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CN1106384C - 二氢吲哚－2－酮衍生物,其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

二氢吲哚－2－酮衍生物,其制备方法及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式二氢吲哚-2-酮衍生物：其中：W代表-CH2-或-SO2-基团；Cy与其所键连的碳一起形成非芳香性的饱和或不饱和C3-C12烃环，该环可视具体情况而定稠合或被一个或多个(C1-C7)烷基取代，所述取代基可以在同一碳原子上取代一次或多次，或者被C3-C6螺环烷基取代；T代表(C1-C4)亚烷基，该亚烷基可视具体情况而定被(C3-C6)亚环烷基间断，所述亚烷基视具体情况而定被(C1-C3)烷基在同一碳原子上取代一次或多次；或者T代表直接连键；Z尤其代表氨基；R1和R2，以及R3和R4，或为氢或者为诸如卤素，烷基等取代基。本发明化合物可用作对后叶加压素和/或后叶催产素受体具有亲和性的药物。

Description

二氢吲哚-2-酮衍生物，其 制备方法及其药物组合物
本发明涉及新的二氢吲哚-2-酮衍生物和它们的制备方法。这些新衍生物对后叶加压素和/或后叶催产素受体具有亲和性，并因而可用作药物组合物的活性成分。
后叶加压素是一种以其具有抗利尿作用和调节动脉血压作用而公知的激素。这种激素刺激几种不同类型受体，即V1(V1a，V1b或V3)，V2。这些受体位于肝脏，血管(冠状血管，肾血管或脑血管)，血小板，肾脏，子宫，肾上腺，中枢神经系统或垂体内。后叶催产素具有类似于后叶加压素的肽结构。后叶催产素受体也见于子宫的平滑肌上；此外，在乳腺的肌上皮细胞上，中枢神经系统内和肾脏内也有这些受体存在。下列文献和文章中描述了不同种类受体的定位：Jard S.et al.，“Vasopressin and Oxytocin Receptors：an Overview inProgress”，Endocrinology，Imura H.和Shizurne K.，出版：Experta Medica，Amsterdam，1988，1183-1188；Presse Medicale，1987，16(10)，481-485，J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632和Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。因此，后叶加压素可行使激素，心血管，肝脏，肾脏，抗利尿和聚集作用，而且对中枢和外周神经系统，子宫和肠部分以及眼和肺系统也产生作用。后叶催产素参与分娩，泌乳及性行为。
后叶加压素V2受体拮抗剂(也称作“AVP-2-拮抗剂”或“V2拮抗剂”)可被推荐为强效利尿药，它们对肾脏再吸收水分产生特异性作用，而不象临床上常规使用的利尿药(如速尿或双氢氯噻嗪)所诱导的那样会导致电解质(Na+或K+)损失。后一类常规使用的利尿药在长期施用后会引起低钾血和低钠血症。
第一代精氨酸后叶加压素V2受体拮抗剂(以下称作AVP)OPC-31260目前正处于临床研究过程中。与常规利尿药如速尿相比，OPC-31260的作用表明这种化合物能选择性促进水性利尿，并且在高剂量下对离子物排泄没有作用，或作用非常低，这种情况无论是对动物(Yoshitaka Y.et al.，Br.J.Pharmacol.，1992，105，787-791)还是对人(Akihiro O.et al.，J.Clin.Invest.，1993，92，2653-2659，和Akihiro O.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，272，546-551)都如此。
文献中业已描述了一些二氢吲哚-2-酮衍生物。作为例子可提及的文献包括：ZA专利830952，该文献描述了可用作抗高血压药的二氢吲哚-2-酮衍生物，它们能抑制转化酶；FR1,509,373，该文献描述了对钾排泄有作用的利尿化合物。
一些专利申请或专利中也描述了一系列对后叶加压素和/或后叶催产素受体具有亲和性的非肽类化合物。这些专利可提及的包括，例如，EP382,185，该文献描述了喹诺酮衍生物，它们为后叶加压素拮抗剂，适用作血管舒张药，降压药，利尿药和抗血小板凝聚剂；EP444,945，该文献描述了特别适用于治疗痛经的螺哌啶衍生物；EP514,667，该文献描述了苯并吖庚因衍生物，它们特别适用于治疗肾功能障碍，低钠血症，糖尿病或者用于治疗和预防高血压和用于抑制血小板聚集；JP03127732描述了可用作后叶加压素拮抗剂的吲哚衍生物。
苄基或磺酰基二氢吲哚衍生物及吲哚衍生物也被称作后叶加压素拮抗剂。迄今为止，可提及的文献有EP469,984，EP526,348，EP636,608，EP636,609，WO93/15051和WO95/18105，但这些文献中并没有描述对AVP-2受体有选择地产生活性的化合物。
