mL三口反应瓶中加入6-氯-1-己醇(100g，743mmol，1.0eq.)以及0.01摩尔当量的三氯磷酸1,2-亚苯酯，冰水浴降温至15℃，滴加3,4-二氢吡喃(68.8g，817.3mmol，1.1eq.)，用时40min。滴加完毕后油浴控温25℃，反应6h，补加3,4-二氢吡喃(6.25g，74.3mmol，0.1eq.)，搅拌16h过夜。反应完毕，油泵抽走过量的3,4-二氢吡喃，得到反应产物163.3g，粗品产率为100％。
使用2-甲基四氢呋喃(159mL)将反应产物溶解，1M氢氧化钠溶液(270mL)洗涤，水(280mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后0.1MPa浓缩1h，得到粗品，加入磷酸二氢钠(7g，66mmol，0.1eq.)使用填料柱进行700Pa蒸馏3h，得到合格产品139.0g，收率为86％。
实施例1至8以及对比例的实验结果数据列于下表中：
由上述实验结果数据可以看出，本发明实施例1-8的产品2-(6-氯己氧基)四氢-2H-吡喃的产率都达到了85％以上，相比较于对比例的60％有了明显的提高；而且，本发明实施例的有机溶剂消耗量小、反应后催化剂易于从体系中除去，相比较于对比例的生产成本大为降低，也减轻了对环境的污染。
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃制备方法，其特征在于，包括：2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃的合成以及2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃的纯化，所述2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃的合成包括如下步骤:
S1、将6-氯-1-己醇、催化剂以及甲苯在500ml三口反应瓶中混合，混合温度为0~30℃；
S2、向S1中所得混合中加入3,4-二氢吡喃并调整反应温度为10~50℃即得反应产物；
S3、将S2中所得反应产物纯化后即得2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃纯品；
其中，S1中甲苯相当于6-氯-1-己醇的0倍体积，催化剂氯化氢，且氯化氢相当于6-氯-1-己醇的0.04摩尔当量；
S2中混合温度低于S3中反应温度，且3,4-二氢吡喃相当于6-氯-1-己醇的1.2摩尔当量；所述S3中2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃的纯化包括如下步骤：
S31、溶解：将合成后的反应产物加入溶剂中溶解；
S32、洗涤：将S31中所得混合液采用碱溶液、蒸馏水以及饱和氯化钠溶液依次洗涤；
S33、减压浓缩：将S32中所得混合物用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃粗品；
S34、减压蒸馏：向S33中所得2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃粗品中加入稳定剂进行减压蒸馏得2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃纯品，稳定剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾和磷酸二氢钠中任意一种。
2.根据权利要求1所述的2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃制备方法，其特征在于，所述S31中溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中任意一种。
3.根据权利要求1所述的2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃制备方法，其特征在于，所述S33中减压浓缩的真空度不低于-0.07MPa，浓缩时间为1h。
4.根据权利要求1所述的2-（6-氯己氧基）四氢-2H-吡喃制备方法，其特征在于，所述S34中减压蒸馏的真空度不低于660Pa，蒸馏时间为3-5h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010933362.1A CN112174919B (zh) | 2020-09-08 | 2020-09-08 | 一种2-（6-氯己氧基）四氢-2h-吡喃的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010933362.1A CN112174919B (zh) | 2020-09-08 | 2020-09-08 | 一种2-（6-氯己氧基）四氢-2h-吡喃的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112174919A CN112174919A (zh) | 2021-01-05 |
| CN112174919B true CN112174919B (zh) | 2024-02-20 |
Family
ID=73924937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010933362.1A Active CN112174919B (zh) | 2020-09-08 | 2020-09-08 | 一种2-（6-氯己氧基）四氢-2h-吡喃的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112174919B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002089810A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | United States Army Medical Research And Materiel Command | Chemosensitizing agents against chloroquine resistant plasmodium falciparum and methods of making and using thereof |
| JP2019189788A (ja) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 株式会社リコー | インク、インク収容容器、記録装置、記録方法、及び記録物 |
-
2020
- 2020-09-08 CN CN202010933362.1A patent/CN112174919B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002089810A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | United States Army Medical Research And Materiel Command | Chemosensitizing agents against chloroquine resistant plasmodium falciparum and methods of making and using thereof |
| JP2019189788A (ja) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 株式会社リコー | インク、インク収容容器、記録装置、記録方法、及び記録物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 3-[(Z)-十五碳-8-烯基]儿茶酚的全合成及其抗肿瘤血管生成活性研究;杨 梅，等;《有机化学》;20130315;第1319-1325页，第3.2.1节 * |
| Improved synthesis of unique estradiol-linked platinum(II) complexes showing potent cytocidal activity and affinity for the estrogen receptor alpha and beta;Caroline Descoteaux等;《steroids》;20080425;第1077-1089页，第2.1.1节，Scheme 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112174919A (zh) | 2021-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114805314B (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN111620869B (zh) | 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法 | |
| CN107253912B (zh) | 氰氟草酯的合成方法 | |
| CN115521337A (zh) | 一种瑞德西韦中间体的合成方法 | |
| CN112174919B (zh) | 一种2-（6-氯己氧基）四氢-2h-吡喃的制备方法 | |
| CN110790721B (zh) | 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法 | |
| CN113666915B (zh) | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| CN108530301B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| US20060264652A1 (en) | Process for preparing 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester | |
| US5227515A (en) | Process for producing lower alkyl 2-keto-l-gulonate | |
| CN110498744B (zh) | 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法 | |
| CN111662245A (zh) | 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法 | |
| CN106588809B (zh) | 一种吗啉衍生物的制备方法 | |
| CN115260060A (zh) | (2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-5,5-二甲基正亮氨酸的合成方法 | |
| JPS6312048B2 (zh) | ||
| CN103694162B (zh) | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 | |
| CN111533656A (zh) | 一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN111393392A (zh) | 瑞德西韦关键中间体2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的合成 | |
| CN106674330A (zh) | 一种34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法 | |
| CN114195645B (zh) | 一种邻硝基苯甲醛的制备方法 | |
| CN117417271B (zh) | 一种(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法 | |
| CN117756625B (zh) | 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法 | |
| CN112679448B (zh) | N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法 | |
| CN110563627B (zh) | 一种(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |