CN1111630A

CN1111630A - 粘连受体拮抗剂

Info

Publication number: CN1111630A
Application number: CN95101977A
Authority: CN
Inventors: H·朱拉西克; J·甘特; H·沃兹格; S·伯诺塔特-丹尼洛斯基; G·梅尔泽
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1994-02-19
Filing date: 1995-02-15
Publication date: 1995-11-15
Also published as: HUT71806A; ZA951345B; DE4405378A1; JPH07252254A; US5614531A; AU1230795A; KR950032197A; EP0668278A1; NO950606L; NO950606D0; HU9500479D0; PL307328A1; RU95102323A; CZ42495A3; CA2142741A1; SK22195A3

Abstract

式I化合物及其相应的5，6，7，8—四氢咪唑[1， 2-α[吡啶衍生物，以及它们生理上可接受的盐和/或溶剂化物，可以抑制纤维蛋白原与相应受体的联结，从而可用来治疗血栓形成，骨质疏松，肿瘤病，中风，心肌梗死，发炎，动脉硬化和溶骨性疾病。

Description

本发明涉及式Ⅰ化合物以及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，

并涉及相应的5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶衍生物，其中R为Q或COX，

R′当R为COX时为Q，且当R为Q时为COX，

Q为NO₂，NH₂，CN，CSNH₂，C（＝NH）S-A，C（＝NH）NHOH，C（＝NH）-NH₂，CH₂-NH₂，CH₂NH-C（＝NH）-NH₂，NH-C（＝NH）-NH₂，CH₂NHCO-烷基-NH₂，CH₂NHCO-Ar-C（＝NH）NH₂，CH₂NHCO-Ar-CH₂-NH₂或D

D为

X为OH，OA，AA，AA-AA’，

或

AA或AA’分别独立，选自下列基团，Ala，β-Ala，Arg，Asn，Asp，Gln，Glu，Gly，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Sar，Ser，Thr，Tyr，Val，C-烯丙基-Gly，C-炔丙基-Gly，N-苄基-Gly，N-苯乙基-Gly，N-苄基-β-Ala，N-甲基-β-Ala及N-苯乙基-β-Ala，其中的游离氨基或羧基也可以已知的保护基团形式存在，

R²为OH，A或Ar，

R³为-（CH₂）_m-COOR⁵，

R⁴为-（CH₂）_p-COOR⁵或-（CH₂）_q-O-（CH₂）_r-COOR⁵，

R⁵为H或A，

m为1，2或3，

n为1，2，3或4，

p为0，1或2，

q为0或1，

r为1或2，

A为带有1-6个碳原子的烷基，

-alk-为带有1-6个碳原子的亚烷基，

且

Ar为亚苯基，

具有相似的作用情况，但不同基本结构的化合物已在EP-A1 0381 033中被公开。

本发明的目的是寻找具有价值的新颖化合物，特别是那些能够用于制药的化合物。

本发明实现了这一目标，业已发现，式Ⅰ化合物及其溶剂化物和盐类具有有价值的药理学性质，并且具有较好的耐受性。特别地，它们对纤维蛋白原，纤维结合素以及对血小板（糖蛋白Ⅱb/Ⅲa）纤维蛋白原受体的Von Willebrand因子间的结合显示出抑制作用，同时对上述成份和其它粘连蛋白，如玻璃体结合蛋白，胶原以及昆布氨酸对各种类型细胞表面上相应受体的结合也有抑制作用。因此，此类化合物可以对细胞-细胞及细胞-基质间的相互作用产生影响。特别地，它们可以防止血小板血栓的发展，从而可以用治疗血栓形成，中风，心肌梗死，炎症以及动脉硬化，而且，此类化合物通过抑制转移显示出对肿瘤细胞的作用，因而其可用作抗肿瘤剂。

此外，此类化合物适合于预防和治疗溶骨性疾病，特别是骨质疏松，血管成形术后的血管生成以及心瓣再狭窄。

另外，此化合物还显示出抗微生物作用，因而可以用于所有必须防止有微生物侵扰的治疗和外科手术过程中。

化合物的性质可用EP-A10 462 960中所描述的方法来说明。对于纤维蛋白原结合到纤维蛋白原受体上面的抑制作用，可用EP-A1 0381033中所述的方法来说明。血小板聚集抑制作用可用Born（Nature 4832，927-929，1962）的方法在体外实验中加以说明。对β₃-氧基哌吲哚受体与合适的配体间的相互作用的抑制，可用J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.265，12267-12271（1990）上所述的方法来说明。

本发明进一步涉及制备权利要求1中式Ⅰ化合物以及其盐类的方法，其特征在于

（a）用一种溶剂解或氢解剂使式Ⅰ化合物从其某一种功能衍生物中游离出来，或在于

（b）使式Ⅱ化合物

其中

R′的定义同前述，且

Y为Cl，Br，I，OH或一种反应性酯化OH基团，或为一种很易发生亲核取代的离去基团，

与具式Ⅲ的吡啶衍生物进行反应，

其中R的含义同前述，或在于

（c）使R和/或R′基团转化成另一种R和/或R′基团，使用以下方法

-式Ⅰ化合物酯的水解，或

-使式Ⅰ的羧酸酯化，使之转化成酰胺或在肽合成条件下与氨基酸或肽相连接，或

-对NO₂和/或CN基团进行催化氢化，或

-加氨气使氰基转化成C（＝NH）-NH₂基团，或

-使氰基转化成硫代氨甲酰基，或

-使硫代氨甲酰基转化成甲基硫亚氨基，或

-将甲基硫亚氨基转化成脒基，

-加NH₂OH使氰基转化成C（＝NH）-NHOH基团，或

-将C（＝NH）-NHOH基团转化成脒基，

-将CH₂NH₂基团转化成烷酰氧基氨甲基，或

-将1，2，4-氧杂二唑或1，2，4-氧杂二唑烷酮基团转化成脒基基团，和/或在于

（d）用酸或碱将式Ⅰ化合物转变成其一种盐。

上下文中提及的氨基酸缩写代表下列氨基酸残基：

Ala 丙氨酸

β-Ala β-丙氨酸

Arg 精氨酸

Asn 天冬氨酸

Asp 门冬氨酸

Asp（O But） β-丁基门冬氨酸

Gln 谷氨酰胺

Glu 谷氨酸

Gly 甘氨酸

Leu 亮氨酸

Lys 赖氨酸

Orn 鸟氨酸

Phe 苯丙氨酸

Pro 脯氨酸

Sar 肌氨酸

Ser 丝氨酸

Thr 苏氨酸

Tyr 酪氨酸

Val 缬氨酸

下列再给出一些定义：

BOC 叔丁氧羰基

CBZ 苄氧羰基

DCCI 二环己基碳化二亚胺

DMF 二甲基甲酰胺

EDCI N-乙基-N’-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐

Et 乙基

Me 甲基

OMe 甲酯

OEt 乙酯

TFA 三氟乙酸。

上下文中R和R′基团的定义同前述式Ⅰ中的定义，当式Ⅰ化合物有手性中心时，其可以出现几种对映体形式，所有这些形式，它们的混合物，特别是外消旋体均包括在本发明范围之内。

