CN111084755A - 一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物及其智能透皮递送系统 - Google Patents
一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物及其智能透皮递送系统 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种抗热性惊厥药物组合物及其专属的基于透皮离子导入技术的递送系统。一种抗热性惊厥药物组合物，包括苯二氮卓类前体药物和可药用辅料，所述苯二氮卓类前体药物为具备3‑羟基的生理pH值下不解离的水难溶性的苯二氮卓类化合物经化学修饰后制得的水溶性可离子化的前体衍生物；一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，利用直流电将人为“离子化”了的3‑羟基苯二氮卓类化合物衍生物快速、剂量可控地透皮给药，并能在短时间内达到有效血药治疗浓度，并有效干预热性惊厥。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及苯二氮卓类前体药物在制备透皮离子导入用抗热性惊厥药物方面的应用，具体涉及一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物及其智能透皮递送系统。
背景技术
热性惊厥(Febrile seizures,FS)是婴幼儿的一种常见病，发病率约4％，多发于2个月到5周岁的婴幼儿。FS是儿科常见急诊，也是最常见的小儿神经系统症状，多发生在发热后24h内。FS症状发作比较明确，大多都是建立在发烧基础上产生的症状：例如暂时昏迷、颈项强直、抽搐，双眼上视、牙关紧闭，甚至会大声尖叫、口吐白沫、大小便失禁等。惊厥发作持续可能对患儿智力发育产生损害，个别患儿甚至因惊厥发作导致痰液堵塞气管产生窒息。
目前临床常用苯二氮卓类化合物(Benzodiazepines,BDZ)作为一线用药预防及缓解婴幼儿FS。口服固体制剂和注射剂是BDZ药物的主要上市剂型。然而，由于婴幼儿身体发育和疾病发作情况千差万别，在口服BDZ时一般需要准确的剂量滴定，并根据疾病情况对剂量加以适当调整，这需要对一个原本完整制剂单位(例如一个片剂或一个胶囊)进行破坏(剂量分割)，这在实际操作中不易精确定量；另外，给正处于FS发病阶段的婴幼儿口服固体药物也存在吞咽困难等顺应性问题。静脉或肌肉注射BDZ是预防或抑制FS的快速方法，但是在缺乏无菌设备和训练有素的从业人员时，特别是在日常生活中婴幼儿突发FS时，注射给药同样不易实现。
新型BDZ给药系统的研究主要集中在粘膜给药和透皮给药。地西泮经直肠粘膜给药系统，例如直肠凝胶(预填充在直肠注射器内)已经上市。由于鼻腔粘膜给药具有使药物靶向递送至中枢神经系统的优势，咪达唑仑鼻腔给药制剂已被美国FDA批准上市。舌下粘膜的屏障功能较低，且粘膜下血流量丰富，劳拉西泮舌下片已获批准。迄今为止，BDZ的透皮给药系统尚无产品上市，但已有若干研究。透皮给药系统是可使药物逐步从透皮制剂中释放并被皮肤吸收进入体循环的一种给药方式。已有一些研究者开展了BDZ透皮给药系统的研究。由于皮肤角质层的屏障作用，以及BDZ药物本身的物理化学性质，其透皮吸收速率较慢，无法满足治疗需要。为了增强这类药物的透皮吸收，Puglia等人在“Evaluation of invitro percutaneous absorption of lorazepam and clonazepam from hydro-alcoholic gel formulations”一文中尝试了加入透皮吸收促进剂以破坏皮肤角质层结构从而增加药物渗透、Franco等人在“Effect of some hydrophilic cyclodextrins on thesolubility,dissolution rate and in vitro percutaneous penetration ofoxazepam”一文中尝试将药物以环糊精包合以提高药物在皮肤内外的浓度梯度差、Schwarz等人在“Enhanced transdermal delivery of diazepam by submicron emulsion(SME)creams”一文中尝试将药物包裹于亚微乳中以促进药物和角质层之间的被动分配、以及Mura等人在“Development of liposomal and microemulsion formulations fortransdermal delivery of clonazepam:effect of randomly methylatedβ-cyclodextrin”一文中尝试将药物包裹于脂质体和微乳中等办法增加BDZ药物的透皮吸收。总体来说，虽然上述方法能在一定程度上增强药物的透皮吸收，但是增加效果有限。另外，由于已知的上市或研发阶段的BDZ粘膜和透皮给药系统，BDZ递送剂量在都难以精确控制，因而难以利用这些给药方式进行个体化治疗，无法满足身体发育情况千差万别、发病严重程度各有不同的婴幼儿患者的给药。因此，有必要探索开发一种新型的BDZ给药系统，并至少同时具备以下特色：(a)不经口服，避免患儿抗拒用药；(b)非侵入性，可有效地在第一时间用药；(c)可根据患儿身体发育情况和疾病情况，方便地对给药剂量进行智能化精确调控；(d)能够快速足量递送治疗剂量药物。
基于电化学理论的离子导入技术(Iontophoresis)是通过施加一个微弱电场来增加荷电水溶性药物分子递送速率。离子导入系统主要由电源、连接电路、电极和贮库组成构成。程控装置也可以整合在离子导入系统中。电极由一个阳极和一个阴极构成。贮库由一个含离子化药物的贮库和一个含可导电制剂(例如导电凝胶)的贮库构成。荷正电的药物(如盐酸利多卡因)与阳极接触，荷负电的药物(如地塞米松磷酸钠)与阴极接触，电极不接触皮肤表面。当接通电流时，阳极和阴极之间的电场中的荷电药物离子发生定向移动，即发生电迁移效应，使药物被“推入”皮肤中，并进一步进入血液。
