CN110917157B - 含炔基化合物的药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含炔基化合物的药物组合物、其制备方法及应用。本发明公开了一种药物组合物，其包括药物活性成分和药学上可用的辅料；所述的药物组合物以片剂或胶囊的形式存在。该药物组合物可以有效改善含炔基化合物的生物利用度，具有良好的溶出度和稳定性，提高用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含炔基化合物的药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
本发明涉及的含炔基化合物最早收录于CN101885722A，其结构为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺。该化合物是一种新型口服生物有效Bcr-Abl抑制剂，能有效治疗肿瘤，血液系统疾病，尤其是对慢性白血病K562、急性白血病MOLT具有非常好的抑制率。该含炔基化合物能有效针对广谱表达药物突变体包括T3151，作为Bcr-Abl抑制剂，其是非常有效的候选药物，可以有效克服伊马替尼的耐药性，因而其引起众多医药公司的广泛关注。
目前现有技术未报道该含炔基化合物的药物组合物，尤其是一种稳定性好、溶出度高的含炔基化合物的药物组合物，可用于患者服用。考虑到该含炔基化合物具有良好的临床前景，迫切需要开发一种具有良好的溶出度和稳定性的该含炔基化合物的组合物，极大方便该含炔基化合物的临床使用，造福广大患者。
发明内容
本发明提供了一种含炔基化合物的药物组合物、其制备方法及应用，该药物组合物可以有效改善含炔基化合物的生物利用度，具有良好的溶出度和稳定性，提高用药安全。该含炔基化合物可以是游离碱形式，或其药学上可接受的盐形式。
本发明提供了一种药物组合物，其包括药物活性成分和药学上可用的辅料；所述的药物活性成分为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、或其药学上可接受的盐；所述的药学上可用的辅料包括稀释剂和润滑剂。
本发明中，按重量份数计，所述的药物活性成分的用量优选0.5-15份，更优选1-14.5份（例如1.4份、1.4份、3份、3.3份、13份、13.3份、14份或14.3份）。
本发明中，所述的稀释剂可为本领域常规的稀释剂，优选包括但不限于：磷酸氢钙、高岭土、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、粉末化纤维素、沉降碳酸钙、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、赤藻糖醇、木糖醇和果糖中的一种或多种，更优选糊精、乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种，更优选糊精、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，进一步优选微晶纤维素（例如微晶纤维素PH102）。所述的淀粉衍生物可为本领域常规的淀粉衍生物，优选包括玉米淀粉、土豆淀粉、可压性淀粉、改良淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
本发明中，所述的稀释剂的用量可为本领域常规的用量，按重量份数计，所述的稀释剂的用量优选10-98份，更优选20-98份，进一步优选59-98份，进一步优选80-98份（例如84份、84.2份、85.7份、86份、95.7份96份、96.7份或97份）。
本发明中，所述的润滑剂可为本领域常规的润滑剂，优选包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、淀粉和氢化植物油中的一种或几种，更优选硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种，更优选硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和微粉硅胶中的一种或几种，进一步优选硬脂酸镁。
本发明中，所述的润滑剂的用量可为本领域常规的用量，按重量份数计，所述的润滑剂的用量优选0.1-5份，更优选0.5-3份（例如0.5份或1份）。
本发明中，所述的药学上可用的辅料还可包括崩解剂，所述的崩解剂可为本领域常规的崩解剂，优选包括但不限于：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明中，所述的崩解剂的用量可为本领域常规的用量，按重量份数计，所述的崩解剂的用量优选0.5-20份，更优选0.5-10份，更优选0.5-3份（例如1份）。
本发明中，所述的药学上可用的辅料还可包括粘合剂，所述的粘合剂可为本领域常规的粘合剂，优选包括但不限于：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠和明胶中的一种或多种，优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种，更优选羟丙基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。
本发明中，所述的粘合剂的用量可为本领域常规的用量，按重量份数计，所述的粘合剂优选0.1-5份，更优选0.5-3份。
本发明中，所述的药学上可用的辅料还可包括润湿剂，所述的润湿剂可为本领域常规的润湿剂，优选包括但不限于：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、硫酸化物和泊洛沙姆中的一种或几种，更优选十二烷基硫酸钠。
本发明中，所述的润湿剂的用量可为本领域常规的用量，按重量份数计，所述的润湿剂的用量优选0-10份，但不为0份，更优选0.1-1份。
本发明中，所述的药学上可用的辅料还可包括食品添加剂。所述的食品添加剂可为本领域常规的食品添加剂，优选包括但不限于：防腐剂、抗氧化剂、发色剂、漂白剂、酸味剂、凝固剂、疏松剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、着色剂、乳化剂、品质改良剂、抗结剂、增味剂、酶制剂、被膜剂、发泡剂、保鲜剂、香料和营养强化剂中的一种或多种，更优选着色剂。
所述的防腐剂可为本领域常规的防腐剂。所述的抗氧化剂可为本领域常规的抗氧化剂。所述的发色剂可为本领域常规的发色剂。所述的漂白剂可为本领域常规的漂白剂。所述的酸味剂可为本领域常规的酸味剂。所述的凝固剂可为本领域常规的凝固剂。所述的凝固剂可为本领域常规的凝固剂。所述的疏松剂可为本领域常规的疏松剂。所述的增稠剂可为本领域常规的增稠剂。所述的消泡剂可为本领域常规的消泡剂。所述的甜味剂可为本领域常规的甜味剂。所述的乳化剂可为本领域常规的乳化剂。所述的品质改良剂可为本领域常规的品质改良剂。所述的抗结剂可为本领域常规的抗结剂。所述的增味剂可为本领域常规的增味剂。所述的酶制剂可为本领域常规的酶制剂。所述的被膜剂可为本领域常规的被膜剂。所述的发泡剂可为本领域常规的发泡剂。所述的保鲜剂可为本领域常规的保鲜剂。所述的香料可为本领域常规的香料。所述的营养强化剂可为本领域常规的营养强化剂。所述的着色剂可为本领域常规的着色剂，优选苋菜红、胭脂红、赤鲜红（樱桃红）、新红、诱惑红、柠檬黄、日落黄、亮蓝、靛蓝和它们各自的铝色淀中的一种或多种，更优选柠檬黄铝色淀。
所述的食品添加剂的用量可为本领域常规的用量，在本发明中不作特别限制，根据处方工艺需要任意调整，按重量份数计，所述的食品添加剂的用量优选0-1份，且不为0份。
本发明中，所述的“药学上可接受的盐”中的盐可为本领域常规的盐的形式，优选包括但不限于：其中无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐；有机酸盐包括三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、羟乙磺酸、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、或甲苯磺酸。
在本发明某些优选实施方案中，所述的药物组合物包括下述各组分，所述的组分可为以下任一方案，涉及用量的按重量份数计：
0.5-15份药物活性成分、10-98份稀释剂和0.1-5份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、59-98份稀释剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、80-98份稀释剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、80-98份微晶纤维素PH102和0.5-3份硬脂酸镁；
或者，3.3份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、95.7份微晶纤维素PH102和1份硬脂酸镁；
或者，13.3份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、85.7份微晶纤维素PH102和1份硬脂酸镁；
或者，药物活性成分、稀释剂、崩解剂和润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、10-98份稀释剂、0.5-20份崩解剂和0.1-5份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、59-98份稀释剂、0.5-10份崩解剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、80-98份稀释剂、0.5-3份崩解剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、80-98份微晶纤维素PH102、0.5-3份交联羧甲基纤维素钠和0.5-3份硬脂酸镁；
或者，14.29份3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、84.21份微晶纤维素PH102、1份交联羧甲基纤维素钠和0.5份硬脂酸镁；
或者，药物活性成分、稀释剂、崩解剂、润滑剂和食品添加剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、10-98份稀释剂、0.5-20份崩解剂、0.1-5份润滑剂和0-1份食品添加剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、59-98份稀释剂、0.5-10份崩解剂、0.5-3份润滑剂和0-1份食品添加剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、80-98份稀释剂、0.5-3份崩解剂、0.5-3份润滑剂和0-1份食品添加剂；
