CN111067921A

CN111067921A - 一种口咽用水凝胶的制备方法

Info

Publication number: CN111067921A
Application number: CN202010066538.8A
Authority: CN
Inventors: 郑宏宇; 胡博志; 兰增金; 徐伟; 王晓颖
Original assignee: Lanjiatang Biological Medicine Fujian Co ltd
Current assignee: Lanjiatang Biological Medicine Fujian Co ltd
Priority date: 2020-01-20
Filing date: 2020-01-20
Publication date: 2020-04-28

Abstract

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种口咽用水凝胶，包括凝胶基质、柠檬酸、胶原蛋白、透明质酸钠、木糖醇、银离子、甘草酸二钾、苯甲醇、吐温‑80、丙二醇、薄荷、卵黄分离物、纯化水，涉及其制备方法以及可用于制备缓解口腔溃疡和/或咽喉肿痛的医疗用品的用途。本发明口咽用水凝胶安全性好，能有效缓解口腔溃疡，能够稍降低溃疡部位的炎症因子TNF‑α、IL‑1β、IL‑6水平，对口腔溃疡治疗起到很好的辅助作用，特别的是，能有效缓解上呼吸道感染所致的咽喉肿痛，具有非常好的临床应用前景。

Description

一种口咽用水凝胶的制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种口咽用水凝胶及其制备方法及其制备缓解口腔溃疡和/或咽喉肿痛的医疗用品的用途。

背景技术

口腔溃疡是常见的口腔黏膜疾病，其病因复杂，目前尚无理想的治疗方法。口腔溃疡发作时，局部灼痛明显，并且很多患者的病情时常反复，影响正常饮食和起居，甚至会影响工作或生活的情绪。

咽喉肿痛是一种最常见的病症，它多发于一年中的寒冷季节，感冒、扁桃体炎、鼻窦炎、百日咳、咽喉炎以及病毒感染甚至心肌梗死均可引起咽喉肿痛。

咽喉肿痛根据病因需要不同的治疗方式，但一般持续时间较长，严重影响患者的生活质量。因此，开发一些通用的缓解咽喉肿痛的药物或辅助治疗剂，来满足巨大的临床需求，具有重要的意义。

目前，口腔凝胶和口腔含漱液多用于对口腔溃疡的辅助治疗，如徐芳辉等，公开了一种组分为苯甲醇、聚山梨酯60、甘油、卡波姆、柠檬酸、氢氧化钾、木糖醇、纯化水制备的口腔溃疡护理凝胶，用于放化疗性口炎、口腔黏膜炎、口腔溃疡(复发性口腔溃疡或手术、假牙、正畸等引起的创伤性溃疡)中疗效较好(徐芳辉等，中南药学，13(5)，533-535)。

又如CN110215424A(公开日：2019.9.10)公开了一种口腔溃疡含漱液，其组成包括创口清理组分、水凝胶组分、表面活性剂组分和治疗组分。其中水凝胶组分包括：纯化水、磷酸氢二钠、糖精钠、卡波姆均聚物A、甘油、柠檬酸、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、氢氧化钾、苯甲醇、甜橙香精，用于缓解口腔溃疡。

以上口腔用凝胶或含漱液均用于对口腔溃疡辅助治疗，均未提及缓解咽喉肿痛的作用，而本发明提供一种口咽用水凝胶不仅可以缓解口腔溃疡，还可显著缓解咽喉肿痛。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口咽用水凝胶及其制备方法及其用于制备缓解口腔溃疡和咽喉肿痛的医疗用品的用途。

本发明提供一种口咽用水凝胶，包括以下组分：凝胶基质、柠檬酸、胶原蛋白、透明质酸钠、木糖醇、银离子、甘草酸二钾、苯甲醇、吐温-80、丙二醇、薄荷脑、卵黄分离物、纯化水。

所述柠檬酸还可以是柠檬酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠；所述胶原蛋白可以是鱼胶原蛋白或其他动物胶原蛋白；所述透明质酸钠还可以是透明质酸；所述木糖醇可以是山梨醇、甘露醇；所述甘草酸二钾可以是甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸三钠、甘草酸二钠、甘草酸单钾、甘草酸；所述吐温80可以是CO-40、吐温20、吐温60；所述丙二醇还可以是1,3丁二醇；所述薄荷脑还可以是薄荷香精。

本发明水凝胶，是指水状凝胶，具有较强流动性，可以制成喷剂，喷于口腔。

进一步地，口咽用凝胶的凝胶基质为卡波姆和组分A，组分A选自三乙醇胺、壳聚糖、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，优选为三乙醇胺。

进一步地，每100ml的水凝胶中，含有凝胶基质0.16～0.3g、柠檬酸0.02～0.05g、胶原蛋白0.03～0.06g、透明质酸钠0.2～0.4g、木糖醇2.5～3.5g、甘草酸二钾0.02～0.06g、苯甲醇0.2～0.5g、吐温-80 0.5～1.5g、丙二醇1～2g、薄荷脑0.01～0.03g、卵黄分离物0.05～0.15g，银离子用量为5-100ppm，其余为纯化水。

进一步地，每100ml的水凝胶中，卡波姆0.08～0.15g、三乙醇胺0.08～0.15g、柠檬酸0.02～0.05g、胶原蛋白0.03～0.06g、透明质酸钠0.2～0.4g、木糖醇2.5～3.5g、甘草酸二钾0.02～0.06g、苯甲醇0.2～0.5g、吐温-80 0.5～1.5g、丙二醇1～2g、薄荷脑0.01～0.03g、卵黄分离物0.05～0.15g，银离子用量为5-100ppm，其余为纯化水。

更优先地，每100ml的水凝胶中，卡波姆0.12％、三乙醇胺0.12％、柠檬酸0.04％、胶原蛋白0.05％、透明质酸钠0.3％、木糖醇3％、甘草酸二钾0.05％、苯甲醇0.4％、吐温-801％、丙二醇1.5％、薄荷0.02％、卵黄分离物0.10％，银离子用量为5-100ppm，其余为纯化水。

进一步地，所述卡波姆型号为：卡波姆-980。

本发明所述口咽用水凝胶由所述组分混合而制得，且卡波姆需要先制成预溶液。

进一步地，口咽用水凝胶由下列步骤制备：

(1)取卡波姆加入配料罐中，再加入纯化水，充分溶胀；作为预溶液1；

(2)加入透明质酸钠、胶原蛋白、甘草酸二钾、卵黄分离物、木糖醇、银离子、柠檬酸至纯化水中，搅拌至完全溶解作为预溶液2；

(3)取吐温-80、丙二醇混合搅拌均匀后加入薄荷脑，搅拌至完全溶解作为预溶液3；

(4)依次向预溶液1中加入预溶液2、3以及苯甲醇、三乙醇胺，搅拌溶解混匀；

(5)再加入剩余量的纯化水，继续搅拌10min，使溶液搅拌至均一状态，即得。

本发明所述口咽用水凝胶可用于制备缓解口腔溃疡和/或咽喉肿痛药物的用途。

进一步地，咽喉痛为上呼吸道感染引起的咽喉肿痛。

本发明口咽水凝胶由卡波姆、透明质酸等低毒材料配制而成，以保证使用的安全性。实验结果也表明，该口咽水凝胶安全性良好，无黏膜刺激性。在对口腔黏膜溃疡作用的实验中，通过组织切片可以看出该口咽水凝胶对口腔溃疡创面的愈合有很好的促进作用；从溃疡部位炎症因子的检测结果来看，能够稍降低溃疡部位的TNF-α、IL-1β、IL-6水平，这些作用将对口腔溃疡的治疗起到很好的辅助作用。

本发明口咽用水凝胶能有效缓解上呼吸道感染引起的咽喉肿痛，且效果比对照组好。且不良反应极小，在停止使用后，均可恢复。

通过使用本发明产品，使用部位的毛细血管收缩，皮肤神经末梢的敏感性降低，可以达到冷敷的目的；有助于缓解感冒、上火等引起的口腔溃疡、口咽部位的肿痛、干痒症状。也可缓解术后、放化疗后患者的口腔干燥等症状。

除非有相反的描述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述“医疗用品”是指针对处理伤口或者处理疾病所用的物品的总称。包括但不限于药品、医疗器械、医用敷料、医疗辅助用品。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

附图说明

图1一日最大给本品种量各组小鼠体重变化(n＝10)；

图2一日最大耐受量各组小鼠体重变化(n＝10)；

图3口腔黏膜组织刺激性实验粘膜组织病理切片图(10×)

A.口咽水凝胶组；B.空白对照组；

图4大鼠口腔黏膜组织病理切片图(HE,4×)(n＝6)