现已发现，某些二氢吲哚酮类化合物对后叶加压素和/或后叶催产素受体具有优越的亲和性。这些新二氢吲哚-2-酮类化合物一般为强效选择性AVP-2-拮抗剂。此外，考虑到它们的结构，特别是存在各种极性官能团(尤其是成盐官能团)，这些分子在水中易分散和/或易溶解，从而使它们具有改进的药物活性，并且也使得注射用药物剂型的制备成为可能。
因此，本发明一方面提供新的下式二氢吲哚-2-酮类化合物，及其盐，溶剂化物或水合物：
Figure C9619857900131
其中：
-R1和R2各自独立地代表氢；羟基；卤素；(C1-C7)烷基；(C1-C7)多氟代烷基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)烷硫基；(C1-C7)多氟代烷氧基；(C3-C7)环烷氧基；(C3-C7)环烷硫基；环烷基甲氧基或环烷基甲硫基，其中的环烷基含3～7个碳原子；苯氧基；苄氧基；硝基；或氰基；
-R3和R4彼此独立地取代苯基一次或多次并且各自独立地代表氢；卤素；(C1-C7)烷基；(C2-C7)链烯基；(C1-C7)多卤代烷基；苯基或苄基；氰基；硝基；-NR5R6；羟氨基；羟基；OR7；SR7；-COOR8，-CONR9R10；或-CSNR9R10，R3和R4基团中至少一个不为氢；
-R5和R6各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；(C2-C7)链烯基；苯基；苄基；(C1-C7)烷基羰基；(C1-C7)烷基硫代羰基；(C3-C7)环烷基羰基；(C3-C7)环烷基硫代羰基；苯甲酰基；噻吩基羰基；呋喃基羰基；(C1-C7)烷氧基羰基；苯氧基羰基；苄氧基羰基；氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基，它们为未取代的或被R9和R10取代，或者R5和R6与它们所键连的氮原子一起形成选自吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，二氢吲哚基，吲哚基和哌啶基的杂环基；
-R7代表(C1-C7)烷基；(C2-C7)链烯基；苯基；苄基；(C3-C7)环烷基；(C1-C7)多氟代烷基；甲酰基；(C1-C7)烷基羰基；苯甲酰基；或苄基羰基；
-R8代表氢；(C1-C7)烷基；苯基；或苄基；
-R9和R10各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；(C1-C7)多氟代烷基；(C2-C7)链烯基；任选地被羟基(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)环烷基；吡啶基；苯基；噻吩基；呋喃基；或者R9和R10与它们所键连的氮原子一起形成选自吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基的杂环基，它们为未取代或被(C1-C4)烷基取代；或(C4-C7)氮杂环烷基；
-W代表-CH2-或-SO2-基团；
-Cy与其所键连的碳一起形成非芳香性饱和或不饱和C3-C12烃环，该环任选地稠合或被一个或多个(C1-C7)烷基取代，所述取代基可以在同一碳原子上取代一次或多次，或者被C3-C6螺环烷基取代；
-T代表(C1-C4)亚烷基，该亚烷基任选地被(C3-C6)亚环烷基间断，所述亚烷基任选地被(C1-C3)烷基在同一碳原子上取代一次或多次；或者T代表直接连键；
-Z代表-NR11R12；-+NR11R12(C1-C4)烷基(A-)，(A-)为阴离子，优选Cl-，Br-，I-或CH3SO4 -；-N(O)R11R12；-COOR11；-NR11COR12；苄氧羰基氨基；-CONR11R12；应当理解，当T代表亚甲基或直接连键时，Z不能代表-NR11R12；-+NR11R12(C1-C4)烷基；-N(O)R11R12；-NR11COR12；苄氧羰基氨基；
-R11和R12各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；苯基；(C1-C3)亚烷基环烷基，其中环烷基为C3-C7环烷基，或(C1-C3)亚烷基苯基，所述各基团任选地被R13单-或多取代；
或者R11和R12任选地与它们所键连的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，哌嗪酮，吗啉，吗啉酮，硫代吗啉和六氢化吖庚因杂环，这些杂环任选地被R13单-或多取代；或选自硫代吗啉1，1-二氧化物或硫代吗啉1-氧化物的杂环；或者R12代表吡咯烷酮或哌啶酮。