上下文中式里出现的A基团具有1-6，较好的是1，2，3或4C原子。特别地，A代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，进一步为戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-或3-甲基戊基。

X代表-OH，-OCH₃，-O-CH₂-CH₃，4-羧基哌啶子基，4-羧甲氧哌啶子基，4-羧甲基哌嗪子基，4-羧乙基哌嗪子基或特别可取地为氨基酸或二肽残基（其经酰胺连接与羰基相连）。如果X为氨基酸或二肽残基，下列基团较为可取：Ala，β-Ala，Gly，Arg及β-Ala-Asp或Sar。

基团Q较好地为-NH₂，-C（＝NH）-NH₂，-CH₂-NH₂，-CH₂-NH-CO-烷基-NH₂，-CH-NH-CO-Ar-C（＝NH）-NH₂，-CH₂-NH-CO-烷基-C（＝NH）-NH₂，-CH₂-NH-CO-Ar-CH₂-NH₂，NO₂或CN。Q较可取的是-C（＝NH）-S-A，-CSNH₂或-C（＝NH）-NHOH。

基团Ar为亚苯基，其最好通过1和4位与其它基团相连。

基团“alk”为含1-5碳的亚烷基，较好的是-CH₂-，-（CH₂）₂-，-CH（CH₃）-，-（CH₂）₃，-（CH₂）₄-或-（CH₂）₅

参数m和n较好的是1，但也可以是2或3。可变化的p较好的是0或1，而q和r较好的是为1。

较好的式Ⅰ化合物是那些至少一个所述基团和/或参数具有所述的较可取的定义之中的化合物。式Ⅰ化合物包含相应于式Ⅰ的式Ⅰa和Ⅰb化合物，

但其中

在Ⅰa中，R为Q，且R′为COX;

在Ⅰb中，R为COX，且R′为Q;

较可取的化合物具有相应于式Ⅰa的式Ⅰaa至Ⅰan，但其中

在Ⅰaa中，Q为C（＝NH）-NH₂;

在Ⅰab中，Q为C（＝NH）-S-A;

在Ⅰac中，Q为CSNH₂;

在Ⅰad中，Q为CN;

在Ⅰac中，Q为CH₂-NH₂;

在Ⅰaf中，Q为CH₂-NH₂，其中NH₂基团被氨基保护基取代;

在Ⅰag中，Q为NO₂或NH₂;

在Ⅰah中，Q为CH₂-NH-CO-alk-NH₂，其中“-alk-”可为直链，也可为支链;

在Ⅰai中，Q为CH₂-NH-CO

C（＝NH）NH₂;

在Ⅰaj中，Q为CH₂-NH-CO

CH₂NH₂;

在Ⅰak中，X为β-Ala或β-Ala-Asp，其中氨基酸残基中游离的酸基基团也被酯化;

在Ⅰal中，X为OH或OA;

在Ⅰam中，X为在4位上被取代的哌啶或哌嗪基团;

在Ⅰan中，X为，其中R⁴为COOH基团。

进一步而言，较可取的化合物是具与式Ⅰb相应的式Ⅰba-Ⅰbf化合物，但其中

在Ⅰba中，Q为C（＝NH）-NH₂;

在Ⅰbb中，Q为C（＝NH）-SA或CSNH₂;

在Ⅰbc中，Q为CN，NH₂，NO₂，C（＝NH）-NHOH，

在Ibd中，X为Ala，β-Ala，β-Ala-Arg或在C终端上被酯化的氨基酸或二肽残基;

在Ⅰbe中，X为

，其中R⁴较好的为COOH或COOA，且

在Ⅰbf中，X为OH或OA。

进一步而言，较可取的化合物是相应于Ⅰaa-Ⅰan以及Ⅰba-Ⅰbf，但其咪唑并吡啶基团被5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶基团所取代。

此外，本发明还包括所有那些含NH₂的基团，然而此基团是以常见的保护基团形式存在的。

式Ⅰ化合物以及制备它们的起始原料是用已知方法制备的，上述方法在文献中有描述（例如在Houben-Weyl：Methoden der Organischen Chemie〔有机化学方法〕（Georg-Thieme，Stuttgart出版）中的描述的标准方法。此外还有J.March，Adu.Org.Chem.，第3版，J.Wiley&Sons出版（1985年）中的描述），制备过程是在已知的且适合于所述反应的反应条件下进行。也可以利用各种已知的，但在此没有详细提及的变化来进行上述制备反应。

如有所需，起始原料可就地生成，无须从混合物中分离出来即可用来进行下一步反应给出式Ⅰ化合物。

通过溶剂解，特别是水解或氢解可使式Ⅰ化合物从其功能性的衍生物中释放出来。

对于溶剂解和氢解来说，较可取的起始原料是这样一些化合物，其相应于式Ⅰ化合物，但其含有相应的保护氨基和/或羟基，代替了一个或多个游离氨基和/或羟基，较好地是那些带有氨基保护基团的化合物，保护基代替了与N原子相连的H原子，特别是那些带有R′-N基团的化合物（其中R′为氨基保护基），R′-N基团代替了NH基团，和/或那些带有羟基保护基的化合物，羟基保护基代替了羟基上的H原子，例如那些相应于式Ⅰ，但其带有一COOR″基团，其中R″为羟基保护基，代替了一COOH基团。

在起始化合物分子中，可以存在几个相同的或不同的保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团相互间是不同的，在许多情况下，它们可被有选择地去除。

“氨基保护基”的提法很普遍，其是指那些在化学反应中适合于保护（阻断）氨基，且一旦在分子的另一个位置上所需的化学反应进行完毕后，可以很容易去除的基团。特别典型的例子有未取代或取代的酰基，芳基（例如，2，4-二硝基苯基（DNP）），芳烷氧甲基（例如苄氧甲基（BOM））或芳烷基（例如苄基，4-硝基苄基或三苯甲基）。由于氨基保护基将在所需反应（或随后的反应）后去除掉，所以它的性质和体积大小并不很关键，因此，那些具有1-20，特别是1-8个碳原子的基团较可取。与此过程有关，“酰基”的提法是很广意的，它包括从脂肪，芳脂，芳香或杂环羧酸或磺酸，以及特别是烷氧羰基，芳氧羰基以及特别是芳烷氧羰基衍生出的酰基。此类酰基的实例有烷酰基，如苯乙酰基;芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧烷氧基，如苯氧乙酰基;烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基（BOC）或2-碘代乙氧羰基;芳烷氧羰基，如苄氧羰基（CBZ），4-甲氧苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基（FMOC）。较好的氨基保护基为BOC，DNP以及BOM，还有CBZ，苄基，乙酰基。