离子导入具有诸多优点：其一，作为一种非侵入性的给药方式，只要电流强度控制在一定范围内，皮肤受到刺激的发生率极低，患者顺应性好；其二，离子导入可以数量级加快荷电水溶性药物分子经皮递送的程度和速率，给药迅速；其三，通过调节电流强度和导入时间，离子导入可精确控制药物输入动力学，使得剂量滴定和剂量微调得以实现。透皮离子导入技术由于具备这些优点，使得该技术在儿童用药中受到相当关注。例如，Djabri等人在“Passive and iontophoretic transdermal delivery of phenobarbital:Implicationsin paediatric therapy”和“Transdermal iontophoresis of ranitidine:anopportunity in paediatric drug therapy”两篇文章中分别对面向儿童使用的苯巴比妥和雷尼替丁的透皮离子导入进行了一些前瞻性的研究。
如上所述，离子导入适用于透皮递送具备一定水溶性且在水溶液中(pH值介于人体皮肤可接受的范围)可以离子化的药物分子。然而，BDZ药物水溶性一般较差，且根据药物pKa分析，这类药物在皮肤可接受的中性或近中性条件下，不能充分解离形成荷电的离子化结构，因而，BDZ药物的理化性质导致其不适宜使用离子导入进行透皮给药，需要发明其他的方法解决这个问题，并证明其有效性。
发明内容
本发明提供抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物及其智能透皮递送系统，以解决背景技术中所提出的问题。
本发明的实施例提供一种抗热性惊厥药物组合物，其特征在于，包括苯二氮卓类前体药物和可药用辅料，所述苯二氮卓类前体药物由具备3位羟基的苯二氮卓类化合物的-OH经化学修饰后制得。
在进一步的实施例中，所述具备3位羟基的苯二氮卓类化合物为奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮和氯甲西泮，优选劳拉西泮。
在进一步的实施例中，所述苯二氮卓类前体药物由具备3位羟基的苯二氮卓类化合物与特定氨基酸通过酯化反应制得的氨基酸酯，所述氨基酸包括天然氨基酸及非天然氨基酸，优选甘氨酸。
本发明的实施例还提供一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，其递送方式为基于直流电或交流电的离子导入贴剂，敷用在皮肤后，打开电源，利用电迁移效应将药物贮库中的荷正电的苯二氮卓类前体药物通过皮肤递送进入血液循环，且可以通过改变电流强度和电流作用时长，有效、精确地调节药物递送进入体循环的绝对药量，便于个体化给药。
在进一步的实施例中，荷正电的苯二氮卓类前体药物可在电场作用下迅速透皮递送，经真皮毛细血管吸收后进入体循环，并在这一过程中经体内的化学水解和酶水解作用，释放出等摩尔量的活性苯二氮卓类药物和氨基酸。
在进一步的实施例中，透皮施用本发明所列制剂及递送技术后，血液中的苯二氮卓类药物浓度迅速增加并在短时间内达到有效治疗剂量，发挥干预热性惊厥的治疗效果。
本发明的治疗优势在于，当体温调节中枢发育还不成熟的婴幼儿在口服用药和静脉注射给药都无法完成时，可利用本专利技术便捷、无痛给药；也可以依据本专利技术进一步将离子导入贴片智能化，便于远程操控给药，适用于老年人及其他对用药时间节点不敏感的人群。
在某些实施例中，为了确保BDZ药物能够荷电且呈现良好的水溶性，需要将这些BDZ药物制备成其前体药物。所谓“前体药物”(Prodrug)，也称前药、药物前体、前驱药物等，是指具有生物活性的母药(Parent drug)，经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出母药并发挥药效的前体药物。“前体药物”的特征一般包括三个方面：第一，“前体药物”应无活性或活性低于原药；第二，母药与修饰基团一般以共价键连接，但到体内可裂变形成母药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程，也可以是酶促转化过程；第三，“前体药物”开发的目的有很多，例如可以增加水溶性、增加脂溶性、提高药物生物利用度、增加药物稳定性、减小毒副作用、促使药物长效化等。
在某些实施例中，BDZ药物的前体药物是通过将BDZ药物中的某些特定基团(例如羟基)进行改造，通过某些特定的化学键或原子，连接可以在中性或近中性条件下能够离子化的基团。在另一些些实施例中，BDZ药物需要经过手续简单的化学改造，成为水溶性离子化的BDZ前体药物后，再运用离子导入技术实现快速可控的透皮递送。这类化学改造可根据BDZ药物母环上的取代基情况予以区分对待。
在本发明的某些方面，BDZ前体药物在溶液中是稳定的，但通过真皮中的酯酶活性快速有效地转化为活性形式。因此，BDZ前体药物可通过透皮离子导入有效地递送至组织，然后通过真皮层的酶解作用快速将其转化为药物活性形式。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物还包含缓冲系统。例如磷酸盐、碳酸盐、HEPES或TRIS缓冲系统。因此，在一些实施方案中，抗热性惊厥药物组合物的pH约为，或至少约为，或小于约4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.0、5.1、5.2、5.3.、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0或其中可推导的任意范围。在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物的pH为约5.0至8.0或约5.5至7.8或约6.0至7.5或约6.4至7.0。在某些具体方面，抗热性惊厥药物组合物的pH接近生理pH值。在本发明的一些方面，将组合物的pH调节至最多部分BDZ药物带电或质子化的范围。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物包含可药用辅料，例如保湿剂、盐、防腐剂和/或麻醉剂。例如，可以添加利多卡因、布比卡因、布他卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因，依替卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和/或丁卡因等麻醉剂，以减轻在使用电流过程中所出现的不适。