-R13代表羟基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；硫羟基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)烷基亚硫酰基；(C1-C4)烷基磺酰基；苄氧基；羟基烷氧基；NR14R15，其中R14和R15各自独立地代表氢或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基或苄氧羰基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；苯氧基羰基：苄氧羰基；氨基甲酰基；脒基；胍基；咪唑基；噻吩基：吡啶基；吲哚基；或四氢异喹啉基。
其中R3与R4为氢的化合物(I)属于已知化合物并且其中-O-T-Z为
Figure C9619857900151
或 的化合物不稳定并且不属于本发明范畴。
这些化合物之中，优选下式(Ia)所示的化合物及其盐；
Figure C9619857900153
其中：
-R1-R4，W，T和Cy的定义如同上式(I)化合物：
-z代表-NR11R12；-+NR11R12(C1-C4)烷基(A-)，(A-)为阴离子，优选Cl-，Br-，I-或CH3SO4 -；-N(O)R11R12；-COOR11；-NR11COR12；苄氧羰基氨基；-CONR11R12；
-R11和R12各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；C1-4烷氧基；(C1-C7)环烷基；苯基；(C1-C3)亚烷基环烷基，其中环烷基为C3-C7环烷基，或(C1-C3)亚烷基苯基，所述各基团任选地被R13单-或多取代；
或者R11和R12任选地与它们所键连的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，哌嗪酮，吗啉，吗啉酮，硫代吗啉和六氢化吖庚因杂环，这些杂环可视具体情况而定被R13单-或多取代；或选自硫代吗啉1，1-二氧化物或硫代吗啉1-氧化物的杂环；
-R13代表羟基；(C1-C4)烷氧基；硫羟基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)烷基亚硫酰基；(C1-C4)烷基磺酰基；-NR14R15，其中R14和R15各自独立地代表氢或(C1-C4)烷基；羧基；氨基甲酰基；脒基；胍基；咪唑基；噻吩基；吡啶基；吲哚基；或四氢异喹啉基。
同样优选上述式(Ia)化合物的溶剂化物和水合物。
在式(Ia)化合物中，当T代表亚甲基或直接连键时，Z不能为-NR11R12；-+NR11R12(C1-C4)烷基；-N(O)R11R12；-NR11COR12；苄氧羰基氨基。
根据本发明，“(C1-C7)烷基”或“(C1-C6)烷基”应理解为是指分别含有1-7个碳原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基。
非芳香性C3-C12烃环任选地包括萜烯类，饱和或不饱和的、稠合或桥连的、单-或多环基。这些基团任选地被(C1-C4烷基)单-或多取代。单环基包括环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环十二烷基。多环基包括例如降冰片烷，金刚烷，全氢化茚，降冰片烯，二氢化非那烯(phenalene)，二环[2.2.1]庚烷，二环[3.3.1]壬烷或三环[5.2.1.02.6]癸烷。
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12取代基中的苯基部分可以是未取代的，被(C1-C7)烷基(优选甲基)，三氟甲基，(C1-C7)烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)，或卤素单-或二取代的，或者被(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基或卤素三取代。
根据本发明，卤素应理解为是指选自氟，氯，溴或碘的原子，优选氟或氯。
如果本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，则本发明包括该化合物的旋光异构体。
如果本发明化合物显示出轴向平伏型或Z-E型立体异构现象，则本发明包括该化合物的所有立体异构体。
本发明式(I)化合物的盐包括与能够使式(I)化合物适当分离或结晶的无机或有机酸形成的盐，这些酸如苦味酸，草酸或旋光酸如酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸或樟脑磺酸，以及与可形成生理上可接受的盐的无机酸或有机酸形成的盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，马来酸盐，富马酸盐，2-萘磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
式(I)化合物的盐还包括与有机或无机碱形成的盐，如碱金属或碱土金属盐(如钠、钾或钙盐，优选钠和钾盐)，或者与胺如三乙醇胺(trometamol)形成的盐，或者与精氨酸，赖氨酸或任何生理上可接受的胺形成的盐。
式(I)化合物及反应中间体分子中视具体情况而定存在的官能团可以用能保证预期化合物定向合成的保护基加以永久性或临时性保护。
对于胺，醇，酚，硫醇或羧酸来讲，临时性保护基包括Greene T.W.和Wuts P.G.M.在《有机合成中的保护基》中[John Wiley and Sons出版，1991]和《保护基》，Kocienski P.J.，1994，Georg ThiemeVerlag中所述的基团。
例如，可提及临时保护基，对于胺有：苄基，氨基甲酸酯，(如可在酸介质中裂解的叔丁氧基羰基，或可通过氢解裂解的苄氧基羰基)；对于羧酸，则包括烷基酯，如可在碱性或酸性介质中水解的甲基、乙基或叔丁基酯，或可被氢解的苄基酯；对于醇或酚，包括如四氢吡喃基，甲氧基甲基，或甲基乙氧基甲基，叔丁基和苄基醚，并可参考上述《保护基》所描述的一般公知方法。
根据本发明，优选使用能够在酸性介质中或在中性介质中通过氢解裂解的临时保护基。
永久性保护基是指在上述裂解条件下为稳定的并能存在于最终产物中的那些保护基。这类O-保护基或N-保护基包括(C1-C7)烷基或苯基。永久性N-保护基还包括(C1-C5)链烷酰基和芳酰基，如苯甲酰基。
化合物(I)可包含在随后的某个或多个其它阶段产生的其它官能团的前体基团。
式(I)化合物中的各种极性官能团，特别是能够改善在水中溶解性和/或分散性的成盐官能团优选由-T-Z基团携带。
其中R1取代基位于二氢吲哚-2-酮的5位上且R2代表氢的式(I)化合物为优选的化合物。
同样优选的是其中R1位于5-位上并代表氯原子或乙氧基且R2代表氢的式(I)化合物。
其中R3代表氢或甲氧基且R4代表位于苯环4-位上的甲氧基，二乙基脲基，叔戊基氨基甲酰基和叔丁基氨基甲酰基的式(I)化合物为优选的化合物，其中，更优选其中R3位于2-位上的化合物。
同样优选的是其中Cy代表环己烷且-O-T-Z基团位于所述环己烷中相对于螺碳原子的4-位上的式(I)化合物。
特别优选下式化合物及其盐，溶剂化物或水合物：
Figure C9619857900181
其中R1，R3，R4，W，T和Z的定义如同(I)。
更特别优选下式化合物及其盐，溶剂化物或水合物：其中R1，R3，R4，W，T和Z的定义如同(I)。
尤其优选下式化合物及其盐，溶剂化物或水合物：
Figure C9619857900191
其中R1，R3和R4的定义如同(I)，T代表(C1-C3)亚烷基且Z代表氨基，2-羟基乙基氨基，2-(2-羟基)乙氧基乙基氨基，吗啉基或羧基。
进一步地优选下式化合物及其盐，溶剂化物或水合物：
Figure C9619857900192
其中R1，T和Z的定义如同(I)。
其中Z的定义如同Za的式(I.1)，(I.2)，(I.3)和(I.4)化合物及其盐也为优选的化合物。同样这些化合物的溶剂化物和水合物也为优选的化合物。
尤其优选地，在式(I.1)，(I.2)，(I.3)和(I.4)化合物中：
-R1代表氯原子或乙氧基，
-T代表(C1-C3)亚烷基且Z代表氨基，2-羟基乙基氨基，2-(2-羟基)乙氧基乙基氨基，吗啉基或羧基。
同样优选定义如下的式(I.1)，(I.2)，(I.3)化合物，其中：
-R1代表氯原子或乙氧基；
-R3代表氢或甲氧基；
-R4代表甲氧基，二乙基脲基，叔戊基氨基甲酰基和叔丁基氨基甲酰基。
优选其中T代表(C1-C3亚烷基)以及Z代表氨基，2-羟基乙基氨基，2-(2-羟基)乙氧基乙基氨基，吗啉基或羧基的化合物。
尤其优选其中Cy代表环己烷且O-T-Z基团位于所述环己烷中相对于螺碳4-位上的式(I)，(I.1)，(I.2)，(I.3)和(I.4)化合物，特别是下列化合物：
※5-氯-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苄基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-(4-羧基甲氧基环己烷)-1-(4-N-叔丁基氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰基)二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-羧基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-[4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-二甲氨基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-乙氧基哌啶子基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-甘氨酰氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-氯-3-螺-[4-(N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基甲氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-二甲氨基丁酰基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(-L-γ-谷氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(-L-焦谷氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；以及它们的可药用盐，溶剂化物或水合物而且都特别适合用于药物制剂中。
本发明化合物可按照下述流程1制备。流程1
Figure C9619857900231
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征为：
(1)将下式化合物：
Figure C9619857900241
其中R1，R2，R3，R4，W，Cy和T的定义如同式(I)，且其中的X为离核基团，如卤素(优选溴，氯或碘)，或磺酸衍生物，如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，在极性溶剂如二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈中，于0℃-120℃下与式ZH(1)所示衍生物反应，其中Z的定义如同含有能够置换X的亲核基团的式(I)中所述，例如伯胺或仲胺，优选仲胺；或者X代表可还原基团，如叠氮基，该基团随后可还原成氨基；
(2)或者，当Z＝-COOH时，将下式化合物：其中R1，R2，W，R3，R4和Cy的定义如同(I)，T′代表T-CH2-，与氧化剂如氧化铬在酸溶剂如稀乙酸中于0℃-100℃下反应，与碱金属重铬酸盐或碱金属或碱土金属的高锰酸盐反应；
(3)或者在金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属醇盐，例如叔丁醇钾存在下，在无水溶剂如四氢呋喃中使下式化合物：
Figure C9619857900251
其中R1，R2，Cy，T和Z的定义如同(I)，与下式(2)化合物于-40℃-25℃下反应：其中W，R3和R4的定义如同(I)，且Hal代表卤原子。
(4)或者，当Z＝-COOH时，使下式化合物：其中R1，R2和Cy的定义如同(I)，且T′代表T-CH2-，与上面(II′A)转化成(I)部分所述的氧化剂反应，然后将如此得到的下式酸：其中R1，R2，Cy和T的定义如同(I)，用羧酸保护基任选地保护，以得到下式中间体：其中R1，R2，Cy和T的定义同(I)，而P则代表选自烷基，如叔丁基或苄基的保护基，最后，将此化合物(II″BP)与式(2)衍生物进行作用，在脱保护后，得到式(I)化合物；随后任选地用本领域技术人员公知的技术将其转化成盐。
化合物(IIA)和(IIB)可按照下述流程2由化合物(III)制备：
Figure C9619857900262
化合物(IIA)的制备方法如下：在金属氢化物如氢化钠，或碱金属醇盐，如叔丁醇钾存在下，在无水溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，于-40℃～25℃下，使二氢吲哚-2-酮(III)与苯磺酰卤反应(当W代表-SO2-基团时)，或与苄基卤反应(当W代表-CH2-基团时)。
化合物(IIA)还可以按照公知的一般方法由醇(II′A)制备。例如，可提及的包括：采用Angew.Chem..Int.Ed.，1975，14，801中的三苯膦/四氯化碳体系，或Carbohyd.Res.，1978，61，511中的吡啶存在下的三苯膦/C(Hal)4体系，其中Hal代表卤素，或者通过在碱存在下在惰性溶剂中与芳基-或烷基磺酰卤反应制备。X基团可相互转化，例如，按照J.Chem.Soc.，1949，326中所述，通过与碱金属碘化物如碘化钠反应，磺酸酯基可转化成卤化物，如碘衍生物。当X代表卤素时，通过用硝酸根离子取代，随后按照J.Med.Chem.，1995，38，130-136中所述的方法在金属催化剂如钯/炭存在下还原，可以将卤化物(IIA)转化成醇(II′A)。
式(II′A)化合物还可以通过在上面化合物(III)转化成(IIA)中所述的条件下以相应的二氢吲哚-2-酮(III′)为原料通过和反应物(2)进行反应来制备。(III′)中的醇基按照EP636,608所述用保护基(例如甲基或四氢吡喃基)临时保护(化合物III′P)。
化合物(IIB)可按下述方法制备：在极性溶剂如二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈中，于0-120℃下，根据离核基团和亲核基团的性质，选用ZH衍生物(1)(例如伯或仲胺)取代二氢吲哚-2-酮(III)中的离核基团X。
其中-T-Z代表-T-COOH的化合物(IIB)可以按照上面转化(II′A)成(I)过程中所述的条件氧化其中T′代表-T-CH2-的醇(III′)来制备。
化合物(III)是新的，并构成了本发明的一部分。它们可按照下述反应流程3制备：
