CN111647100B - 一种高分子量透明质酸锌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高分子量透明质酸锌的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸钠加入到置换液中，进行置换，得到透明质酸锌沉淀；用洗涤液洗涤所述沉淀；将洗涤后的所述沉淀用脱水液进行脱水，真空干燥，得到高分子量透明质酸锌粉末。本发明制备方法通过对置换液pH、置换次数、洗涤pH、洗涤次数、脱水液pH、脱水次数等制备条件进行了探索，得到最佳的制备条件。采用本发明制备方法所得到的透明质酸锌的分子量可达100万Da以上，透光率大于99.5％，锌含量大于7.0％，成功解决了分子量偏低、澄清度不高的问题。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种高分子透明质酸锌的制备方法，具体涉及一种制备高分子量透明质酸锌的方法。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid)又名玻璃酸，简称HA，化妆品及食品领域称其透明质酸，在医药领域应用称为玻璃酸或玻尿酸，常用形式为透明质酸钠，其羧基结合离子为钠离子，也称透明质酸钠或玻璃酸钠，当其羧基结合离子为锌离子时，称透明质酸锌，透明质酸锌(简称HA-Zn)HA-Zn除了具有HA-Na的润滑、保湿、黏弹性之外，还具有抗消化道溃疡、治疗细菌、真菌感染及抑制幽门螺杆菌的作用。因此在医药领域展现出良好的应用前景。
专利CN98804672.5中叙述了透明质酸锌对治疗消化性溃疡的作用，可治疗胃溃疡、十二指肠溃疡以及其他消化道溃疡，具有明显的优越性。因具有黏性，能在创口表面形成保护膜，修复创面组织，促进伤口愈合。对口腔溃疡，可用膜剂，贴在口腔创面上，兼有吸收溃疡组织分泌物和修复创面组织的功能。
专利CN97197886.7具有抗微生物活性的微生物组合物：透明质酸锌或透明质酸钴缔合物(配合物)用于治疗细菌和真菌感染以及幽门螺杆菌诱发的胃和十二指肠溃疡的用途。
专利CN200510117601.1，一种透明质酸锌的制备方法公开了乙醇中转化制备透明质酸锌的方法，但对分子量和澄清度没有限制。
HA-Zn，制备方法是：配制含锌盐的乙醇置换液，搅拌下加入HA-Na粉末，Zn2+置换HA羧基上Na+。但是由于透明质酸在酸性条件下易发生降解，并且在干燥过程中，也会导致HA-Zn分子量下降。众所周知，HA的分子量越高，保湿性能越好，成膜性及阻隔效果越好，透明质酸锌属于高分子化合物，储存过程中分子量也会有不同程度下降，因此目前制备的HA-ZnMr多在50万Da以下，大于100万Da的HA-Zn的制备成为一大技术难题，另外，现有技术制备得到的样品的透光率(透光率是表征样品澄清度的指标，透光率越高，澄清度越好)也常常低于95％，严重的用肉眼即可看到乳光。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种制备高分子量透明质酸锌的方法。
具体来说，本发明涉及如下方面：
1一种高分子量透明质酸锌的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将透明质酸钠加入到置换液中，进行置换，得到透明质酸锌沉淀；
用洗涤液洗涤所述沉淀；
将洗涤后的所述沉淀用脱水液进行脱水，真空干燥，得到高分子量透明质酸锌粉末。
2如项1所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量大于或等于200万Da。
3如项1所述的制备方法，其特征在于，所述置换液中乙醇浓度为70％～85％(v/v)，锌离子浓度为0.15％～1.0％(w/v)，所述置换液的pH为5.8～6.5。
4如项3所述的制备方法，其特征在于，所述置换的次数为2～6次，优选3～5次。
5如项1所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤液中乙醇浓度75％～85％(v/v)，所述洗涤液的pH为5.5～6.5，优选为5.5～6.0。
6如项5所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤的次数为3～6次。