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物包含的盐的非限制性实例，如氯化钠、氯化镁、硫酸镁、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾或任何其他导电的盐，其中某些盐还具有缓冲作用。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物包含的保湿剂的非限制性实例，如氨基酸，硫酸软骨素，双甘油，赤藓糖醇，果糖，葡萄糖，甘油，甘油聚合物，乙二醇，1,2,6-己三醇，蜂蜜，透明质酸，氢化蜂蜜，氢化淀粉水解物，肌醇，乳糖醇，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，天然保湿因子，PEG-15丁二醇，聚甘油山梨糖醇，吡咯烷酮羧酸盐，PCA钾，丙二醇，葡萄糖醛酸钠，PCA钠，山梨糖醇，蔗糖，海藻糖，尿素和木糖醇。其他实例包括乙酰化羊毛脂，乙酰化羊毛脂醇，丙烯酸酯/丙烯酸酯C10-30烷基酯交联聚合物，丙烯酸酯共聚物，丙氨酸，藻类提取物，芦荟，芦荟提取物，芦荟凝胶，高良姜提取物，淀粉辛烯基琥珀酸铝，硬脂酸铝，杏仁油，精氨酸，精氨酸天冬氨酸，山金车提取物，抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，天冬氨酸，鳄梨油，硫酸钡，屏障鞘脂，丁醇，蜂蜡，山嵛醇，β-谷甾醇，BHT，桦树(白桦)树皮提取物，琉璃苣提取物，2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇，肉房提取物，丁二醇，金盏花提取物，金盏花油，大戟蜡，菜籽油，辛酸/癸酸甘油三酯，豆蔻油，巴西棕榈蜡，角叉菜胶，胡萝卜油，蓖麻籽油，神经酰胺，地蜡，鲸蜡硬脂醇聚醚-5，鲸蜡硬脂醇聚醚-12，鲸蜡硬脂醇聚醚-20，辛酸十六酯，鲸蜡醇聚醚-20，鲸蜡醇聚醚-24，鲸蜡醇醋酸酯，棕榈酸十六酯，洋甘菊精油，胆固醇，胆固醇酯，羟基十八酸胆甾脂，枸橼酸，鼠尾草油，可可脂，椰油醇辛酸酯/癸酸酯，椰子油，胶原蛋白，胶原蛋白氨基酸，玉米油，脂肪酸，油酸癸酯，糊精，二唑烷基脲，聚二甲基硅氧烷共聚醇，聚二甲基硅氧烷醇，己二酸二辛酯，琥珀酸二辛酯，二聚季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯，乙内酰脲，DNA，赤藓糖醇，乙氧基二甘醇，亚油酸乙酯，桉树油，月见草油，脂肪酸，明胶，斑点老鹳草油，氨基葡萄糖，葡萄糖谷氨酸，谷氨酸，甘油聚醚-26，甘油，甘油，二硬脂酸甘油酯，羟基硬脂酸甘油酯，月桂酸甘油酯，亚油酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，油酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，自行乳化之甘油硬脂酸，甘氨酸，硬脂酸乙二醇酯，乙二醇硬脂酸酯，糖胺聚糖，葡萄种子油，榛子(美洲榛子)坚果油，榛子坚果油，己二醇，蜂蜜，透明质酸，杂交红花油，氢化蓖麻油，氢化椰油甘油酯，氢化椰子油，氢化羊毛脂，氢化大豆油，氢化牛油甘油酯，氢化植物油，水解胶原蛋白，水解弹性蛋白，水解糖胺聚糖，水解角蛋白，水解大豆蛋白，羟基化羊毛脂，羟脯氨酸，咪唑烷基脲，碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，异十六烷基硬脂酸酯，异十六烷基硬脂酰硬脂酸酯，异癸基油酸酯，异丙基异硬脂酸酯，异丙基羊毛脂，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，异硬脂酰胺DEA，异硬脂酸，乳糖异硬脂酯，新戊酸异硬脂酯，茉莉油，霍霍巴油，海带，坚果油，乳酰胺，氢化羊毛脂醇聚醚-16，氢化羊毛脂醇聚醚-10，羊毛脂醇聚醚-10乙酸酯，羊毛脂，羊毛脂酸，羊毛脂醇，羊毛脂油，羊毛脂蜡，薰衣草油，卵磷脂，柠檬油，亚油酸，亚麻酸，澳洲坚果，坚果油，硬脂酸镁，硫酸镁，麦芽糖醇，母菊油，甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，甲基硅烷醇PCA，微晶蜡，矿物油，貂油，深黄被孢霉油，乳酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，丙酸肉豆蔻酯，新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯，辛基十二烷醇，辛基十二烷基肉豆蔻酸酯，辛基十二烷基硬脂酰硬脂酸酯，辛基羟基硬脂酸酯，棕榈酸辛酯，水杨酸辛酯，硬脂酸辛酯，油酸，橄榄油油，橙(柑橘枳实)油，棕榈油，棕榈酸，泛硫乙胺，泛醇，泛醇乙醚，石蜡，PCA，桃油，花生油，PEG-8C12-18酯，PEG-15椰油胺，PEG-150二硬脂酸酯，PEG-60甘油基异硬脂酸酯，PEG-5甘油基硬脂酸酯，PEG-30甘油基硬脂酸酯，PEG-7氢化蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，PEG40脱水山梨糖醇peroleate，PEG-5大豆甾醇，PEG-10大豆甾醇，PEG-2硬脂酸酯，PEG-8硬脂酸酯，PEG-20硬脂酸酯，PEG-32硬脂酸酯，PEG40硬脂酸酯，PEG-50硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，PEG-150硬脂酸酯，十五内酯，薄荷油，凡士林，磷脂，聚氨基糖缩合物，聚甘油-3二异硬脂酸酯，聚季铵盐-24，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯85，肉豆蔻酸钾，棕榈酸钾，山梨酸钾，硬脂酸钾，丙二醇，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二壬酸酯，丙二醇月桂酸酯，丙二醇硬脂酸酯，丙二醇硬脂酸酯SE，PVP，吡哆醇二棕榈酸酯，季铵-15，季铵盐-18水辉石，季铵-22，视黄醇，棕榈酸视黄酯，大米糠油，RNA，迷迭香油，玫瑰油，红花油，鼠尾草油，水杨酸；檀香油，丝氨酸，血清蛋白，芝麻油，乳木果油，丝粉，硫酸软骨素钠，DNA钠，透明质酸钠，乳酸钠，棕榈酸钠，PCA钠，聚谷氨酸钠，硬脂酸钠，可溶性胶原，山梨酸，山梨糖醇月桂酸酯，脱水山梨糖醇油酸酯，脱水山梨糖醇棕榈酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇硬脂酸酯，山梨糖醇，大豆(甘氨酸大豆)油，鞘脂，角鲨烷，角鲨烯，硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯，硬脂酸，硬脂酰二甲基硅油，硬脂氧基三甲基硅烷，硬脂醇，硬脂酰甘草酸酯，十八烷基庚酸酯，硬脂酰硬脂酸酯，向日葵(向日葵)种子油，甜杏仁油，合成蜂蜡，生育酚，醋酸生育酚，生育酚亚油酸酯，山萮酸甲酯，十三烷基新戊酸酯，十三烷基硬脂酸酯，三乙醇胺，三硬脂酸甘油酯，尿素，植物油，水，蜡，小麦胚芽油和依兰油。