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CN110913887A - 用于儿科患者的生物药物组合物和方法 - Google Patents

用于儿科患者的生物药物组合物和方法 Download PDF

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CN110913887A
CN110913887A CN201880051204.4A CN201880051204A CN110913887A CN 110913887 A CN110913887 A CN 110913887A CN 201880051204 A CN201880051204 A CN 201880051204A CN 110913887 A CN110913887 A CN 110913887A
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asthma
eosinophilic
antibody
severe
pediatric subject
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J.斯坦费尔德
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GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

本公开内容涉及用于治疗儿科受试者中的白介素5(IL‑5)介导的疾病的组合物和相关方法。

Description

用于儿科患者的生物药物组合物和方法
发明领域
本公开内容涉及用于治疗儿科患者中的白介素5(IL-5)介导的疾病的组合物和相关方法。
发明背景
IL-5是分泌蛋白。IL-5在许多不同疾病中起作用,所述疾病例如哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎。这些严重的疾病影响着全世界数亿人,包括儿科患者。
这意味着存在适合于治疗儿科患者中的IL-5介导疾病的组合物的需要。此类组合物和相关方法由本公开内容提供。
发明内容
本公开内容的一个方面是治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的疾病的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此治疗儿科受试者中的疾病。
本公开内容的另一个方面是治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的疾病的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此治疗儿科受试者中的疾病。
本公开内容的另一个方面是降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的状况的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
本公开内容的另一个方面是降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的状况的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
本公开内容的另一个方面是用于治疗重量小于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
本公开内容的另一个方面是用于治疗重量大于或等于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
本公开内容的另一个方面是用于降低重量小于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
本公开内容的另一个方面是用于降低重量大于或等于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ IDNO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
附图简述
图1:框图1-1。关于临床实践的诊断流程图 – 初步介绍。
图2:框图3-5。控制症状且使未来风险降到最低的逐步方法。
图3:血液嗜酸性粒细胞计数与基线的比率(几何平均95%置信区间)。
具体实施方式
本公开内容提供了用于治疗儿科患者中的白介素5(IL-5)介导的疾病的组合物和方法,以及相关主题。
如本文使用的,术语“哮喘”意指特征在于可逆性气道阻塞和支气管痉挛的气道炎性疾病。常见症状包括喘息,咳嗽,胸闷和气短。哮喘是异质性疾病,通常特征在于慢性气道炎症。它通过呼吸道症状史定义,所述呼吸道症状例如随着时间过去且在强度中变化的喘息、气短、胸闷和咳嗽,连同可变呼气气流受限。
在本公开内容的方法中,可以根据由全球哮喘防治创议(Global Initiative forAsthma)(GINA),全球哮喘管理和预防策略(Global Strategy for Asthma Managementand Prevention)(2016更新)文件提供的指南进行受试者中的哮喘诊断。本领域普通技术人员将熟悉下文所示的GINA临床实践诊断流程图(图1),以及成人、青少年和6-11岁儿童中的哮喘诊断标准(表1),以及指南的其它方面(例如,关于孕妇等)。还参见表2和表3。
Figure 742352DEST_PATH_IMAGE001
Figure 659492DEST_PATH_IMAGE002
Figure 439229DEST_PATH_IMAGE003
Figure 917263DEST_PATH_IMAGE004
在本公开内容的方法中,“哮喘”可以是“轻度哮喘”、“中度哮喘”或“重度哮喘”。在本公开内容的方法中,可以根据GINA指南评价哮喘严重程度。特别地,哮喘严重程度可以根据控制症状和急性发作所需的治疗水平进行回顾性评价。例如,一旦患者已进行控制剂治疗数月,就可以进行评价,并且适当时,已尝试逐步减少治疗以找到患者的最低有效治疗水平。哮喘严重程度并非静态特征,并且可以在数月或数年内改变。
当患者已进行常规控制剂治疗数月时,可以评价哮喘严重程度:
• “轻度哮喘”是用第1步或第2步治疗(参见图2;框图3-5),即,用单独的根据需要的缓解用药,或用低强度控制剂治疗例如低剂量ICS、白三烯受体拮抗剂或色酮良好控制的哮喘。
• “中度哮喘”是用第3步治疗(参见图2;框图3-5),例如低剂量ICS/LABA良好控制的哮喘。
• “重度哮喘”是需要第4步或第5步治疗(参见图2;框图3-5),例如高剂量ICS/LABA,以防止其变得‘不受控制’的哮喘,或尽管这种治疗,仍保持‘不受控制’的哮喘。尽管由于不充分或不适当的治疗,或者长期依从性问题或共病(例如慢性鼻-鼻窦炎或肥胖),患有不受控制的哮喘的许多患者可能难以治疗,但欧洲呼吸学会/美国胸科学会重症哮喘特别工作组(European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on SevereAsthma)认为,对于患有难治性哮喘的患者和其中对共病的治疗的应答是不完全的患者应该保留“重度哮喘”的定义。在哮喘严重程度评价过程中也可以参考表4。
Figure 731636DEST_PATH_IMAGE005
在本公开内容的方法中,“哮喘”可以是“轻度嗜酸性粒细胞性哮喘”、“中度嗜酸性粒细胞性哮喘”或“重度嗜酸性粒细胞性哮喘”。
“轻度嗜酸性粒细胞性哮喘”是具有嗜酸性粒细胞性表型的轻度哮喘。例如,患有轻度嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者可能患有轻度哮喘,以及在过去12个月内大于或等于150个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于200个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于300个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于350个嗜酸性粒细胞/μL血液的血液嗜酸性粒细胞。
“中度嗜酸性粒细胞性哮喘”是具有嗜酸性粒细胞性表型的中度哮喘。例如,患有中度嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者可能患有中度哮喘,以及在过去12个月内大于或等于150个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于200个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于300个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于350个嗜酸性粒细胞/μL血液的血液嗜酸性粒细胞。
“重度嗜酸性粒细胞性哮喘”是具有嗜酸性粒细胞性表型的重度哮喘。例如,患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者可能患有重度哮喘,以及在过去12个月内大于或等于150个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于200个嗜酸性粒细胞/μL血液、在过去12个月内大于或等于300个嗜酸性粒细胞/μL血液(优选的)、在过去12个月内大于或等于350个嗜酸性粒细胞/μL血液的血液嗜酸性粒细胞。
患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者也可以满足表5中所述的一个或多个标准。
Figure 554098DEST_PATH_IMAGE006
重要的是,患有根据这些标准的重度嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者在治疗开始时可以具有小于150个嗜酸性粒细胞/μL血液。
美泊利单抗是单克隆抗体,其包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列。美泊利单抗以及包含美泊利单抗的重链CDR和轻链CDR(例如,SEQ ID NO:5-10)、或美泊利单抗的重链可变区和轻链可变区(例如,SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4)的抗原结合蛋白,特别是抗体分子,可以根据本公开内容的方法用于治疗患者。美泊利单抗特异性结合人IL-5(SEQ ID NO:11),并且拮抗IL-5R受体(包括SEQ ID NO:12和13)的活性。NUCALA™是FDA批准的包含美泊利单抗的药物组合物的实例。