或者，0.5-15份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、80-98份微晶纤维素PH102、0.5-3份交联羧甲基纤维素钠、0.5-3份硬脂酸镁和0-1份柠檬黄铝色淀；
或者，1.43份3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、96.67份微晶纤维素PH102、1份交联羧甲基纤维素钠、0.5份硬脂酸镁和0.4份柠檬黄铝色淀；
所述的药物活性成分、稀释剂、崩解剂、润滑剂和食品添加剂同前所述。
在本发明某些优选实施方案中，所述的药物组合物可以固体制剂的形式存在，优选片剂、分散剂、颗粒剂或胶囊剂，更优选片剂或胶囊。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以片剂的形式存在时，所述的药学上可用的辅料为稀释剂、崩解剂和润滑剂，或者，稀释剂、崩解剂、润滑剂和食品添加剂。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊的形式存在时，所述的药学上可用的辅料为稀释剂和润滑剂。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述的药物组合物包括下述各组分，各组分可为以下任一方案，涉及用量的以重量份数计：
药物活性成分、稀释剂、崩解剂和润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、10-98份稀释剂、0.5-20份崩解剂和0.1-5份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、59-98份稀释剂、0.5-10份崩解剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、80-98份稀释剂、0.5-3份崩解剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、80-98份微晶纤维素PH102、0.5-3份交联羧甲基纤维素钠和0.5-3份硬脂酸镁；
或者，14.29份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、84.21份微晶纤维素PH102、1份交联羧甲基纤维素钠和0.5份硬脂酸镁；
或者，药物活性成分、稀释剂、崩解剂、润滑剂和食品添加剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、10-98份稀释剂、0.5-20份崩解剂、0.1-5份润滑剂和0-1份食品添加剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、59-98份稀释剂、0.5-10份崩解剂、0.5-3份润滑剂和0-1份食品添加剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、80-98份稀释剂、0.5-3份崩解剂、0.5-3份润滑剂和0-1份食品添加剂；
或者，0.5-15份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、80-98份微晶纤维素PH102、0.5-3份交联羧甲基纤维素钠、0.5-3份硬脂酸镁和0-1份柠檬黄铝色淀；
或者，1.43份3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、96.67份微晶纤维素PH102、1份交联羧甲基纤维素钠、0.5份硬脂酸镁和0.4份柠檬黄铝色淀；
所述的药物活性成分、稀释剂、崩解剂、润滑剂和食品添加剂同前所述。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述的片剂可包括片芯。所述的片芯包括所述的药物组合物，所述的药物组合物同前所述。片剂可以通过不包衣或是通过已知的包衣技术掩盖药物的不良味道或是延长在胃肠道中崩解和吸收，且提供更长时间的药物疗效。其中，所述的包衣是在添加本领域常规的包衣介质和成膜剂（它们通常统称为包衣材料）的条件下进行的，所述的包衣材料优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。所述包衣优选薄膜衣（例如胃溶型薄膜衣或者肠溶型薄膜衣）或糖衣，更优选薄膜衣，进一步优选胃溶型薄膜衣。所述包衣优选占片芯重量的2-5%，更优选2.5-4%，进一步优选2.5-3.5%。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述的片剂的规格可为本领域常规的规格，以药物活性成分计，所述的片剂的规格优选1mg/片-100mg/片，更优选1mg/片、2mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片、30mg/片、40mg/片、50mg/片或60mg/片，进一步优选1mg/片、10mg/片、20mg/片、30mg/片或40mg/片。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述的药物组合物包括下述各组分，各组分可为以下任一方案：