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物包含的抗氧化剂的非限制性实例，如乙酰半胱氨酸，抗坏血酸，抗坏血酸多肽，抗坏血酸二棕榈酸酯，抗坏血酸甲基硅醇果胶，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸硬脂酸酯，BHA，BHT，叔丁基氢醌，半胱氨酸，盐酸半胱氨酸，二甲基对苯二酚、二叔丁基对苯二酚、硫代二丙酸二乙酯、二油基生育酚甲基硅醇，抗坏血酸二钠，二硬脂酰硫代二丙酸酯，硫代二丙酸酯，没食子酸十二烷基酯，丹皮酸，抗坏血酸酯，阿魏酸乙酯，阿魏酸，没食子酸酯，氢醌，巯基乙酸异辛酯，曲酸，抗坏血酸镁，抗坏血酸磷酸镁，甲基硅醇抗坏血酸，天然植物抗氧化剂，如绿茶或葡萄籽提取物，去甲二氢愈创木酸，没食子酸辛酯，苯基硫代乙醇酸，抗坏血酸生育酚磷酸钾，亚硫酸钾，没食子酸丙酯，奎诺酮，迷迭香酸，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，异抗坏血酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，超氧化物歧化酶，硫代乙醇酸钠，山梨基糠醛，硫代二甘醇，硫代二乙醇酰胺，硫代二乙醇酸，巯基乙醇酸，硫代乳酸，硫代水杨酸，生育酚聚醚-5，生育酚聚醚-10，生育酚聚醚-12，生育酚聚醚-18，生育酚聚醚-50，生育酚，索仑，生育酚乙酸酯，生育酚亚油酸酯，维生素E烟酸酯，生育酚琥珀酸酯和亚磷酸三壬基苯醌。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物包含的防腐剂的非限制性实例，如复合防腐剂和/或其任意组分苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和杀菌剂如山梨酸钾和/或迷迭香油树脂等。
在本发明的某些方面，所使用的离子导入装置可以包括在治疗期间携带在身体上的装置。例如，该装置可以粘贴在身体的某一部位。因此，在某些方面，该装置可以包括电源，该电源可放置在远离治疗部位的位置，通过导线连接到治疗部位。
根据本发明的抗热性惊厥药物组合物可以制成多种制剂。例如作为液体、乳膏、软膏或凝胶。在某些情况下，抗热性惊厥药物组合物可包含在贮库中。在一些情况下，这种贮库可制成贴剂，例如水凝胶贴剂。抗热性惊厥药物组合物和包含所述抗热性惊厥药物组合物的贮库的重要特征在于其能够导电。可作为一般贮库或贴剂贮库的聚合物的一些实例包括但不限于水溶性聚合物，例如，聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等。
在本发明的某些方面，抗热性惊厥药物组合物以贴剂的形式呈现。在某些实施例中，贴剂由水溶性聚合物组成。包含水溶性聚合物(例如作为药物贮库的基质)的贴剂将另外包含非水溶性背衬。例如，本发明的贴剂可以是“A+B”系统的一部分，即为可重复使用的装置A加上一次性使用的水溶性聚合物药物储库B的贴剂。因此，后者可以与皮肤接触，而不溶性背衬可以用于容纳离子导入电极和/或保护贴剂的内容物以免受环境影响。类似地，在这样的集成系统中，贴片背衬还可以将药物储库与控制器中的电子部件隔离(也可以具有其自己的“壳体”)。贴片可具有各种尺寸和形状。例如，贴片覆盖面积小于约100cm2，或小于约10cm2，或小于约5cm2。
在本发明的某些方面，在皮肤上施用抗热性惊厥药物组合物后，将离子导入电流施加到指定的透皮区域。在某些情况下，可以施加不大于约0.5mA/cm2的电流密度。在一些情况下，也可以使用不大于约0.4mA/cm2。在本发明的某些方面，使用约0.01至0.5mA/cm2，或约0.05至0.2mA/cm2的电流密度。在某些情况下，电流可以施加一段时间。例如，达4小时或更短时间，或达1小时或更短时间。
在某些实施例中，本发明的水溶性离子化的BDZ前体药物包含在贮库中。在一些方案中，贮库是电极组件的一部分，但是在任何情况下，它由可以与电极接触的导电材料构成。这种贮库能够通过患者皮肤上的应用区域递送至少一种药物。在一些方案下，本发明的贮库包含水溶性聚合物材料，其能够与电极组件具有电传导性。在进一步的实施方案中，水溶性聚合物材料具有足够的粘性。在更进一步的实施方案中，水溶性聚合物材料对电极材料的粘合强度大于聚合物材料的内聚强度，并且内聚强度大于对应用区域的粘合强度。在另一些实施例中，水溶性聚合物是聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺或聚乙二醇的一种或几种。在另一些实施方案中，储库还包含血管收缩剂、稳定剂和/或甘油。此外，储库可包含添加剂和导电盐，例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇和/或防腐剂可包含在储库中。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：本发明通过苯二氮卓类前体药物(劳拉西泮前体药物)制备而成的药物组合物，通过溶解度、表皮侧及真皮侧稳定性、被动透皮扩散、离子导入透皮递送、在体离子导入透皮递送、口服和离子导入透皮递送对比、使用凝胶进行透皮离子导入这一系列验证方式，证实了离子导入苯二氮卓类前体药物(劳拉西泮前体药物)在大鼠水平上可有效干预FS的发生，有望在未来解决了目前在预防或干预儿童FS的透皮离子导入问题，特别利于儿童个体化治疗的临床需要。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