A.口咽水凝胶组；B.碘甘油对照组；C.空白对照组；D.阳性对照组。

具体实施方式

以下将通过具体实施例和测试效果来进一步说明本发明的发明内容。

实施例1口咽用水凝胶Ⅰ的制备

表1口咽用水凝胶Ⅰ投料量

具体制备步骤为(按表1投料量)：

(1)称取卡波姆用适量的纯化水充分溶胀作为预溶液1。

(2)以500mL纯化水加入透明质酸钠、胶原蛋白、甘草酸二钾、卵黄分离物、木糖醇、银离子、柠檬酸，搅拌至完全溶解作为预溶液2；

(3)称取吐温-80、丙二醇混合搅拌均匀后加入配方量的薄荷脑，搅拌至完全溶解作为预溶液3；

(4)然后依次向为预溶液1中加入预溶液2、3以及苯甲醇、三乙醇胺，搅拌溶解混匀；

(5)再加入剩余量的纯化水，定容至1000mL，继续搅拌10min，使溶液至均一状态，即得口咽水凝胶。

实施例2口咽用水凝胶Ⅱ的制备

表2口咽用水凝胶Ⅱ投料量

按照表2的投料量，参照实施例1的制备方法制备口咽用水凝胶Ⅱ。

实施例3口咽用水凝胶Ⅲ的制备

表3口咽用水凝胶Ⅲ投料量

按照表3的投料量，参照实施例1的制备方法制备口咽用水凝胶Ⅲ。

所制备的口咽用水凝胶通过下列试验来测试其安全性和有效性。

试验例1口咽用凝胶急性毒性试验及治疗大鼠口腔溃疡试验

1材料

1.1动物SD大鼠，清洁级，雌雄各半，体重200-210g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，实验动物许可证号：SCXK(沪)2017-0005。ICR小鼠，清洁级，雌性，体重24-33g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，实验动物许可证号：SCXK(沪)2016-0002。

1.2试剂口咽用水凝胶I(批号：CCG190601)；ELISA试剂盒(酶联生物有限公司，批号：LOT20190506)；苏木素(江莱生物有限公司，批号：20180301)；多聚甲醛(湖北兴银河化工有限公司，批号：L1521018)。

1.3仪器高速组织匀浆机(琪摩电子科技有限公司)；Nikon YS100型生物显微镜(日本Nikon公司)；LS-2065型石蜡切片机(河北慧采科技有限公司)；JY-BMC型生物组织冷冻包埋机(湖北锦源医疗科技有限公司)。

2方法

2.1测试用药口咽水凝胶：实施例1制备的口咽用水凝胶I。

2.2急性毒性评价

2.2.1小鼠LD₅₀测定取20只ICR小鼠，雌雄各半，随机分为2组，每组10只。分为口咽水凝胶组和生理盐水组。按小鼠灌胃最大给本品种剂量为0.3mL/10g，最多不超过1.0mL/只，灌胃给予口咽水凝胶，其给本品种浓度为临床制剂浓度的100倍。给本品种后记录小鼠体重、外观、行为、饮食、分泌物、排泄物的变化。

2.2.2小鼠一日最大耐受量(MTD)的测定因口咽水凝胶用最大允许浓度和最大允许容量给予动物时仍未能测出LD50，为了进一步了解该制剂的毒性情况，做一日最大耐受量(MTD)测定。取ICR小鼠10只，按口咽水凝胶0.3mL/10g剂量进行灌胃给本品种，间隔6小时给本品种1次。给本品种3次后连续观察7天，记录小鼠给本品种后外观(体重、皮肤毛发、眼和粘膜的变化)、行为、饮食、分泌物、排泄物及其中毒和死亡情况，生盐水组按上述操作作为对照。

2.3大鼠口腔粘膜刺激性试验

2.3.1大鼠口腔粘膜给本品种取SD大鼠18只，体重200～210g，雌雄各半，随机分成2组，即口咽水凝胶组和空白对照组。口咽水凝胶组以口咽水凝胶定量喷入大鼠口腔内，每隔1h重复一次，连续4次，空白对照组给予0.9％生理盐水按上述步骤同法操作。给本品种7天后，最后一次给本品种的次日，对受本品种颊部粘膜及其周围组织取样，进行病理组织学切片检查，评定口咽水凝胶对口腔黏膜的刺激性。

2.3.2大鼠口腔下颊粘膜及周围组织HE染色处死大鼠后，将大鼠口腔下颊粘膜及周围组织进行病理组织切片。取受本品种颊部粘膜及周围组织，组织块大小不超过1.5cm×1.5cm×0.5cm。进行初步修切后，尽快投入4％多聚甲醛中固定，常温放置24～48h。经70％、80％、90％浓度的乙醇溶液脱水后，用二甲苯使组织完全透明，经浸蜡、包埋、切片、HE染色、封固后，显微镜下进行组织学观察。

2.3.3组织学观察评价根据对口咽水凝胶的口腔黏膜刺激性程度作出评价。病理反应分级：0～4分，等级无；5～8分，等级轻度；9～11分，等级中度；12～16分，等级重度。光镜下观察粘膜组织形态学改变并按表4进行评分。

表4口腔黏膜组织病理反应评分标准

2.4对大鼠口腔溃疡作用实验

2.4.1建立大鼠口腔溃疡模型大鼠于造模前24h禁食，正常饮水，次日将大鼠用20％乌拉坦腹腔注射麻醉后，取相等面积的滤纸片蘸取40％冰醋酸，置于大鼠下颊黏膜半小时，实验第2天即可出现溃疡。

2.4.2试验分组及给本品种取SD大鼠48只，体重200～210g，雌雄各半，随机分成4组，每组12只，即：(1)碘甘油对照组：口腔溃疡模型大鼠给予碘甘油；(2)给本品种组：口腔溃疡模型大鼠给予口咽水凝胶；(3)空白对照组：正常大鼠口腔下颊给本品种0.9％生理盐水；(4)阳性对照组：口腔溃疡模型不做任何处理。

2.4.3观察指标和方法

造模第2天(24h后)，将造模成功的大鼠按组别进行给本品种。将口咽水凝胶0.1mL给本品种于大鼠口腔下颊，使本品种液与溃疡面充分接触每隔2h重复一次，连续4次，持续5d。碘甘油对照组与空白对照组按上述步骤同法操作。末次给本品种1h后处死动物，取受本品种颊部及周围组织分别做HE染色观察(方法同“2.2.2”项下)和炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)检测。

对各组大鼠口腔下颊口腔溃疡部位进行取样。取样时保持组织块区域面积及重量一致，取样后于预冷PBS(0.02mol/L，pH 7.0～7.2)中清洗去除血液备用；将组织块加入预冷PBS(组织与PBS的质量体积比为1:5)后，用匀浆机进行充分研磨；将制备好的匀浆液于5000×g离心5分钟，取上清液用ELISA试剂盒检测大鼠口腔下颊组织中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量。

3结果

3.1急毒性试验评价

3.1.1小鼠LD₅₀测定结果

各组小鼠给本品种后，均出现短暂静卧，大约1h后恢复正常，无小鼠死亡情况。给本品种组与对照组小鼠，大、小便颜色正常，毛色光泽。连续观察7d，分别于给本品种后每天同一时间称量各组小鼠的体重。结果(图1)数据表明各剂量组小鼠体重与空白对照组比较无统计学差异(P>0.05)。给本品种后14d各组小鼠无死亡、无异常反应。处死小鼠，解剖后，各小鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、胰腺、大肠、小肠等主要脏器体积、颜色、质地均无明显改变，故无法测得LD₅₀。

3.1.2小鼠MTD测定结果

给本品种后各组动物均无异常，除第1天小鼠灌胃后出现短暂不适，活动减少以外，未见动物中毒与死亡。结果(图2)表明给本品种组小鼠体重与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。给本品种后7d各组大鼠无死亡、无异常反应。处死，观察心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、胃、胰腺、大肠、小肠等主要脏器体积、颜色、质地均无明显改变。本实验给予小鼠制剂浓度为成品的100倍，日累积剂量为临床成人拟推荐日用剂量的144倍。表明护理口咽水凝胶临床应用的安全性较高。

3.2口腔黏膜组织刺激性实验结果

大鼠口腔下颊给予口咽水凝胶，未发现全身状况异常，镜下观察口咽水凝胶组HE染色组织切片，其组织上皮细胞组织层次清晰，粘膜上皮完整，未出现炎性细胞浸润及水肿现象，组织厚度在1.2～1.3mm，固有层未见血管充血状态。与生理盐水对照组相比无明显差异(见图3)。

通过显微镜下观察口咽水凝胶组和空白对照组，根据口腔黏膜组织病理反应评分标准，对各组大鼠口腔粘膜组织病理反应评分及分级(见表5)。

口腔粘膜刺激实验一般用于评价本品种物与口腔组织接触后对口腔粘膜组织产生的刺激性。通过组织切片后光镜观察的结果来看，口咽水凝胶对口腔粘膜的刺激反应结果为阴性，可认为该口咽水凝胶对口腔粘膜无刺激。

表5口腔黏膜组织病理反应评分及分级

3.3对大鼠口腔溃疡作用实验结果

3.3.1病理组织切片结果

镜下观察各组给本品种后情况(见图4)，阳性对照组水肿明显，组织厚度在2～2.2mm粘膜上皮脱落，细胞组织层次模糊，排列不整齐。碘甘油对照组水肿现象改善，上皮细胞组织层次清晰，粘膜上皮完整，但还可见2～3个炎性细胞。口咽水凝胶组给本品种后水肿改善，组织厚度在1.2～1.3mm，厚度与碘甘油组无明显差异，上皮细胞组织层次清晰，粘膜上皮完整，出现1～2个炎性细胞。空白对照组的组织上皮细胞组织层次清晰，炎性细胞出现0～1个粘膜上皮完整。

3.3.2大鼠口腔下颊组织中TNF-α、IL-1β、IL-6含量的比较

本实验以TNF-α、IL-6、IL-1β为检测指标来观察口咽水凝胶对大鼠口腔炎症反应的影响，结果发现，大鼠口腔溃疡时其口腔局部TNF-α、IL-1β、IL-6水平均明显升高，给予口咽水凝胶后均能在一定程度上降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，并且其对IL-1β水平的降低作用好于碘甘油组(见表6)。

表6各组大鼠口腔下颊组织中TNF-α、IL-1β、IL-6含量的比较

4结论

本发明口咽水凝胶属于医用敷料，仅对溃疡部位进行创面保护，减少感染加重的机率，并且配方中含有薄荷脑等成分，使患部毛细血管收缩，降低患部神经末稍敏感性，达到冷敷、祛痛，减轻患者痛苦的目的。

本发明口咽水凝胶由卡波姆、透明质酸等低毒材料配制而成，以保证使用的安全性。实验结果也表明，该口咽水凝胶安全性良好，无黏膜刺激性。在对口腔黏膜溃疡作用的实验中，通过组织切片可以看出该口咽水凝胶对口腔溃疡创面的愈合有很好的促进作用；从溃疡部位炎症因子的检测结果来看，能够稍降低溃疡部位的TNF-α、IL-1β、IL-6水平，这些作用将对口腔溃疡的治疗起到很好的辅助作用。本发明口咽水凝胶将在临床上有较好的应用前景。

试验例2缓解上呼吸道感染所致咽喉肿痛临床疗效评价

采用实施例1研制的口咽水凝胶缓解上呼吸道感染致咽喉肿痛，取得显著疗效，具体如下。

1资料与方法

1.1诊断标准

西医诊断标准：参照陈灏珠主编《实用内科学》(第10版)上呼吸道感染：①有感冒流行接触史；②以局部症状为主，全部症状可有或不明显。局部症状：喷嚏，鼻塞，流涕，有时咳嗽，咽喉肿痛，声嘶，流泪；全身症状：恶寒发热，全身不适，头痛头昏，四肢腰背酸痛；③血象：白细胞计数(white blood count，WBC)多正常或偏高。

根据《中本品种新本品种临床研究指导原则(试行)》中感冒风热证的诊断标准，主症：身热较著，微恶风，汗泄不畅，咽燥，或咽喉乳蛾红肿疼痛，鼻塞，流黄浊涕，脉象浮数。次症：头胀痛，咳嗽，痰黏或黄，口渴欲饮，舌薄白微黄，边尖红[2]，其中咽燥或咽喉乳蛾红肿疼痛为主症。

1.2病例资料

本试验选择2018年10月-2019年7月在福建中医药大学附属人民医院、附属第二人民医院门诊及住院缓解上呼吸道感染，证属风热感冒所致咽喉肿痛患者170例。按照随机对照原则，分为发本明研制口咽水凝胶I(采用本发明实施例1方法制备)治疗组(A组)和口腔溃疡含漱液(浙械注准20182630015)对照组(B组)各85例。

A组男性38例，女性47例；年龄13～65岁，平均(34.82±10.45)岁，病程12～24h，平均(29.12±7.56)h。

B组男性39例，女性46例，年龄12～63岁，平均(33.96±10.23)岁；病程14～35h，平均(28.46±8.35)h。

入选标准：①符合上呼吸道感染感冒风热证所致咽燥或咽喉肿痛辩证标准的诊断标准：白细胞计数偏高，且细胞分类中性粒细胞数比率偏高，初步判断为细菌感染者；②发病病程≤36h；③年龄12～65岁，男女随机；④患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②伴有心、肺、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神意识障碍患者；③肺炎、急慢性支气管炎、化脓性扁桃体炎，肺脓肿、支气管哮喘、支气管扩张等继发感染者；④WBC>4×109、淋巴细胞比率>40％，疑为病毒感染者；⑤就诊前12h内服用抗生素或退热本品种物者；⑥过敏体质或对治疗和对照本品种物成分过敏者；⑦既往有酗酒史、本品种物滥用史，或根据判断具有降低入选可能性或使入选复杂化的其他因素；⑧正在参加其他本品种物临床研究受试者。

1.3病例的脱落与处理

脱落病例：受试者依从性差、发生严重不良事件、自行退出者等均为脱落病例。统计分析时应结合实际情况处理；如发生本品种品不良反应者应计入不良反应的统计。

脱落病例的处理：当受试者脱落后，应向受试者询问理由,记录最后1次服本品种时间,完成所能完成的观测项目。本试验要求各组脱落病例数不超过试验病例总数的20％。

1.4病例的剔除及中止标准

①入选后发现不符合病例入选标准，或符合排除标准者；②随机分组后未服用过1次治疗本品种物者；③无任何试验记录者；④服用其他禁止使用、且影响治疗本品种物疗效判断的本品种物；⑤患者在进入试验后1d内退出，未完成规定观察期的，不作为试验病例统计；若在进入试验1d后退出则按无效病例统计，并详细记录其退出原因；因本品种物过敏或不良反应原因而无法继续试验者，列入观察病例统计，计入不良反应病例中评价；⑥未说明原因的失访者。

1.5治疗方法

两组患者均给予一般常规护理，包括充分休息、清淡饮食、合理营养等。观察期间1h测量体温(欧姆龙电子体温计)1次，直至热退；每6h观察咽喉部及上呼吸道1次，直至咽部肿痛消失。

A组给予本发明研制口咽水凝胶I：每日3～5次，每次使用时至少按压6次(0.125g/次)，也可根据症状酌情增加使用次数。

B组给予口腔溃疡含漱液：浙械注准20182630015，杭州吉为医疗科技有限公司，为含漱剂型。

两组均疗程5～7d，观察1个疗程。

1.5.1观察项目观察记录所有患者发热持续时间及程度，1h检测体温1次；观察患者咽喉红肿疼痛、扁桃体发炎程度及持续时间，每6h记录1次；观察患者上呼吸道感染其他症状变化，如咳嗽、流涕、咽痛、口渴等情况；检测血、尿、大便常规及肝肾功能。

1.5.2症状判定标准根据《中国新本品种临床研究指导原则(试行)》中的感冒症状分级量化标准中的感冒症状分级评价标准。

1.5.3疾病疗效判定标准①痊愈：用本品种48h内体温正常，症状体征消失，无反复；②显效：用本品种48h体温正常，症状体征总积分减少>2/3；③有效：用本品种72h内体温正常，但仍有反复，其余症状总积分。

1.6统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，①计数资料：两组咽痛(或咽痛减轻)不同缓解程度的构成比以及用本品种后疾病症状疗效比较，用行×列χ2检验；②计量资料：两组不同时间点体温的比较，经重复测量设计的方差分析，用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者72h内体温比较

在24h、24～48h、48～72h、72～120h内两组患者平均体温比较结果显示，A组患者体温降低明显。两组不同时间点体温的比较，经t检验，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7两组患者72h内体温比较

2.2两组患者72h内咽喉肿痛症状缓解比较

依据感冒症状分级量化评价表，咽痛症状分级：咽干、微痛为轻(1分)；咽痛，红肿为中(2分)；咽喉疼痛甚，音哑为重(3分)；症状消失记为0分。在24h、24～48h、48～72h、72～120h内两组患者咽痛症状缓解结果比较显示，A组明显优于B组。A组与B组频数(构成比)比较，经χ2检验，差异有统计学意义(χ2≥0.05，P<0.05)。见表8。