0.5-15份药物活性成分、10-98份稀释剂和0.1-5份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、59-98份稀释剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份药物活性成分、80-98份稀释剂和0.5-3份润滑剂；
或者，0.5-15份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、80-98份微晶纤维素PH102和0.5-3份硬脂酸镁；
或者，3.3份 3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、95.7份微晶纤维素PH102和1份硬脂酸镁；
所述的药物活性成分、稀释剂和润滑剂同前所述。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述的胶囊的生产规格可为本领域常规的生产规格，例如：1mg/粒、10mg/粒、20mg/粒、30mg/粒、40mg/粒，优选10mg/粒、20mg/粒。
本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将各组分进行混合，即可。
本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，当上述的药物组合物以片剂的形式存在时，所述的制备方法可为方法一或方法二，
所述的方法一包括以下步骤：
A1：将药物活性成分、药学上可用的辅料分别过筛；
A2：将药物活性成分和部分稀释剂过筛，得混合物；
A3：将剩余的稀释剂分次加入到步骤A2的混合物中，过筛，得混合物；
A4：将步骤A3的混合物进行制粒，得颗粒；
A5：将步骤A4的颗粒和润滑剂进行过筛，制粒；
A6：压片，包装，即可；
所述的方法二包括以下步骤：
B1：将药物活性成分、稀释剂和崩解剂过筛，内加和外加的润滑剂过筛；
B2：将药物活性成分和稀释剂进行混合，得预混物1，将预混物1过筛，再加入崩解剂和剩余的稀释剂过筛以润洗机器并与过筛后的预混物1混合，再次将混合物过筛两次，得到预混物2；
B3：将预混物2与内加润滑剂进行混合，得预混物3；
B4：将预混物3进行制粒得颗粒，将颗粒与外加润滑剂混合，得预混物4；
B5：将预混物4进行压片，包装，即可；或者，将预混物4进行制粒，压片，包装，即可。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A1中，所述的药物活性成分过筛优选过200目筛。所述的药学上可用的辅料过筛优选过40-100目筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A2中，所述的过筛优选过40目筛。所述过筛的次数优选5-15次（例如10次）。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A2中，所述的药物活性成分和部分稀释剂优选经料斗混合机混合。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A2中，优选加入食品添加剂和/或崩解剂一同过筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A3中，所述的过筛优选过40目筛。所述过筛的次数优选5-15次（例如10次）。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A3中，所述的稀释剂和步骤A2的混合物优选经料斗混合机混合。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A3中，所述的分次优选分为3-5次（例如4次）。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A4中，所述的制粒优选干法制粒。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A5中，所述的过筛优选过24目筛。所述过筛的次数优选5-15次（例如10次）。所述的制粒优选干法制粒。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A5中，优选加入崩解剂一同过筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤A6中，所述的压片优选用Ф5.0mm浅凹冲。所述的压片优选硬度为30-70N。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B1中，所述的药物活性成分优选球磨机或微粉碎机等设备进行粉碎，更优选微粉碎机。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B1中，所述的药物活性成分、稀释剂和崩解剂过筛优选过20目筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B1中，所述的内加和外加的润滑剂过筛优选过60目筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B2中，所述的药物活性成分和稀释剂进行混合中，所述的稀释剂优选为所述的药物活性成分的2倍量。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B2中，所述的药物活性成分和稀释剂进行混合中，所述的混合优选在桶式混合机中进行。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B2中，所述的过筛优选使用Comil过筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B3中，所述的将预混物2与内加润滑剂进行混合中，所述的混合优选在混合桶中进行。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B4中，所述的将预混物3进行制粒中，所述的制粒优选在辊压制粒机中进行。所述的制粒优选干法制粒。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B4中，所述的将颗粒与外加润滑剂混合中，所述的混合优选在桶式混合机中进行。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B4中，所述的混合结束后，进行取样检测混合均匀度、LOD、粒度分布等。
本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，当上述的药物组合物以胶囊的形式存在时，所述的制备方法包括以下步骤：
C1：将药物活性成分、药学上可用的辅料分别过筛；
C2：将药物活性成分和部分稀释剂过筛，得混合物；
C3：将剩余的稀释剂分次加入到步骤C2的混合物中，过筛，得混合物；
C4：将C3的混合物与润滑剂进行过筛，得混合物；
C5：将C4的混合物填充至胶囊中，包装，即可。
在本发明某些优选实施方案中，步骤C1中，所述的药物活性成分过筛优选过40目筛。
在本发明某些优选实施方案中，步骤C2中，所述的过筛优选过40目筛。所述过筛的次数优选5-15次（例如10次）。
在本发明某些优选实施方案中，步骤C3中，所述的过筛优选过40目筛。所述过筛的次数优选5-15次（例如10次）。
在本发明某些优选实施方案中，步骤C4中，所述的过筛优选过40目筛。所述过筛的次数优选5-15次（例如10次）。
本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，其包括药物活性成分和药学上可用的辅料；所述的药物组合物以片剂或胶囊的形式存在；
当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述的药物组合物由下述各组分组成，涉及用量的按重量份数计：14.29份药物活性成分、84.21份稀释剂、1份崩解剂和0.5份润滑剂；
或者，1.43份药物活性成分、96.67份稀释剂、1份崩解剂、0.5份润滑剂和0.4份食品添加剂；
当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述的药物组合物由下述各组分组成，涉及用量的按重量份数计：3.3份药物活性成分、95.7份稀释剂和1份润滑剂；
或者，13.3份药物活性成分、85.7份稀释剂和1份润滑剂；
所述的药物活性成分为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
所述的稀释剂为微晶纤维素PH102；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；
所述的食品添加剂为柠檬黄铝色淀；
当所述的药物组合物以片剂的形式存在时，所述的片剂的制备方法为方法一或方法二，
所述的方法一包括以下步骤：
A1：将药物活性成分过200目筛、药学上可用的辅料过40-100目筛；
A2：将药物活性成分和部分稀释剂过40目筛5-15次或经料斗混合机混合，得混合物，其中，加入食品添加剂和/或崩解剂一同过筛；
A3：将剩余的稀释剂分3-5次加入到步骤A2的混合物中，过40目筛5-15次或经料斗混合机混合，得混合物；
A4：将步骤A3的混合物进行干法制粒，得颗粒；
A5：将步骤A4的颗粒和润滑剂过24目筛5-15次，干法制粒，其中，加入崩解剂一同过筛；
A6：压片，包装，即可；所述的压片用Ф5.0mm浅凹冲；所述的压片硬度为30-70N；
所述的方法二包括以下步骤：
B1：将所述的药物活性成分通过球磨机或微粉碎机进行粉碎，将药物活性成分、稀释剂和崩解剂过20目筛，内加和外加的润滑剂过60目筛；
B2：将药物活性成分和2倍量的稀释剂在桶式混合机中进行混合，得预混物1，将预混物1过筛，再加入崩解剂和剩余的稀释剂过筛以润洗机器并与过筛后的预混物1混合，再次将混合物过筛两次，得到预混物2；所述的过筛使用Comil过筛；
B3：将预混物2与内加润滑剂在混合桶中进行混合，得预混物3；
B4：将预混物3在辊压制粒机中进行干法制粒得颗粒，将颗粒与外加润滑剂在桶式混合机中混合，得预混物4；
B5：将预混物4进行压片，包装，即可；或者，将预混物4进行制粒，压片，包装，即可；
其中，所述的药学上可用的辅料为稀释剂、崩解剂和润滑剂，或者，稀释剂、崩解剂、润滑剂和食品添加剂；
当所述的药物组合物以胶囊的形式存在时，所述的胶囊的制备方法包括以下步骤：
C1：将药物活性成分、药学上可用的辅料分别过筛；所述的药物活性成分过筛为过40目筛；
C2：将药物活性成分和部分稀释剂40目筛5-15次，得混合物；
C3：将剩余的稀释剂分次加入到步骤C2的混合物中，40目筛5-15次，得混合物；
C4：将C3的混合物与润滑剂进行40目筛5-15次，得混合物；
C5：将C4的混合物填充至胶囊中，包装，即可；
其中，所述的药学上可用的辅料为稀释剂和润滑剂。
在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，以药物活性成分计，所述的片剂的规格为1mg/片-100mg/片，优选1mg/片、2mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片、30mg/片、40mg/片、50mg/片或60mg/片，进一步优选1mg/片、10mg/片、20mg/片、30mg/片或40mg/片。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B1中，所述的药物活性成分通过微粉碎机进行粉碎。
在本发明某些优选实施方案中，步骤B4中，所述的混合结束后，进行取样检测混合均匀度、LOD、粒度分布。
本发明还提供了一种上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物优选预防和/或治疗肿瘤的药物。所述的肿瘤优选白血病、胃肠间质瘤子、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌，上皮细胞癌、前列腺癌和鼻咽癌中的一种或多种。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的药物组合物。所述的肿瘤优选白血病、胃肠间质瘤子、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌，上皮细胞癌、前列腺癌和鼻咽癌中的一种或多种。
本发明中，所述的开放式写法“包括”可以转换成封闭式写法“由……组成”。
本发明取得有益效果：
1、本发明首次提出3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的药物组合物，尤其是可用于临床用药的处方制剂，该制剂在产品稳定性、流动性、生物利用度上具有显著的技术优势。
2、本发明对上述药物组合物中的辅料种类，辅料之间的配比进行了严谨科学的筛选，有效提高片剂的质量标准。
3、在处方工艺筛选时，当片剂规格较小时，各组分的松密度和流动性不尽相同，采用粉末直压会影响片剂的含量均匀度。采用原辅料等量递加的方式和干法制粒工艺，实现了片剂较好的含量均匀度。
4、本发明片剂工艺采用干法制备，可有效增加片剂的稳定性，生产工艺简单，辅料种类使用少，操作简便流畅，重现性好，产品质量良好，对制剂的包装与贮藏条件也无特殊要求，适合工业化生产要求。
具体实施方式
为了简化表述，下述实施例中提及的化合物是指3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺。
实施例1：化合物片剂
处方组成：
制备方法为：
第一步：将化合物过200目筛、柠檬黄铝色淀过100目筛、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过40目筛；
第二步：将化合物、5/100的微晶纤维素PH102、柠檬黄铝色淀、1/4交联羧甲基纤维素钠过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅰ）；
第三步：取约7/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅱ）；
第四步：取约16/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅲ）；
第五步：取约30/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅳ）；
第六步：取约42/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅴ）；
第七步：取预混合粉末，干法制粒；
第八步：取干法制粒机制得的颗粒加入3/4的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁用24目筛过筛10次的方式总混，总混后进行第二次干法制粒，检测中间体含量及均匀度；
第九步：选用Ф5.0mm浅凹冲进行压片，硬度为30-70N；
第十步：包装。
实施例2：化合物片剂
处方组成：
制备方法为：
第一步：将式1化合物过200目筛、柠檬黄铝色淀过100目筛、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过40目筛；
第二步：将式1化合物、5/100的微晶纤维素、柠檬黄铝色淀、1/4交联羧甲基纤维素钠加入料斗混合机混合得混合物（Ⅰ）；
第三步：取约7/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，料斗混合机混合得混合物（Ⅱ）；
第四步：取约16/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，料斗混合机混合得混合物（Ⅲ）；
第五步：取约30/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，料斗混合机混合得混合物（Ⅳ）；
第六步：取约42/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，料斗混合机混合得混合物（Ⅴ）；
第七步：取预混合粉末，干法制粒；
第八步：取干法制粒机制得的颗粒加入3/4的交联羧甲基纤维素钠及的硬脂酸镁用料斗混合机混合，检测中间体含量及均匀度；
第九步：选用Ф5.0mm浅凹冲进行压片，硬度为30-70N；
第十步：包装。
实施例3：化合物片剂
处方组成：
制备方法为：
第一步：将化合物过200目筛、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过40目筛；
第二步：将化合物、16/100的微晶纤维素PH102、1/4交联羧甲基纤维素钠过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅰ）；
第三步：取约34/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅱ）；
第四步：取约50/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅲ）；
第五步：取预混合粉末，干法制粒；
第六步：取干法制粒机制得的颗粒加入3/4的交联羧甲基纤维素钠及的硬脂酸镁用24目筛过筛10次的方式总混，总混后进行第二次干法制粒，检测中间体含量及均匀度；
第七步：选用Ф5.0mm浅凹冲进行压片，硬度为30-70N；
第八步：包装。
实施例4：化合物片剂
处方组成：
制备方法为：
第一步：将化合物、微晶纤维素PH102，交联羧甲基纤维素钠过20 目筛，将内加及外加硬脂酸镁过60目筛；
第二步：将化合物和相当于化合物两倍量的微晶纤维素在桶式混合机中进行混合，作为预混物1；
第三步：使用Comil 过筛预混物1，加入全部交联羧甲基纤维素钠和剩余微晶纤维素使用Comil 过筛以润洗机器并与过筛后的预混物1混合，再次使用Comil 将混合物过筛两次，得到预混物2；
第四步：辊压制粒前润滑：将预混物2与50%处方量的硬脂酸镁加入混合桶中润滑；
第五步：将前步得到的预混物加入辊压制粒机进行制粒；
第六步：使用桶式混合机将颗粒与50%处方量的硬脂酸镁进行润滑，并取样检测混合均匀度、LOD、粒度分布；
第七步：压片，包装。
实施例5：化合物胶囊
处方组成：
N/A指未进行检测。
制备方法为：
第一步：化合物、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁过40目筛；
第二步：取化合物、14/100的微晶纤维素PH102过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅰ）；
第三步：取约28/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅱ）；
第四步：取约58/100微晶纤维素PH102，加入上一步混合粉中，过40目筛，过筛10次得混合物（Ⅲ）；
第五步：取混合物（Ⅲ）与处方量的硬脂酸镁过40目筛，过筛10次得总混粉末，检测中间体含量及均匀度；
第六步：取总混粉末，充填至3#明胶空心胶囊中，控制装量150mg±7.5%；
第七步：包装。
实施例6：化合物胶囊
处方组成：
N/A指未进行检测。
其制备方法参见实施例5。
实施例7：
分别测定以上实施例中混合粉的粉体学、混合均匀度、片重差异、脆碎度、崩解时限以及片剂的溶出度等项目，结果如下：
N/A指未进行检测。
由上表可知，由实施例1-6制备的片剂或胶囊的各项指标（混合均匀度、溶出度、重/装量差异、脆碎度有及崩解时限）均符合制剂标准。其中，实施例4对化合物采用20目筛预处理。混合工序采用料斗混合机及Comil整粒设备，该工艺能用于放大生产。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (7)
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括药物活性成分和药学上可用的辅料；所述的药物组合物以片剂或胶囊的形式存在；
当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述的药物组合物由下述各组分组成，涉及用量的按重量份数计：14.29份药物活性成分、84.21份稀释剂、1份崩解剂和0.5份润滑剂；其由方法二制备；
或者，1.43份药物活性成分、96.67份稀释剂、1份崩解剂、0.5份润滑剂和0.4份食品添加剂；其由方法一制备；
当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述的药物组合物由下述各组分组成，涉及用量的按重量份数计：3.3份药物活性成分、95.7份稀释剂和1份润滑剂；
或者，13.3份药物活性成分、85.7份稀释剂和1份润滑剂；
所述的药物活性成分为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
所述的稀释剂为微晶纤维素PH102；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；
