Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN104086379A - 达格列净中间体的合成方法 - Google Patents

达格列净中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104086379A
CN104086379A CN201410367178.XA CN201410367178A CN104086379A CN 104086379 A CN104086379 A CN 104086379A CN 201410367178 A CN201410367178 A CN 201410367178A CN 104086379 A CN104086379 A CN 104086379A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
compound
bromo
reaction
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410367178.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104086379B (zh
Inventor
葛德培
吴其华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANHUI LIANCHUANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY Co Ltd
Original Assignee
ANHUI LIANCHUANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANHUI LIANCHUANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY Co Ltd filed Critical ANHUI LIANCHUANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY Co Ltd
Priority to CN201410367178.XA priority Critical patent/CN104086379B/zh
Publication of CN104086379A publication Critical patent/CN104086379A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104086379B publication Critical patent/CN104086379B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种达格列净中间体的合成方法，包括以下步骤：步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1）和草酰氯在搅拌条件下进行反应，减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2）的浓缩液；步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将所述化合物（2）和化合物（3）在三氯化铝作为催化剂条件下进行反应，反应的温度为-20～-10℃，反应的时间为2～4小时，获得化合物（4）；步骤三，以THF为溶剂，将所述化合物（4）与硼氢化钠和无水三氯化铝进行还原反应，获得化合物（5），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。本发明不但可以降低杂质含量，提高纯度，而且也提高了收率，适用于大规模合成达格列净中间体。

Description

达格列净中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及达格列净合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的合成方法。。
背景技术
达格列净(dapagliflozin)是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，达格列净的结构式如下所示。
目前，达格列净可以以化合物（5）即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷为起始物，通过以下步骤合成：
因此，5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷作为合成达格列净的重要中间体，研究5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的合成方法具有重要意义。
禹艳坤等（“达格列净的合成”，《中国医药工业杂志》，42（2），2011年，第84-87页）报道了一种5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的合成方法，，具体反应式如下所示。
步骤（Ⅰ）中，可以选用不同的氯化试剂，如二氯亚砜、三氯化磷、草酰氯进行酰氯化；步骤（Ⅱ）中，在Lewis酸作为催化剂的条件下，进行傅克反应，常用的Lewis酸催化剂为：AlCl3、FeCl3、TiCl4、ZnCl2等；步骤（Ⅲ）中，除了应用硼氢化钠与三氯化铝外，还有应用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行脱羰基反应，但是用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行脱羰基反应时，得到产物的杂质含量高，纯度低，收率也较低。
虽然上述现有技术公开了一些5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的合成方法，能够满足一定的需要，但这些合成方法仍存在一定的缺陷：比如在步骤（Ⅱ）中，生成产物的纯度低，杂质含量高，不利于后续反应的进行，导致总收率偏低。
因此，对于存在5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成仍然存在进一步的需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的产物纯度低、杂质含量高、总收率偏低的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1）即5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，待反应体系澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2）的浓缩液，即5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；
步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将三氯化铝加入反应釜,温度降至-20～-10℃时滴加苯乙醚，滴加结束后，在同样温度下滴加步骤一获得的化合物（2）浓缩液，反应2～4小时，通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后获得化合物（4），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；