婴幼儿热性惊厥的高复发率和严重的危害性已经得到充分认识。有效、精确、及时、方便地用药，是预防婴幼儿热性惊厥用药的必然原则。由于婴幼儿身体发育千差万别，因此儿童用药不同于成人用药，它绝不是简简单单的“儿童服用，剂量酌减”，它在更加突出了顺应性、方便性的同时，还特别突出给药准确性、安全性和可调控性。本发明将经过化学改造了的BDZ药物和离子导入技术联合使用，能在短时间内将治疗量BDZ药物经由皮肤，准确可控地递送进入体内，将为药物预防婴幼儿热性惊厥提供一种便捷有效的手段，具有明显的临床优势。归纳来讲，本发明的临床优势及创新性表现在：(a)不经口服，避免患儿抗拒服用药物；(b)非侵入性，不使用注射方式，不必由专业医护人员介入，因此可有效地在热性惊厥发作前兆期第一时间用药；(c)可根据患儿身体发育情况和疾病情况，方便地对给药剂量进行智能化精确调控，相对于口服和注射给药的固定剂量，本发明能够实现个体化精准给药；(d)能够快速足量递送治疗剂量药物，迅速逆转热性惊厥。
下面结合附图及数个实施例，以苯二氮卓类药物劳拉西泮(LZP)及其水溶性可离子化的前体药物劳拉西泮甘氨酸酯(LZP-Gly)为例，说明本专利所描述的递送方法的创新性、可行性及治疗优势所在。
附图说明
图1为劳拉西泮甘氨酸酯(LZP-Gly)的合成路线；
图2为劳拉西泮苯丙氨酸酯(LZP-Phe)的合成路线；
图3为劳拉西泮异亮氨酸酯(LZP-Ile)的合成路线；
图4为各种劳拉西泮前体药物的稳定性图表；其中，图4A为各种劳拉西泮前体药物接触表皮侧时在0-6h内的稳定性；图4B为各种劳拉西泮前体药物接触真皮侧时在0-120min内的稳定性；
图5为劳拉西泮及各种劳拉西泮前体药物的被动透皮吸收情况图；
图6为本发明中离子导入透皮递送的实验装置图；
图7为劳拉西泮及各种劳拉西泮前体药物离子导入透皮递送量图；
图8为本发明中利用大鼠进行在体离子导入实验的装置图；
图9为大鼠在体离子导入LZP-Gly后得到的LZP血药浓度图；
图10为口服LZP和离子导入透皮递送LZP-Gly后的LZP血药浓度比较图；
图11为本发明中透皮离子导入LZP-Gly的药效图；其中，图11A为使用空白凝胶的离子导入的药效图；图11B为使用LZP-Gly凝胶的离子导入的药效图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
实施例1
合成LZP-Gly：称取劳拉西泮(LZP，0.50g，1.56mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，0.48g，3.10mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.10g，0.78mmol)，Boc-甘氨酸(Boc-Gly，0.33g，1.89mmol)，溶于30ml二氯甲烷(DCM)中，室温下磁力搅拌搅拌过夜。用薄层色谱监控反应。反应完毕后，过滤除去沉淀，旋干溶液。剩余物用乙酸乙酯复溶，并用水(2×30ml)、饱和NaHCO3溶液(2×30ml)和饱和NaCl溶液(1×30ml)依次洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)。收集产物所在的洗脱液，旋干。取纯化后的物质于烧瓶中，依次加入5ml DCM和5ml三氟乙酸(TFA)，冰浴条件下磁力搅拌2h。旋干溶剂后，得终产物LZP-Gly。收率为78％。合成路线如图1所示。
化合物结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H,NH),7.73–7.70(m,1H,Ar-H),7.61–7.52(m,4H,Ar-H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),6.06(s,1H,CH),4.13(q,J＝17.4Hz,2H,CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.42,164.95,164.48,137.27,133.14,132.38,132.26,131.86,130.42,128.98,128.05,124.10,86.42。
实施例2
合成LZP-Phe：称取LZP(0.77g，2.40mmol)，EDCI(0.75g，4.84mmol)，DMAP(0.15g，1.23mmol)及Boc-苯丙氨酸(Boc-Phe，0.77g，2.91mmol)，溶于30ml DCM中，室温下磁力搅拌搅拌过夜。用薄层色谱监控反应。反应完毕后，过滤除去沉淀，旋干溶液。剩余物用乙酸乙酯复溶，并用水(2×30ml)、饱和NaHCO3溶液(2×30ml)和饱和NaCl溶液(1×30ml)依次洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。收集产物所在的洗脱液，旋干。取纯化后的物质于烧瓶中，依次加入5ml DCM和5ml TFA，冰浴条件下磁力搅拌2h。旋干溶剂后，得终产物LZP-Phe。收率为73％。合成路线如图2所示。
化合物结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71–7.69(m,1H,Ar-H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.58–7.52(m,3H,Ar-H),7.35–7.26(m,5H,Ar-H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.01–7.00(m,1H,Ar-H),5.89(s,1H,CH),3.80–3.77(m,1H,CH),3.19–3.14(m,1H,CH2),2.86–2.81(m,1H,CH2)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.70,165.06,164.89,138.35,137.65,137.21,132.26,130.34,130.13,129.96,128.97,128.71,128.63,128.39,128.03,127.91,85.30,55.95。
实施例3
合成LZP-Ile：称取LZP(0.90g，2.80mmol)，EDCI(0.90g，5.61mmol)，DMAP(0.17g，1.39mmol)及Boc-异亮氨酸(Boc-Ile，0.79g，3.40mmol)，溶于30ml二氯甲烷(DCM)中，室温下磁力搅拌搅拌过夜。用薄层色谱监控反应。反应完毕后，过滤除去沉淀，旋干溶液。剩余物用乙酸乙酯复溶，并用水(2×30ml)、饱和NaHCO3溶液(2×30ml)和饱和NaCl溶液(1×30ml)依次洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。收集产物所在的洗脱液，旋干。取纯化后的物质于烧瓶中，依次加入5ml DCM和5ml TFA，冰浴条件下磁力搅拌2h。旋干溶剂后，得终产物LZP-Ile。收率为68％。合成路线如图3所示。
化合物结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71–7.70(m,1H,Ar-H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.58–7.52(m,3H,Ar-H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),5.87(s,1H,CH),3.42(d,J＝4.8Hz,1H,CH),1.91(s,1H,CH),1.79–1.77(m,1H,CH2),1.70–1.54(m,1H,CH2),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.90–0.87(m,3H,CH3)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.01,172.56,164.97,137.65,137.25,132.26,130.32,128.92,128.68,128.33,128.02,127.87,85.23,56.51,19.13,15.97,12.18。
实施例4
溶解度研究：量取适量的蒸馏水，分别加入过量的LZP、LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile，置于磁力搅拌器上，温度设置为37℃，搅拌24h，制得LZP、LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile的饱和溶液。溶液使用0.45μm微孔滤膜过滤后，取续滤液，稀释至适当倍数，使用HPLC进样分析，记录其峰面积，计算LZP、LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile在水中的饱和溶解度。
结果表明，相比LZP，LZP的三个前体药物的溶解度都有不同程度的提高，其中LZP-Gly的溶解度最高，以物质的量(即摩尔量)计算，LZP-Gly的溶解度是LZP的溶解度的约60倍(表1)。水溶解度的增大，表明通过前体药物改造，可以将水难溶性的LZP转化为水溶性的LZP前体药物；再由于形成的是氨基酸酯，因此氨基酸上面固有的氨基基团可以在中性或皮肤可接受的弱酸环境下解离，得到了便于离子导入给药的水溶性离子化的LZP前体药物。
表1.LZP及LZP前体药物的溶解度
实施例5
稳定性研究：使用MES缓冲液(10mM，pH5.5)配制一定浓度的LZP前体药物测试溶液。测定前体药物接触皮肤表皮侧时的稳定性：将事先处理好的新鲜猪耳朵皮肤用生理盐水清洗，将猪皮表皮侧向上，以垂直式Franz扩散池固定(有效面积为2cm2)，接收池中不加入液体。供给池中分别加入LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile溶液(1mM，1mL)，立即开始计时，每15min取样，经适当稀释后，测定各前药和LZP的量，分别计算LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile的剩余百分数(n＝3)。测定前体药物接触皮肤真皮侧时的稳定性：将事先处理好的猪耳朵皮肤用生理盐水清洗，将猪皮真皮侧向上，以垂直式Franz扩散池固定(有效面积为2cm2)，接收池中不加入液体。供给池中分别加入LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile溶液(100μM，1mL)，立即开始计时，每15min取样，经适当稀释后，测定各前药和LZP的量，分别计算LZP-Gly、LZP-Phe和LZP-Ile的剩余百分数(n＝3)。所有实验在水浴条件下进行(32℃)。
结果表明，各LZP前体药物在接触表皮侧时，2h内无明显降解；接触真皮侧时，各前体药物都出现不同程度的降解，这是因为皮肤的真皮中存在着大量非特异性水解酶，可催化LZP前体药物水解并释放LZP(图4)。LZP前体药物与皮肤表皮侧接触时，其直接接触的皮肤为角质层，而角质层中基本无水解酶分布。可以判断，荷正电的LZP前体药物可在电场作用下迅速透皮递送，经真皮毛细血管吸收后进入体循环，并在这一过程中经体内的化学水解和酶水解作用，释放出等摩尔量的活性苯二氮卓类药物和氨基酸。
实施例6
被动透皮扩散：将事先处理好的猪耳皮肤用生理盐水清洗，采用双臂垂直式Franz扩散池(有效扩散面积为2cm2)，将皮肤固定在供给池与接收池间，表皮侧向上。接收池中加入磁力搅拌子及12mL的PBS缓冲液(pH 7.4)，保证皮肤真皮侧与接收液间无气泡。将扩散池置于恒温循环水透皮扩散仪中，保证接收池大部分浸没在水面以下，控制温度32℃，转速200rpm。实验开始前，供给池加入1mL生理盐水，平衡30min后用移液枪吸出生理盐水，并用纯水冲洗供给池3次，分别在供给池中加入1mL的饱和LZP溶液、饱和LZP-Gly溶液、饱和LZP-Phe溶液或饱和LZP-Ile溶液，每小时从接收池中取样0.8mL，同时补充等体积的接收液(PBS缓冲液)，实验持续6h。使用HPLC测定接收池样品中相应的前药含量和LZP的含量，计算累积透皮递送量(n＝6)。