所述的食品添加剂为柠檬黄铝色淀；
当所述的药物组合物以片剂的形式存在时，
所述的方法一包括以下步骤：
A1：将药物活性成分过200目筛、药学上可用的辅料过40-100目筛；
A2：将药物活性成分和部分稀释剂过40目筛5-15次或经料斗混合机混合，得混合物，其中，加入食品添加剂和部分崩解剂一同过筛或经料斗混合机混合；
A3：将剩余的稀释剂分3-5次加入到步骤A2的混合物中，过40目筛5-15次或经料斗混合机混合，得混合物；
A4：将步骤A3的混合物进行干法制粒，得颗粒；
A5：将步骤A4的颗粒和润滑剂过24目筛5-15次，干法制粒，其中，加入剩余崩解剂一同过筛；
A6：压片，包装，即可；所述的压片用Ф5.0mm浅凹冲；所述的压片硬度为30-70N；
所述的方法二包括以下步骤：
B1：将所述的药物活性成分通过球磨机或微粉碎机进行粉碎，将药物活性成分、稀释剂和崩解剂过20目筛，内加和外加的润滑剂过60目筛；
B2：将药物活性成分和2倍量的稀释剂在桶式混合机中进行混合，得预混物1，将预混物1过筛，再加入崩解剂和剩余的稀释剂过筛以润洗机器并与过筛后的预混物1混合，再次将混合物过筛两次，得到预混物2；所述的过筛使用Comil过筛；
B3：将预混物2与内加润滑剂在混合桶中进行混合，得预混物3；
B4：将预混物3在辊压制粒机中进行干法制粒得颗粒，将颗粒与外加润滑剂在桶式混合机中混合，得预混物4；
B5：将预混物4进行压片，包装，即可；或者，将预混物4进行制粒，压片，包装，即可；
当所述的药物组合物以胶囊的形式存在时，所述的胶囊的制备方法包括以下步骤：
C1：将药物活性成分、药学上可用的辅料分别过筛；所述的药物活性成分过筛为过40目筛；
C2：将药物活性成分和部分稀释剂40目筛5-15次，得混合物；
C3：将剩余的稀释剂分次加入到步骤C2的混合物中，40目筛5-15次，得混合物；
C4：将C3的混合物与润滑剂进行40目筛5-15次，得混合物；
C5：将C4的混合物填充至胶囊中，包装，即可；
其中，所述的药学上可用的辅料为稀释剂和润滑剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，以药物活性成分计，所述的片剂的规格为1mg/片-100mg/片。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，以药物活性成分计，所述的片剂的规格为1mg/片、2mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片、30mg/片、40mg/片、50mg/片或60mg/片。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，以药物活性成分计，所述的片剂的规格为1mg/片、10mg/片、20mg/片、30mg/片或40mg/片。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
步骤B1中，所述的药物活性成分通过微粉碎机进行粉碎；
和/或，步骤B4中，所述的混合结束后，进行取样检测混合均匀度、LOD、粒度分布。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌和鼻咽癌中的一种或多种。
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Legal Events
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Effective date of registration: 20200520 Address after: 201203 Shanghai City, Pudong New Area China (Shanghai) free trade zone fanchun Road No. 400 Building 1 layer 3 Applicant after: SHANGHAI YASHENG MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant after: Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: Yasheng Pharmaceutical Group (Hong Kong) Co.,Ltd. Applicant after: HEALTHQUEST PHARMA Inc. Address before: 201203 Shanghai City, Pudong New Area China (Shanghai) free trade zone fanchun Road No. 400 Building 1 layer 3 Applicant before: SHANGHAI YASHENG MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant before: Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant before: Yasheng Pharmaceutical Group (Hong Kong) Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |