CN111943894A - 一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，以4‑甲氧基苄基(1‑(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物作为原料，经过取代、加保护基、脱保护基、还原获得4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物。本方法所述的方法避免在合成线路中使用到易燃易爆且具有腐蚀性毒性的三氟化硼乙醚加合物进行合成反应，提升了合成反应中的安全性。
Description
技术领域
本专利涉及药物化学的合成领域，提供了4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，更具体方面的说明，本专利提供了7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法。
背景介绍
4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物是一种重要的药物化学中间体，已公布的化学合成方法有通过中国专利CN105111155A公布的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成方法；以及中国专利CN108863958A公布的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物系列(包括4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯，以及7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷)的合成方法。
这两个专利的合成路线当中，都存在需要使用三氟化硼乙醚加合物与硼氢化钠进行碳氧双键的还原反应。三氟化硼乙醚加合物易燃易爆，具有腐蚀性，而且如果操作不当遇水或者暴露于潮湿空气中会水解放出剧毒的氟化氢气体，限制了该还原反应在工业化大规模生产当中的应用。
发明内容
本专利目的在于提供一种全新的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法。更具体一些说明，本专利提供了7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法。
本专利涉及药物化学的合成领域，提供了4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，这类化合物的化学结构式如下式所示：
这其中R1,R2可以是任何在后续的生产合成中便于离去的保护基团，其包括但是并不限于酯类、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基等保护基团。本发明的合成路线中，R1保护基团为苄基、C1-C6酯基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，R2位置不存在保护基团，具体为H；在本专利特定的合成路线当中，R1保护基团为苄基，R2位置不存在保护基团，具体为H，该特定物质的化学名称为7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
本发明提供一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，以4-甲氧基苄基(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物作为原料，经过取代、加保护基、脱保护基、还原获得式V所示4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物，反应路线如下：
其中，R1为苄基、C1-C6酯基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，X为卤素；R1进一步优选为苄基，X进一步优选为溴。
本发明所述的反应路线可以适用于通式V所示的化学物质的制备。
在一种具体的实施例中，本发明还提供一种7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法，以(1-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(化合物I)作为原料，经过取代、加保护基、脱保护基、还原的过程从而获得式V-1所示7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，其反应路线如下：
起始原料：我们选择了4-甲氧基苄基(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物作为起始原料。更具体地说，在本专利的特定合成路线中，优选(1-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(化合物I)作为原料。
化合物II的生成：
本发明4-甲氧基苄基(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物经过取代生成化合物II，在一种实施方式中，本发明的取代反应具体为：将化合物I与亲核试剂按一定比例溶解在有机溶剂中，加入碱，室温下搅拌反应生成化合物II。
起始原料化合物I中的甲磺酸酯基团(MsO)是一个优良的离去集团。在本特定实验方案中，本发明所用的亲核试剂为室温下性质稳定，且价格低廉的甘氨酸甲酯盐酸盐。在甘氨酸甲酯盐酸盐作为亲核试剂的进攻下，甲磺酸酯基团(MsO)极易离去而发生取代反应。
于某种有机溶剂中将化合物I与甘氨酸甲酯盐酸盐按一定比例混合加料溶解，并且加入适量碱作为缚酸剂。
本发明取代反应所用的有机溶剂，可以任选自可以有效溶解原料，对无机碱有一定溶解性并且不会与加入的试剂有任何副反应的有机溶剂。这类有机溶剂包括但是并不限于乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮、乙酸乙酯等。在本发明特定实验方案中，该有机溶剂优选为乙腈。
本发明取代反应所用的亲核试剂需要过量加入，按反应物化合物I的摩尔比计算，亲核试剂的加入量可以是大于1倍摩尔量的任何量，例如2倍摩尔量到6倍摩尔量。本特定实验方案中优选为2倍摩尔量。
本发明取代反应所用的的碱作为缚酸剂，该碱可以是常见的无机碱或有机碱，例如无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾或醋酸钠等，有机碱可以为吡啶、N,N-二异丙基乙基胺或者三乙基胺等。本特定实验方案中优选的碱为无机碱，更优选的，为碳酸钾。
本发明取代反应所用的的碱需要过量加入，按反应物化合物I的摩尔比计算，碱的加入量可以是大于1倍摩尔量的任何量，例如2倍摩尔量到6倍摩尔量。本特定实验方案中优选为6倍摩尔量。
在本实验的特定实验方案中，原料化合物I、亲核试剂、碱按优选摩尔比例1:2:6进行加料，室温下搅拌反应直至TLC薄层层析法显示原料反应完全。本反应得到的产物无须纯化分离即可进行下一步反应。
在一种实施例中，反应方程式为：
化合物III或III-1的生成：
本发明的化合物II经过加保护基团生成化合物III，在一种优选的实施方式中，加保护基是在取代反应的反应液中直接加入保护基团的卤代物，继续搅拌反应生成化合物III或III-1。
取代反应得到的产物化合物II中，处于非共轭体系中的氨基氢原子，经过加合适的保护基进行保护，可以有效避免副反应的出现。这些保护基可以为苄基、C1-C6酯基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，在这些可能的保护集团中，本发明优选苄基作为保护基团。在一种实施例中，保护基团的卤代物是溴化苄。
该反应需要一种碱作为缚酸剂吸收反应中产生的酸性物质，在本实验的特定实验方案中，直接利用上一步反应过量加入的碱作为缚酸剂。
我们在实验过程中发现，上一步反应得到的产物化合物II无需进行纯化，直接在反应体系中加入过量的保护基团的卤代物如溴化苄，并且利用上一步反应中加入的过量碱如碳酸钾作为缚酸剂以吸收反应得到的溴化氢酸性气体，即可快速高效的得到化合物III或III-1。
在本专利加保护基的反应中，保护基团的卤代物需要过量加入，按上一步的反应物化合物I的摩尔比计算，保护基团的卤代物的加入量可以是大于1倍摩尔量的任何量，例如2倍摩尔量到6倍摩尔量。本特定实验方案中优选为3倍摩尔量。
在本实验的特定实验方案中，在过程1的结束之后的反应液中直接加入优选3倍摩尔量的溴化苄，并且继续搅拌反应液直至TLC薄层层析法显示反应完成。
在一种实施例中，反应方程式为：
化合物IV或IV-1的生成：
化合物III或III-1在适当的酸性条件下经过脱保护基脱去对甲氧基苄氧羰基并环化形成化合物IV或IV-1。
化合物III中的对甲氧基苄氧羰基保护基在适当的酸性条件下可以脱去。除去保护基后的氨基会进攻甲酸酯中的酯基，使得甲氧基离去并且形成一个六元环结构化合物IV或IV-1。
本发明脱保护基反应中的酸性条件需要是可以除去保护基对甲氧基苄氧羰基保护基的酸，例如无机酸氯化氢或者有机酸三氟乙酸。该酸在本特定实验方案中优选为三氟乙酸，三氟乙酸可以直接使用，也可以按一定比例溶于适当的有机溶剂中使用，在一种实施例中，优选浓度为5％-25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
在一种实施例中，反应方程式为：
化合物V或V-1的生成：
在一种实施例中，本发明所述的还原反应具体为化合物IV溶于有机溶剂，加入还原剂还原，生成式V所示4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物，在一种实施例中，也可以为V-1的7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。
化合物IV溶于某种有机溶剂后，碳氧双键在某种还原剂的作用下可以被还原，使得酰胺被还原为胺类化合物V，该化合物即为目标产物，例如为7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。
本发明还原所用的还原剂可以选自能够有效还原碳氧双键，但是不会与分子内其他官能团结构发生副反应的还原剂。在本实验所述的特定实验方案中，该还原剂优选为四氢铝锂。
本发明还原所用的还原剂需要过量加入，按化合物IV的摩尔比计算，还原剂的加入量可以是大于1倍摩尔量的任何量，例如1.1倍摩尔量到20倍摩尔量。本特定实验方案中优选为2倍摩尔量。
本发明还原反应所需的有机溶剂需要可以有效溶解反应物，对还原剂四氢铝锂有一定溶解性，并且不会发生其他副反应的有机溶剂。该有机溶剂可以是乙醚或者四氢呋喃。在本实验所述的特定实验方案中，该有机溶剂优选为无水四氢呋喃(THF)。
本发明还原反应需要在加热条件下进行，反应温度可以是40到70摄氏度的任何温度，优选为60到70摄氏度的任何温度。在本实验的特定实验方案中，反应温度优选为四氢呋喃在常压下的沸点66摄氏度。
在一种实施例中，反应方程式为：
本专利相对于现有技术的优势：
与背景介绍中提及的专利CN105111155A以及专利CN108863958A相比，本方法避免在合成线路中使用到易燃易爆且具有腐蚀性毒性的三氟化硼乙醚加合物进行合成反应，提升了合成反应中的安全性。
如无特别说明，本发明的缩写示意与名词解释如下：
TLC＝Thin-layer chromatography＝薄层层析法。
Rf值：薄层层析法中，被测量物质自起点移动到最后停留位之间的距离，与展开剂移动最大距离的比值。
g＝gram＝克；mg＝milligram＝毫克。
mol＝摩尔；mmol＝millimole＝毫摩尔。
L＝liter＝升；mL＝milliliter＝毫升。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1化合物II的制备：
室温下于250mL圆底烧瓶中加入化合物I(5g,15mmol),甘氨酸甲酯盐酸盐(4g,31mmol)，碳酸钾(13g,90mmol)与乙腈(60mL)。所得的混合物在室温下搅拌直至TLC薄层层析法显示原料化合物I反应完全，该反应所需时间一般为2到3小时。
该反应所得的反应液无需进行后续处理，直接进行下一部反应。
实验数据：
Rf值：0.25(展开剂-己烷:乙酸乙酯＝1:3)。
ESI-MS：[M+H]+＝323.3，[M+Na]+＝345.2。
实施例2化合物III-1的制备：
实施例1中反应完成后，于所得的反应液之中缓缓缓缓滴加溴化苄(2.7g,47mmol)。加料完成后，继续于室温下搅拌直至TLC薄层层析法显示原料化合物II反应完全，该反应所需时间一般为1到2小时。
得到的反应液过滤除去固体，滤饼用适量乙腈淋洗后合并滤液。旋蒸除去滤液中的乙腈之后，用适量乙酸乙酯溶解，并且用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再次使用旋蒸除去溶剂后，使用硅胶柱层析对产品进行提纯，得到化合物III-1的纯品(3.7g,9mmol)，两部反应的综合产率为60％。
实验数据：