步骤三，以THF为溶剂，先加入步骤二获得的所述化合物（4），降温至0℃以下，接着分批加入三氯化铝，加入完毕以后再在0℃以下的氮气流中分批加入硼氢化钠进行还原反应，反应结束后加水35℃以下淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后获得油状物，然后加入乙醇析晶，抽滤晾干，获得化合物（5），即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷。
优选的，步骤二中，所述反应的温度为-15℃，所述反应的时间为3小时。
优选的，步骤一中，所述5-溴-2-氯苯甲酸和所述草酰氯的摩尔数比为1 : (1~2)。
优选的，步骤一中，所述反应在室温下进行。
优选的，步骤二中，所述5-溴-2-氯苯甲酰氯和所述苯乙醚的的摩尔数比为1 : (1~1.5)。
优选的，步骤二中，所述三氯化铝分批加入。
优选的，步骤三中，所述5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮、硼氢化钠、无水氯化铝的的摩尔数比为1 :(1~2):(1~2)。
优选的，步骤三中，所述还原反应的具体过程为：先升温至10～20℃搅拌反应1.5～4小时，然后转移到加热体系加热回流反应10～12小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：在反应步骤二的由5-溴-2-氯苯甲酰氯合成5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的环节中，通过多次试验研究发现，反应温度和反应时间对反应影响较大，通过控制反应温度和反应时间可以使反应达到优化状态，从而使得反应充分进行，降低了杂质含量，提高了纯度和收率；在反应步骤三中，单独使用硼氢化钠只能将5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的羰基还原成醇，无法到达亚甲基，在继续加入三氯化铝后，通过同时使用硼氢化钠与三氯化铝可以直接将该羰基还原成亚甲基，也可以降低杂质含量，提高纯度和收率，因此，适用于大规模合成达格列净中间体。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1   
本实施例涉及化合物（5）即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在烧瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸(23.5 g，0.1 mol）、干燥的二氯甲烷120 mL，室温搅拌，8h内分3次加入草酰氯12.8 mL(0. 15mol），加完后继续室温搅拌2h至反应液澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液，即化合物(2),MS-EI(m/z):253[M+]；
步骤二，将26 g上述红色透明液(约含0.1 mol的5-溴-2-氯苯甲酰氯)以干燥二氯甲烷40 mL溶解，冷却至-7 ℃，加入苯乙醚(15.8 mL，0.125 mol)，再分三批加入无水三氯化铝(14.7 g，0.11 mol)，其间控制温度为-15℃，加完后-15℃反应3小时，然后将混合液小心倒入搅动的冰水(100 mL)中，用二氯甲烷(3×50 mL )提取，合并有机相，依次用10%(w/w)稀盐酸，10%(w/w) 氢氧化钠水溶液和饱和食盐水各50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用无水乙醇进行重结晶，得化合物（4）即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮31.9 g，m.p. 69℃~ 70℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3) : 7. 71~ 7. 76( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 06( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.13( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 34 ( ,t J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 10, 163. 43, 140. 45, 133. 96, 132. 15,131. 66, 131. 01, 128. 81, 127. 99, 120. 26,114. 75, 63. 76, 14. 36；
步骤三，以THF（90mL）为溶剂，先将上述5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮(10.2 g,30 mmol)加入，接着15℃以下分批加入无水氯化铝（8.0 g, 60 mmol），搅拌30分钟后冷却至0℃以下，在氮气的保护下，分批加入硼氢化钠（1.7 g, 45 mmol）进行还原反应，先缓慢升温至10℃，搅拌反应2.5小时，取样TLC检测，原料全部转化为中间态，然后转移到加热体系升温加热回流反应12 h；反应结束后缓慢滴加水60mL进行淬灭，此时控制温度不超过35℃，滴加完毕后再冰浴中搅拌3小时，接着用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次以50mL的1 mol/L的盐酸洗涤两次，50mL的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，再加入乙醇析晶，获得化合物（5）固体，即为5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷，m.p. 40℃~ 41℃；MS-EI(m/z):326[M+]；1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 7. 49( d, J= 2. 4Hz, 1H), 7. 44( dd, J = 2. 4Hz, 8. 4 Hz, 1H ), 7. 38( d, J= 8. 4 Hz, 1H) , 7. 11( d, J = 8. 4H z, 2H ),6. 84( d, J = 8. 4Hz, 2H ), 3. 94~3. 99(m, 4H ),1. 29(t,J = 7. 0 Hz, 3H );13C-NMR: 157. 05,141. 47, 133. 46, 132. 31, 131. 20, 130. 72, 130. 34,129. 66, 120. 02, 114. 39, 62. 85, 14. 60。
实施例2
本实施例涉及一种化合物（5）即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在烧瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸( 23.5 g，0.1 mol), 干燥的二氯甲烷120 mL，常温搅拌，8小时内分3次加入草酰氯8.5 mL(0. 1 mol)，加完后继续室温搅拌2小时至反应液澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液，即化合物(2),MS-EI(m/z):253[M+]；