7如项1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水液中乙醇浓度为90％～95％(v/v)，所述脱水液的pH为5.5～6.5，优选为5.8～6.5。
8如项1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水的次数为3次以上。
9如项1所述的制备方法，其特征在于，所述得到的高分子量透明质酸锌的分子量大于100万Da。
10如项1所述的制备方法，其特征在于，所述得到的高分子量透明质酸锌的透光率大于99.5％。
11如项1所述的制备方法，其特征在于，所述得到的高分子量透明质酸锌的锌含量为7.0％～8.0％。
本发明制备方法通过对置换液pH、置换次数、洗涤pH、洗涤次数、脱水液pH、脱水次数等制备条件进行了探索，得到最佳的制备条件。采用本发明制备方法所得到的透明质酸锌的分子量可达100万Da以上，透光率大于99.5％，锌含量大于7.0％，成功解决了分子量偏低、澄清度不高的问题。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
本发明提供一种高分子量透明质酸锌的制备方法，其包括以下步骤：将粉末状透明质酸钠加入到置换液中，进行置换，得到粉末状透明质酸锌；
用洗涤液洗涤所述沉淀；
将洗涤后的所述沉淀用脱水液进行脱水，真空干燥，得到高分子量透明质酸锌粉末。
在一个具体的实施方式中，所述透明质酸钠的分子量大于或等于200万Da，例如可以为200万Da，250万Da，300万Da，400万Da等。
在一个具体的实施方式中，所述置换液中乙醇浓度为70％～85％(v/v)，例如可以为70％，72％，75％，78％，80％，82％，85％。锌离子浓度为0.15％～1.0％(w/v)，例如可以为0.15％，0.24％，0.30％，0.40％，0.50％，0.60％，0.72％，1.0％。锌离子可以通过在置换液中加入锌盐配制得到，其中所述锌盐为氯化锌、硫酸锌、乙酸锌、硝酸锌等。所述置换液的pH为5.8～6.5，例如可以为5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5。置换液的pH可以采用不影响置换反应的酸进行调节，例如冰醋酸等。所述置换的次数为2～6次，例如可以为2次，3次，4次，5次，6次，优选3～5次。
在一个具体的实施方式中，所述洗涤液中乙醇浓度75％～85％(v/v)，例如可以为75％，77％，78％，79％，80％，82％，85％。所述洗涤液的pH为5.5～6.5，例如可以为5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，优选为5.5～6.0。洗涤液的pH可以采用不影响洗涤的酸进行调节，例如冰醋酸等。所述洗涤的次数为3～6次，例如可以为3次，4次，5次，6次。
在一个具体的实施方式中，所述脱水液中乙醇浓度为90％～95％(v/v)，例如可以为90％，91％，92％，93％，94％，95％。所述脱水液的pH为5.5～6.5，例如可以为5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，优选为5.8～6.5。脱水液的pH可以采用不影响洗涤的酸进行调节，例如冰醋酸等。所述脱水的次数为3次以上，例如可以为3次，4次，5次，6次，7次，8次等。
在一个具体的实施方式中，所述得到的高分子量透明质酸锌的分子量大于100万Da，例如可以100万Da，110万Da，120万Da等。
在一个具体的实施方式中，所述得到的高分子量透明质酸锌的透光率大于99.5％，例如99.5％，99.6％，99.7％，99.8，99.9％等。
在一个具体的实施方式中，所述得到的高分子量透明质酸锌的锌含量为7.0％～8.0％，可以是7.0％，7.1％，7.2％，7.3％，7.4％，7.5％，7.6％，7.7％，7.8％，7.9％，8.0％等。
在本发明中，所得到的高分子量透明质酸锌分子量的测定方法为特性黏数法。具体测定方法如下。
供试液制备：精密称供试品约100mg(W1)(注：该称样量不确定，当特性黏数低于3.0dL/g或分子量低于10万时应增加称样量)至100ml容量瓶中，加0.2mol/L氯化纳溶液定容，摇匀；再称取该溶液一定量(W2)(注:该称样量不确定，根据测定的供试液的流出时间调整)至100ml容量瓶中，加0.2mo1/L氯化钠溶液定容，摇匀，作为供试液。
溶剂流出时间(t0)的测定：取滤过的0.2mol/L氯化钠溶液适量，弃去初滤液，取续滤液(不得少于7ml)注入洁净、干燥的乌氏黏度计，将黏度计垂直固定于恒温水浴(温度25℃土0.1℃)中，放置15分钟，准确记录流出时间，重复测定至少两次，取平均值为空白液的流出时间(t0)。
供试液流出时间(t1)的测定：取供试液适量，按照溶剂流出时间的测定方法进行测定，重复测定至少两次，两次测定值相差不得超过0.2秒，取平均值为供试液的流出时间(t1)。
t1/t0应在1.3～1.5之间，否则应调整供试液浓度后再测。
采用下式计算供试液浓度C(g/dL)：
ρ25＝1.000g/ml(供试液在25℃的密度)
采用下式计算特性黏数：
计算透明质酸锌平均分子量：
特性粘度[η](dL/g)＝3.6×10-4M0.78(M：平均分子量)
在本发明中，所得到的高分子量透明质酸锌的透光率的测定方法为光吸收法。具体测定方法如下。
取样品0.50g至盛有100ml水的锥形瓶中，在冰箱中放置过夜，溶解后，将样品溶液倒入1ml比色皿中，以水作空白，在550nm波长处测定溶液的透光率。
在本发明中，所得到的高分子量透明质酸锌的锌含量的测定方法为火焰原子吸收法。具体测定方法如下。
标准曲线制备：
精密称取锌单元素溶液标准物质(1000μg/ml)1ml至100ml容量瓶中，用1％硝酸定容，得标准贮备液(10μg/m1)。分别量取标准贮备液0、0.2、0.4、0.8、1.6ml于5个洁净的10ml容量瓶中，用1％硝酸定容。得锌浓度分别为0、0.2、0.4、0.8、1.6μg/m1的锌标准溶液。
供试品溶液：精密称取供试品50mg至100ml容量瓶中，加入硝酸1ml，水浴加热至完全浴解，用水定容，取上述溶液1ml至50ml容量瓶中，用1％硝酸定容，即得。
测定：用空白溶液调零后，取各溶液适量，以火焰原子吸收法测定，检测波长为213.9nm，测定吸光度。以测试溶液吸光度(Y)对锌的浓度(X，μg/m1)进行线性回归，绘制标准曲线，采用下式计算供试液中锌浓度。
式中，Ci—供试液中锌浓度，μg/m1；
W—供试品称样量，mg；
h％—供试品干燥失重。
本发明的高分子透明质酸锌的制备方法中，通过控制置换液中乙醇浓度为70％～85％(v/v)，锌离子浓度为0.15％～1.0％(w/v)，pH为5.8～6.5，置换次数为2～6次、洗涤液中乙醇浓度75％～85％(v/v)，pH为5.5～6.5，洗涤次数为3～6次，脱水液中乙醇浓度为90％～95％(v/v)，pH为5.5～6.5、脱水次数为3次以上等制备参数，所得透明质酸锌分子量可达100万Da以上，透光率大于99.5％，锌含量大于7.0％，成功解决了分子量偏低、澄清度不高的问题。
实施例1
(1)配制置换液、洗涤液和脱水液。其中，置换液中乙醇浓度为70％(v/v)、控制锌离子浓度为0.48％(w/v)，使用冰乙酸将置换液的pH调为6.0。洗涤液中乙醇浓度为85％(v/v)，使用冰乙酸将洗涤液的pH调为5.5。脱水液中乙醇浓度为90％(v/v)，使用冰乙酸将脱水液的pH调为5.8。
(2)将分子量为200万Da的透明质酸钠，边搅拌边加入到上述乙醇置换液中，继续搅拌(置换)2小时以上，静置分离上清液，置换2次，得到透明质酸锌沉淀。
(3)用上述洗涤液洗涤所述沉淀，洗涤6次。
(4)将洗涤后的透明质酸锌沉淀用脱水液脱水4次。
(5)最后真空干燥至干燥失重小于10％，得透明质酸锌粉末。
实施例2-5
实施例2-5与实施例1的不同在于，所配制的置换液、洗涤液和脱水液中锌离子浓度、乙醇浓度及相应的pH不同，以及相应的置换、洗涤、脱水的次数不同，其他操作步骤相同。具体的制备方法中采用的条件如表1所示。
对比例1
对比例1与实施例1的不同在于，置换液中乙醇浓度为68％(v/v)，其他反应条件相同。
对比例2
对比例2与实施例1的不同在于，置换液中乙醇浓度为95％(v/v)，其他反应条件相同。
对比例3
对比例3与实施例1的不同在于，置换液中锌离子浓度为2.4％(w/v),其他反应条件相同。
对比例4
对比例4与实施例1的不同在于，置换液的pH为5.0，其他反应条件相同。
对比例5
对比例5与实施例1的不同在于，置换液的pH为7.0，其他反应条件相同。
对比例6
对比例6与实施例1的不同在于，置换次数为1次，其他反应条件相同。
对比例7
对比例7与实施例1的不同在于，洗涤液中乙醇浓度为72％(v/v)，其他反应条件相同。
对比例8
对比例8与实施例1的不同在于，洗涤液pH为5.0，其他反应条件相同。
对比例9
对比例9与实施例1的不同在于，洗涤液pH为7.0，其他反应条件相同。
对比例10
对比例10与实施例1的不同在于，洗涤次数为1次，其他反应条件相同。
对比例11
对比例11与实施例1的不同在于，脱水液pH为5.0，其他反应条件相同。
对比例12
对比例12与实施例1的不同在于，脱水液pH为7.0，其他反应条件相同。
表1实施例和对比例制备方法中的条件
对上述实施例1-5和对比例1-12制备得到的透明质酸锌进行分子量、锌含量以及透明度的测试。其中分子量的测定方法为特性黏数法。锌含量的测定方法为火焰原子吸收法。透光率的测定方法为光吸收法。
得到的测试结果如表2所示。
表2实施例和对比例得到的透明质酸锌的测试结果
实施例1-5按照既定的制备参数进行，根据表1的反应条件及表2测试结果，在本发明的高分子透明质酸锌的制备中，通过调节置换液pH、置换次数、洗涤pH、洗涤次数、脱水液pH、脱水次数等制备条件，所得透明质酸锌分子量可达100万Da以上，透光率大于99.5％，锌含量大于7.0％，成功解决了分子量偏低、澄清度不高的问题。
对比例1、7相比较实施例1～5和其他对比例，考虑因为降低了乙醇浓度、水分比例增加，致使样品溶解，导致实验无法正常进行。
对比例2中采用95％的乙醇配置换液，导致置换无法正常进行，锌含量没有达到标准要求。
对比例3中，采用较高的锌离子浓度进行置换，由于洗涤过程中锌离子洗涤不彻底，虽然锌离子浓度达到了大于7.0％的要求，但透光率偏低。
对比例4、5、8、9、11与实施例相比，得到的透明质酸锌产品分子量偏低。考虑是因为在制备过程中，相比较实施例，对比例4、5、8、9、11均有进行不同程度pH条件的改变，pH的改变增加了产品的不稳定性，导致产品的分子量大幅度降解，降低了最终产品的分子量。
对比例6置换次数减少，置换率低，导致所得锌离子含量低于7.0％。
对比例10相比较实施例洗涤次数减少，得到的产品透光率相对偏低，产品溶液的澄清度不符合要求。
对比例12是采用脱水较高的pH，导致锌离子洗涤不彻底，虽然最终产品的锌含量达到了标准，但透光率不符合标准。
Claims (9)
1.一种高分子量透明质酸锌的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将透明质酸钠加入到置换液中，进行置换，得到透明质酸锌沉淀；
用洗涤液洗涤所述沉淀；
将洗涤后的所述沉淀用脱水液进行脱水，真空干燥，得到高分子量透明质酸锌粉末；
其中所述置换液中乙醇浓度v/v为70%~85%，锌离子浓度w/v为0.15%~1.0%，所述置换液的pH为5.8~6.5，所述置换的次数为2~6次；
所述洗涤液中乙醇浓度v/v为75%~85%，所述洗涤液的pH为5.5~6.5，所述洗涤的次数为3~6次；
所述脱水液的pH为5.5~6.5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量大于或等于200万Da。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述置换的次数为3~5次。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤液的pH为5.5~6.0。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水液中乙醇浓度v/v为90%~95%。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水液的pH为5.8~6.5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水的次数为3次以上。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到的高分子量透明质酸锌的分子量大于100万Da。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到的高分子量透明质酸锌的透光率大于99.5%，所述得到的高分子量透明质酸锌的锌含量为7.0%~8.0%。
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