CN111662233B - 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体，具体涉及一种一步法合成4‑氯‑1H‑咪唑‑2‑羧酸乙酯的方法。本发明首次提供了一种4‑氯‑1H‑咪唑‑2‑羧酸乙酯的合成方法，为4‑氯‑1H‑咪唑‑2‑羧酸乙酯的合成方法提供了合成路线，合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；本发明是以化合物A（1H‑咪唑‑2‑羧酸乙酯）作为原料，在低温及有机酸的环境下，通过有机酸为N‑氯代丁二酰亚胺分子提供了较好的极化环境，并同时提高了底物的亲电活性，促进了反应进行，降低了副产物的产生，提高了产品的产率及纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法。
背景技术
化合物4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的合成方法及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的合成方法合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的现有问题，提供一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，该合成的化学反应式如下：
化合物A 化合物B；
该合成包括如下步骤：
将化合物A与溶剂混合均匀，再加入有机酸，降温冷却，滴加N-氯代丁二酰亚胺溶液，搅拌反应，即得化合物B，即4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。
优选地，所述溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
优选地，所述化合物A与溶剂的固液比g/mL为1:30～35。
优选地，所述有机酸为醋酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。
优选地，所述化合物A与有机酸的固液比g/mL为5～9:1。
优选地，所述化合物A与N-氯代丁二酰亚胺的质量比为1:0.5～1，N-氯代丁二酰亚胺溶液的配制为将N-氯代丁二酰亚胺与溶剂按固液比g/mL为1:10混合而成；溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
优选地，所述降温的终点为-5～0℃。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了一种4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的合成方法，为4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明提供的4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明是以化合物A（1H-咪唑-2-羧酸乙酯）作为原料，在低温及有机酸的环境下，通过有机酸为N-氯代丁二酰亚胺分子提供了较好的极化环境，并同时提高了底物的亲电活性，促进了反应进行，降低了副产物的产生，提高了产品的产率及纯度。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
有机酸为醋酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。
化合物A与N-氯代丁二酰亚胺的质量比为1:0.5～1，N-氯代丁二酰亚胺溶液的配制为将N-氯代丁二酰亚胺与溶剂按固液比g/mL为1:10混合而成；溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，该方法包括：按化合物A与溶剂的固液比g/mL为1:30～35，将化合物A与溶剂混合均匀，将化合物A与有机酸的固液比g/mL为5～9:1，再加入有机酸，降温冷却至-5～0℃，滴加N-氯代丁二酰亚胺溶液，搅拌反应15～20h，即得化合物B，即4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。
实施例1
溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
有机酸为醋酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。
（1）一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，该方法包括：将50g化合物A与1L溶剂混合均匀，再加入10mL有机酸，降温冷却至0℃，滴加500mLN-氯代丁二酰亚胺溶液，搅拌反应17h；
（2）TLC检测，有新点生成，向反应液中加入3升水，乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，柱层析，浓缩，得到粗品，粗品用500mL乙腈对粗品进行打浆，过滤，滤饼用水洗涤三次，干燥滤饼，得到32.5g克白色固体，即得化合物B，即4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，纯度为98.6％，收率为52.18％。
1H NMR（CD3OD）:7.28(s, 1H), 4.35(q, J=7.2Hz, 2H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H)
实施例2
溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
有机酸为醋酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。
（1）一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，该方法包括：将50g化合物A与1L溶剂混合均匀，再加入10mL有机酸，降温冷却至0℃，滴加400mLN-氯代丁二酰亚胺溶液，搅拌反应15h；
（2）TLC检测，有新点生成，向反应液中加入3升水，乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，柱层析，浓缩，得到粗品，粗品用500mL乙腈对粗品进行打浆，过滤，滤饼用水洗涤三次，干燥滤饼，得到30.6g白色固体，即得化合物B，即4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，纯度为97.9％，收率为49.13％。
1H NMR（CD3OD）:7.28(s, 1H), 4.35(q, J=7.2Hz, 2H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H)
对比例
溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
（1）一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，该方法包括：将50g化合物A与1L溶剂混合均匀，降温冷却至0℃，滴加500mLN-氯代丁二酰亚胺溶液，搅拌反应17h；
（2）TLC检测，有新点生成，向反应液中加入3升水，乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，柱层析，浓缩，得到粗品，粗品用500mL乙腈对粗品进行打浆，过滤，滤饼用水洗涤三次，干燥滤饼，得到25.8g克白色固体，即得化合物B，即4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，纯度为94.6％，收率为41.42％。
1H NMR（CD3OD）:7.28(s, 1H), 4.35(q, J=7.2Hz, 2H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H)
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。
Claims (6)
1.一种一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，其特征在于，该合成的化学反应式如下：
该合成包括如下步骤：
将化合物A与溶剂混合均匀，再加入有机酸，降温冷却，滴加N-氯代丁二酰亚胺溶液，搅拌反应，即得化合物B，即4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯；
所述有机酸为醋酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，其特征在于，所述化合物A与溶剂的固液比g/mL为1:30～35。
4.根据权利要求1所述的一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，其特征在于，所述化合物A与有机酸的固液比g/mL为5～9:1。
5.根据权利要求1所述的一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，其特征在于，所述化合物A与N-氯代丁二酰亚胺的质量比为1:0.5～1，N-氯代丁二酰亚胺溶液的配制为将N-氯代丁二酰亚胺与溶剂按固液比g/mL为1:10混合而成；溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一步法合成4-氯-1H-咪唑-2-羧酸乙酯的方法，其特征在于，所述降温的终点为-5～0℃。
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