步骤二，将26 g上述红色透明液（约含0.1 mol的5-溴-2-氯苯甲酰氯）以干燥二氯甲烷40 mL溶解，冷却至-7 ℃，加入苯乙醚(18.9 mL，0.15 mol)，再分三批加入无水三氯化铝（14.7 g，0.11 mol），其间控制温度为-20℃，加完后-20℃反应4小时，然后将混合液小心倒入搅动的冰水(100 mL)中，用二氯甲烷( 3×50 mL )提取，合并有机相, 依次使用10%(w/w)稀盐酸，10%(w/w) 氢氧化钠水溶液和饱和食盐水各50 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用无水乙醇进行重结晶，得化合物（4）即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮32.0 g，mp.68℃~69℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 71~ 7. 76( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 06( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.13( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 34 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 10, 163. 43, 140. 45, 133. 96, 132. 15,131. 66, 131. 01, 128. 81, 127. 99, 120. 26,114. 75, 63. 76, 14. 36；
步骤三，以THF（90mL）为溶剂，先将上述5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮(10.2 g,30 mmol)加入，接着15℃以下分批加入无水氯化铝（6.0 g, 45 mmol），搅拌30分钟后冷却至0℃以下，在氮气的保护下，加入硼氢化钠（1.1 g, 30 mmol）进行还原反应，先缓慢升温至15℃，搅拌反应4小时，取样TLC检测，原料全部转化为中间态，然后转移到加热体系升温加热回流反应10 h；反应结束后，减压蒸除溶剂，在氮气保护下想剩余物中缓慢滴加水60 mL进行淬灭，此时控制温度不超过35℃，滴加完毕后再冰浴中搅拌3 h，接着用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次以50mL 的1 mol/L的盐酸洗涤两次，50 mL的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，再加入乙醇析晶，获得化合物（5）固体，即为5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷，mp. 40℃~ 41℃；MS-EI(m/z):326[M+]；1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 7. 49( d, J= 2. 4Hz, 1H),7. 42~7. 44( dd, J = 2. 4Hz, 8. 4 Hz, 1H ), 7. 38( d, J= 8. 4 Hz, 1H) , 7. 11( d, J = 8. 4Hz, 2H ),6. 84( d, J = 8. 4Hz, 2H ), 3. 94~ 3. 99(m, 4H ),1. 29( ,t J = 7. 0Hz, 3H );  13C-NMR: 157. 05,141. 47, 133. 46, 132. 31, 131. 20, 130. 72, 130. 34,129. 66, 120. 02, 114. 39, 62. 85, 14. 60。
实施例3
本实施例涉及一种化合物（5）即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在烧瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸( 23.5 g，0.1 mol)，干燥的二氯甲烷120 mL，常温搅拌，8小时内分3次加入草酰氯17 mL(0. 2 mo l)，加完后继续室温搅拌2小时至反应液澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液，即化合物(2),MS-EI(m/z):253[M+]；
步骤二，将26 g上述红色透明液（约含0.1 mol的5-溴-2-氯苯甲酰氯）以干燥二氯甲烷40 mL溶解，冷却至-7 ℃，加入苯乙醚( 12.6 mL，0.1 mol)，再分三批加入无水三氯化铝（14.7 g，0.11 mol），其间控制温度为-10℃，加完后-10℃反应2小时，然后将混合液小心倒入搅动的冰水(100 mL)中，用二氯甲烷( 3×50 mL )提取，合并有机相，依次使用10%(w/w)稀盐酸、10%(w/w) 氢氧化钠水溶液和饱和食盐水各50 mL洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压蒸去溶剂，剩余物用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮31.6 g，m.p.70℃~71℃；MS-EI(m/z):340[M+]； 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 71~ 7. 76( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54(d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 06( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.13( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 34 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 10, 163. 43, 140. 45, 133. 96, 132.15,131. 66, 131. 01, 128. 81, 127. 99, 120. 26,114. 75, 63. 76, 14. 36；