美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物可以被指示用于儿科患者中的重度嗜酸性粒细胞性哮喘的附加维持治疗,所述重度嗜酸性粒细胞性哮喘如通过在过去12个月内大于或等于300个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞、和/或在治疗开始时大于或等于150个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞、和/或在治疗开始时小于150个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞所鉴定的。可替代地,美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物可以被指示用于儿科患者中的重度嗜酸性粒细胞性哮喘的附加维持治疗,所述重度嗜酸性粒细胞性哮喘如通过在过去12个月内大于或等于300个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞、和/或在治疗开始时大于或等于150个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞所鉴定的。美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物可以被指示用于儿科患者中的重度嗜酸性粒细胞性哮喘的附加维持治疗,所述重度嗜酸性粒细胞性哮喘如通过在过去12个月内大于或等于300个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞、和/或在治疗开始时小于150个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞所鉴定的。此类儿科患者可以是11岁至6岁(包括端值)。用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗可以减少儿科患者(例如,具有急性发作病史的患者)中的哮喘急性发作。当指示用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物治疗时,可以使用本公开内容的方法(即,用美泊利单抗的此类治疗可以与本公开内容的方法组合)。用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗可以:
a)产生急性发作频率中的减少。与安慰剂相比,用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗可以减少以下的速率:1)临床上显著的急性发作,2)需要住院治疗或ED就诊的急性发作,以及3)需要住院治疗的急性发作。这种益处可能潜在地导致由于哮喘的发病率和致命事件中的减少。
b)产生每日OCS剂量中的减少:用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以允许受试者减少其伴随皮质类固醇的日剂量,而不经历哮喘控制的丧失。与用安慰剂治疗的受试者相比,用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物治疗的受试者,可以实现每日口服皮质类固醇(OCS)剂量距离基线的中值百分比减少。另外,与用安慰剂治疗的受试者相比,用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物、或本公开内容的抗原结合组合物治疗的受试者,可以实现OCS剂量的减少。
c)产生肺功能中的改善:与安慰剂相比,通过用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以证实支气管扩张剂前和后FEV1的临床上相关的变化。肺功能中的任何改善在这个受试者群体中具有特别的临床重要性,因为大多数处于包括高剂量ICS(吸入皮质类固醇)和/或OCS加上控制剂用药的最大哮喘疗法中。
d)产生哮喘控制中的改善:与安慰剂相比,在具有美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的ACQ-5或ACQ-7中,可以观察到统计上显著和临床上相关的改善,指示受试者可以通过向其现有哮喘治疗中添加美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物来实现哮喘控制。
e)产生生活质量中的改善:与安慰剂相比,用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物,证实SGRQ评分中的统计上显著和临床上相关的变化。受试者可以经历哮喘症状和执行日常活动的能力中的明显改善。
f)产生效力和药效效应的持久性:在一段时间的治疗持续时间内(例如4、8、9、12、16和20周),可以观察到哮喘急性发作和血液嗜酸性粒细胞中的持续减少,以及肺功能、哮喘控制和生活质量中的改善,且没有耐受的发展。
g)产生血液嗜酸性粒细胞中的减少。用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以导致受试者中的血液嗜酸性粒细胞的迅速减少。
在本公开内容的方法中,“哮喘”可以是“重度哮喘”。在本公开内容的方法中,“哮喘”也可以是如上文讨论的“轻度哮喘”、“中度哮喘”、“重度哮喘”、“轻度嗜酸性粒细胞性哮喘”、“中度嗜酸性粒细胞性哮喘”或“重度嗜酸性粒细胞性哮喘”。用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗这些状况。
在本公开内容的方法中,“哮喘”可以是“不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘”。患有不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者满足表6中所述的标准。
Figure 821131DEST_PATH_IMAGE007
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘。
在本公开内容的方法中,“哮喘”可以是“嗜酸性粒细胞性哮喘”。患有嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者满足表7中所述的标准。
Figure 82348DEST_PATH_IMAGE008
在本公开内容的方法中,“哮喘”可以是“亚嗜酸性粒细胞性哮喘”。患有亚嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者满足表8中所述的标准。
Figure 751227DEST_PATH_IMAGE009
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗嗜酸性粒细胞性哮喘,并且也可以用于治疗亚嗜酸性粒细胞性哮喘。
如本文使用的,术语“大疱性类天疱疮”(BP)意指急性或慢性自身免疫性皮肤病,涉及在皮肤层表皮和真皮之间的空间处的水疱,更适当地称为大疱形成。BP是最常见的自身免疫性水疱性皮肤病。它特征性地影响老人(>70岁),具有5至35/百万的年发病率。BP的发病率以17%/年的平均值急剧增加。BP经常始于在囊泡和水疱出现之前的极度瘙痒的皮肤损伤,类似于湿疹或荨麻疹。在10%-30%的患者中,BP也涉及口腔粘膜。疾病严重程度可以借助于自身免疫性大疱性皮肤病症强度评分(ABSIS)来确定,所述评分评估受累区域以及疾病活动性。该疾病是由于对连接粘附复合物的结构组分的自身免疫应答,导致真皮-表皮连接处的损伤伴随表皮下的水疱形成。具体地,已鉴定了针对半桥粒抗原BP180和BP230的自身反应性B和T细胞应答。针对BP180的自身抗体的血清水平反映了疾病的严重程度和活性。T细胞是记忆性CD4+细胞,产生Th1和Th2细胞因子两种,主要是IL-4、IL-5和IL-13。IL-5和嗜酸细胞活化趋化因子在水疱液中丰富地发现。IL-5的产生确实与血液嗜酸性粒细胞增多症和BP患者的皮肤中的显著嗜酸性粒细胞浸润相关。嗜酸性粒细胞被认为通过释放有毒的颗粒蛋白(ESP、MBP)和蛋白水解酶,而关键地牵涉水疱形成。
如本文使用的,术语“嗜酸性粒细胞性食管炎”(EoE)意指涉及嗜酸性粒细胞的食管过敏性炎症状况。症状是吞咽困难,食物嵌塞和胃灼热。EoE的特征在于嗜酸性粒细胞类型的白血细胞向食管的上皮衬里的致密浸润。基于嗜酸性粒细胞在过敏反应中发挥的重要作用,EoE被认为是针对摄入食物的过敏反应。EoE诊断实验对象组可以用于诊断EoE。如果胃食管反流不响应一天两次的高剂量质子泵抑制剂(PPI)的6周试验,或者如果阴性动态pH值排除胃食管反流病(GERD),则也可以诊断EoE。在内窥镜下,在食管壁上可以看到脊、沟或环。有时,多个环可以在食管中出现,由于环与猫食管的相似性,导致术语“波纹状食管”或“猫食管”。食管白色渗出液的中存在也是诊断的提示。在内窥镜时采取活组织检查时,通常可以在浅表上皮中看到众多嗜酸性粒细胞。需要最少15个嗜酸性粒细胞/高倍视野来作出诊断。嗜酸性粒细胞性炎症并不仅限于单独的食管,还延伸到整个胃肠道。也可能存在显著的脱颗粒的嗜酸性粒细胞,如同可能存在微脓肿和基底层扩张一样。在放射学上,术语“环状食管”已用于钡吞咽研究时嗜酸性粒细胞性食管炎的出现,以与有时因食管反流而可见的瞬态横向褶皱(称为“猫食管”)形成对比。
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗COPD。
患有“慢性阻塞性肺疾病”(COPD)的受试者可以满足下述标准中的一个或多个:a)先前的COPD诊断:根据通过美国胸科学会/欧洲呼吸学会的定义,具有至少1年的临床上记录的COPD病史的受试者;b)COPD的严重程度:受试者可能呈现下述:测量的沙丁胺醇前后的一秒内用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)比<0.70,以确认COPD的诊断;使用全国健康与营养调查研究(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES)III参考方程式计算的,测量的沙丁胺醇后FEV1>20百分比和预测正常值的<=80百分比:c)急性发作病史:在12个月内充分记录的以下病史(如病历验证):至少两次中度COPD急性发作。中度定义为全身性皮质类固醇(IM、静脉内或口服)的使用和/或用抗生素治疗,或至少一次重度COPD急性发作。重度定义为需要住院治疗。注意:在受试者服用吸入皮质类固醇(ICS)加上长效β2受体激动剂(LABA)加上长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)时,必须已发生至少一次急性发作。注意:单独抗生素的先前使用不符合中度急性发作,除非使用专门用于治疗COPD的恶化症状;以及d)伴随的COPD疗法:充分记录的关于优化护理标准(SoC)背景疗法的需求,所述背景疗法包括对于之前12个月的ICS加上2种另外的COPD用药(即三联疗法),并且满足下述标准:紧临向医疗保健提供者就诊之前,最少3个月的吸入皮质类固醇(剂量为>=500微克(mcg)/天的丙酸氟替卡松剂量当量加上)使用;或LABA和LAMA。
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗COPD。
如本文使用的,术语“嗜酸性肉芽肿性多血管炎”(EGPA)意指自身免疫状况,其引起具有气道过敏性超敏反应(特应性)史的人中的小尺寸和中等尺寸血管的炎症(血管炎)。EGPA也可以称为查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss Syndrome)(CSS)或变应性肉芽肿病。EGPA通常表现为三个阶段。早期(前驱性)阶段以气道炎症为标记;几乎所有患者都经历哮喘和/或变应性鼻炎。第二阶段的特征在于异常高数目的嗜酸性粒细胞(高嗜酸性粒细胞增多症),其引起组织损伤,最常见的是对肺和消化道的损伤。第三阶段由血管炎组成,所述血管炎最终可以导致细胞死亡并且可能是危及生命的。
患有EGPA的受试者可以满足一个或多个下述标准:a)哮喘;b)大于差异白血细胞计数10%的血液嗜酸性粒细胞水平;c)单神经病或多神经病的存在;d)未固定的肺浸润;e)鼻旁窦异常的存在;以及e)血管外嗜酸性粒细胞的组织学证据。为了分类目的,如果前述六个标准中的至少四个为阳性,则患者应该被说成患有EGPA。
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗EGPA。本公开内容的组合物可以每4周一次以300 mg的量施用于儿科EGPA患者。
如本文使用的,术语“高嗜酸性粒细胞综合征”(HES)意指这样的疾病,其特征在于至少六个月的血液中持续升高的嗜酸性粒细胞计数(≥ 1500个嗜酸性粒细胞/mm³),而无任何可辨别的原因,伴随心脏、神经系统或骨髓的受累。
患有高嗜酸性粒细胞综合征的受试者可以满足一个或多个下述标准:a)高嗜酸性粒细胞综合征的记录病史;b) 大于1500个细胞的血液嗜酸性粒细胞计数,持续六个月;c)器官系统受累的体征和症状;以及d)在综合评估后,没有寄生、过敏或其它原因的嗜酸性粒细胞增多的证据。
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗高嗜酸性粒细胞综合征。
如本文使用的,术语“鼻息肉”意指特征在于鼻腔息肉的存在的疾病,此类息肉可以在上部鼻腔中和/或可以源于窦口鼻道复合体内。
患有鼻息肉的受试者可以满足一个或多个下述标准:a)鼻息肉的记录病史;或b)检查(例如内窥镜检查)时显而易见的鼻息肉。
用包含美泊利单抗的组合物或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物的治疗,可以用于根据本公开内容的方法治疗鼻息肉。
如本文使用的,术语“特应性皮炎”意指特征在于慢性瘙痒、苔藓样变、干燥病、红斑丘疹和斑块的炎症性皮肤状况。
在本公开内容的方法中,“特应性皮炎”可以是“中度至重度特应性皮炎”。患有中度至重度特应性皮炎的受试者可以满足表9中所述的一个或多个标准。
Figure 744591DEST_PATH_IMAGE010
患有中度至重度特应性皮炎的受试者可以是18岁以下的儿童,至少18岁或更大的成人,18至70岁(包括端值)的成人,或11岁至6岁(包括端值)的儿科受试者。受试者可以是男性或女性。优选待治疗的女性受试者并未怀孕,并未哺乳和/或不太可能变得怀孕。
特应性皮炎的诊断基于Eichenfield修订的Hanifin和Rajka标准。参见表10和Eichenfield等人,70 J Am Acad Dermatol 338(2014)。
Figure 498920DEST_PATH_IMAGE011
卫生保健专业人员的整体评价(HGA)是用于评价受试者的特应性皮炎的当前状态/严重程度的临床工具。参见Rehal等人,6 PLos ONE e17520(2011)和表11。它是总体疾病严重程度的静态5点形态学评价,如通过受过训练的卫生保健专业人员使用红斑、浸润、丘疹、渗出和结痂的临床特征作为指南确定的。HGA未参考以前的评分而进行。每次评价都应该作为在评价时所有受影响区域的严重程度的视觉‘平均值’进行。
Figure 298249DEST_PATH_IMAGE012
体表面积百分比(% BSA)的评价是关于特应性皮炎的总受累皮肤百分比的估计量。参见表12。% BSA评价可以通过分别从4个体表区域中的每个查看发炎区域来执行:头与颈部、上肢、躯干和下肢,并且这些身体区域中的每个可以潜在地具有高达100%的受累。评定者(例如,卫生保健专业人员)估计关于每个区域的受累皮肤百分比用于% BSA面积评分,且然后将其乘以适当的比例乘数,以得出% BSA区域受累值(对于≥8岁的受试者,头部0.1、上肢0.2、躯干0.3和下肢0.4)。对区域% BSA受累值求和,以生成总受累% BSA。区域% BSA面积评分也用作矩阵的部分,以计算EASI评分。
Figure 821634DEST_PATH_IMAGE013
EASI评分系统是用于评价特应性皮炎的标准化临床工具,其考虑了所受累的%体表面积(% BSA)的总体程度以及每种临床体征的严重程度评分:红斑、硬结/丘疹、表皮剥落和苔藓样变。参见Hanifin等人,10 Exp Dermatol 11(2001);Rullo等人,36 Allergol etImmunopathol 201(2008)和表13。来自% BSA评价的% BSA面积评分将用作矩阵的部分,以计算EASI评分。对于4个身体区域(头与颈部、上肢、下肢和躯干)中的每个,在4点量表(0至3)上评级关于每个临床体征(红斑、硬结/丘疹、表皮剥落和苔藓样变)的严重程度评分。对关于每个区域的每个体征的严重程度评分求和,然后乘以% BSA面积评分以及适当的比例乘数(对于≥8岁的受试者,头部0.1、上肢0.2、躯干0.3和下肢0.4),以生成区域EASI评分。然后对区域EASI评分求和,以得出最终EASI评分。EASI评分是未参考以前的评分而进行的静态评价。
Figure 251479DEST_PATH_IMAGE014
治疗有效量的美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物,可以用于治疗患有特应性皮炎的患者或减少此类患者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。此类特应性皮炎可以是中度特应性皮炎或重度特应性皮炎。
根据本公开内容的方法,用美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物治疗特应性皮炎,例如中度特应性皮炎或重度特应性皮炎,可以产生选自以下的至少一种结果:
a)0或1的HGA评分,以及HGA中的至少2级改善(例如,相对于起始HGA评分);
b)湿疹面积及严重程度指数(EASI)评分中的降低(例如,相对于起始EASI评分);
c)受影响的总体表面积的百分比(% BSA)中的降低(例如,相对于起始% BSA);和/或
d)根据Eichenfield修订的Hanifin和Rajka标准(Eichenfield等人,70 J Am AcadDermatol 338(2014),通过卫生保健专业人员确定受试者并未患有特应性皮炎。
根据本公开内容的方法治疗后的EASI评分可以小于16,例如约0至小于16。治疗后的EASI评分也可以是约0至约15、约0至约14、约0至约13、约0至约12、约0至约11、约0至约10、约0至约9、约0至约8、约0至约7、约0至约6、约0至约5、约0至约4、约0至约3、约0至约2、约0至约1、约1至小于16、约2至小于16、约3至小于16、约4至小于16、约5至小于16、约6至小于16、约7至小于16、约8至小于16、约9至小于16、约10至小于16、约11至小于16、约12至小于16、约13至小于16、约14至小于16、约15至小于16、约2至约15、约3至约14、约4至约13、约5至约12、约6至约11、约7至约10、约8至约9、约0至约8、约8至小于16、约0至约4、约4至约8、约8至约12和约12至小于16。
根据本公开内容的方法治疗后的% BSA可以小于约10%,例如约0%至小于10%。治疗后的% BSA也可以是约1%至小于10%、约2%至小于10%、约3%至小于10%、约4%至小于10%、约5%至小于10%、约6%至小于10%、约7%至小于10%、约8%至小于10%、约9%至小于10%、约0%至约9%、约0%至约8%、约0%至约7%、约0%至约6%、约0%至约5%、约0%至约4%、约0%至约3%、约0%至约3%、约0%至约2%、约0%至约1%、约0%至约5%、约5%至小于10%、约0%至约2.5%、约2.5%至约5%、约5%至约7.5%和约7.5%至小于10%。
如本文使用的,术语“抗原结合蛋白”指分离的抗体,抗体片段(例如Fab等)及其它抗体衍生的蛋白质构建体,例如包含抗体结构域(例如结构域抗体等)的那些构建体,其能够结合人IL-5(SEQ ID NO:11)。
如本文使用的,术语“抗体”指具有免疫球蛋白样结构域(例如,IgG、IgM、IgA、IgD或IgE)的分子,并且包括这种类型的单克隆、重组、多克隆、单克隆、重组、多克隆、嵌合、人和人源化分子。单克隆抗体可以由表达抗体的真核细胞克隆产生。单克隆抗体也可以由真核细胞系产生,由于将编码这些的核酸序列引入细胞内,所述真核细胞系可以重组表达抗体的重链和轻链。从不同的真核细胞系例如中国仓鼠卵巢细胞、杂交瘤或衍生自动物(例如人)的永生化抗体细胞产生抗体的方法是众所周知的。
抗体可以衍生自大鼠、小鼠、灵长类动物(例如食蟹猴、旧大陆猴或巨猿(GreatApe))、人或其它来源,例如使用分子生物学技术生成的编码抗体分子的核酸。
抗体可以包含恒定区,其可以是任何同种型或亚类。恒定区可以是IgG同种型,例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体。抗原结合蛋白恒定区可以是IgG1
抗原结合蛋白可以包含选自突变恒定结构域的一种或多种修饰,使得抗体具有增强的效应子功能/ADCC和/或补体激活。
抗体可能能够结合靶抗原。此类靶抗原的实例包括人IL-5,其包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列。
包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列的美泊利单抗是此类抗体的实例。美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物结合人IL-5,并且拮抗其活性。
美泊利单抗是重组人源化单克隆抗体(IgG1,κ)。美泊利单抗具有两条轻链和两条重链。
美泊利单抗的重链和轻链通过单个二硫键共价连接,并且重链通过两个二硫键彼此连接,导致典型的IgG分子。
美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物可以作为含有抗体和赋形剂的冻干粉末提供,所述冻干粉末可以用药学可接受的载体(例如无菌水)重构。然后可以将这种重构的药物组合物皮下或静脉内施用(例如,伴随进一步稀释)。美泊利单抗或本公开内容的包含美泊利单抗的组合物也可以作为含有抗体、赋形剂和药学可接受的载体的液体制剂提供。然后可以将这种液体药物组合物皮下或静脉内施用(例如,伴随进一步稀释)。
如本文使用的,术语“抗体变体”意指由于在至少一条重链、轻链或这些的组合中的至少一种氨基酸修饰(例如,通过具有不同的氨基酸侧链),翻译后修饰,或者其它修饰而与亲本抗体不同的抗体,所述修饰导致相对于亲本抗体的结构变化(例如,不同的氨基酸侧链、不同的翻译后修饰或其它修饰)。美泊利单抗是此类亲本抗体的一个实例。结构变化可以通过本领域众所周知的各种方法例如LC-MS、直接测序直接确定,或者经由诸如等电聚焦等等方法间接确定。此类方法是本领域普通技术人员众所周知的。
如本文使用的,术语“IL-5”意指包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列的人IL-5。
如本文使用的,与抗原结合蛋白有关的术语“特异性结合”意指抗原结合蛋白结合靶抗原以及靶抗原内的离散结构域或离散的氨基酸序列,而不结合或不显著结合其它(例如无关)蛋白。然而,这个术语不排除以下事实:抗原结合蛋白也可以与紧密相关的分子(例如,具有高度序列同一性或者来自另一个属或物种的那些分子)交叉反应。本文描述的抗原结合蛋白可以结合人IL-5或人IL-5受体,其亲和力是它们结合紧密相关的分子的至少2、5、10、50、100或1000倍。
抗原结合蛋白-靶抗原相互作用的结合亲和力(KD)可以是1 mM或更少、100 nM或更少、10 nM或更少、2 nM或更少、或者1 nM或更少。可替代地,KD可以是5至10 nM;或1至2nM。KD可以是1 pM至500 pM;或500 pM至1 nM。抗原结合蛋白的结合亲和力由结合常数(Ka)和解离常数(Kd)决定(KD = Kd/Ka)。结合亲和力可以通过BIACORE™来测量,例如,通过将测试抗体捕获到蛋白A包被的传感器表面上,并且使靶抗原流过该表面。可替代地,结合亲和力可以通过FORTEBIO来测量,例如,将测试抗体受体捕获到蛋白A包被的针上,并且使靶抗原流过该表面。
Kd可以是1x10-3 Ms-1或更少、1x10-4 Ms-1或更少、或者1x10-5 Ms-1或更少。Kd可以是1x10-5 Ms-1至1x10-4 Ms-1;或1x10-4 Ms-1至1x10-3 Ms-1。缓慢的Kd可以导致抗原结合蛋白-靶抗原复合物的缓慢解离,并且改善靶抗原的中和。
如本文使用的,术语“特异性抗原结合活性”意指如通过表面等离振子共振(SPR)测量的抗原结合活性。IL-5特异性结合活性可以使用BIACORETM仪器通过SPR进行确定,所述BIACORETM例如以结合模式执行。它是结合活性除以样品中的总蛋白质含量。
如本文使用的,术语“FcRn结合活性”意指如通过表面等离振子共振(SPR)测量的新生儿Fc(FcRn)受体结合活性。FcRn结合可以使用BIACORETM仪器进行确定。它是与FcRn受体的结合活性除以样品的总蛋白质浓度。
用于特异性抗原结合和FcRn结合的SPR方法使用美泊利单抗的参考标准品。美泊利单抗参考标准品可以用于测定中,以获得系统适用性和样品可比性数据,以确保方法适当地执行。参考标准品可以允许建立校准曲线,并且从曲线内插样品的浓度。
“分离”预期将分子例如抗原结合蛋白或核酸从它可能在其中在自然界中发现的环境中取出。例如,可以将分子纯化,脱离它通常在自然界中与其一起存在的物质。例如,样品中的分子质量可以是总质量的95%。重要的是,本公开内容的美泊利单抗和抗原结合蛋白通常作为组合物提供,所述组合物可以包含本公开内容的核酸、缓冲液、残余缓冲液、盐、抗衡离子、水、醇或载体等等的任何组合。
术语“VH”和“VL”在本文中分别用于指抗原结合蛋白的重链可变区和轻链可变区。
“CDR”定义为抗原结合蛋白的互补决定区氨基酸序列。这些是免疫球蛋白重链和轻链的高变区。在免疫球蛋白的可变部分中存在三个重链和三个轻链CDR(或CDR区)。因此,如本文使用的,“CDR”指所有三个重链CDR、所有三个轻链CDR、所有重链和轻链CDR或至少一个CDR,并且其中所述至少一个CDR是CDRH3。框架区在这些CDR区中的每一个之后。可接受的重链可变区和轻链可变区框架1、框架2和框架3区域容易被本领域普通技术人员识别。可接受的重链恒定区(包括铰链区)和轻链恒定区也容易被本领域普通技术人员识别。可接受的抗体同种型类似地容易被本领域普通技术人员识别。
在说明书自始至终,可变结构域序列和全长抗体序列中的氨基酸残基根据Kabat编号约定进行编号。类似地,说明书中使用的术语“CDR”、“CDRL1”、“CDRL2”、“CDRL3”、“CDRH1”、“CDRH2”、“CDRH3”遵循Kabat编号约定。
对于本领域技术人员显而易见的是,对于可变结构域序列和全长抗体序列中的氨基酸残基,存在替代的编号约定。对于CDR序列也存在替代编号约定,例如根据Chothia编号约定阐述的那些。抗体的结构和蛋白质折叠可以意指其它残基被视为CDR序列的部分,并且应由技术人员理解为如此。
技术人员可获得的CDR序列的其它编号约定包括“AbM”(University of Bath)和“接触”(University College London)方法。可以使用Kabat、Chothia、AbM和接触方法中的至少两种方法确定最小重叠区域,以提供“最小结合单元”。最小结合单元可以是CDR的子部分。
下表14表示使用关于每个CDR或结合单元的每种编号约定的一种定义。表14中使用Kabat编号方案来编号可变结构域氨基酸序列。应该注意的是,某些CDR定义可以根据所使用的各个出版物而变。
Figure 493104DEST_PATH_IMAGE015
查询核酸序列和主题核酸序列之间的“同一性百分比”是表示为百分比的“同一性”值,在执行配对BLASTN比对后,主题核酸序列与查询核酸序列具有100%查询覆盖率时,通过BLASTN算法计算所述“同一性”值。查询核酸序列与主题核酸序列之间的此类配对BLASTN比对,通过使用在美国国家生物技术信息中心(National Center forBiotechnology Institute)的网站上可获得的BLASTN算法的缺省设置来执行,其中关闭关于低复杂性区域的过滤器。重要的是,查询序列可以由本文的一个或多个权利要求中鉴定的核酸序列来描述。
在本公开内容的组合物和相关方法中可能有用且包括的核酸序列,可以与本公开内容中鉴定的核酸序列(例如,编码抗体重链或抗体轻链的核酸)具有约85%至约100%、约90%至约100%、约95%至约100%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%和约100%的同一性。在本公开内容中,所描述的核酸序列之间的同一性百分比可以包括上文叙述的同一性百分比范围的任何离散的子范围(例如,特定范围内的整数值的任何范围或特定范围内离散的子值)。
查询氨基酸序列和主题氨基酸序列之间的“同一性百分比”是表示为百分比的“同一性”值,在执行配对BLASTP比对后,主题氨基酸序列与查询氨基酸序列具有100%查询覆盖率时,通过BLASTP算法计算所述“同一性”值。查询氨基酸序列与主题氨基酸序列之间的此类配对BLASTP比对,通过使用在美国国家生物技术信息中心的网站上可获得的BLASTP算法的缺省设置来执行,其中关闭关于低复杂性区域的过滤器。重要的是,查询序列可以由本文的一个或多个权利要求中鉴定的氨基酸序列来描述。
在本公开内容的组合物和相关方法中可能有用且包括的氨基酸序列,可以与本公开内容中鉴定的氨基酸序列(例如,抗体重链或抗体轻链)具有约85%至约100%、约90%至约100%、约95%至约100%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%和约100%的同一性。在本公开内容中,所描述的氨基酸序列之间的同一性百分比可以包括上文叙述的同一性百分比范围的任何离散的子范围(例如,特定范围内的整数值的任何范围或特定范围内离散的子值)。
术语“肽”、“多肽”、“蛋白质”和“肽链”各自指包含两个或更多个氨基酸残基的分子。肽可以是单体的或聚合的。
本领域充分公认的是,某些氨基酸取代视为“保守的”。基于共同侧链特性和取代将氨基酸分成组,并且组内维持抗原结合蛋白的所有或基本上所有结合亲和力的取代视为保守取代。参见表15。本文公开的抗原结合蛋白可以包含此类“保守”氨基酸取代。
表15.
侧链 成员
疏水的 met、ala、val、leu、ile
中性亲水的 cys、ser、thr
酸性的 asp、glu
碱性的 asn、gln、his、lys、arg
影响链取向的残基 gly、pro
芳香族的 trp、tyr、phe
如本文使用的,术语“药物组合物”意指适合于施用于患者的组合物。
本文所述的药物组合物可以包含如本文所述的抗体的纯化制剂。
例如,药物制剂可以包含与药学可接受的载体组合的如本文所述的抗体的纯化制剂。
通常,此类药物组合物包含药学可接受的载体,如可接受的药学实践所已知且要求的。此类载体的实例包括灭菌的载体,例如盐水、林格氏溶液或右旋糖溶液,任选地用合适的缓冲剂缓冲至在5至8的范围内的pH。
药物组合物可以通过注射或输注(例如静脉内、腹膜内、皮内、皮下、肌内或门静脉内)施用。此类组合物适当地不含可见的颗粒物质。药物组合物可以包含1 mg至10 g的抗原结合蛋白,例如5 mg至1 g的抗原结合蛋白。可替代地,组合物可以包含5 mg至500 mg,例如5 mg至50 mg的抗原结合蛋白。
用于制备此类药物组合物的方法是本领域技术人员众所周知的。药物组合物可以包含以单位剂型的1 mg至10 g的抗原结合蛋白,任选地连同使用说明书一起。药物组合物可以根据本领域技术人员众所周知或显而易见的方法冻干(冷冻干燥),用于在施用之前重建。当抗体具有IgG1同种型时,可以将铜螯合剂例如柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)或EDTA或组氨酸加入药物组合物中,以减少铜介导的这种同种型抗体的降解程度。药物组合物还可以包含增溶剂例如精氨酸,表面活性剂/抗聚集剂例如聚山梨醇酯80,以及惰性气体例如氮以替换小瓶顶部空间的氧。
如本文使用的,术语“治疗有效量”意指这样的试剂(例如抗体或药物组合物)量,其在待治疗状况(例如哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎)的一种或多种症状的治疗或管理中提供治疗益处。哮喘—包括哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘和亚嗜酸性粒细胞性哮喘—的一种或多种症状的此类治疗或管理的实例包括1)减少哮喘急性发作的频率;2)减少至首次临床上显著急性发作的时间,所述临床上显著急性发作需要口服或全身性皮质类固醇、住院治疗和/或急诊科(ED)就诊;3)减少需要住院治疗(包括插管和进入重症监护病房)或ED就诊的急性发作的频率;4)减少需要住院治疗或ED就诊的首次急性发作的时间;5)临床支气管扩张剂前FEV1距离基线的变化;6)临床支气管扩张剂后FEV1距离基线的变化;7)哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire)(ACQ)评分距离基线的变化;8)如通过肺量测定法评价的改善的肺功能(例如,肺活量(VC),用力肺活量(FVC),以0.5、1.0(FEV1)、2.0和3.0秒的间隔时间的用力呼气量(FEV),用力呼气流量25–75%(FEF 25–75)和最大通气量(MVV)的总肺容量,潮气量(idal volume),残气量,补呼气量,补吸气量,深吸气量,吸入性肺活量,肺活量,功能残气量,表示为总肺容量的百分比的残气量,肺泡气容量,包括传导气道容量的肺实际容量,用力肺活量等);以及9)减少需要用于控制的类固醇(例如口服类固醇或通过任何途径施用的类固醇—如泼尼松、泼尼松龙等)的哮喘急性发作。需要用于控制的类固醇的哮喘急性发作的此类减少可以是需要类固醇(例如口服类固醇)的急性发作中的大约50%减少。
治疗有效量和治疗方案一般可以凭经验确定,并且可能取决于因素,例如患者的年龄、重量和健康状况,以及待治疗的疾病或病症。此类因素在主治医师的权限范围内。
施用于受试者的抗原结合蛋白的剂量一般为1 μg/kg至150 mg/kg、0.1 mg/kg至100 mg/kg、0.5 mg/kg至50 mg/kg、1至25 mg/kg、约0.3 mg/kg至约3 mg/kg、或1至10 mg/kg受试者的体重。例如,剂量可以是10 mg/kg、30 mg/kg或60 mg/kg。剂量也可以是10 mg/kg至110 mg/mg、15 mg/kg至25 mg/kg、或15 mg/kg至100 mg/kg。抗原结合蛋白可以例如肠胃外,皮下,静脉内或肌内施用。剂量也可以在每个受试者的基础上施用,例如约20 mg/受试者至约750 mg/受试者、约75 mg/受试者至约750 mg/受试者、约20 mg/受试者至约200mg/受试者。剂量可以是关于这些剂量范围的任何离散的子范围。例如,剂量也可以在每个受试者的基础上皮下施用,例如约100 mg/受试者(例如,每四周一次)、或300 mg/受试者(或可以皮下施用其它剂量,只要提供与用静脉内施用实现的大致相同、或可比较的生物利用度—例如100 mg/受试者的三个剂量,以实现皮下施用的300 mg/受试者的总剂量)。
优选重量小于40 kg的儿科受试者接受40 mg的剂量,并且重量大于或等于40 kg的儿科受试者接受100 mg美泊利单抗的剂量。进一步优选此类剂量皮下施用。
本文提供的任何类型的范围包括在所述特定范围内的所有值以及关于特定范围的端点的值。
需要时,本公开内容的抗体或抗原结合蛋白(例如,作为药物组合物)的有效日剂量可以作为以在一天内的适当间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个剂量施用,任选地,以单位剂型。例如,待施用于重量大于或等于40 kg的儿科受试者的100 mg剂量,可以作为0.5 ml的两个分开剂量(例如皮下注射)施用,所述剂量各自含有50 mg的美泊利单抗。
剂量的施用可以通过在2至24小时,例如2至12小时、或2至6小时的时期内的缓慢连续输注。此类施用可以导致减少的副作用。
剂量的施用可以根据需要重复一次或多次,例如每天三次、每天一次、每2天一次、每周一次、每14天一次、每月一次、每3个月一次、每4个月一次、每6个月一次或每12个月一次。抗原结合蛋白可以通过维持疗法进行施用,例如每周一次共6个月或更长的时期。抗原结合蛋白可以在一个周期中通过间歇疗法施用例如3至6个月的时期,然后为3至6个月的无剂量,随后为再次3至6个月的抗原结合蛋白施用,依此类推。
例如,该剂量可以每14或28天皮下施用一次,以在每天中施用多重剂量的形式。在一个实施方案中,组合物的剂量是每4周(28天)一次100 mg。
抗原结合蛋白可以以这样的方式施用于受试者,以便将疗法靶向特定部位(例如上臂或大腿等)。
本公开内容的方法中的抗原结合蛋白可以与一种或多种其它治疗活性剂,例如抗体或小分子抑制剂组合使用。
如本文使用的,术语“治疗”及其语法变化意指治疗性疗法。提及特定状况,治疗意指:(1)改善该状况的一种或多种生物学表现的状况,(2)干扰a)导致或负责该状况的生物级联中的一个或多个点、或b)该状况的一种或多种生物学表现,(3)减轻与该状况或其治疗有关的一种或多种症状、效应或副作用,(4)减缓该状况的进展或者该状况的一种或多种生物学表现,或(5)预防该状况的一种或多种生物学表现的发作。由此也考虑了预防性疗法。技术人员将了解,“预防”不是绝对术语。在医学中,“预防”应理解为指药物的预防性施用,以基本上减小状况或其生物学表现的可能性或严重程度、或者延迟此类状况或其生物学表现的发作。
术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。受试者通常是人。受试者也可以是哺乳动物,例如小鼠、大鼠或灵长类动物(例如狨猴或猴)。受试者可以是非人动物。本公开内容的抗原结合蛋白、组合物和方法也具有兽医用途。待治疗的受试者可以是农场动物,例如牛或公牛、绵羊、猪、阉牛、山羊或马,或者可以是驯养动物,例如犬或猫。动物可以是任何年龄,或成熟的成年动物。
治疗可以是治疗性、预防性或预防的。受试者将是有此需要的受试者。除了将来可能发展疾病的那些之外,需要治疗的那些还可以包括已经患有特定医学疾病的个体。
因此,如果指定的话,则本文描述的本公开内容的方法、抗原结合蛋白和组合物可以用于预防性治疗或预防治疗。在这种情况下,本公开内容的方法、抗原结合蛋白和组合物可以用于预防或延迟疾病的一个或多个方面或症状的发作。受试者可以是无症状的。受试者可以对该疾病具有遗传倾向。将预防有效量的抗原结合蛋白施用于此类个体。预防有效量是预防或延迟本文所述疾病的一个或多个方面或症状发作的量。
本公开内容的方法、抗原结合蛋白和组合物无需实现完全治愈,或者根除疾病的每一种症状或表现,以构成可行的治疗性处理。如本领域公认的,在治疗方法中用作治疗剂的药物可以减少给定疾病状态的严重程度,但无需取消疾病的每一种表现以视为有用的治疗剂。类似地,预防性施用的治疗无需完全有效地预防疾病的发作,以便构成可行的预防性试剂。简单地减少受试者中疾病的影响(例如,通过减少其症状的数目或严重程度、或通过增加另一种治疗的有效性、或通过产生另一种有益效应),或减少疾病发生的可能性(例如,通过延迟疾病的发作)或恶化是足够的。
如本文使用的,“曲线下面积”或“AUC”是血浆中的物质浓度针对时间的曲线图中的曲线下面积。AUC可以是在时间间隔过程中的瞬时浓度的积分的量度,并且具有单位:质量*时间/体积。AUC通常通过梯形法(例如,线性、线性对数)来计算。AUC通常对于零到无限的时间间隔给出,并且指出其它时间间隔(例如AUC(t1,t2),其中t1和t2是该间隔的起始和结束时间)。因此,如本文使用的,“AUC0-24”指在24小时时期内的AUC,而AUC(0-inf)指在无限时间段内的AUC。
如本文使用的,“Tmax”指在向哺乳动物施用物质后,达到该物质在哺乳动物的血浆中的最大浓度的观察时间。
如本文使用的,“最大血浆浓度”或“Cmax”意指在向哺乳动物施用物质后,在哺乳动物血浆中观察到的物质(例如抗体)的最高浓度。
如本文使用的,“在稳态下的最大血浆浓度”或“Cmax SS”意指如通过药代动力学建模确定的,在稳态下的血浆中的最大浓度,并且是通过群体PK方法获得的关于在稳态下的Cmax的群体估计量。稳态指其中药物的总体摄入与其消除适当地处于动态平衡的情况。通常,一般认为在药物的定期给药起始后,当时间为关于药物的半衰期的4至5倍时达到稳态。
如本文使用的,“血清或血浆半衰期”指通过正常的生物过程,施用于哺乳动物的物质的一半数量待从哺乳动物的血清或血浆中代谢或消除所需的时间。
本公开内容的一个方面是治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的疾病的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此治疗儿科受试者中的疾病。
在本公开内容的方法的一个实施方案中,抗体的治疗有效量为约40 mg。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,抗体每个月施用约一次。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,儿科受试者具有选自以下的绝对血液嗜酸性粒细胞计数:大于或等于150个细胞/μL和大于或等于300个细胞/μL。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,儿科受试者选自早产新生儿、足月新生儿、28天至11个月的儿童、12个月至23个月的儿童、2岁至6岁的儿童、16岁至12岁的儿童、6岁至小于18岁的儿童、以及12至18岁的儿童。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,儿科受试者为约6岁至约12岁(包括端值)。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,儿科受试者患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,儿科受试者具有选自以下的治疗结果:相对于在抗体施用之前的绝对血液嗜酸性粒细胞计数,在绝对血液嗜酸性粒细胞计数中的降低,相对于在抗体施用之前的哮喘控制问卷7量表上的评分,在哮喘控制问卷7量表上的评分降低,以及相对于在抗体施用之前的儿童哮喘控制测试(Childhood AsthmaControl Test)上的评分,在儿童哮喘控制测试上的评分降低。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,通过安全注射器或自动注射器来施用抗体。
本公开内容的另一个方面是治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的疾病的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此治疗儿科受试者中的疾病。
在本公开内容的方法的另一个实施方案中,抗体的治疗有效量为约100 mg。
本公开内容的另一个方面是降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的状况的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
本公开内容的另一个方面是降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的状况的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
本公开内容的另一个实施方案是根据本公开内容的组合物和/或本公开内容的方法,其用于在疗法中使用。
本公开内容的另一个实施方案是根据本公开内容的组合物和/或本公开内容的方法,其用于在治疗以下中使用:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎。
本公开内容的另一个方面是用于治疗重量小于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
在本公开内容的组合物的另一个实施方案中,抗体的治疗有效量为约40 mg。
本公开内容的另一个方面是用于治疗重量大于或等于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
在本公开内容的组合物的另一个实施方案中,抗体的治疗有效量为约100 mg。
本公开内容的另一个方面是用于降低重量小于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
本公开内容的另一个方面是用于降低重量大于或等于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ IDNO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
在本公开内容的方法的一个实施方案中,抗原结合蛋白的量为约2 mg至约600mg。例如,抗原结合蛋白(例如抗体)的量可以是2 mg、10 mg、30 mg、100 mg、300 mg或600mg剂量。
在本公开内容的方法的一个实施方案中,抗原结合蛋白每3个月施用一次或每6个月施用一次。
一个实施方案是本公开内容的方法,其中药学有效的载体包含以约pH 5.5至约pH6.0的水性液体制剂,其含有约40 mM组氨酸、约180 mM海藻糖、约100 mM精氨酸、约8 mM甲硫氨酸、约0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和约0.05 mM EDTA。
本公开内容的组合物和包含本公开内容的抗体或抗原结合蛋白的那些可以进一步包含选自磷酸氢二钠七水合物、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠和组氨酸的缓冲剂,其提供6.8至7.2的pH或pH 6.2至pH 6.6的pH,其中pH值6.3是优选的。本公开内容的组合物中的缓冲液可以以约10-30 mM、约10-20 mM、约20 mM或约15.5 mM的范围存在。例如,本公开内容的组合物中的缓冲液以约20 mM、或约15.5 mM磷酸氢二钠七水合物存在。这些组合物可用于本公开内容的方法中。
本公开内容的组合物可以包含磷酸氢二钠七水合物和柠檬酸缓冲剂,其提供6.2至6.6(包括端值)的pH,其中pH值6.3是优选的。磷酸氢二钠七水合物缓冲剂可以以约15-16.4 mM的范围存在,并且柠檬酸缓冲剂可以以约3.8-4.9mM的范围存在。例如,本公开内容的组合物可以包含约15.5 mM的磷酸氢二钠七水合物和约4.5 mM的柠檬酸一水合物。
本公开内容的组合物可以进一步包含糖。本公开内容的组合物可以进一步包含蔗糖。蔗糖可以以约5-20%;约10-15%、约11-13%或约12%重量/体积的范围存在于本公开内容的组合物中。
本公开内容的组合物可以进一步包含聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80可以以约0.01-0.1%重量/体积的范围存在。例如,聚山梨醇酯80可以以约0.02%重量/体积、或约0.05%重量/体积存在于本公开内容的组合物中。
本公开内容的组合物可以进一步包含EDTA。EDTA可以以约0.01-0.1mM的范围存在。例如,EDTA可以以约0.05 mM存在。
在一个实施方案中,本公开内容的组合物进一步包含20 mM的磷酸氢二钠七水合物、12%重量/体积的蔗糖和0.05%重量/体积的聚山梨醇酯80。
在另一个实施方案中,本公开内容的组合物进一步包含15.5 mM的磷酸氢二钠、3.9 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05mM的EDTA。
本公开内容的组合物可以包含pH 6.2的水性液体制剂,其含有16.1 mM的磷酸氢二钠七水合物、3.9 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05 mM的EDTA。
本公开内容的组合物可以包含pH 6.2的水性液体制剂,其含有15.2 mM的磷酸氢二钠七水合物、4.8 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05 mM的EDTA。
本公开内容的组合物可以包含pH 6.4的水性液体制剂,其含有15.8 mM的磷酸氢二钠七水合物、4.2 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05 mM的EDTA。
本公开内容的组合物可以包含pH 6.6的水性液体制剂,其含有16.3 mM的磷酸氢二钠七水合物、3.7 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05 mM的EDTA。
本公开内容的组合物可以包含pH 6.3的水性液体制剂,其含有15.5 mM的磷酸氢二钠七水合物、4.5 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05 mM的EDTA。重要的是,可以调节生产过程的切向过滤和超滤交换步骤,以生产本公开内容的组合物,例如pH 6.3的本公开内容的组合物,其包含15.5 mM的磷酸氢二钠七水合物、4.5 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80、0.05 mM的EDTA—或其它此类液体制剂。
本公开内容的组合物可以包含单克隆抗体和缓冲剂的纯化制剂,其中所述组合物为pH 6.8至7.2,其中所述缓冲剂为组氨酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐或其盐。
在本公开内容的组合物中,缓冲剂可以是选自磷酸氢二钠七水合物、磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸盐中的至少一种。
在本公开内容的组合物中,缓冲剂可以是磷酸钠、磷酸钾或柠檬酸钠。
本公开内容的组合物可以包含糖、碳水化合物和/或盐。
本公开内容的组合物还可以包含蔗糖或海藻糖。
本公开内容的组合物还可以包含单克隆抗体和缓冲剂的纯化制剂,其中所述组合物为pH 6.8至7.2,其中所述缓冲剂为磷酸盐或其盐。
本公开内容的组合物还可以包含选自以下的一种:具有20 mM的磷酸氢二钠七水合物、12%重量/体积的蔗糖和0.05%重量/体积的聚山梨醇酯80的第一制剂;以及具有15.5mM的磷酸氢二钠七水合物、3.9 mM的柠檬酸一水合物、12%重量/体积的蔗糖、0.02%重量/体积的聚山梨醇酯80和0.05 mM的EDTA的第二制剂;以及具有26 mM的磷酸氢二钠七水合物、15%重量/体积的蔗糖和0.065%重量/体积的聚山梨醇酯80的第三制剂。组合物可以处于6.8至约7.2、约6.1至约6.5、或约6至约6.6的pH下。
本文所述的组合物可以通过许多常规技术生产。例如,组合物可以在重组表达系统中表达并且从其中纯化。在一个实施方案中,通过在适合于表达包含SEQ ID NO:1和SEQID NO:2的多肽的条件下,培养宿主细胞的方法产生组合物,其中组合物被表达,且任选地纯化,且任选地配制在药物组合物内。
许多不同的表达系统和纯化方案可以用于产生组合物。一般地,用编码抗体的重组表达载体转化宿主细胞。可以采用广泛范围的宿主细胞,包括哺乳动物起源的真核细胞系(例如,CHO、Perc6、HEK293、HeLa、NS0)。合适的宿主细胞包括哺乳动物细胞,例如CHO (例如CHOK1和CHO-DG44)。
宿主细胞可以是分离的宿主细胞。宿主细胞通常不是多细胞生物(例如,植物或动物)的部分。宿主细胞可以是非人宿主细胞。
用于与真核或哺乳动物细胞宿主一起使用的适当的克隆和表达载体以及克隆方法是本领域已知的。
细胞可以在促进抗体表达的条件下进行培养。例如,生产生物反应器用于培养细胞。生产生物反应器的体积可以是:(i)约20,000升,约10,000升;约5,000升;约2,000升;约1,000升;或约500升;或(ii)500至20,000升;500至10,000升;500至5,000升;1,000至10,000升,或2,000至10,000升。例如,细胞可以在生产生物反应器中在约6.75至pH 7.00的pH下培养。可替代地,细胞可以在生产生物反应器中培养约12至约18天。可替代地,细胞可以在生产生物反应器中在约6.75至pH 7.00的pH下培养约12至约18天。该培养步骤可以帮助控制脱酰胺的抗体变体的水平,例如,减少脱酰胺的抗体变体的水平。
可以通过常规蛋白质纯化程序来回收且纯化组合物。例如,可以直接从培养基中收获组合物。细胞培养基的收获可以经由澄清,例如通过离心和/或深度过滤。组合物的回收随后为纯化,以确保足够的纯度。
一个或多个层析步骤可以用于纯化中,例如一种或多种层析树脂;和/或一个或多个过滤步骤。例如,使用树脂如蛋白A、G或L的亲和层析可以用于纯化组合物。可选择地,或除此之外,离子交换树脂如阳离子交换可以用于纯化组合物。可替代地,或除此之外,疏水相互作用层析树脂可以用于纯化组合物。可替代地,纯化步骤包括:亲和层析树脂步骤,随后为阳离子交换树脂步骤,随后为疏水相互作用层析树脂步骤。
例如,使收获物与蛋白A树脂接触。包含组合物的溶液可以从蛋白A树脂中洗脱,并且在pH 3.3至3.7下处理15至240分钟。这个蛋白A树脂步骤可以帮助控制聚集的抗体变体的水平,例如减少聚集的抗体变体的水平。
然后可以通过深度过滤和/或双层过滤进一步澄清包含组合物的溶液。
可替代地,或除此之外,可以使用阴离子交换树脂。可以使包含组合物的溶液与阴离子交换树脂(例如Q-SEPHAROSE™ Fast Flow阴离子交换层析)在8.3至8.7的装载pH下接触。包含组合物的溶液可以从阴离子交换树脂中洗脱,并且保持96小时或更短。这个阴离子交换树脂步骤可以帮助控制脱酰胺的抗体变体的水平,例如,减少脱酰胺的抗体变体的水平。
任选地,可以将胍和/或硫酸铵加入包含组合物的溶液中,并且保持15至240分钟。
可替代地,或除此之外,可以使用疏水相互作用层析树脂。可以使包含组合物的溶液与疏水相互作用层析树脂(例如,苯基SEPHAROSE™快速流动层析)以12至27g蛋白质/L树脂的装载比接触。例如,可以使用约9至约11的洗脱梯度体积(床体积;BV)洗脱包含组合物的溶液。在从疏水相互作用层析树脂中洗脱的过程中,可以使用约17至约23的洗脱峰截止终止(cut stop)(最大峰高的%)。这个疏水相互作用层析树脂步骤可以帮助控制聚集的抗体变体的水平,例如,减少聚集的抗体变体的水平。
然后可以过滤包含组合物的溶液以去除病毒。然后可以将组合物的溶液以约76 g蛋白/L至约82 g蛋白/L或约100 g蛋白/L的抗体浓度配制。可以将包含组合物的溶液填充到容器内并冷冻。可以将包含组合物的溶液的等分试样冻干。可以通过添加水来重构冻干产物,以产生以约6.8至约7.2的pH,包含75 mg/L的蛋白质、单克隆抗IL-5抗体和20 mM的磷酸氢二钠七水合物、12%重量/体积的蔗糖和0.05%重量/体积的聚山梨醇酯80的组合物。
本公开内容的方法和本公开内容的组合物还可以用于实现较低的类固醇剂量或较低剂量的其它药物—例如图2或表4中所示的那些。
总之,本公开内容包括:
在一个方面,治疗儿科受试者中的疾病的方法包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的疾病的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此治疗儿科受试者中的疾病。
本公开内容的另一个方面是治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的疾病的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此治疗儿科受试者中的疾病。
本公开内容的另一个方面是降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的状况的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
本公开内容的另一个方面是降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:a)鉴定患有选自以下的状况的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;并且b)向儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;由此降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
在所公开的方法的一个实施方案中,抗体的治疗有效量为约40 mg。
在所公开的方法的另一个实施方案中,抗体每个月施用约一次。
在所公开的方法的另一个实施方案中,儿科受试者具有选自以下的绝对血液嗜酸性粒细胞计数:大于或等于150个细胞/μL和大于或等于300个细胞/μL。
在所公开的方法的另一个实施方案中,儿科受试者选自早产新生儿、足月新生儿、28天至11个月的儿童、12个月至23个月的儿童、2岁至6岁的儿童、16岁至12岁的儿童、6岁至小于18岁的儿童、以及12至18岁的儿童。
在所公开的方法的另一个实施方案中,儿科受试者为约6岁至约12岁(包括端值)。
在所公开的方法的另一个实施方案中,儿科受试者患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘。
在所公开的方法的另一个实施方案中,儿科受试者具有选自以下的治疗结果:相对于在抗体施用之前的绝对血液嗜酸性粒细胞计数,在绝对血液嗜酸性粒细胞计数中的降低,相对于在抗体施用之前的哮喘控制问卷7量表上的评分,在哮喘控制问卷7量表上的评分降低,以及相对于在抗体施用之前的儿童哮喘控制测试上的评分,在儿童哮喘控制测试上的评分降低。
在所公开的方法的另一个实施方案中,通过安全注射器或自动注射器来施用抗体。
在所公开的方法的另一个实施方案中,抗体的治疗有效量为约100 mg。
本发明的另一个实施方案是根据本公开内容的方法的任何一个方面或实施方案的组合物,其用于在疗法中使用。
本发明的另一个实施方案是根据本公开内容的方法的任何一个方面或实施方案的组合物,其用于在治疗以下中使用:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎。
本公开内容的另一个方面是用于治疗重量小于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
本公开内容的另一个方面是用于治疗重量大于或等于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述抗体的治疗有效量为约40 mg。
本公开内容的另一个方面是用于降低重量小于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
用于降低重量大于或等于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于儿科受试者的抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述抗体每个月施用约一次。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述儿科受试者具有选自以下的绝对血液嗜酸性粒细胞计数:大于或等于150个细胞/μL和大于或等于300个细胞/μL。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述儿科受试者选自早产新生儿、足月新生儿、28天至11个月的儿童、12个月至23个月的儿童、2岁至6岁的儿童、16岁至12岁的儿童、6岁至小于18岁的儿童、以及12至18岁的儿童。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述儿科受试者为约6岁至约12岁(包括端值)。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述儿科受试者患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述儿科受试者具有选自以下的治疗结果:相对于在抗体施用之前的绝对血液嗜酸性粒细胞计数,在绝对血液嗜酸性粒细胞计数中的降低,相对于在抗体施用之前的哮喘控制问卷7量表上的评分,在哮喘控制问卷7量表上的评分降低,以及相对于在抗体施用之前的儿童哮喘控制测试上的评分,在儿童哮喘控制测试上的评分降低。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中通过安全注射器或自动注射器来施用抗体。
另一个实施方案是本公开内容的组合物,其中所述抗体的治疗有效量为约100mg。
实施例
实施例1
儿童中皮下施用的美泊利单抗的药代动力学和药效学
美泊利单抗是人源化的免疫球蛋白G(IgG1)单克隆抗体(mAb),其显示出剂量比例和时间依赖性的药代动力学。如本文所述,研究了美泊利单抗在患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘的6至11岁的儿童中的药代动力学(PK)和药效学(PD)。在研究的部分A中,描述了取决于参与者的体重,皮下施用的美泊利单抗40毫克(mg)或100 mg的PK/PD。研究的部分B将是长期安全性/药效学阶段,其中进一步52周的延长治疗在任选的基础上提供给对于继续治疗合格的那些受试者。
在研究中,在就诊2(第0周)时,体重<40千克(kg)的儿科受试者在上臂或大腿中用美泊利单抗40 mg皮下给药,而体重>=40 kg的参与者用美泊利单抗100 mg皮下给药。如下所述筛选了大约40个年龄6至11岁的男性或女性参与者,以实现大约28个合格的参与者进入治疗阶段,以允许20个可评估参与者的可用性,其中最少6个参与者入选<40 kg体重组。研究的总持续时间为22周,并且包括1-2周的导入期、12周的治疗期和8周的随访阶段。如果参与者完成了研究的所有阶段,包括随访阶段(第20周[就诊8]),则认为该参与者已完成了研究。
在研究的第一臂中,参与者施用40 mg美泊利单抗(该臂包括完成PK/PD研究的部分A且将完成部分B的患者)。在研究的这个臂中,体重< 40 kg的参与者在上臂或大腿中接受皮下施用的0.4毫升(mL)重构的美泊利单抗。用于这个臂的美泊利单抗作为在无菌小瓶中的100 mg冻干饼提供,用于在上臂或大腿中的皮下施用。在个体使用之前,用无菌注射用水将小瓶重构。
在研究的第二臂中,参与者施用100 mg美泊利单抗(该臂包括完成PK/PD研究的部分A且将完成部分B的患者)。在研究的这个臂中,体重>= 40 kg的参与者在上臂或大腿中皮下接受1.0 mL重构的美泊利单抗。用于该第二臂的美泊利单抗如上文对于研究的第一臂所述提供且重构。
研究中的儿科患者满足下述纳入标准:
• 在筛选时年龄6至11岁(包括端值)。
• 在就诊1之前至少12个月,根据地区哮喘指南(即美国国立卫生研究院(NationalInstitute of Health)(NIH)、全球哮喘防治创议(GINA)等)定义的重度哮喘的诊断。如果参与者从未去过研究场所,则参与者/监护人必须自行报告哮喘的医师诊断,并且研究者必须通过与参与者/监护人一起回顾医疗史来确认。
• 与哮喘有关的嗜酸性粒细胞性气道炎症,所述哮喘在性质中表征为嗜酸性粒细胞性的,如通过以下指示的:在过去12个月内证实的>=300个细胞/微升(细胞/μL)的外周血嗜酸性粒细胞计数升高、或在就诊1时>=150/μL的外周血嗜酸性粒细胞计数升高。
• 在就诊1之前的12个月内,充分记录的关于用吸入皮质类固醇(>200 μg/天的丙酸氟替卡松药物粉末吸入器[DPI]或每天等价物)的定期治疗的需求,伴随或不伴随维持口服皮质类固醇(OCS)。ICS剂量应该代表6-11岁的儿童中的中等剂量或高剂量[GINA]。
• 用另外的控制剂用药至少3个月的当前治疗,或过去12个月内至少连续3个月的另外控制剂用药的记录失败。[例如长效β-2-激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)或茶碱。]
• 一秒内用力呼气量(FEV1):在就诊1或就诊2时的持续气道阻塞(在研究用药的第一个剂量之前执行的FEV1),如通过以下指示的:预测的支气管扩张剂前FEV1 <110%(Quanjer,2012年)或FEV1:用力肺活量(FVC)比率<0.8。
• 尽管高剂量吸入皮质类固醇(ICS)的使用,但在就诊1之前的12个月内,先前确认的两次或更多次急性发作的病史,需要用全身性皮质类固醇(CS)(肌内[IM]、静脉内或口服)的治疗。对于接受维持性CS的参与者,用于急性发作的CS治疗必须具有剂量中的两倍或更大的增加。
• 在导入期过程中,基线ICS和/或另外的控制剂用药的剂量或方案中无变化。
• 男性或女性:具有生育潜力的女性必须承诺对于试验的持续时间和调查产品的最后一个剂量后4个月,可接受的避孕方法的一致和正确的使用。具有生育潜力的女孩需要尿妊娠测试。这个测试将在初次筛选就诊(就诊1)时执行,并且将在调查产品施用之前、以及在早期撤药和随访就诊期间的每个预定的研究就诊时执行。
• 父母/监护人能够在参与研究之前给出书面知情同意书,其包括遵从同意书中列出的要求和约束的能力。如果适用的话,则参与者必须能够并且愿意根据当地要求给出参加研究的同意。
• 对于部分B:受试者已完成一直到且包括就诊8的所有研究评价,并且在部分A接受了调查产品(IP)的所有3个剂量
• 对于部分B:主要研究者(PI)已执行了利益/风险评价,并且这个评价支持用美泊利单抗的继续疗法。
• 受试者的父母(或监护人)已给出同意书,并且受试者已给出关于继续治疗的同意。
关于根据研究的部分A治疗的患者的结果如下(表16);关于待在研究的部分B中评估的结果的领域也如下:
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上文对于某些行标识的“50 kg”组对应于重量大于或等于40 kg的儿科患者,而上文对于某些行标识的“27 kg”组对应于重量小于40 kg的儿科患者。
实施例2
药代动力学和药效学分析
如此处所述,按部分执行研究结果的药代动力学(PK)和药效学(PD)分析。使用SAS软件(版本9.2)中的NLMIXED程序,通过群体PK方法分析在研究的第一部分中收集的美泊利单抗血浆PK浓度。由于抽血次数保持在最低水平,因此使用了按照宏常数(即A、B、α、β)参数化、具有一阶吸收和一阶消除的两区室PK模型,其中分布参数固定为成人值。使用描述性统计学概括了血液嗜酸性粒细胞计数与基线的比率。间接应答PK/PD模型用于估计导致最大药物效应(嗜酸性粒细胞中的最大减少)和50%的最大药物效应的血药浓度。每个皮下剂量组中对平均体重标准化的推导暴露量(浓度-时间曲线到无限时间下的面积)为454 μg*天/mL(40 mg [受试者<40 kg])和675 μg*天/mL(100 mg[受试者≥40 kg])。估计的半衰期(t½)为大约23天。PK数据显示于表17中。在本公开内容的方法或组合物中,可以描述关于表17中所列的那些或包括表17中所示的指示范围的Cmax SS值,而不是Cmax值。
Figure 246110DEST_PATH_IMAGE055
在这个6至11岁的群体中,观察到在两个治疗组中显著且相似的血液嗜酸性粒细胞减少,其从第4周起(首次剂量后评价)显而易见,并且在治疗阶段自始至终得到维持,且伴随在治疗后8周阶段朝向基线的恢复(图3)。在第12周时,血液嗜酸性粒细胞距离基线的减少为89%(40 mg SC)、83%(100 mg SC)和87%(总体)(图3)。绝对血液嗜酸性粒细胞计数(几何平均值)显示相似的血液嗜酸性粒细胞减少和趋势。在图3中,第0-12周被视为治疗中,第16-20周被视为治疗后,并且--当记录结果零时--在对数变换之前添加小的数值(0.005)。
实施例3
非正式序列表
下文的下划线标识了根据Kabat的CDR定义,在抗体的可变重链和可变轻链部分中的CDR序列或编码这些CDR序列的核酸序列。例如,在SEQ ID NO:1中,按从呈现的序列的氨基近端部分到羧基末端部分的次序,框架和CDR呈现为普通文本框架1、加下划线的CDR1、普通文本框架2、加下划线的CDR2、普通文本框架3、加下划线的CDR3和普通文本框架4。下文的斜体标识信号序列。关于单字母氨基酸代码的字符右侧的星号指示左侧的氨基酸残基是N-糖基化位点。这个方案例如用于SEQ ID NO:1-4、11、12和19-22等中。这些序列中所示的氨基末端甲硫氨酸残基可以被切割。因此,此处显示氨基末端甲硫氨酸残基的序列也应该视为公开缺乏此类氨基末端甲硫氨酸残基的这些蛋白质的切割形式。核酸序列呈现为DNA核酸序列,并且包括“t”核酸残基,相应的RNA序列也应该视为公开的,使得“t”核酸残基也可以被视为公开“u”核酸残基。另外,5'近端“atg”起始密码子以及3'近端“taa”、“tag”和“tga”终止密码子已从下文cDNA核酸序列中省略。这是例如对于SEQ ID NO:31-34等的情况。
美泊利单抗全长重链
Figure 495826DEST_PATH_IMAGE056
美泊利单抗全长轻链
Figure 540487DEST_PATH_IMAGE057