结果表明，在接收池中无LZP前体药物检出，只有LZP检出，表明LZP前体药物在透过皮肤的过程中被真皮中的水解酶降解并释放出LZP。饱和LZP溶液被动透皮扩散6h后，在扩散池中无LZP分子检出；而饱和LZP前体药物溶液被动透皮扩散6h后，均有LZP接收池中检出，其中饱和LZP-Gly溶液的透皮扩散量最大。这主要是因为所有饱和LZP前体药物溶液相比饱和LZP溶液均有更大的浓度梯度差，因而扩散速度更快；而在三种饱和LZP前体药物溶液中，由于LZP-Gly的溶解度最大，导致饱和LZP-Gly溶液的浓度梯度差也最大，因而具有最高的扩散量(图5)。
实施例7
离子导入透皮递送：将事先处理好的猪耳朵皮肤用生理盐水清洗，将皮肤组织用扩散池(有效扩散面积为2cm2)固定，表皮侧朝上。阳极池和接收池(也作为阴极池)分别加入20mL和12mL PBS缓冲液(pH 7.4)，其中接收池持续磁力搅拌(转速200rpm)。将扩散池置于恒温循环水透皮扩散仪中，接收池大部分浸没在水面以下，控制温度32℃。为降低离子导入过程中的同离子竞争，用盐桥(将质量分数3％琼脂糖溶于0.1M NaCl溶液后注入硅胶管冷却固化后形成)连接物理性分隔的阳极池和供给池。将Ag电极和AgCl电极分别插入阳极池和接收池。装置搭建见图6。实验开始前，供给池加入1mL生理盐水，平衡30min后用移液枪吸出，并用纯水冲洗供给池3次，分别在供给池中加入LZP-Gly、LZP-Phe或LZP-Ile溶液(浓度均为3mM，1mL)。以LZP饱和溶液(1mL)作为对照组。打开直流电源开始实验，电流强度设置为0.5mA/cm2，每小时从接收池中取样0.8mL，同时补充等体积的接收液(PBS缓冲液)，实验持续6h。使用HPLC测定接收池样品中相应的前药含量和LZP的含量，计算累积透皮递送量(n＝6)。
结果表明，使用饱和LZP溶液进行离子导入时，相对于其被动透皮吸收有所增加，但增加量不明显，特别是在离子导入开始后4h内在接收池中未能检测出LZP，表明其迟滞时间长。离子导入LZP前体药物时，在接收池中未检测到LZP前体药物，只检测到了LZP，表明在离子导入过程中，LZP前体药物都发生酶解并释放出LZP，且接收池中LZP的量远大于离子导入饱和LZP溶液时在接收池中发现的LZP的量。这个结果说明，相对于难溶性非离子化的LZP分子，LZP前体药物分子式更好的适用于透皮离子导入的底物分子，在这些分子中，LZP-Gly的离子导入透皮递送量最大，被证明是优选的适用于透皮离子导入的LZP前体药物(图7)。
实施例8
LZP-Gly的制剂组合物举例
(a)制备浓度为3mM的LZP-Gly溶液。
| 原料 | 质量 |
| LZP-Gly | 0.015g |
| 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES) | 0.02g |
| NaOH | 适量 |
加水至10ml。
其制备方法为：量取处方量的水，置烧杯中，加入处方量的MES搅拌至溶解，然后加入适量NaOH调溶液pH至5.5，最后加入处方量的LZP-Gly，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤，取续滤液即得。
(b)制备LZP-Gly的饱和水溶液。
| 原料 | 质量 |
| LZP-Gly | 0.07g |
| 亚硫酸钠 | 0.01g |
加水至10ml。
其制备方法为：量取处方量的水，置烧杯中，加入处方量的LZP-Gly搅拌至药物不再溶解，0.22μm滤膜过滤，取续滤液即为LZP-Gly的饱和水溶液。
(c)制备LZP-Gly的卡波姆凝胶。
| 原料 | 质量 |
| LZP-Gly | 0.06g |
| 卡波姆 | 0.1g |
| 苯甲醇 | 0.05g |
| 甘油 | 0.1g |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.02g |
| 三乙醇胺 | 适量 |
加水至10ml。
其制备方法为：量取处方量的水置烧杯中，加入处方量的LZP-Gly、甘油、苯甲醇和乙二胺乙酸钠搅拌均匀至溶解，然后加入卡波姆至30℃水浴锅中溶胀30min，最后加入三乙醇胺，搅拌得到LZP-Gly的卡波姆凝胶。
(d)制备LZP-Gly的HEC凝胶
| 原料 | 质量 |
| LZP-Gly | 0.06g |
| HEC | 1g |
| 丙二醇 | 0.1g |
| 羟苯乙酯 | 0.02g |
| 乙醇 | 2ml |
加水至10ml。
其制备方法为：量取少量水置烧杯中，加入处方量的LZP-Gly和丙二醇搅拌均匀至溶解，然后加入HEC至30℃水浴锅中溶胀30min，搅拌得到LZP-Gly的HEC凝胶,另将羟苯乙酯溶于乙醇中，于搅拌下加入凝胶基质中，再加蒸馏水至足量，搅匀，即得。
(e)制备LZP-Gly的HEC凝胶
| 原料 | 质量 |
| LZP-Gly | 0.06g |
| HEC | 0.7g |
| 甘油 | 0.1g |
| 三氯叔丁醇 | 0.02g |
加水至10ml。
其制备方法为：量取处方量的水置烧杯中，加入处方量的LZP-Gly、甘油、和三氯叔丁醇搅拌均匀至溶解，然后加入HEC至30℃水浴锅中溶胀30min，搅拌得到LZP-Gly的HEC凝胶。
实施例9
大鼠透皮给药后的LZP药代动力学：取SD大鼠，体重约为250±20g，实验开始前12h，大鼠开始禁食但不禁水。给药前，腹腔注射戊巴比妥钠将大鼠麻醉后进行颈动脉插管，大鼠腹部剃毛，搭建离子导入装置，阳极池为PBS溶液，与给药池以盐桥相连，给药池中加入饱和LZP-Gly水溶液(1mL)，阴极池也为PBS溶液(盐桥与电极均不直接接触皮肤)，直流电流强度分别设置为0.5、0.36或0.09mA/cm2。装置搭建如图8所示。通电后在预设时间点取血0.3mL，并补充等体积的肝素化生理盐水，血样迅速离心，取上清，立即保存于-20℃冰箱中待测。通电5h后拆除装置。使用UPLC-MS/MS对血样中的前体药物和LZP进行测定。
结果表明，大鼠血液中未检出LZP-Gly，只检出了LZP，表明在体离子导入过程中，LZP-Gly可被酶解并释放出LZP。当施加一个固定的电流强度时，随着时间的增加，LZP血药浓度也逐渐增加；在某一个固定的时间点上，随着电流强度的增强，LZP的血药浓度也增加。结果如图9所示。这个结果说明，本技术可以通过改变电流强度和电流作用时长，有效、精确地调节药物递送进入体循环的绝对药量，便于个体化给药。
实施例10
口服LZP和透皮递送LZP-Gly的比较：称取处方量的LZP-Gly溶于水中，加入处方量的羟乙基纤维素(HEC)，45℃溶胀20min，制备得到LZP-Gly凝胶(含12mM LZP-Gly，含7％HEC)。取SD大鼠，体重约为250±20g，实验开始前12h，大鼠开始禁食但不禁水。给药前，腹腔注射戊巴比妥钠将大鼠麻醉后进行颈动脉插管，大鼠腹部剃毛，搭建离子导入装置，阳极池为PBS溶液，与给药池以盐桥相连，给药池中加入1.5g的LZP-Gly凝胶，下肢贴电极贴片构成回路。电流强度设置为0.5mA/cm2。通电后在预设时间点取血0.3mL，并补充等体积的肝素化生理盐水，血样迅速离心，取上清，立即保存于-20℃冰箱中待测。通电1h后拆除装置。配制0.5％CMC-Na溶液，将市售LZP片剂(规格：1mg)研磨粉碎，配制成混悬液，每只大鼠灌胃给药0.5mL(剂量2mg/kg)。在预设时间点取血0.3mL，血样迅速离心，取上清，立即保存于-20℃冰箱待测。实验完毕后，处理血样。使用UPLC-MS/MS对样品中的LZP-Gly和LZP的含量进行测定。
结果表明，大鼠血液中未检出LZP-Gly，只检出了LZP，表明在体离子导入过程中，LZP-Gly可被酶解并释放出LZP。透皮离子导入1h，虽然LZP达峰浓度小于口服LZP时的达峰浓度，但可使LZP血药浓度在一定时间段内维持在更高的浓度水平，更有利于在较长的时间对大鼠起到保护作用。结果如图10所示。这个结果说明，透皮离子导入LZP-Gly可以快速将治疗量的LZP递送进入体内，虽然达峰浓度不如口服LZP，但由于在透皮给药过程中，药物在皮肤中形成类似于“药物贮库”的模式，使得即使在电流停止后，药物依旧可以从皮肤中缓慢释放出来，维持血药浓度在一定时间区间比口服给药更加平稳，便于在更长时间里保护动物免于惊厥。
实施例11
药效学：20日龄SD大鼠，雌雄各半，适应环境三天后，随机抽取6只鼠作为空白对照组，其他大鼠于23日龄开始，进行热性惊厥诱导造模(造模前12h，大鼠开始禁食但不禁水)，方法如下：大鼠称重，打开水浴锅加热，温度计测量，待温度升至45℃并确保其维持45℃；在水浴锅内放入大鼠，大鼠头朝上，脖子以下浸入水中，防止其跳出，开始计时，热水浴时间不超过5min；观察大鼠在水中状态，待其出现抽搐状态，记下时间点取出大鼠至一干燥笼内，观察其状态及症状，记录其惊厥时长，待其出现摸脸动作，即为恢复意识。空白对照组按照同样操作诱导，热水浴温度控制在37℃。按此操作方法隔日诱导，共诱导5次，其中在5min内出现惊厥次数大于或等于4次则纳入实验，反之则剔除。取成功造模的大鼠6只，大鼠腹部及腿部剃毛，搭建离子导入装置，阳极池为PBS溶液，与给药池以盐桥相连，大鼠腹部粘上给药池，给药池中加入1.5g LZP-Gly凝胶，大鼠腿部粘上电极贴片以形成回路。电流强度设置为0.5mA/cm2，给药时间为40min，给药结束后，拆除装置，将大鼠腹部含药凝胶擦去，立即按前法诱导热性惊厥模型，记录症状。使用空白凝胶作为对照组。癫痫症状分级如表2所示。
结果表明，使用LZP-Gly凝胶进行透皮离子导入仅40min，即可有效保护大鼠的继发FS发作，且癫痫郑卓评分远低于使用空白凝胶进行离子导入组。说明离子导入LZP-Gly在可在短时间内有效干预FS的发生。结果如图11所示。
表2癫痫症状分级
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种抗热性惊厥药物组合物，其特征在于，包括苯二氮卓类前体药物和可药用辅料，所述苯二氮卓类前体药物由具备3位羟基的苯二氮卓类化合物的-OH经化学修饰后制得。
2.根据权利要求1所述的一种抗热性惊厥药物组合物，其特征在于，所述具备3位羟基的苯二氮卓类化合物为奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮和氯甲西泮。
3.根据权利要求2所述的一种抗热性惊厥药物组合物，其特征在于，所述具备3位羟基的苯二氮卓类化合物为劳拉西泮。
4.根据权利要求1所述一种抗热性惊厥药物组合物，其特征在于，所述苯二氮卓类前体药物由具备3位羟基的苯二氮卓类化合物与特定氨基酸通过酯化反应制得的氨基酸酯，所述氨基酸包括天然氨基酸及非天然氨基酸。
5.根据权利要求4所述一种抗热性惊厥药物组合物，其特征在于，所述氨基酸为甘氨酸。
6.一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，其特征在于，其递送方式为基于直流电或交流电的离子导入贴剂，敷用在皮肤后，打开电源，利用电迁移效应将药物贮库中的荷正电的苯二氮卓类前体药物通过皮肤递送进入血液循环，且可以通过改变电流强度和电流作用时长，有效、精确地调节药物递送进入体循环的绝对药量，便于个体化给药。
7.根据权利要求6所述的一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，其特征在于，荷正电的苯二氮卓类前体药物可在电场作用下迅速透皮递送，经真皮毛细血管吸收后进入体循环，并在这一过程中经体内的化学水解和酶水解作用，释放出等摩尔量的活性苯二氮卓类药物和氨基酸。
8.根据权利要求6所述的一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，其特征在于，透皮施用后，血液中的苯二氮卓类药物浓度迅速增加并在短时间内达到有效治疗剂量，发挥干预热性惊厥的治疗效果。
9.根据权利要求6所述的一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，其特征在于，体温调节中枢发育还不成熟的婴幼儿在口服用药和静脉注射给药都无法完成时，可便捷、无痛给药。
10.根据权利要求6所述的一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物的智能透皮递送系统，其特征在于，将离子导入贴片智能化，进行远程操控给药。
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