表8两组患者72h内咽喉肿痛症状缓解比较

2.3疾病症状疗效比较

用本品种后两组临床效果比较显示，A组总有效率为98.82％，B组为80.00％。A组与B组疗效比较，经χ2检验，差异有统计学意义(χ2＝10.729，P<0.05)。

见表9。

表9治疗后两组患者疗效比较

2.4不良反应

治疗期间，两组未发生明显影响治疗的本品种物不良反应。A组的不良反应发生率低于B组，经统计分析，差异无统计学意义(P＝0.226)。A组的不良反应主要为轻度、一过性的白细胞降低和轻度谷丙转氨酶升高；B组的不良反应主要为：胃肠道反应(轻微腹痛、腹泻、恶心、呕吐等)、肝功能异常，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高及外周血细胞下降等。治疗后两组复查血常规及肝肾功能，各项指标与治疗前比较，差异无统计学意义。

本次研究结果显示，研究组治疗后咽喉肿痛缓解率明显比对照组高(P＜0.05)；治疗前两组患者体温差异并不明显(P＞0.05)，除对照组治疗24h后与治疗前差异不明显(P＞0.05)，其余每两个时刻组内体温比较均有明显差异(P＜0.05)，且研究组体温明显比对照组低(P＜0.05)；研究组治疗总有效率明显比对照组高(P＜0.05)。与上述研究具有一致性。

综上所述，本发明口咽用水凝胶安全性好，能有效缓解口腔溃疡，能够稍降低溃疡部位的炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，对口腔溃疡治疗起到很好的辅助作用，特别的是，能有效缓解上呼吸道感染所致的咽喉肿痛，具有非常好的临床应用前景。

Claims

1.一种口咽用水凝胶，其特征在于：包括下述组分：凝胶基质、柠檬酸、胶原蛋白、透明质酸钠、木糖醇、银离子、甘草酸二钾、苯甲醇、吐温-80、丙二醇、薄荷脑、卵黄分离物、纯化水。

2.根据权利要求1所述的口咽用水凝胶，其特征在于：所述水凝胶每100ml中，含有凝胶基质0.16～0.3g、柠檬酸0.02～0.05g、胶原蛋白0.03～0.06g、透明质酸钠0.2～0.4g、木糖醇2.5～3.5g、甘草酸二钾0.02～0.06g、苯甲醇0.2～0.5g、吐温-80 0.5～1.5g、丙二醇1～2g、薄荷脑0.01～0.03g、卵黄分离物0.05～0.15g，银离子用量为5-100ppm，其余为纯化水。

3.根据权利要求1所述的口咽用水凝胶，其特征在于：所述凝胶基质为卡波姆和组分A；所述组分A选自三乙醇胺、壳聚糖、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一个或者多个，优先地，所述组分A为三乙醇胺。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的口咽用水凝胶，其特征在于：所述水凝胶每100ml中，含有卡波姆0.08～0.15g、三乙醇胺0.08～0.15g、柠檬酸0.02～0.05g、胶原蛋白0.03～0.06g、透明质酸钠0.2～0.4g、木糖醇2.5～3.5g、甘草酸二钾0.02～0.06g、苯甲醇0.2～0.5g、吐温-80 0.5～1.5g、丙二醇1～2g、薄荷脑0.01～0.03g、卵黄分离物0.05～0.15g，银离子用量为5-100ppm，其余为纯化水。

5.根据权利要求4所述的口咽用水凝胶，其特征在于：所述水凝胶每100ml中，含有卡波姆0.12g、三乙醇胺0.12g、柠檬酸0.04g、胶原蛋白0.05g、透明质酸钠0.3g、木糖醇3g、甘草酸二钾0.05g、苯甲醇0.4g、吐温-80 1g、丙二醇1.5g、薄荷脑0.02g、卵黄分离物0.10g，银离子用量为5-100ppm，其余为纯化水。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的口咽用水凝胶，其特征在于：所述卡波姆型号为：卡波姆-980。

7.一种权利要求1～6任意一项所述的口咽用水凝胶的制备方法，其特征在于：由所述组分混合制得。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：口咽用水凝胶由下列步骤制备：

(3)取吐温-80、丙二醇混合搅拌均匀后加入的薄荷脑，搅拌至完全溶解作为预溶液3；

9.权利要求1～6任意一项所述的口咽用水凝胶用于制备缓解口腔溃疡和/或咽喉肿痛的医疗用品的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述咽喉肿痛为上呼吸道感染引起的咽喉肿痛。