步骤三，以THF（90mL）为溶剂，先上述5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮(10.2 g,30 mmol)，接着15℃以下分批加入无水氯化铝（4.0 g, 30 mmol），搅拌30分钟后冷却至0℃以下，在氮气的保护下，加入硼氢化钠（2.3 g, 60 mmol  ）进行还原反应，先缓慢升温至20℃，搅拌反应1.5小时，取样TLC检测，原料全部转化为中间态，然后转移到加热体系升温加热回流反应11 h；反应结束后，减压蒸除溶剂，在氮气保护下想剩余物中缓慢滴加水60 mL进行淬灭，此时控制温度不超过35℃，滴加完毕后再冰浴中搅拌3小时，接着用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次以50 mL的1 mol/L的盐酸洗涤两次，50 mL的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，再加入乙醇析晶，获得化合物（5）固体，即为5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷，mp. 40~41℃；MS-EI(m/z):326[M+]；1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 7. 49( d, J= 2. 4Hz, 1H),7. 42, 7. 44( dd, J = 2. 4Hz, 8. 4 Hz, 1H ), 7. 38( d, J= 8. 4 Hz, 1H) , 7. 11( d, J = 8. 4Hz, 2H ),6. 84( d, J = 8. 4Hz, 2H ), 3. 94~ 3. 99(m, 4H ),1. 29(t, J = 7. 0Hz, 3H ); 13C-NMR: 157. 05,141. 47, 133. 46, 132. 31, 131. 20, 130. 72, 130. 34,129. 66, 120. 02, 114. 39, 62. 85, 14. 60。
对比例1-4
除了将步骤二中的反应温度替换为-26、-23℃、-7、-5℃外，分别以与实施例1相同的方式实施了对比例1-4，此时步骤二最后获得的白色固体的重量为31.5-31.7g。
m.p.68℃~71℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 70~ 7. 75( m, 2H ) , 7. 66( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 05( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.12( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 35 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 11, 163. 42, 140. 44, 133. 96, 132. 15,131. 67, 131. 02, 128. 80, 127. 98, 120. 25,114. 74, 63. 75, 14. 37。
对比例5-8
除了将步骤二中的反应时间替换为1 h、1.5 h、4.5 h、5 h外，分别以与实施例1相同的方式实施了对比例5-8，此时步骤二最后获得的白色固体的重量为30.9-31.1g。
m.p.69℃~70℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 72~ 7. 75( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 55( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 07( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.12( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 33 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 11, 163. 42, 140. 45, 133. 97, 132. 14,131. 66, 131. 02, 128. 82, 127. 98, 120. 26,114. 76, 63. 76, 14. 35。
测试效果
分别实施上述实施例1-3和对比例1-8，并分别用HPLC法（硅胶柱，流动相采用乙酸乙酯:石油醚=体积1:体积20,流速0.7-1mL/min）测定各个实施例和对比例步骤二所得产物中化合物（4）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的含量并计算收率，所得结果如下表1 所示。
由上表1可见，由实施例1-3和对比例1-4可知，当反应温度在-20～-10℃之间时，化合物（4）的杂质含量低，纯度较高，都在97%以上，当反应温度不在这一范围时，都将导致化合物（4）的纯度有所降低或急剧降低，可见反应温度的选择对化合物（4）的纯度、杂质含量和收率具有显著影响；同时，从对比例5-8 可以看出，当将实施例1中的反应时间替换为1 h、1.5 h、4.5 h、5 h后，无论是延长了反应时间或是缩短反应时间，所得化合物（4）的纯度和收率并没有增加，而是均有不同程度的降低，尤其是延长反应时间后的结果更加出于预料，可见反应时间对这一环节同样具有至关重要性；而且，从实施例1可知，当步骤二的反应温度在-15℃、反应时间为3 h，所得化合物（4）的纯度达到最高值99.6%，该步骤收率也高达93.8%，可作为本发明的最佳实施例。
另外，在反应步骤三中，单独用硼氢化钠只能将化合物（4）5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮中的羰基还原成醇，无法到达亚甲基，在加入三氯化铝后，通过同时使用硼氢化钠与三氯化铝可以直接将该羰基还原成亚甲基，也可以降低杂质含量，提高纯度和收率，适用于大规模合成达格列净中间体。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (8)

1.一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1）即5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，至反应体系澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2）的浓缩液，即5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；
步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将三氯化铝加入反应釜,温度降至-20～-10℃时滴加苯乙醚，滴加结束后，在同样温度下滴加步骤一获得的化合物（2）浓缩液，反应2～4小时，通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后获得化合物（4），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；
步骤三，以THF为溶剂，先加入步骤二获得的所述化合物（4），降温至0℃以下，接着分批加入三氯化铝，加入完毕以后再在0℃以下的氮气流中分批加入硼氢化钠进行还原反应，反应结束后加水35℃以下淬灭，接着加入乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后获得油状物，然后加入乙醇析晶，抽滤晾干，获得化合物（5），即5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲烷。
2. 
如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为-15℃，所述反应的时间为3小时。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述5-溴-2-氯苯甲酸和所述草酰氯的摩尔数比为1 : (1~2)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述反应在室温下进行。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述5-溴-2-氯苯甲酰氯和所述苯乙醚的的摩尔数比为1 : (1~1.5)。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述三氯化铝分批加入。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述5-溴-2-氯-4 ′ -乙氧基二苯甲酮、硼氢化钠、无水氯化铝的的摩尔数比1 :(1~2):(1~2)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述还原反应的具体过程为：先升温至10～20℃搅拌反应1.5～4小时，然后转移到加热体系加热回流反应10～12小时。
CN201410367178.XA 2014-07-29 2014-07-29 达格列净中间体的合成方法 Active CN104086379B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410367178.XA CN104086379B (zh) 2014-07-29 2014-07-29 达格列净中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410367178.XA CN104086379B (zh) 2014-07-29 2014-07-29 达格列净中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104086379A true CN104086379A (zh) 2014-10-08
CN104086379B CN104086379B (zh) 2015-08-12

Family

ID=51634170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410367178.XA Active CN104086379B (zh) 2014-07-29 2014-07-29 达格列净中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104086379B (zh)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061373A (zh) * 2015-09-06 2015-11-18 合肥华方医药科技有限公司 一种达格列净异构体杂质的合成方法
CN105218329A (zh) * 2015-10-15 2016-01-06 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
CN105294624A (zh) * 2015-11-16 2016-02-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种达格列净的制备方法
CN106316803A (zh) * 2015-06-19 2017-01-11 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种sglt-2抑制剂中间体的合成方法
CN107311847A (zh) * 2017-07-12 2017-11-03 安徽省诚联医药科技有限公司 5‑溴‑2‑氯‑4`‑乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN107417515A (zh) * 2017-03-30 2017-12-01 上海常丰生物医药科技有限公司 一种合成达格列净中间体的新方法
CN108003019A (zh) * 2017-12-18 2018-05-08 甘肃省化工研究院 一种3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸-2,4-二叔丁基苯基酯的制备方法
CN109456177A (zh) * 2018-11-26 2019-03-12 深圳市第二人民医院 达格列净中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯的合成方法
CN111662166A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 吴赣药业（苏州）有限公司 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN112920030A (zh) * 2021-02-05 2021-06-08 安庆奇创药业有限公司 一锅法制备达格列净中间体的方法
CN113773194A (zh) * 2021-08-16 2021-12-10 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
CN114288972A (zh) * 2021-12-31 2022-04-08 浙江拓普药业股份有限公司 一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法
CN114315534A (zh) * 2021-12-31 2022-04-12 山东鲁宁药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法
CN115073271A (zh) * 2022-06-08 2022-09-20 苏州敬业医药化工有限公司 一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法
CN116283513A (zh) * 2023-02-08 2023-06-23 河南立诺制药有限公司 一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101790311A (zh) * 2007-08-23 2010-07-28 泰拉科斯有限公司 苄基苯衍生物及使用方法
CN103889429A (zh) * 2011-10-31 2014-06-25 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101790311A (zh) * 2007-08-23 2010-07-28 泰拉科斯有限公司 苄基苯衍生物及使用方法
CN103889429A (zh) * 2011-10-31 2014-06-25 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
禹艳坤等: "达格列净的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316803A (zh) * 2015-06-19 2017-01-11 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种sglt-2抑制剂中间体的合成方法
CN106316803B (zh) * 2015-06-19 2019-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种sglt-2抑制剂中间体的合成方法
CN105061373A (zh) * 2015-09-06 2015-11-18 合肥华方医药科技有限公司 一种达格列净异构体杂质的合成方法
CN105218329A (zh) * 2015-10-15 2016-01-06 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
CN105218329B (zh) * 2015-10-15 2017-05-03 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
CN105294624A (zh) * 2015-11-16 2016-02-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种达格列净的制备方法
CN107417515A (zh) * 2017-03-30 2017-12-01 上海常丰生物医药科技有限公司 一种合成达格列净中间体的新方法
CN107311847B (zh) * 2017-07-12 2020-11-10 安徽省诚联医药科技有限公司 5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN107311847A (zh) * 2017-07-12 2017-11-03 安徽省诚联医药科技有限公司 5‑溴‑2‑氯‑4`‑乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN108003019A (zh) * 2017-12-18 2018-05-08 甘肃省化工研究院 一种3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸-2,4-二叔丁基苯基酯的制备方法
CN109456177A (zh) * 2018-11-26 2019-03-12 深圳市第二人民医院 达格列净中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯的合成方法
CN111662166A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 吴赣药业（苏州）有限公司 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN112920030A (zh) * 2021-02-05 2021-06-08 安庆奇创药业有限公司 一锅法制备达格列净中间体的方法
CN113773194A (zh) * 2021-08-16 2021-12-10 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
CN114288972A (zh) * 2021-12-31 2022-04-08 浙江拓普药业股份有限公司 一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法
CN114315534A (zh) * 2021-12-31 2022-04-12 山东鲁宁药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法
CN114288972B (zh) * 2021-12-31 2024-04-12 浙江拓普药业股份有限公司 一种达格列静中间体的反应设备及其制备方法
CN115073271A (zh) * 2022-06-08 2022-09-20 苏州敬业医药化工有限公司 一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法
CN116283513A (zh) * 2023-02-08 2023-06-23 河南立诺制药有限公司 一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104086379B (zh) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086379B (zh) 达格列净中间体的合成方法
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN107245064B (zh) 索非布韦中间体的制备方法
CN111925381B (zh) 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN107698513A (zh) 一种奥扎格雷钠的制备方法
CN104478877A (zh) 制备雷迪帕韦中间体的方法
CN104086545A (zh) 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN105949118A (zh) 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法
CN102180914A (zh) 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN103739604A (zh) 一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法
CN105294797A (zh) 一种甲睾酮的制备方法
CN103145636B (zh) 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2023216317A1 (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN104961787B (zh) 一种虫草素的合成方法
CN111116493B (zh) 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN109516938A (zh) 一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法
CN104478799B (zh) 1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法
CN105085267A (zh) 丹酚酸a的合成方法
CN102050775B (zh) 阿那曲唑杂质α,α,α′,α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈及其制备方法
CN106397416B (zh) 一种替加氟的制备方法
CN104529991A (zh) 7-酰胺-布雷菲德菌素a衍生物及其制备与应用
CN101747343B (zh) 一种舒巴坦匹酯的制备方法
CN107325122B (zh) 制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法
CN104387221A (zh) 一种培维a酸脱羧体杂质的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 230601, Anhui, Hefei Province opened the District busy road, industrial investment, standing industrial Plaza B-9

Applicant after: ANHUI LIANCHUANG BIOLOGICAL MEDICINE CO., LTD.

Address before: 230601, Anhui, Hefei Province opened the District busy road, industrial investment, standing industrial Plaza B-9

Applicant before: Anhui Lianchuang Pharmaceutical Chemistry Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ANHUI LIANCHUANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY CO., LTD. TO: ANHUI LIANCHUANG BIOLOGICAL MEDICINE CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant