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CN111973601B - 作为egfr抑制剂的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物在制备药物中的应用 - Google Patents

作为egfr抑制剂的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物在制备药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂在制备治疗或预防EGFR介导的疾病的药物或抑制EGFR的药物中的应用。本发明提供的化合物对野生型或突变型EGFR或EGFR突变的癌细胞具有良好的抑制活性。

Description

作为EGFR抑制剂的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物在制备药物中 的应用
(一)技术领域
本发明涉及一种肉桂酰氨基喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂在制备治疗或预防EGFR介导的疾病的药物或抑制EGFR的药物中的应用。
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗癌症的吉非替尼(Gefitinib)，厄洛替尼(Erlotinib)，和拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
EGFR是细胞膜表面的表皮生长因子受体，通过抑制蛋白酪氨酸激酶的活性表达，可以有效抑制肿瘤的生长和增殖。EGFR是许多正常上皮组织(如皮肤和毛囊)的组成性表达成分，而在大部分实体瘤中，EGFR存在过表达或者高表达。例如，在肺癌中EGFR的表达率达到40～80％。因此选择性地抑制EGFR，干扰其介导的信号转导途径，可以达到治疗肺癌的目的。EGFR抑制剂的早期结果是令人振奋的，大多数具有活化突变的非小细胞型肺癌患者早期治疗效果良好。但患者在几个月内产生了对第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗的耐药性。获得性耐药性最常见的机制是外显子20中的次级T790M(苏氨酸替代甲硫氨酸)靶控点突变，这种突变在所有的突变中占60％。耐药性的产生不但降低了病人对药物的敏感性，也大大降低了肿瘤患者的生存质量。
为了克服T790M突变引起的耐药性，目前已经开发了几种第二代和第三代不可逆EGFR-TKI，但它们的选择性较差。因此研究开发选择性抑制T790M突变，克服临床耐药的新型EGFR抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新型喹唑啉类化合物—肉桂酰氨基喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂在制备治疗或预防EGFR介导的疾病的药物或抑制EGFR的药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防EGFR介导的疾病的药物或抑制EGFR的药物中的应用，
Figure BDA0002066881660000021
本发明所述肉桂酰氨基喹唑啉类化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明所述的EGFR，包括但不限于：EGFRwt-TK，EGFRL858R-TK，EGFRL858R/T790M-TK和EGFRT790M-TK激酶。本发明所述的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)对EGFRT790M-TK具有显著的抑制作用，IC50明显优于吉非替尼。
本发明在具体实施方式中，所述EGFR介导的疾病为癌症。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌及实体瘤。在优选的实施方式中，所述的癌症为EGFR介导的非小细胞肺癌或乳腺癌，特别是对于NCI-H1975癌细胞具有优于现有药物的抑制活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供的化合物(Ⅰ)对野生型或突变型EGFR或EGFR突变的癌细胞具有良好的抑制活性。
(四)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
化合物(Ⅱ)的制备参照文献(CN108014114A)的方法制备得到。
Figure BDA0002066881660000031
实施例1：肉桂酰氨基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.27克(0.55mmol)氨基喹唑啉(II)，0.13克(1.64mmol)吡啶，20毫升四氢呋喃加入到反应瓶中，-10℃搅拌条件下滴加0.733克(4.40mmol)肉桂酰氯，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，-10℃条件下反应12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入10毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.60克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(I)所示的肉桂酰氨基喹唑啉灰白色固体，收率68％，熔点222～224℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.28-3.34(m,1H),3.54(dt,J＝3.5,15.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.79-3.82(m,7H),4.00-4.12(m,2H),4.70(dd,J＝8.0,14.2Hz,1H),5.31(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝15.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.42-7.44(m,3H),7.56-7.59(m,3H),7.80-7.84(m,3H),8.59(s,1H),8.87(br,1H)；HRMS-ESI m/z:621.2270[M+H]+。
实施例2：体外激酶活性实验
Kinase-LumiTM化学发光法激酶活性检测试剂盒是一种通过化学发光法测定激酶反应后溶液中ATP的剩余量来定量检测激酶活性的试剂盒。本实验采用Kinase-LumiTM化学发光法激酶活性检测试剂盒(Beyotime)，在室温条件下测试化合物(Ⅰ)分别对EGFRwt-TK，EGFRL858R-TK，EGFRL858R/T790M-TK和EGFRT790M-TK激酶的抑制活性。
以下是96孔板推荐检测体系。
(1)ATP标准曲线的制作
用1mM二氯化猛、5mM二氯化镁、1mM二硫苏糖醇(DTT)配制反应缓冲液。
设置0、0.03、0.07、0.15、0.3、0.6、1.25、2.5、5、10μMATP标准品孔(以上所有ATP浓度都是按照标准品孔中总体积达到100μL时该物质的终浓度)。配制时，先每孔50μL，ATP用反应缓冲液稀释。再加入50μL Kinase-LumiTM化学发光法激酶检测试剂，混匀。室温(约25℃)反应10分钟，然后用多功能酶标仪进行化学发光检测，制作ATP标准曲线。
(2)样品检测
配置样品孔，使每孔总体积达到100μL时，含有0.1μg/mL多聚谷氨酸和酪氨酸(4:1)激酶底物，5μMATP和10μg/L的激酶(EGFRwt-TK，EGFRL858R-TK，EGFRL858R/T790M-TK或EGFRT790M-TK)，不同浓度(100、200、400、800、1000nM)的化合物(Ⅰ)或吉非替尼。配制时，每孔先加入多聚谷氨酸和酪氨酸(4:1)激酶底物、ATP、激酶(EGFRwt-TK，EGFRL858R-TK，EGFRL858R/T790M-TK或EGFRT790M-TK)以及化合物(Ⅰ)或吉非替尼，加入反应缓冲液稀释至总体积为50μL；再加入50μL Kinase-LumiTM化学发光法激酶检测试剂，混匀。室温(约25℃)反应10分钟。然后用多功能酶标仪进行化学发光检测。根据标准曲线计算出样品孔中剩余的ATP量，随后根据酶活力的定义计算出酶活性。最终计算出IC50值。
体外激酶活性实验结果如表1所示，表1显示展示了化合物(Ⅰ)以及阳性药吉非替尼对EGFRwt-TK，EGFRL858R-TK，EGFRL858R/T790M-TK和EGFRT790M-TK激酶的活性数据。从表中的数据可以看出化合物(Ⅰ)对四种EGFR活性有不同程度的抑制作用，其中化合物(Ⅰ)对EGFRT790M-TK抑制作用最强，其IC50优于上市药物吉非替尼。
表1.化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)对EGFR的抑制活性
Figure BDA0002066881660000051
Figure BDA0002066881660000061
实施例3：抗癌活性体外测试
将制得的化合物(Ⅰ)分别进行了HCC827、NCI-H1975、MDA-MB-231癌细胞株生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：HCC827、NCI-H1975、MDA-MB-231。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
(1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用40μL DMSO溶解，取2μL用1000μL培养基稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养基连续稀释至使用浓度。
(2)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
②细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第5代细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，分别加入用培养基稀释的30μM、15μM、7.5μM、4.0μM、2μM或1μM样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，36h后在细胞培养孔中加入20μL的5mg/mL的MTT溶液，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在490nm波长下比色。以同样条件下不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表2所示：
表2.化合物(Ⅰ)对癌细胞株的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0002066881660000071

Claims (1)

1.一种式（Ⅰ）所示的肉桂酰氨基喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防EGFR介导的疾病的药物中的应用，所述EGFR介导的疾病为癌症，所述的癌症的癌细胞为HCC827、NCI-H1975或MDA-MB-231细胞；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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