美泊利单抗VH
Figure 850246DEST_PATH_IMAGE058
美泊利单抗VL
Figure 920970DEST_PATH_IMAGE059
美泊利单抗CDRH1
Figure 974376DEST_PATH_IMAGE060
美泊利单抗CDRH2
Figure 876473DEST_PATH_IMAGE061
美泊利单抗CDRH3
Figure DEST_PATH_IMAGE062
美泊利单抗CDRL1
Figure 357133DEST_PATH_IMAGE063
美泊利单抗CDRL2
Figure DEST_PATH_IMAGE064
美泊利单抗CDRL3
Figure 711891DEST_PATH_IMAGE065
HUMANIL-5(成熟蛋白质)
Figure DEST_PATH_IMAGE066
人IL-5受体亚基α同种型1(成熟蛋白质)
Figure 568989DEST_PATH_IMAGE067
人IL-5受体共同亚基β(成熟蛋白质)
Figure DEST_PATH_IMAGE068
Figure 387909DEST_PATH_IMAGE069
本发明现在已得到完全描述,对于本领域的普通技术人员显而易见的是,可以对其作出许多改变和修改,而不脱离所附权利要求的精神或范围。

Claims (29)

1.一种治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:
a)鉴定患有选自以下的疾病的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;和
b)向所述儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ±15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;
由此治疗所述儿科受试者中的疾病。
2.一种降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:
a)鉴定患有选自以下的状况的重量小于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;和
b)向所述儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ±15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;
由此降低所述儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
3.权利要求1或2的方法,其中所述抗体的治疗有效量为约40 mg或1 μg/kg至150 mg/kg。
4.一种治疗儿科受试者中的疾病的方法,其包括以下步骤:
a)鉴定患有选自以下的疾病的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎;和
b)向所述儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ±35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;
由此治疗所述儿科受试者中的疾病。
5.一种降低儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的方法,其包括以下步骤:
a)鉴定患有选自以下的状况的重量大于或等于40 kg的儿科受试者:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎和特应性皮炎;和
b)向所述儿科受试者皮下施用治疗有效量的抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,其中所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及为675.20 ±35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值;
由此降低所述儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数。
6.权利要求4或5的方法,其中所述抗体的治疗有效量为约100 mg或1 μg/kg至150 mg/kg。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法,其中所述抗体每个月施用约一次。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中所述儿科受试者具有选自以下的绝对血液嗜酸性粒细胞计数:大于或等于150个细胞/μL和大于或等于300个细胞/μL。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中所述儿科受试者选自早产新生儿、足月新生儿、28天至11个月的儿童、12个月至23个月的儿童、2岁至6岁的儿童、16岁至12岁的儿童、6岁至小于18岁的儿童、以及12至18岁的儿童。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法,其中所述儿科受试者为约6岁至约12岁(包括端值)。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中所述儿科受试者患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中所述儿科受试者具有选自以下的治疗结果:相对于在所述抗体施用之前的绝对血液嗜酸性粒细胞计数,在绝对血液嗜酸性粒细胞计数中的降低,相对于在所述抗体施用之前的哮喘控制问卷7量表上的评分,在哮喘控制问卷7量表上的评分降低,以及相对于在所述抗体施用之前的儿童哮喘控制测试上的评分,在儿童哮喘控制测试上的评分降低。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法,其中通过安全注射器或自动注射器来施用所述抗体。
14.一种用于治疗重量小于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于所述儿科受试者的所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ± 0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ±15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
15.一种用于降低重量小于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于所述儿科受试者的所述抗体的治疗有效量提供约10.1960 ±0.3345 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约454.39 ± 15.8876 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
16.权利要求14或15的组合物,其中所述抗体的治疗有效量为约40 mg或1 μg/kg至150mg/kg。
17.一种用于治疗重量大于或等于40 kg的儿科受试者中选自以下的疾病的组合物:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,其中所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于所述儿科受试者的所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ± 0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
18.一种用于降低重量大于或等于40 kg的儿科受试者中的绝对血液嗜酸性粒细胞计数的组合物,其中所述儿科受试者患有选自以下的疾病:哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、轻度嗜酸性粒细胞性哮喘、中度嗜酸性粒细胞性哮喘、重度嗜酸性粒细胞性哮喘、不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、亚嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、鼻息肉、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、特应性皮炎、中度特应性皮炎和重度特应性皮炎,并且所述组合物包含抗体,所述抗体包含SEQ ID NO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链氨基酸序列,并且皮下施用于所述儿科受试者的所述抗体的治疗有效量提供约16.3412 ±0.6364 µg/mL的抗体的最大血浆浓度(Cmax)、以及约675.20 ± 35.8980 μg*天/mL的曲线下面积[0-无限]值。
19.权利要求17或18的组合物,其中所述抗体的治疗有效量为约100 mg或1 μg/kg至150 mg/kg。
20.根据权利要求14-19中任一项的组合物,其中所述抗体每个月施用约一次。
21.根据权利要求14-20中任一项的组合物,其中所述儿科受试者具有选自以下的绝对血液嗜酸性粒细胞计数:大于或等于150个细胞/μL和大于或等于300个细胞/μL。
22.根据权利要求14-21中任一项的组合物,其中所述儿科受试者选自早产新生儿、足月新生儿、28天至11个月的儿童、12个月至23个月的儿童、2岁至6岁的儿童、16岁至12岁的儿童、6岁至小于18岁的儿童、以及12至18岁的儿童。
23.根据权利要求14-22中任一项的组合物,其中所述儿科受试者为约6岁至约12岁(包括端值)。
24.根据权利要求14-23中任一项的组合物,其中所述儿科受试者患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘。
25.根据权利要求14-24中任一项的组合物,其中所述儿科受试者具有选自以下的治疗结果:相对于在所述抗体施用之前的绝对血液嗜酸性粒细胞计数,在绝对血液嗜酸性粒细胞计数中的降低,相对于在所述抗体施用之前的哮喘控制问卷7量表上的评分,在哮喘控制问卷7量表上的评分降低,以及相对于在所述抗体施用之前的儿童哮喘控制测试上的评分,在儿童哮喘控制测试上的评分降低。
26.根据权利要求14-25中任一项的组合物,其中通过安全注射器或自动注射器来施用所述抗体。
27.根据权利要求14-26中任一项的组合物,其用于在疗法中使用。
28.根据权利要求1-13中任一项的方法,其产生选自以下的至少一种:
a) 急性发作频率中的减少;
b) 每日OCS剂量中的减少;
c) 肺功能中的改善;
d) 哮喘控制中的改善;
e) 生活质量中的改善;和
g) 血液嗜酸性粒细胞中的减少。
29.根据权利要求14-27中任一项的组合物,其产生选自以下的至少一种:
a) 急性发作频率中的减少;
b) 每日OCS剂量中的减少;
c) 肺功能中的改善;
d) 哮喘控制中的改善;
e) 生活质量中的改善;和
g) 血液嗜酸性粒细胞中的减少。
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