CN103520128B - 一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途，该缓释片剂是由普拉克索或其可药用盐,两种以上水溶胀性中性聚合物和其它赋形剂组成;其中水溶胀性中性聚合物包括纤维素类中性聚合物和非纤维素类中性聚合物两种;该缓释片剂的重量百分比组成如下:普拉克索或其可药用盐0.05‑4%、纤维素类中性聚合物5‑90%、非纤维素类中性聚合物4‑93%、其它赋形剂余量。本发明的缓释片具有以下优点：体外溶出释放能达到与原研药品一致的效果，因而能与原研制剂取得一致的临床效果；摒弃了原研制剂专利中使用的阴离子聚合物，因而使药物体内的释放和吸收不受胃液pH值的影响，避免了原研制剂的缺点。

Description

一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途。

背景技术

普拉克索为已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上与衍生自麦角的药物，例如溴隐亭或培高利特不同。其为多巴胺完全激动剂，并且对多巴胺的D2家族受体有选择性。

普拉克索的化学名称为：（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-（丙氨基）苯并噻唑，分子式为C₁₀H₁₇N₃S，相对分子量为211.33。化学式如下：

通常使用的普拉克索盐为二盐酸普拉克索一水合物（pramipexoledihydrochloride monohydrate）（分子式C₁₀H₁₇N₃S；相对分子量302.27）。二盐酸普拉克索一水合物为白色至黄白色、无味、晶体粉末。在296℃至301℃发生熔解，同时分解。普拉克索为具有一个手性中心的手性化合物。

二盐酸普拉克索一水合物为高溶解性化合物。水溶性大于20mg/ml，在pH2至pH7.4的缓冲介质中的溶解度通常高于10mg/ml。二盐酸普拉克索一水合物为非吸湿性的，具有高结晶性质。在研磨下，晶体变体（一水合物）不会改变。普拉克索的固态非常稳定，而其溶液对光敏感。

1997年，普拉克索速释（IR）片剂在美国首获批准。随后在欧盟、瑞士、加拿大和南美洲以及东欧各国和亚洲分别上市。

临床研究表明普拉克索速释片与左旋多巴组合可用于治疗早期帕金森病或晚期帕金森病征兆和症状。IR片必须每天服用3次。国外关于普拉克索缓释片治疗帕金森病的多中心、随机双盲对照、3组平行临床研究表明，对于早期帕金森患者，在给予左旋多巴治疗的情况下，给予普拉克索缓释片，剂量由0.375mg/天增加至3mg/天，治疗18周时，治疗组的UPDRS评分为-8.1，安慰剂组为-5.1，二者有统计学差异。在治疗33周时治疗组的UPDRS评分为-8.6，安慰剂组为-3.8，并且在研究过程中，没有因年龄或性别引起的疗效差异。对于晚期帕金森患者，每天至少有2h的运动波动处于“关”状态，在给予左旋多巴治疗的同时给予普拉克索缓释片，起始剂量为0.375mg，并根据疗效和耐受性在7周内逐渐增至4.5mg，然后持续给药26周。在出现多巴胺能药物不良反应时可减少左旋多巴的剂量。治疗18周时，治疗组的UPDRS评分为-11.0，安慰剂组为-6.1，治疗组的“关”状态的调节变化为-2.1h，安慰剂组为-1.4h。33周时，治疗组的UPDRS为-11.1，安慰剂组为-6.8。

从药代动力学观点可知，普拉克索IR片在口服给药后，吸收完全迅速。其绝对生物利用度大于90%，最大血浆浓度出现在1至3小时。进食会影响普拉克索的吸收。普拉克索显示出线性动力学，患者体内血浆水平的改变相对较小。其消除半衰期在青年人中为8小时，在老年人中为12小时。

众所周知，通过减少每日摄入量来改善活性成分的释放使得患者的给药方案简化，提高了患者的顺应性，减少了副作用。延长释放片剂在满足治疗效果的同时，减少了副作用。

现有技术中描述了许多提供普拉克索延长释放片剂组合物的方法：

WO2004/010997描述了一种口服片剂形式的延长释放药物组合物，其包含分散在基质中的普拉克索水溶性盐，所述基质包含亲水性聚合物和预胶化淀粉，所述淀粉的抗拉强度至少为0.15kNcm^-2，优选至少0.175kN cm^-2，更优选至少0.2kN cm^-2。根据优选的方案，其提供口服片剂形式的药物组合物，该片剂含有分散在基质中的内核，所述内核包含含量为大约0.375、0.75、1.5、3.5或4.5mg的二盐酸普拉克索一水合物，所述基质包含（a）HPMC类型2208，含量为片剂重量的约35%至50%，和（b）预胶化淀粉，在0.8的固体组合中的抗拉强度至少为0.15kNcm^-2，占片剂重量的约45%至65%；所述的内核基本上包封在占片剂重量大约2%至7%的包衣中，所述包衣包含疏水性维素和不溶性组分、以及HPMC成孔组分。

CN101005830B描述了一种口服给药形式的普拉克索延长释放片剂组合物，其包含分散在基质中的普拉克索或其可药用盐，所述基质包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且其中一种为阴离子聚合物，优选丙烯酸聚合物，更优选为卡波姆，含量约占片剂总重量的1%至10%；另一种非预交化淀粉类的水溶胀性聚合物为中性聚合物，优选羟丙基纤维素，更优选羟丙甲纤维素，含量约占片剂总重量的25%至65%。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新的普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂组合物，其适用于每日口服给药一次，而且也提供制备所述片剂的方法。

本发明采用如下技术方案：

已经发现普拉克索或其可药用盐可用于制剂如每日一次延长或（缓慢）释放片剂，并且两种不同的制剂原理获得与pH值相关的或无关的不同释放率。

本发明是涉及包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，其基质中包含至少两种水溶胀性聚合物。

优选地，本发明是关于延长释放片剂，其中该基质含有至少两种水溶胀性聚合物，及其中该至少两种聚合物中至少其中一种为纤维素类中性聚合物。

还优选地，本发明涉及一种延长释放片剂，其中该纤维素类聚合物选自乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。

还优选地，本发明涉及一种延长释放片剂，其中该纤维素类聚合物为羟丙基甲基纤维素，且在基质中任选的羟丙基甲基纤维素的含量约为5%至90%，及优选约20%至85%，及优选约20%至80%，及特别优选的20%至50%，和特别优选的50%至80%。

还优选的延长释放片剂，其中至少两种聚合物中至少一种为非纤维素类聚合物。

还优选的延长释放片剂，其中该非纤维素类聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的混合物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中的一种或几种。

尤其优选延长释放片剂，其中该非纤维素类聚合物为聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的混合物，且在基质中该聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的混合物的含量为约4%至约93%，且优选约10%至约78%，更优选约15%至约78%，特别优选45%至约78%和15%至约48%。

该缓释片剂的重量百分比组成如下:

优选

更优选：

特别优选：

和/或：

尤其优选的延长释放片剂是由二盐酸普拉克索一水合物、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的混合物、及硬脂酸镁所组成。

本发明的优选实施方案涉及延长释放片剂，其在基质中包含普拉克索或其可药用盐，所述基质包含：

（a）至少一种纤维素类水溶胀性聚合物及任选的赋形剂，所得的片剂在pH1至7.5范围内提供与pH无关的体外释放特性，和

（b）至少一种非纤维素类水溶胀性聚合物及任选的赋形剂，所得片剂在pH1至7.5范围内提供与pH无关的释放特性。

本发明最优选的关于延长释放片剂的基质，其包括至少两种水溶胀性聚合物，优选地为纤维素类水溶胀性聚合物、非纤维素类水溶胀性聚合物及任选的赋形剂，所得的片剂具有与pH无关的释放特性。

根据本发明设计口服给药的延长释放制剂需要挑选和评价制剂的体外释放特性和定时性，使其最适于获得想要的体内血浆特征，优选每日给药一次。因此，已经研究了单个单位骨架片的几种不同的制剂原理，即提供具有不同的释放度类型制剂。

本发明的延长释放片剂使用可溶胀的和部分侵蚀性聚合物基质。基于假设的基质，释放曲线可大约按时间的平方根来描述样品的体外释放特性。取得不受pH值影响的体外释放曲线，则体内吸收时则比较不受胃肠道pH值的影响，有利于避免因胃肠道pH值不同而带来的个体吸收差异。本发明的水溶胀性聚合物代表至少两种水溶胀性聚合物，其构成延长释放基质，缓慢地释放作为活性成分的普拉克索或其可药用盐。给药后，制剂与含水液体接触后，聚合物溶胀，形成粘性的凝胶层来调节药物释放。聚合物的黏度优选范围是从150至100,000mPa.s（在20℃下2%水溶液的表观粘度）。

本发明的术语“纤维素类中性聚合物”包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。

本发明的术语“非纤维素类中性聚合物”包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的组合、聚环氧烷等。

不同粘性等级的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素来自市售。在本发明中使用的羟丙基甲基纤维素具有的粘性等级优选自约3,500mpa.s至约100,000mpa.s，特别优选自约5,000mpa.s至约100,000mpa.s，尤其特别优选的粘性等级为约14,000mpa.s至100,000mpa.s（在20℃，2%水性溶液中的表观粘度）。如羟丙基甲基纤维素K15M和羟丙基甲基纤维素K100M，其中羟丙基甲基纤维素包含19%-24%甲氧基和4%-12%的羟丙基取代基。

普拉克索或其可药用盐从该水溶胀性聚合物基质中的释放存在三中主要机理：溶出、侵蚀和扩散。当普拉克索或其可药用盐均匀分散在可溶性聚合物的基质网状结构时，其通过溶出机理释放。所述的网状结构将逐渐溶解于胃肠道中，从而逐渐地释放其负载药物。基质聚合物也可以逐渐地被侵蚀基质表面，同时释放普拉克索或其可药用盐。当基质为不溶性聚合物时，普拉克索通过扩散机理释放：胃肠液渗透不溶性的海绵样基质，背向扩散出负载药物。

因此，构成基质的水溶胀性聚合物主要用于控制制剂的药代动力学释放模式。根据制剂中水溶胀性聚合物的数量不同，其释放模式也会相应改变，比如，大量的水溶胀性聚合物可能会产生更加明显的延长释放作用，反之亦然。在该制剂中，水溶胀性聚合物的优选用量范围约为5%重量至90%重量。

另外，当聚合物联合应用时，这些聚合物的比例也会影响制剂的释放模式。不同类型的聚合物联用可以使普拉克索以不同的机理从基质中释放。这样的组合可以随意地有效控制制剂的药动学释放模式。比如，当使用一种或多种水溶胀性聚合物时，特别是羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素的重量比例范围约为5%至80%，羟丙基纤维素的重量比例约为0%至10%。

普拉克索或其可药用盐从含有羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的基质中的释放是通过组合的释放机理来完成的。由于羟丙基甲基纤维素比羟丙基纤维素有更高的水溶性，前者会渐渐地从基质中溶解、侵蚀，而后者则会呈海绵样基质状，释放活性成分的主要方式为扩散。

除普拉克索或其可药用盐及水溶胀性聚合物之外，本发明的制剂还可任选地包含更多的赋形剂，即，可改善制剂的可生产性、可压性、外观、口味的药用辅料。这些辅料包括稀释剂或填充剂、助流剂、黏合剂、成粒剂、抗粘剂、润滑剂、香精、色素、防腐剂，也包括本领域已知的其他常用赋形剂。

可使用润滑剂来促进片剂从模具中释放，防止其粘冲。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸、滑石粉等。本发明优选硬脂酸镁作为润滑剂，用量约为0.1%至1.5%，其中优选用量约为0.5%至1.2%。

根据本发明，延长释放片剂的基质主要由纤维素类中性聚合物（主要是羟丙基甲基纤维素）、非纤维素类中性聚合物（主要是聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的混合物）和其他赋形剂组成。羟丙基甲基纤维素的用量范围优选自5%至90%，特别优选自20%至85%，进一步优选自20%至80%，更进一步是20%至50%，或50%至80%。聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的混合物的用量范围优选自4%至93%，且优选约10%至约78%，更优选约15%至约78%，特别优选45%至约78%和15%至约48%。

在本发明的一些具体实施方案中提供了与pH无关的释放特性，普拉克索或其可药用盐从片剂释放后，其吸收不受进食和食物影响。

根据本发明的优选具体实施方案，延长释放片剂的基质包含羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的混合物，及硬脂酸镁，或基本上是由上述物质所组成。羟丙基甲基纤维素的量优选自5%至90%，尤其优选自20%至80%，最佳优选自25%至80%。聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的混合物的量优选自4%至93%，且优选约10%至约78%，更优选约15%至约78%，特别优选45%至约78%和15%至约48%。硬脂酸镁的量优选自0.1%至1.5%，尤其优选自0.5%至1.2%。

本发明的延长释放片剂具有下列重量百分比组成：

本发明特别优选的延长释放片剂由下列成分组成：

或：

本发明涉及经由直接压片法制备延长释放片剂的方法，包括步骤：

（1）在混合器中，将普拉克索或其可药用盐与羟丙基甲基纤维素进行预混合，得到预混合物；

（2）通过筛网干筛预混合物，以便分离粘聚性颗粒，提高内容物的均一性；

（3）在混合器中，混合步骤（2）的预混合物，将剩余的赋形剂加入混合物中，继续混合；

（4）在适宜的压片机中将最终混合物压片，制备骨架片。

因此，片剂是经由直接压片法制备的。

其它方法也可用于制备普拉克索延长释放片剂，如常规的湿法制粒法和干法制粒法。在湿法制粒法的情况下，将普拉克索与辅料和黏合剂制粒，使活性成分与辅料充分混合，在干燥、整粒后，加入润滑剂混合后压片。在干法制粒的情况下，普拉克索与辅料混合后通过常规的滚筒压实器制备成带状物，在制成颗粒，最后加入润滑剂混合后压片。

本发明的缓释片具有以下优点：突破了原研制剂专利的垄断，在体外溶出释放能达到与原研药品一致的效果，因而能与原研制剂取得一致的临床效果；摒弃了原研制剂专利中使用的阴离子聚合物，因而使药物体内的释放和吸收不受胃液pH值的影响，避免了原研制剂的缺点；本品上市后价格低于原研制剂，能够为患者带来既有效、又经济的治疗。

附图说明

图1是采用直接压片法制备本发明的缓释片的流程图。

图2是实施例1制备的本发明的缓释片与原研产品在相同的pH值下的溶出曲线对比图。

图3是实施例1制备的本发明的缓释片在不同pH值下的溶出曲线对比图。

具体实施方式

普拉克索的主要适应症，帕金森氏症为一种随着老龄化而变得更加普遍的病症且通常伴有记忆力衰退。因此，根据本发明，提供延长释放或减慢释放的普拉克索或其盐的骨架片，其减少推荐的每日摄入量而使得患者的给药方案简单化，并提高了患者的顺应性，特别适合于老年患者。优选地，本发明的延长释放片剂给药一次就可提供日剂量。

而且，本发明的片剂可经由直接压片、湿或干法制粒来制备。

现在，通过下述多种实施方案的实施例来阐述本发明的内容，根据本说明书，其对本领域人员是简单易懂的。然而，应明确指出实施例和说明书仅仅作为阐述，不应当被认为限制很发明。

下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。

根据本发明，制备了普拉克索延长释放片剂。实施例的片剂为白色至黄白色，两面凸的圆形片剂。该片剂应当口服给药，不应当分成两半。在实施例中的普拉克索片剂包含1.5mg的二盐酸普拉克索一水合物，相当于1.05mg的普拉克索游离、无水碱。

实施例1

在表1-表5中显示了根据本发明的普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物的实施方案。

表1：普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物

表2：普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物

表3：普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物

表4：普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物

表5：普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物

表6：普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物

实施例2

在表7中显示了用于实施例1的一种普拉克索片剂的批量制剂。最终混合物的批量大小相当于每批2000片，且其提供在pH1至pH7.5的范围内与pH无关的释放特性。

表7：普拉克索1.5mg ER片剂的每批次组合物

成分	每批克数
		二盐酸普拉克索一水合物	3
羟丙基甲基纤维素	460
		聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯混合物	230
硬脂酸镁	7
		总质量	700