“羟基保护基”的提法也很普遍，其是指那些在化学反应中适合于保护羟基，且一旦在分子的另一个位置上所需化学反应进行完毕后可以很容易去除的基团。典型的例子有上述未取代或取代的芳基，芳烷基或酰基基团以及烷基基团。羟基保护基的性质和体积大小并不很关键，因为在所需的化学反应或一连串的反应后其将被再一次去除。具有1-20，特别是1-10碳原子的基团是较可取的。羟基保护基的实例特别有叔丁基，苄基，对硝基苄氧基，对甲苯磺酰基及乙酰基，其中苄基和乙酰基是较可取的。

可用作起始物的式Ⅰ化合物的功能性衍生物可以用已描述的常规方法来制备，例如在所述的标准著作和专利申请中的方法，使符合式Ⅱ和Ⅲ的化合物与以上所述中至少一种含有保护基团取代H原子的化合物进行反应。

式Ⅰ化合物从其功能性衍生物中释出取决于所用的保护基不同，采用不同的强酸来实现，通常用三氟乙酸或高氯酸，但也用其它强的无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸。这一过程中可以但未必另外要有惰性溶剂存在。

较合适的惰性溶剂有羧酸，如乙酸;醚类，如四氢呋喃（THF）或二噁烷;酰胺类，如二甲基甲酰胺（DMF）;卤代烃，如二氯甲烷;另外，还有醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇以及水。另外上述溶剂的混合物也是合适的溶剂。通常使用三氟乙酸最好过量，这样就无须加入其它溶剂。高氯酸是以乙酸和70%高氯酸为9∶1的比例来使用的。裂解反应所用的温度以在0-50℃之间为利，最好在15-30℃之间（室温）。

BOC基团可被消除，例如最好在CH₂Cl₂中使用40%的三氟乙酸或在15-60°下于二噁烷中使用3-5N的盐酸，FMOC基团则可在15-50℃下于DMF中使用约5-20%的二甲胺，二乙胺或哌啶溶液消除。同样也可消除DNP基团，例如在15-30°下于DMF/水中，使用大约3-10%的2-巯基乙醇即可实现。

通过氢解可以去除的保护基团（例如BOM，CBZ或苄基）可以消去，例如，在催化剂存在下（例如珍贵的金属催化剂，如钯，通常在有碳作支持物的情况下使用）用氢气进行处理来实现。用于此情况下的合适的溶剂有上述提及的醇类，如甲醇或乙醇，或酰胺类，如DMF。通常情况下，氢解反应通常在0-100°之间进行，压力为约1-200巴，较好的是在20-30°，压力为1-10巴下进行。CBZ基团的氢解很容易实现，例如在5-10%Pd/C下，于20-30°的甲醇溶液中即可完成。

此外，还可以通过催化氢解进行氢化转化，使1，2，4-氮杂二唑啉-5-酮-3-基或5-烷基-1，2，4-氮杂二唑-3-基基团转化成脒基基团。

使式Ⅱ化合物与式Ⅲ吡啶衍生物反应亦可制得式Ⅰ化合物，此反应所用的方法是大家都熟知的，即亲核取代和/或胺类的N-烷基化以及酰胺形成反应。

式Ⅱ中的离去基团Y较好的是Cl，Br，I或OH或一个可从上述基团之中衍生而得的基团，例如三氟甲烷磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基基团。

反应最好在有碱加入的情况下进行，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，如NaOH，KOH，Ca（OH）₂，或Na₂CO₃，K₂CO₃或CaCO₃，反应溶剂应为惰性，例如卤代烃，如CH₂Cl₂;醚类，如THF或二噁烷;酰胺类，如DMF或二甲基甲酰胺，或腈类，如乙腈，反应温度在-10-200℃之间，较好的是0-120℃。如果离去基团不是碘，建议向其中加入碘化物，如KI。

通常式Ⅱ起始物是已知的或可用制备已知化合物的方法来制备，例如使取代苯衍生物与具式Cl-CO-CH₂-Y的酰氯化合物（Friedel-Crafts酰基化反应）在Lewis酸存在下进行反应。此外，式Ⅱ化合物还可以通过以下方式获得，例如从甲基基团上有合适取代的苯乙酮作起始原料，通过亲电取代修饰苯环，或通过酸基的酯化，或使之与氨基酸或二肽相连，或使基团R′转化成另一个基团R′，或将CN基团转化为CSNH₂基团等方式来实现。

可将式Ⅱ化合物中的基团Y转化成另一个基团Y，例如使OH（Y＝OH）与SOCl₂，SOBr₂，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行反应。

通常，式Ⅲ吡啶衍生物是已知的，且有市售。

式Ⅱ化合物与式Ⅲ吡啶化合物是在已知的反应方式下进行反应的，较好的是在20°到溶剂沸腾温度之间，于质子传递性或非质子传递性的极性惰性溶剂中进行，反应时间为10分钟-24小时，较好的是2-10小时。

特别合适的溶剂有醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇;醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃（THF）或二噁烷;乙二醇醚，二甘醇单甲或单乙醚（甲基甘醇或乙基甘醇），二甘醇二甲醚;酮类，如丙酮或丁酮;腈类，如乙腈;硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯;酯类，如乙酸乙酯或六甲基磷酰三胺;砜类，如二甲亚砜（DMSO）;卤化烃类，如CH₂Cl₂，CHCl₃，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或CCl₄;烃类，如苯，甲苯或二甲苯。上述溶剂与其它溶剂的混合物也是合适的溶剂，其中N-甲基吡咯烷酮是最合适的。

带有游离伯氨基或仲氨基的衍生物最好在保护形式下进行反应，合适的保护基团前面已提到过。

此外，式Ⅰ化合物可以通过将式Ⅰ化合物中的R和/或R′转化成另一个基团R和/或R′来获得。

特别地，氰基基团可以还原成氨甲基或转化成脒基基团，羧基可以酯化，酯基可以裂解，苄基可以催化氢化除去，氨甲基可以转化成胍甲基基团。

通常，氰基可以通过催化氢化还原成氨甲基基团，例如在0-100℃下，较好的是10-30℃下，在压力为1-200巴，较好的是在标准压力下，在有Raney镍存在下，于惰性溶剂中，如低级醇，如甲醇或乙醇，且通常在有氨气存在下进行反应。如果要进行反应，例如在20°且1巴条件下，存在于起始原料中的苄基或N-苄基基团需加保护。如果需要，通过氢解反应解离这些保护基，通常使用贵重的金属催化剂，较好的是Pd-C，可以向反应溶液中加入酸，如乙酸，也可加水。

为了制备式Ⅰ脒化合物，将氨加到式Ⅰ腈化合物中，加入的方式是已知的，其可有几种选择，a）使用H₂S使腈转变成硫代酰胺，后者再用烷基化剂，例如CH₃I转化成相应的S-烷基亚氨基硫代酯，其部分与NH₃反应生成脒化物，b）用醇，例如乙醇，在HCl存在下使腈转变成相应的亚氨基酯化物，后者用NH₃处理，或者c），使腈与双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂化物反应，然后对生成的产品进行水解。

相似地，当在方法a）或b）中使用羟胺代替氨气时，可从腈制备相应的式ⅠN-羟基脒化合物。

对于酯化反应而言，可用过量的醇，较好的是在强酸（如盐酸或硫酸）存在下，于0-100℃间，较好的是20-50℃间对式Ⅰ酸进行处理。

此外，有可能通过与脂肪酰氯化合物的反应，使N-羟基脒转化成1，2，4-氧杂二唑或1，2，4-氧杂二噁唑烷酮，然后，经催化氢化（例如使用Raney Ni，Pd/C或PtO₂）使后者转化成脒，此反应较好地是在MeOH，二噁烷，冰醋酸，冰醋酸/乙酸酐或DMF中进行。

相反地，式Ⅰ酯可以转化成相应的式Ⅰ酸，此过程可从上述提及的溶剂解方法中任选一种，例如，用NaOH或KOH，在0-40℃，较好的是10-30℃下，于水/二恶烷中进行。

式Ⅰ碱可用酸转化成相应的酸加成盐。适于此反应的酸是那些可产生生理上无害盐的酸。因此，可用无机酸，例如，硫酸，硝酸;氢卤酸，如盐酸或氢溴酸;磷酸，如（正）磷酸，或氨基磺酸，也可用有机酸，特别是脂肪酸，脂环酸，芳脂酸，芳香酸或杂环单元或多元羧酸，磺酸，或硫酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羟乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸以及月桂基硫酸。生理上不可接受的酸形成的盐，如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式Ⅰ化合物。

如有所需，使用强碱，如NaOH，KOH，或Na₂CO₃或K₂CO₃，可将式Ⅰ的游离碱从其盐中释放出来。

还可能使用合适的碱，使式Ⅰ羧酸转化成其金属盐或铵盐，例如它们的钠，钾或钙盐。

式Ⅰ化合物，原则上讲是四氢衍生物，可以含一个或多个手性中心，因此可以外消旋体或光学活性形式存在。所得的外消旋体可用已知方法，经物理的或化学的手段拆分成对映体。非对映体可从外消旋体混合物与光学活性拆分剂反应而获得。合适的拆分剂有光学活性酸，如D和L酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，苹果酸或乳酸，或各种光学活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸等。

用填充有光学活性拆分剂（例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸）的柱子来拆分对映体是很可取的;合适的洗脱剂为己烷/异丙醇/乙腈的混合物。

当然，通过上述方法，使用己具光学活性的物质做起始原料（例如式Ⅱ的光学活性化合物），可以获得具光学活性的式Ⅰ化合物。

新颖的式Ⅰ化合物或其生理上可接受的盐可用来制备药物组合物，方法是使它们与至少一种赋形剂或辅助剂，如有所需，与一种或多种其它活性成份一起组成一种合适的剂型。由此获得的组合物可用作人类或兽用药物。合适的赋形物质有有机或无机物质，其适合于肠道（例如口服或直肠）或非肠道给药，或以吸入喷雾的形式给药，这些有机和无机物质不与新颖的化合物反应，例如水，植物油，苄醇类，聚乙二醇类，甘油三乙酯以及其它脂肪酸甘油脂，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石和纤维素。片剂，包衣剂，胶囊，糖浆剂，汁剂或滴剂主要用于口服给药，包衣片和具有完全包衣或胶囊壳的胶囊比较令人感兴趣。栓剂用于直肠给药;溶剂，特别是油状或水溶液，还有悬浮液，乳浊液或植入剂用于非肠道给药。

对于吸入喷雾给药而言，可使用含有活性化合物的喷雾剂，上述活性成份既可以溶于也可悬浮于一种推进气体混合物中。通常这里使用的活性化合物是以微粒形式存在的，其中可以加入一种或多种生理上可耐受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可借助惯用的吸入器给药。

新颖化合物也可经冷冻干燥，生成的冷冻干燥物可用于注射液制剂的生产。上述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂，如防腐剂，稳定剂和/或加湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐类，缓冲物质，增色剂和/或调味剂。如有需要，可以含有一种或多种其他活性化合物，例如一种或多种维生素。

通常，本发明物质的服用和其他已知的市售药物相似，特别与EP-A-459256专利中描述的化合物相似，较好地为每剂量单位含5mg-1g/kg体重，特别在50-500mg之间。每日剂量为0.1-20mg/kg体重。然而，对于每个特定的患者所用的剂量取决于诸多因素，例如所用化合物的活性，患者年龄，体重，总的健康状况，性别，饮食情况，给药的时间和途径，排泄速度，任用的药物，所治疗疾病的严重程度。口服给药是较可取的。

在上下文中所用的温度均以℃表示，在下例实施例中，“惯例的加工”是指：如有需要，加水，依最终产物的成分调节pH值到2-8，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分层，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩，产品经硅胶柱层析纯化和/或用重结晶提纯，标出了分子量，常规质谱分析值用M表示，快原子轰击值，又称FAB值用M+1表示。

实例1

将0.54g3-〔4-（7-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基丙酸叔丁酯〔其制备方法参见实例2〕的6ml三氟乙酸溶液在室温下搅拌1小时。溶液与乙醚混合，真空蒸发至干。用乙醚处理生成的产物，再于真空下干燥，得3-〔4-（7-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸双三氟乙酯水合物，m.p.307℃。

从3-〔4-（6-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基丙酸叔丁酯为起始物，用相似的方法使之与三氟乙酸进行反应，可以制得3-〔4-（6-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸双三氟乙酯。