Rf值：0.71(展开剂-己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
ESI-MS：[M+H]+＝413.4，[M+Na]+＝435.5。
实施例3：化合物IV-1的制备：
室温下于25mL圆底烧瓶中加入化合物III(700mg,2.4mmol)与预先配置好的5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5mL)，所得溶液搅拌过夜至TLC薄层层析法显示化合物III反应完全。所得反应液用2N氢氧化钠溶液洗涤(10mLx2)后用饱和食盐水洗涤(10mL)。使用旋转蒸发仪除去溶剂后，使用硅胶柱层析对产品进行提纯，得到化合物IV-1的纯品(300mg,1.4mmol)，产率为58％。
实验数据：
Rf值：0.46(展开剂-二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
ESI-MS：[M+H]+＝217.3。
实施例4：
化合物V-1的制备：
将25mL圆底烧瓶置于冰水浴中，而后加入无水THF(5mL)，四氢铝锂(19mg,0.5mmol)以及化合物IV(50mg,0.25mmol)，所得悬浊液于冰水浴搅拌半小时后升温至THF回流(约66摄氏度)，加热约2到3小时后直至TLC薄层层析法显示化合物IV完全转化。反应液降温至室温并且用十水硫酸钠晶体猝灭过量的四氢铝锂，猝灭完成后加入饱和食盐水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)分层。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，制备薄层层析法纯化得到化合物V-1纯品(30mg,0.14mmol)，产率为56％。
实验数据：
Rf值：0.10(展开剂-二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
ESI-MS：[M+H]+＝203.1。
很显然的，上述实例仅仅是为了表述清楚实验过程而举出的例子，而并非是在对其他可能的实验操作方式方法作出限制。对于在本领域有一定技术背景的人来说，可以很轻易的对上述实验过程作出其他不同程度的修改变动。由于文章篇幅所限，在这里并不可能对所有的可能性进行一一枚举。由这种简单但是显而易见的变化或者变动仍然处于本专利的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，其特征在于，以4-甲氧基苄基(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物作为原料，经过取代、加保护基、脱保护基、还原获得式V所示4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物，反应路线如下：
其中，R1为苄基、C1-C6酯基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，X为卤素；R1进一步优选为苄基，X进一步优选为溴。
2.一种7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法，其特征在于，以(1-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(化合物I)作为原料，经过取代、加保护基、脱保护基、还原的过程从而获得式V-1所示7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，其反应路线如下：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，取代反应具体为将化合物I与亲核试剂按一定比例溶解在有机溶剂中，加入碱，室温下搅拌反应生成化合物II。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，取代反应中所用的亲核试剂为甘氨酸甲酯盐酸盐，优选的，亲核试剂的摩尔加入量是大于1倍摩尔量的化合物I，进一步优选为2倍摩尔量到6倍摩尔量；取代反应中所用的有机溶剂优选的包括乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮或乙酸乙酯；进一步优选为乙腈；取代反应中所用的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺或者三乙基胺，进一步优选为碳酸钾；优选的，碱的摩尔加入量是大于1倍摩尔量的化合物I，进一步优选为2倍摩尔量到6倍摩尔量。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，加保护基是在取代反应的反应液中直接加入保护基团的卤代物，继续搅拌反应生成化合物III/III-1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，加保护基的保护基为苄基、C1-C6酯基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，优选为苄基；优选的，保护基团的摩尔加入量是大于1倍摩尔量的化合物I，进一步优选为2倍摩尔量到6倍摩尔量。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，脱保护基具体为化合物III/III-1在适当的酸性条件下经过脱保护基脱去对甲氧基苄氧羰基并环化形成化合物IV/IV-1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酸性条件所用酸为无机酸氯化氢或者有机酸三氟乙酸；优选为三氟乙酸，更优选浓度为5％-25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还原反应具体为化合物IV/IV-1溶于有机溶剂，加入还原剂还原，生成式V所示4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物或式V-1的7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述还原剂为四氢铝锂，优选的还原剂的摩尔加入量是大于1倍摩尔量的化合物IV/IV-1，进一步优选为1.1倍摩尔量到20倍摩尔量；还原所用的有机溶剂优选为乙醚或者四氢呋喃；还原反应的温度优选为40到70摄氏度，优选为60到70摄氏度。
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