实施例3

根据图1图解了制备方法的优选的实施方案，其中示范性说明了实施例的延长释放片的制备。

根据该流程图的制备步骤（1），进行活性成分和主要溶胀性聚合物和赋形剂预混合几分钟得到预混合物。在上述所述的混合器中，将活性成分与羟丙甲纤维素预混合5分钟。

根据该流程图的制备步骤（2），可任意进行干筛。预混合物可以通过筛网手动过筛，例如0.8mm筛号的筛网，以便分离粘聚性颗粒并提高混合物的均一性。

根据该流程图的制备步骤（3），进行步骤（2）预混合物与其余制剂辅料的主要混合步骤，混合数分钟，优选5分钟。此时，可加入其它的赋形剂，在流程图中，将硬脂酸镁加入到主要混合物中，进行进一步的混合，混合数分钟，例如3分钟，得到最终混合物。

根据该流程图的制备步骤（4），进行混合物的压片。在适宜的压片设备上压制最终混合物，制备骨架片。为了控制和保证骨架片具有预期的性质，所得到的骨架片要进行如下的中间控制：硬度、脆碎度、片重。

然后，可将得到的依据本发明所制得的普拉克索延长释放片剂装入高密度聚乙烯（HDPE）瓶子中。用螺帽密封瓶子，进行贴标签。另外，也可使用铝塑包装，例如使用双铝泡罩包装。

实施例4

我们将本发明实施例1制备的样品与原研产品在相同pH值下同时进行释放度试验，并根据释放实验数据绘制了释放试验曲线，如图2所示，可以看出实施例1制备的样品与原研制剂拥有一致的释放曲线。

同时我们也将实施例1制备的样品分别在不同pH值下测定样品的溶出度，根据溶出度数据绘制溶出试验曲线，如图3所示，可以看出实施例1制备的样品在各pH值介质中有一致的释放曲线，其释放几乎不受介质pH值的影响，而原研制剂在酸中释放明显偏快，则达不到缓释的效果，因而我们的样品优于原研制剂。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种普拉克索的缓释片剂，其特征在于:该缓释片剂由普拉克索或其可药用盐、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的混合物及硬脂酸镁所组成；该缓释片剂的重量百分比组成如下:

所述缓释片剂通过下列步骤的直接压片法制备：

(1)在混合器中，将普拉克索或其可药用盐与羟丙基甲基纤维素先进行预混合，得到预混合物；

(2)通过筛网干筛预混合物，以便分离粘聚性颗粒，提高内容物的均一性；

(3)在混合器中，混合步骤(2)的预混合物，将剩余的赋形剂加入混合物中，继续混合；在适宜的压片机中将最终混合物压片，制备骨架片。

2.如权利要求1所述的普拉克索的缓释片剂，其特征在于:羟丙基甲基纤维素为2910型和/或2208型。

3.如权利要求1所述的普拉克索的缓释片剂，其特征在于：所得的片剂在pH 1至7.5范围内提供与pH无关的体外释放特性。

4.如权利要求1所述的普拉克索的缓释片剂，其特征在于：所得的片剂具有与pH无关的释放特性。

5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的普拉克索的缓释片剂的方法，通过下列步骤的直接压片法制备：

(1)在混合器中，将普拉克索或其可药用盐与羟丙基甲基纤维素先进行预混合，得到预混合物；

(2)通过筛网干筛预混合物，以便分离粘聚性颗粒，提高内容物的均一性；

(3)在混合器中，混合步骤(2)的预混合物，将剩余的赋形剂加入混合物中，继续混合；在适宜的压片机中将最终混合物压片，制备骨架片。

6.如权利要求1-4中任一项权利要求所述的普拉克索的缓释片剂在制备用于治疗帕金森病和相关的并发症或病症的药物组合物中的用途。