实例2

将1.8g3-〔4-（7-甲基硫亚氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氢碘化物（其制备方法见实例4〕溶于150ml甲醇中的溶液，室温下，在有1.5g乙酸铵存在下搅拌3天。蒸发后进行常规操作，得3-〔4-（7-脒基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.172℃。

以3-〔4-（6-甲基硫亚氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氢碘化物为起始物，用相似的方法可得3-〔4-（6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基）丙酸叔丁酯;从3-〔4-（8-甲基硫亚氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氢碘化物为起始物，可得3-〔4-（8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。

实例3

将1.5g3-〔4-（7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基丙酸叔丁酯〔其制备方法见实例5〕溶于含22ml吡啶，2.7ml三乙胺和3ml DMF的混合溶液中，混合物在冰冷下搅拌1.5小时，在此期间连续通入H₂S气体。混合物在室温下搅拌20小时。蒸发后进行常规操作，得3-〔4-（7-硫代氨甲酰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.215°（分解）。

实例4

将3-〔4-（7-硫代氨甲酰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯〔其制备方法参见实例3〕悬浮于65ml丙酮中，然后加入3.3ml CH₃I，室温搅拌48小时。抽滤滤集沉淀，用20ml丙酮洗涤，干燥。得3-〔4-（7-甲基硫亚氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯氢碘化物，m.p.193°（分解）。

实例5

将8.5g2-氨基-4-氰基吡啶及27.5g4-溴代乙基苯甲酸一起于260ml乙醇中沸腾20小时。冷却后，抽滤滤集沉淀，进行常规操作，得4-（7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物，m.p.＞310℃。

使用相同的方法，使4-溴代乙基苯甲酸与2-氨基-3-氰基吡啶反应：

得4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物;

与2-氨基-5-氰基吡啶反应：

得4-（6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物。

使用相同方法，使3-溴代乙基苯甲酸与2-氨基-3-氰基吡啶反应，和3-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物。

实例6

室温并在5.25gN-（3-二甲基氨基丙基）-N′-乙基碳化二亚胺和6ml N-甲基吗啉存在下，将6.6g4-（7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸〔其制备见实例5〕的100ml二氯甲烷溶液和25ml DMF与4.5gβ-丙氨酸叔丁酯一起搅拌20小时。每次用30ml水对上述混合物进行提取3-4次，蒸发后进行常规操作，得3-〔4-（7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.212°（分解）。

用相似方法可制备下列化合物：

使4-（6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸与哌啶-4-羧酸叔丁酯反应：

得1-〔4-（6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.247°（分解）;

使4-（6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸与哌啶-4-羧酸叔丁酯反应：

得1-〔4-（6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基）哌啶-4-羧酸叔丁酯;

使4-（7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸与哌啶-4-羧酸叔丁酯反应：

得1-〔4-（7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯;

使4-（8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸与哌啶-4-羧酸叔丁酯反应：

得1-〔4-（8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯。

实例7

在1.1g碳酸二叔丁酯-Pd/C（5%）存在下，对1.4g1-〔4-（6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯〔其制备见实例6〕的140ml甲醇溶液进行氢化。滤除催化剂，浓缩反应混合物，常规操作，乙酸乙酯洗脱进行硅胶层析，得1-〔4-（6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酰基〕-哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.158-162℃。

另用CH₂Cl₂/甲醇进行层析分离，得更具极性的组分：

1-〔4-（6-叔丁氧羰基氨基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯。

用相似的方法，

从4-（7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得4-（7-叔丁氧羰氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯及

4-（7-叔丁氧羰氨基甲基5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯;

从4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得4-（8-叔丁氧羰氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯及

4-（8-叔丁氧羰氨基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸叔丁酯;

从4-（6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得4-（6-叔丁氧羰氨甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯及

4-（6-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸叔丁酯;

从3-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-（8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯及

3-（8-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸叔丁酯;

实例8

室温下，将0.64g1-〔4-（6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯〔其制备见实例7〕的7ml三氟乙酸溶液搅拌0.5小时。加入50ml甲苯，蒸除溶剂，残渣用乙醚处理，干燥后得1-〔4-（6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯，m.p.148°（分解）。

相似地，与三氟乙酸反应可得下列化合物

从1-〔4-（7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔4-（7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酯;

从1-〔4-（7-叔丁氧羰基氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔4-（7-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯;

从1-〔4-（6-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔4-（6-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯;

从3-〔4-（7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔4-（7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酰氨基〕丙酸双三氟乙酸酯;

从3-〔4-（7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔4-（7-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸双三氟乙酸酯m.p.183°（分解）;

从4-（7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得4-（7-氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从4-（7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得4-（7-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从4-（8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得4-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从4-（8-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得4-（8-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从4-（6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得4-（6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从4-（6-叔丁氧羰氨基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得4-（6-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从3-（8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯;

得3-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯;

从3-（8-叔丁氧羰基氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯：

得3-（8-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸双三氟乙酸酯。

实例9

用与实例7相似的方法，使3-〔4-（7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯〔其制备见实例6〕与二碳酸二叔丁酯反应，并在Pd/C（5%）存在下进行氢化反应，可得3-〔4-（7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯。

另可得更具极性的组份3-〔4-（7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，M+1：498（FAB）。

实例10

用与实例5相似的方法，从2，3-二氨基吡啶与4-溴代乙基苯甲酸反应开始，可以制备4-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物，m.p.＞280°（分解）（M：253）。

相似地可获得下列化合物：从2，3-二氨基吡啶与3-溴代乙基苯甲酸反应开始，可得3-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物m.p.＞300°（分解），（M：253）。

实例11

将2.2g4-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物溶于100ml DMF中，加入一个当量的叔丁氧羰叠氮化物后，在室温下搅拌2小时。常规操作，得4-（8-叔丁氧羰氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物。

相似地，从3-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物可获得3-（8-叔丁氧羰基氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸氢溴化物。

实例12

用与实例6相似的方法，使4-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸〔其制备见实例11〕与β-丙氨酸叔丁酯在5.25g N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳化二亚胺及6ml N-甲基吗啉存在下于室温下进行反应，常规操作后，得3-〔4-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。

用相似方法，与β-丙氨酸叔丁酯反应，

从3-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

可得3-〔3-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。

用相似方法，与β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯反应从3-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸

可得3-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯;

从4-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得4-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯;

从3-（8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-（8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯;

从4-（8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得4-（8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯。

实例13

用与实例8相似的方法，在除去氨基保护基和水解后，可以获得下列化合物，

从3-〔4-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯：

可得3-〔4-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸双三氟乙酸酯，m.p.128-130°（分解）;

从3-〔3-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯：

可得3-〔3-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸双三氟乙酸酯，m.p.260-262°（分解）;

从3-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯：

可得3-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH（双三氟乙酸酯），m.p.308°（分解）（M：439）;

从4-（8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯：

可得4-（8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH（双三氟乙酸酯），m.p.＞150°（分解）（M+1：440）;

从3-（8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯：

可得3-（8-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH（双三氟乙酸酯）;

从4-（8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp（OBut）叔丁酯：

4-（8-氨基-5，6，7，8-四氢咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH（双三氟乙酸酯）。

实例14

从实例6的酯开始，用与实例1相似的方法，通过水解可得下列咪唑并〔1，2-a〕吡啶衍生物：

1-〔4-（6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯;

1-〔4-（6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯;

1-〔4-（7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯;

1-〔4-（8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸酯。

实例15

将一个当量的BOC-Ala-OH加到2.1g 4-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯的80ml CH₂Cl₂溶液中，混合物于室温，且有3.25g N-（3-二甲基氨丙基）-N’-乙基碳化二亚胺和6ml N-甲基吗啉的存在下搅拌18小时。用水连续提取3-4次，蒸发，常规操作，得4-〔8-（BOC-Ala-氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯。

用相似的方法，使4-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯

与6-BOC-氨基己酸反应，得

4-〔8-（6-BOC-氨基己酰氨基甲基）-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;

用相似方法，使3-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯

与6-BOC-氨基己酸反应得

3-〔8-（6-BOC-氨基己酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;

与3-BOC-氨基丙酸反应得

3-〔8-BOC-氨基丙酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;

用相似方法，使4-（8-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯

与6-BOC-氨基己酸反应得

4-〔8-（6-BOC-氨基己酰基氨基甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;

与3-BOC-氨基丙酸反应得

4-〔8-（3-BOC-氨甲基丙酰基氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;

与4-BOC-氨甲基苯甲酸反应得

4-〔8-（4-BOC-氨甲基苯甲酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯。

实例16

用与实例15中相似的反应，

使4-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸乙酯与4-BOC-脒基苯甲酸反应，得

4-（8-（4-BOC-脒基苯甲酰基氨基甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯;

使3-〔3-（8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酰氨基〕丙酸与3-BOC-氨基丙酸进行反应，得

3-〔3-（8-（3-BOC-氨基丙酰基氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸。

实例17

用与实例8同样的方法，通过去除氨基保护基及用三氟乙酸水解叔丁酯等步骤，可以获得下列化合物的三氟乙酸酯形式：

从4-〔8-（BOC-Ala-氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸：

可得4-〔8-（Ala-氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕-苯甲酸，m.p.＞210°（分解）（M+1：339）;

从4-〔8-（6-BOC-氨基己酰基氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸：

可得4-〔8-（6-氨基己酰基氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.234-240℃;

从3-〔8-（6-BOC-氨基己酰基氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸：

得3-〔8-（6-氨基己酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.105°（分解）;

从3-〔8-（3-BOC-氨基丙酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸：

可得3-〔8-（3-氨丙酰基氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.118°（分解）;

从4-〔8-（6-BOC-氨基己酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸：

得4-〔8-（6-氨基己酰基氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;

从4-〔8-（3-BOC-氨基丙酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;

得4-〔8-（3-氨基丙酰基氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;

从4-〔8-（4-BOC-氨基甲基苯甲酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸：

得4-〔8-（4-氨甲基苯甲酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.150°（分解）（M+1：405）;

从4-〔8-（4-BOC-脒基苯甲酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯：

得4-〔8-（4-脒基苯甲酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯，m.p.233-235°;

从3-〔3-（8-（3-BOC-氨基丙酰基氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸：

得3-〔3-（8-（3-氨基丙酰氨甲基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸，无定形状，（M+1：410）。

实例18

用与实例12相似的方法，在室温下使4-（8-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸〔制备方法见实例7〕与β-丙氨酸叔丁酯在5.25g N-（3-二甲基氨丙基）-N’-乙基碳二酰亚胺和6ml N-甲基吗啉存在下进行反应，常规操作后得到下列化合物：

3-〔4-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。

相似地，与β-丙氨酸叔丁酯反应，可得到下列产物：

从4-（7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔4-（7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从4-（7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）-苯甲酸：

得3-〔4-（7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从4-（6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔4-（6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从4-（6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔4-（6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从3-（7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔3-（7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从3-（7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔3-（7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从3-（6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔3-（6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

从3-（6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸：

得3-〔3-（6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。

实例19

用与实例8相似方法，用三氟乙酸从实例18中制备的化合物上去除保护基，可以得到下列化合物的三氟乙酸酯形式：

3-〔4-（8-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸，m.p.＞78°（分解）（M+1：343）;

3-〔4-（7-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔4-（7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔4-（6-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔4-（6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔3-（7-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔3-（7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔3-（6-氨甲基-5，6，7，8-四氢咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

3-〔3-（6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸。

实例20

将17.25g 2-氨基吡啶-4-羧酸和28g 4-溴代乙酰基苯甲腈溶于200ml N-甲基吡咯啶中，160℃下加热7小时，冷却后，过滤混合物，倾入2升冰水中，抽滤滤集生成的沉淀，依次用100ml水，50ml乙醇及50ml乙醚洗涤，得2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸氢溴化物，m.p.310°（分解）。

同样地，可获得下列化合物

使2-氨基吡啶-5-羧酸与4-溴代乙酰基苯甲腈反应：

得2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸氢溴化物，m.p.＞330°（M+1：264）;

使2-氨基吡啶-6-羧酸与4-溴代乙酰基苯甲腈反应：

得2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸氢溴化物;

使2-氨基吡啶-3-羧酸与4-溴代乙酰基苯甲腈反应：

得2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸氢溴化物;

使2-氨基吡啶-5-羧酸甲酯与4-溴代乙酰基苯甲腈反应：

得2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯氢溴化物。

实例21

在2.24g乙醇钠存在下，使1.32g 2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸和1.1g羟胺盐酸盐在125ml乙醇中沸腾2小时。过滤混合物，真空蒸发。将残渣溶于水中，用2N盐酸调pH至3，抽滤滤集生成的沉淀。用水/冰醋酸重结晶，得2-〔4-氨基（肟基）甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸，m.p.＞300°（分解）（M+1：297）。

相似地，与羟胺盐酸盐反应，可获得下列化合物

与2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸反应：

得2-〔4-氨基（肟基）甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸;

与2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸反应：

得2-〔4-氨基（肟基）甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸;

与2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯反应：

得2-〔4-氨基（肟基）甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯;

与2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸反应：

得2-〔4-氨基（肟基）甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸。

实例22

将5.2g 2-（4-氰苯基）咪唑〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸溶于60ml CH₂Cl₂和15ml DMF中，加入2.8g 4-哌啶羧酸叔丁酯后，在室温并有3.2g N-（3-二甲基氨丙基）-N’-乙基碳化二亚胺和3.6ml N-甲基吗啉存在下搅拌24小时。常规操作后，用乙醚处理，得1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.209°（分解）。

相似地，可获得下列化合物：

从2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸与Gly叔丁酯反应：

可得2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.214°;

从2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸与β-Ala叔丁酯反应：

得3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.138-140°;

从2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸与4-哌啶羧酸叔丁酯反应：

得1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.183°;

从2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸与Gly叔丁酯反应：

得2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.321°（分解）;

从2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸与β-Ala叔丁酯反应：

得2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.187-190°。

实例23

在一个含有44ml吡啶，5.4ml三乙胺和6ml DMF的混合物中溶有3.4g 1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，然后在冰浴下用H₂S气对其进行处理1.5小时，混合物在室温下搅拌21小时，反应物真空蒸发，常规操作，得1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.170°（分解）。

相似地可以获得：

从2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.178℃;

从3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.180℃;

从1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.186°;

从2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.278°（分解）;

从3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基-羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.296°。

实例24

将3.3g 1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯悬浮于140ml丙酮中，加19.2ml CH₃I，混合物于室温下搅拌72小时，抽滤滤集生成的沉淀，用30ml丙酮洗涤，真空干燥。得1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯氢碘化物，m.p.203°（分解）。

相似地，可获得下列化合物：

从2-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯氢碘化物，m.p.158°（分解）;

从3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氢碘化物，m.p.169°（分解）;

从1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯氢碘化物，m.p.205°（分解）;

从2-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯氢碘化物，m.p.185°（分解）;

从3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氢碘化物，m.p.178°（分解）。

实例25

将5.1g 1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯溶于400ml甲醇中，加入3.3g乙酸铵，混合物在室温下搅拌21小时。常规操作后，用乙醚处理，得1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.221°。

相似地，可得下列产物：

从2-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.243°;

从3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.220;

从1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.189°（分解）;

从2-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.281°（分解）;

从3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.172°（分解）。

实例26

室温下，将0.5g 1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯在25ml用HCl饱和的乙酸乙酯中搅拌5小时。抽滤滤集沉淀，用5ml乙酸乙酯洗涤，然后悬浮于30ml水中，将悬浮液调至pH＝10，在冰浴下搅拌1小时，抽滤滤集生成的沉淀，用10ml水洗，真空干燥，生成1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸钠水合物，m.p.275°（分解）。

相似地，可获得

从3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸双盐酸盐三水合物，m.p.283°（分解）。

实例27

相似于实例1，用三氟乙酸处理，可得下列化合物：

从2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸双三氟乙酸倍半水合物，m.p.255°（分解）;

从1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯：

得1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸双三氟乙酸，m.p.230°（分解）;

从2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯：

得2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸双三氟乙酸，m.p.256°（分解）;

从3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯：

得3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸双三氟乙酸酯，m.p.255°（分解）。

实例28

使1.6g 3-（2-氨基吡啶-3-基羧酰氨基）丙酸叔丁酯（制备方法：使2-氨基吡啶-3-羧酸与β-Ala叔丁酯反应）及1.1g 4-溴代乙酰基苯甲腈一起在25ml乙醇中沸腾。反应结束后（用TLC检测），滤集沉淀，乙醇洗涤，干燥，得3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氢溴化物，m.p.208-211°（M+1：391）。

相似地，与4-溴代乙酰基苯甲腈反应，可得以下产物：

与3-（2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基）丙酸叔丁酯反应：

得3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯;

与2-（2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基）乙酸叔丁酯反应：

得2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯;

与2-（2-氨基吡啶-4-基-N-甲基羧酰氨基）乙酸叔丁酯反应：

得2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯;

与3-（2-氨基吡啶-4-基-N-甲基羧酰氨基）丙酸叔丁酯反应：

得3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯;

与2（S）-（2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基）琥珀酸双叔丁酯反应：

得2（S）-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸双叔丁酯;

与2（R）-（2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基）琥珀酸双叔丁酯反应：

得2（R）-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸双叔丁酯;

与1-（2-氨基吡啶-4-基羰基）哌啶-4-羧酸叔丁酯反应：

得1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯;

与1-（2-氨基吡啶-4-基羰基〕-4-（叔丁氧羰甲氧基）哌啶反应：

得1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-（叔丁氧羰基甲氧基）哌啶;

与1-（2-氨基吡啶-4-基羰基〕-4-（叔丁氧羰甲基）哌嗪反应：

得1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-（叔丁氧羰甲基）哌嗪;

与1-（2-氨基吡啶-4-基羰基）-4-〔2-（叔丁氧羰基）乙基〕哌嗪反应：

得1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-〔2-（叔丁氧羰基）乙基〕哌嗪。

实例29

室温搅拌并有0.14g KOH和0.76g K₂CO₃存在下，向0.5g 3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯的10ml THF/二噁烷（1∶1）混合物中加入2ml DMF。除去溶剂后，残渣用水提取并过滤。常规操作后得3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸，m.p.243-248°（分解）（M+1：335）。

通过水解实例28中所述的相应酯类化合物，可获得下列产物：

3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;

2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸;

2-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;

3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;

2（S）-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕琥珀酸;

2（R）-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;

1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-（羧甲氧基）哌啶;

1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-（羧甲基）哌嗪;

1-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-（2-羧乙基）哌嗪。

实例30

与实例3相似，使0.27g 3-〔2-（4-氰苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸与H₂S气反应，得3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸，m.p.267-268°（分解）（M+1：369）。

相似地，使实例29中相应化合物与H₂S反应，可制得下列产物：

3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸;

2-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸;

2-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;

3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;

2（S）-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

2（R）-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;

1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-（羧甲氧基）哌啶;

1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-（羧甲基）哌嗪;

1-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-（2-羧乙基）哌嗪。

实例31

按实例4所述方法，使0.2g 3-〔2-（4-硫代氨甲酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸与CH₃I在丙酮中反应，得3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸。

相似地，使实例30中相应的化合物与CH₃I反应，得下列化合物：

3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;

2-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸;

2-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;

3-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;

2（S）-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

2（R）-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;

1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-（羧甲氧基）哌啶;

1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-（羧甲基）哌嗪;

1-〔2-（4-甲基硫亚氨酰基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-（2-羧乙基）哌嗪。

实例32

室温并搅拌下，在2.28g羟基苯并三唑，3.0g N-甲基吗啉和2.9g N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳化二亚胺存在下，使4.0g 4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸和2.14g 3-氨基丙酸乙酯在40ml DMF中反应4小时。加入400ml水后，抽滤滤集沉淀，依次用稀碳酸氢盐溶液和水洗涤，得3-〔4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸甲酯，m.p.201-204°。

实例33

在0.72g K₂CO₃存在下，使0.55g 3-〔4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸苄酯〔由4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酸与实例32中的3-氨基丙酸苄酯反应制得〕与0.27g羟胺盐酸盐一起在30ml甲醇中反应4小时。冷却后，抽滤滤集沉淀，依次用水和甲醇洗涤，得3-〔4-（8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸，m.p.212-215°。

实例34

用与实例25相似的方法，从实例31中相应的甲基硫亚氨酰基衍生物可获得下列脒基衍生物：

3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;

2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基乙酸;

2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;

3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;

2（S）-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

2（R）-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;

1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕哌啶-4-羧酸;

1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-（羧甲氧）哌啶;

1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-（羧甲基）哌嗪;

1-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-（2-羧乙基）哌嗪。

下列实例是有关药物组合物的。

实例A：小瓶

将100g式Ⅰ活性物质和5g Na₂HPO₄溶于3升双蒸水中，用2N盐酸调pH至6.5，无菌过滤，分装至小瓶中，冷冻干燥，无菌条件下封口，每个小瓶含有5mg活性成份。

实例B：栓剂

将20g式Ⅰ活性成份与100g大豆卵磷酯及1400g可可脂一起熔化，倾入模具中，使之冷却。每个栓剂含有20mg活性成份。

实例C：溶液

将1g式Ⅰ活性物质，9.38g NaH₂PO₄×2H₂O，28.48g Na₂HPO₄×12H₂O及0.1g洁尔灭溶于940ml双蒸水中，溶液被调pH至6.8，然后稀释至1升，放射照射使之无菌。此溶液可用作滴眼剂。

实例D：软膏

在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性成份与99.5g凡士林混合。

实例E：片剂

用常规方法，将1kg式Ⅰ活性物质，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁混合物压片，以使每片中含10mg活性成份。

实例F：包衣片

按实例E中所述方法压片，然后按常规方法用含蔗糖，土豆淀粉，滑石，黄蓍胶和增色剂的混合物进行包衣。

实例G：胶囊

用常规的方法将2kg式Ⅰ活性成份填充至硬胶囊中，以使每个胶囊含有20mg活性物质。

实例H：安瓿

将1kg式Ⅰ活性成份溶于60升双蒸水中，然后分装到安瓿中，无菌条件下冷冻干燥，并以无菌方式封口，每个安瓿中含有10mg活性物质。

Claims

1、式Ⅰ化合物

及其相应的5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物，以及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。

其中

R为Q或COX，

R¹当R为COX时为Q，且当R为Q时为COX，

Q为NO₂，NH₂，CN，CSNH₂，C(=NH)S-A，C(=NH)NHOH，C(=NH)-NH₂，CH₂-NH₂，CH₂NH-C(=NH)-NH₂，NH-C(=NH)-NH₂，CH₂NHCO-烷基-NH₂，CH₂NHCO-Ar-C(=NH)NH₂，CH₂NHCO-Ar-CH₂-NH₂或D

D为

X为OH，OA，AA，AA-AA’，或

AA或AA¹分别独立，选自下列基团，Alα，β-Alα，Arg，Asn，Asp，Gln，Glu，Gly，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Sar，Ser，Thr，Tyr，Val，C-烯丙基-Gly，C-炔丙基-Gly，N-苄基-Gly，N-苯乙基-Gly，N-苄基-β-Alα，N-甲基-β-Alα及N-苯乙基-β-Alα，其中的游离氨基或羧基也可以已知的保护基团形式存在，

R²为OH，A或Ar，

R³为-(CH₂)_m-COOR⁵，

R⁴为-(CH₂)_p-COOR⁵或-(CH₂)_q-O-(CH₂)_r-COOR⁵，

R⁵为H或A，

m为1，2或3，

n为1，2，3或4，

p为0，1或2，

q为0或1，

r为1或2，

A为带有1-6个碳原子的烷基，

-αlk-为带有1-6个碳原子的亚烷基，

且

Ar为亚苯基。

2、权利要求式Ⅰ化合物的对映体和非对映体。

3、权利要求1中式Ⅰ化合物，其中游离的氨基，脒基或胍基部分或全部被常规氨基保护基团所保护。

4、权利要求1中的化合物及其盐类和/或溶剂化合物，

（a）3-〔4-（7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

（b）3-〔4-（7-脒基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;

（c）1-〔4-（6-脒基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸;

（d）3-〔4-（6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基）苯甲酰氨基〕丙酸;

（e）2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸;

（f）3-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸;

（g）2-〔2-（4-脒基苯基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸。

5、制备权利要求1中式Ⅰ化合物的方法，其特征在于：

（a）用一种溶剂解或氢解剂使式Ⅰ化合物从其中某一种功能性衍生物中游离出来，或在于

（b）使式Ⅱ化合物

其中

R¹的定义同前述，且

Y为Cl，Br，I，OH或一种反应性酯化OH基团，或为一种易于发生亲核取代的离去基团，

与式Ⅲ的吡啶衍生物进行反应，

其中R的含义同前述，或在于

（c）使R和/或R¹基团转化成另一种R和/或R¹基团，使用以下方法

-式Ⅰ化合物酯的水解，或

-对NO₂和/或CN基团进行催化氢化，或

-加氨气使氰基转化成C（＝NH）-NH₂基团，或

-使氰基转化成硫代氨甲酰基，或

-使硫代氨甲酰基转化成甲基硫亚氨基团，或

-将甲基硫亚氨基转化成脒基，

-加NH₂OH使氰基转化成C（＝NH）-NHOH基团，或

-将C（＝NH）-NHOH基团转化成脒基，

-将CH₂NH₂基团转化成烷氧氨基甲基，或

-将1，2，4-氧杂二唑或1，2，4-氧杂二唑啉酮基团转化成脒基基团，和/或在于

（d）用酸或碱将式Ⅰ化合物转变成其一种盐。

6、制备药物组合物的方法，其特征在于使权利要求1中式Ⅰ化合物和/或一种其生理上可接受的盐与至少一种固体，液体或半液体赋形剂或辅助物质一起，转化成一种合适的给药制型。

7、药物组合物，其特征在于至少含有一种权利要求1中式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐。

8、权利要求1中式Ⅰ化合物和/或其一种生理上可接受的盐用于控制疾病的用途。

9、权利要求1中式Ⅰ化合物和/或其一种生理上可接受的盐用于制备药物的用途。