                        流程3
因此，二氢吲哚-2-酮(III)可如下所述制备：在温和条件下，例如按照J.Org.Chem.，1987，52，2594-2596中所述的方法，利用硼氢化锌在三甲基甲硅烷基氯存在下在醚或氯化烃溶剂(例如二氯甲烷)中还原缩醛(IV)得到，或者按照J.Org.Chem.，1993，58，6756-6765中所述的方法，利用二甲硫·BH3复合物在三氟甲磺酸三甲基硅存在下在醚或三氯甲烷中还原缩醛(IV)得到，或者按照上面转化(II′A)成(IIA)部分所述的方法，由下式醇(III′)制得：其中R1，R2，Cy和T的定义如同(I)。
缩醛(IV)可在脱水介质中，利用酸催化剂，经过公知的反应由酮(V)和醇制得。该制备可按照 合成(Synthesis)，1972，419中所述通过共沸除水方式或在分子筛存在下进行。
酮(V)可如下制备：按照本领域技术人员公知的例如采用氧化剂的不同方法由相应的仲醇(VI)制备，例如在乙酸介质中采用氧化铬或在惰性溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中采用氧化铬复合物如氯铬酸吡啶鎓进行，或者通过水解缩醛(IV′)制得。
醇(VI)可由其中羟基被例如甲氧基甲基或四氢吡喃基保护的相应化合物制得。这些化合物描述于EP636,608中或者用类似方法得到。将如此保护的下式化合物：于-5℃至70℃下在醇如甲醇或乙醇中，或在醚如四氢呋喃中进行盐酸水解。
化合物(III′)可按照下述流程4制备：
                      流程4
Figure C9619857900291
就由缩醛(IV)制备化合物(III)而论，化合物(III′)可由环状缩醛(IV′)，如二氧戊环制得，而其中的环状缩醛(IV′)则由酰肼(VII)制备。
按照上面转化化合物(IIA)形成化合物(II′A)部分早已描述的方法，也可以将卤化物(III)转化成(III′)。
与按照上面所述方法进行的化合物(II′A)转化成化合物(IIA)的部分不同，通过在惰性溶剂中在叔胺存在下或在吡啶中与烷基卤或苯磺酰基卤反应，醇(III′)还可以转化成其中X为离核基团如烷基或苯磺酸酯的化合物(III)。
如上所述，化合物(III′)可转化成其中羟基被保护的化合物(III′P)。按照前述反应，化合物(III′P)也可以转化成其中X为临时保护羟基的化合物(IIA)。
按照转化(V)形成(IV)部分所述的条件，通过与二醇HO-T-OH反应，可以由酮(V)制备其中T至少等于-CH2CH2-的化合物(IV′)。采用Moore R.F.等人在J.Chem.Soc.，1951，3475-3478中所述的Brunner反应，通过在金属或碱土金属氧化物如氧化钙存在下，在溶剂如喹啉中加热，也可以由相应的酰肼(VII)直接制得化合物(IV′)。此反应也可以按照Wolff J.等人在Tetrahedron，1986，42，(15)，4267-4272中所述的方法，以预先在惰性溶剂如四氢呋喃中低温制得的锂盐为原料，在惰性溶剂如1，2，3，4-四氢化萘，萘或1，2，3，4-四甲基苯中加热进行。
这些苯基酰肼衍生物(VII)可以按照本领域技术人员公知的常规方法在碱存在下由苯肼(IX)和羧酸(VIII)衍生物制备，其中的苯肼化合物为已知化合物或可用已知方法制备，而羧酸(VIII)的衍生物则可以为如酯，氯化物或通过与氯甲酸烷基酯优选氯甲酸异丁酯反应制得的混合酐。酸(VIII)为已知的或可用已知方法制备。
合成其中T代表-CH2-，Z代表-COOZ1基团，其中Z1代表氢，(C1-C3)烷基或苄基的化合物(I)的另一方法包括使用下式醇：其中R1，R2，R3，R4，W和Cy的定义如同式(I)，该醇化合物为已知产物或按照EP636,609制备。按照Carbohydrate Research，1975，44，C5-C7中所述的三氟甲磺酸烷基酯的方法，在碱如2，6-二叔丁基吡啶存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，用强烷基化剂，如用通过三氟甲磺酸银与相应的卤代衍生物反应就地产生的式CF3SO2O-CH2-COOAlk(3)三氟甲磺酸酯烷基化上述醇，其中式(3)中的Alk代表(C1-C4)烷基。
如此得到的酯可以在上面已描述的一般条件下进行交换或裂解。
醇(II C)可按照下述流程5制备：
                        流程5
醇(II C)可通过在与转化化合物(XI)成化合物(VI)部分所述相同的条件下脱保护处理得到保护的化合物(X)来制备。
化合物(X)的制备如下：按照EP636,608中所述的方法，在上面转化化合物(IIB)形成(I)和转化化合物(III)形成(IIA)中早已描述的条件下，使化合物(XI)和卤化物(2)反应。
式(I)化合物也可以转化成载有如Z，特别是如-NR11COR12或-CONR11R12所定义多官能残基的其它式(I)化合物，反应可以按照例如Bodansky M.在Principles of Peptide Synthesis 2nd ed.，1993和Bodansky M.在Peptide Chemistry，Springer Verlag中所述的已知的肽合成方法进行；因此，这些方法有可能避免氨基酸中可能载有的不对称中心发生外消旋化反应。
式(1)反应物ZH为市售品或按照已知方法制备。
式(2)衍生物：也可以按照已知方法制备。具体讲，其中W＝-SO2-且R3和R4定义如同(I)的苯磺酰卤用已知方法制备。例如，4-二甲氨基苯磺酰氯按照Sukenik C.N.et al.，J.Am.Chem.Soc.，1977，99，851-858中所述方法制备。更一般地说，二甲氨基取代的苯磺酰卤为已知的或按已知方法制备；4-苄氧基苯磺酰氯则按照EP229,566制备。
烷氧基苯磺酰氯由烷氧基苯磺酸钠制备，其中的烷氧基苯磺酸钠本身则通过烷基卤与羟基苯磺酸钠反应制得。
按照Col.Czechoslov在Chem.Commun.，1984，49，1184中所述方法，苯磺酰卤可由被相同基团取代的苯胺衍生物制得，而所述苯胺衍生物本身则由相应的硝基衍生物得到。
其中4-位上取代基为-NHCON(CH2CH3)2的苯磺酰卤(2)可通过氯磺酸和N′，N′-二乙基-N-苯基脲反应制备，而N′，N′-二乙基-N-苯基脲则通过苯胺与二乙基氨基甲酰氯反应制得。
当R3或R4代表N-取代的氨基甲酰基时，可以先与其中R3为羧酸前体如N-苄基氨基甲酰基的化合物(2)缩合，接着通过氢解脱去保护基，然后再与所需的胺缩合，或者也可以直接制备其中R3具有期望基团的化合物(2)。反应一般通过适当选择苯胺来进行，这些苯胺本身则通过还原相应的硝基衍生物制备。
按照J.Heterocyclic Chem.，1986，23，1253所述，将苯胺在常规条件下用亚硝酸重氮化并在氯化酮存在下与SO2反应。
其中W代表-CH2-的苄基卤是已知的或者按已知方法制备。可提及的方法例如有J.V.Rajahbabu，J.Org.Chem.，1986，51，1704-1712以及EP636,609所述的方法。
卤代甲基苯衍生物一般可通过N-卤代琥珀酰亚胺和相应的甲苯衍生物反应，并参见EP229,566所述内容来制备。
上述反应是在过氧化苯甲酰存在下在溶剂如四氯化碳中进行。卤代甲基苯衍生物也可以通过相应的羟甲基苯衍生物与三溴化磷在醚溶剂中反应或者通过与亚硫酰氯反应制备。
化合物(3)由碘乙酸烷基酯和三氟甲磺酸盐如银盐制备(参照Chem.Reviews，1977，77)。
式(I)化合物的季铵盐，N-氧化物和S-氧化物衍生物也是本发明的一部分，并分别通过与烷基卤反应，或通过过氧化氢或过酸如过乙酸或间氯过苯甲酸在惰性溶剂中产生的氧化作用以常规方式制备。
式(I)化合物可包含胺官能团或酸官能团，这些官能团分别通过与可包含不对称碳的酸衍生物或酰胺衍生物反应而转化成酰胺官能团。可提及的反应包括本领域技术人员公知的不外消旋化的偶合反应，特别是肽合成领域中的偶合反应，并可参见Wunsch E.，Methodender Organischen Chemie(Synthese von Peptiden)，1974，15，band1+2，Thieme Verlag，Stuttgart，或参见Jones J.H.，The Peptides，1979，1，65-104，Gross E.，Meienhofer J.，Academic Press，ou M.Bodansky，Priciples of Peptide Synthesis and Peptide Chemistry，1993，Springer Verlag。
上述式(I)化合物还包括其中一个或多个氢，碳或卤素(特别是氯或氟)原子被它们的放射性同位素(例如氚或碳-14)置换的那些化合物。这些标记化合物可用于科研，代谢或药动力学研究或作为受体配体用于生化试验中。
采用Lynch C.J.等人在J.Biol.Chem.，1985，260(5)，2844-2851中所描述的方法，体外测定本发明化合物对后叶加压素受体V1的亲和性。这一方法的目的是研究键连在大鼠肝膜的V1位点上的氚化后叶加压素的置换情况。
同样，按照类似于Elands J.等人在Eur.J.Pharmacol.，1987，147，197-207中所述的技术，通过体外检测与妊娠大鼠乳腺膜制品受体结合的放射性标记的后叶催产素类似物的置换水平，确定本发明化合物(1)对后叶催产素受体的亲和性。
按照改进的Crausep.等人的方法[Molecular and CellularEndocrinology，1982，28，529-541]以及改进的Stassen F.L.等人的方法[J.Pharmacol.Exp.Ther.，1982，233，50-54]，利用牛肾脏膜制品检测本发明化合物(I)对V2受体的亲和性。
本发明化合物抑制氚化精氨酸-后叶加压素与膜制品受体的结合。本发明化合物的IC50值比较低，一般在10-5-10-9M范围内。
按照Br.J.Pharmacol.，1992，105，787-791中所述的方法，对正常饮水(hydrated)大鼠(Sprague-Dawley品系)口服施用本发明化合物，测定本发明化合物对后叶加压素受体的兴奋或拮抗活性。本发明的式(I)化合物，特别是其中的一些在剂量小于等于10mg/kg时一般观察到具有利尿作用，这表明式(I)化合物构成了一系列强效V2拮抗剂。
本发明化合物在通过不同途径，特别是通过口服途径施用后都显示出活性。
在药物活性剂量水平下没有观察到这些化合物有毒性征象，因此在作为药物使用时，它们的毒性与它们的医药用途是相容的。
本发明化合物有可能模拟或选择性抑制后叶加压素和/或后叶催产素的作用。这些化合物之中，后叶加压素受体拮抗剂可以参与调节中枢和外周循环，特别是冠状，肾和胃循环，并介入水分调节和促肾上腺皮质激素(ACTH)释放。后叶加压素激动剂在治疗尿崩症过程中可优选置换后叶加压素或其类似物；它们也可用于治疗遗尿和用于调节止血：治疗血友病或von Willebrand综合症或血小板群聚素解毒剂，Laszlo F.A.，Pharmacol.Rev.，1991，43，73-108，DrugInvestigation，1990，2(suppl.5)，1-47。激素本身：后叶加压素和后叶催产素以及它们的肽或非肽类似物中的一些都用于治疗，而且其效果也业已得到证实(Vasopressin.Gross P.et al.，John LibbeyEurotext出版，1993，特别是其中的243-257和549-562页。LaszloF.A.和Laszlo F.A.Jr.，Clincal Perspectives for VasopressinAntagonists，Drug News Perspect.，1993，6(8)；North W.G.，J.Clin.Endocrinol.，1991，73，1316-1320.Legros J.J.et al.，Prog.NeuroPharmacol.Biol.Psychiat.，1988，12，571-586；AnderssonK.E.et al.，Drugs Today，1988，24(7)，509-528；Stump D.L.etal.，Drugs，1990，39，38-53；Caltabiano S.et al.，Drugs Future，1988，13，25-30；Mura Y.et al.，Clin.Nephrol.1993，40，60-61；Faseb J.，1994，8(5)，A587；3398)。
这种具有水生分布的V2拮抗剂分子具有多种治疗指症并能够大大改善心机功能不全，低钠血症，水分不足(water disorders)，水分滞留等疾病的治疗。这类化合物非常适于替换人和动物的所有病理学领域推荐使用的常规利尿药。还可以设想将这类化合物与选自其它种类治疗物质如β-阻断剂，转化酶抑制剂或血管紧张肽II受体拮抗剂的抗高血压药结合用于治疗高血压。
因而，本发明化合物特别适用于治疗中枢和外周神经系统，心血管系统，内分泌和肝系统，肾系统，胃、肠和肺系统疾病，眼科疾病以及人和动物的性行为失调。
因此，本发明的另一目的是提供含有有效量本发明化合物，或其可药用盐，溶剂化物或水合物及适当赋型剂的药物组合物。
所述赋型剂根据药剂形式和预期的施用方法加以选择。
在供口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，局部，气管内，鼻内，经皮，直肠或眼内施用的本发明药物组合物中，与常规药物载体混合的上述式(I)活性成分，或其可能的盐，溶剂化物或水合物以单位给药制剂形式施用于动物和人，用于预防或治疗上述病症和疾病。适当的给药用单位剂型包括适于口服施用的剂型如片剂，明胶胶囊，粉剂，颗粒剂和口服溶液或悬浮液，适于舌下，面颊，气管内或鼻内施用的剂型，适于皮下，肌内或静脉内施用的剂型以及适于直肠施用的剂型。对于局部施用，本发明化合物可以霜剂，软膏剂，洗剂或滴眼剂形式施用。
为达到预期的预防或治疗效果，活性成分的剂量可在0.01-50mg/kg体重/天之间变化。
每单位剂量可含有0.5-1000mg，优选1-500mg与药物载体混合的活性成分。这种单位剂量每天可施用1-5次，这样所施用的日剂量就为0.5-5000mg，不过优选1-2500mg。
如果制备片剂形式的固体组合物，则可将主要活性成分与诸如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等药用载体混合。片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣，或者它们也可以将它们进行如此处理，以便它们具有持续或延长活性并能连续释放预定量活性成分。
明胶囊形式制剂可如下制备：将活性成分与稀释剂混合，并将所得混合物倒入软或硬明胶胶囊内。
糖浆或酏剂形式制剂或以滴加方式施用的制剂可含有活性成分和甜味剂(优选无热量的甜味剂)，作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及香料和合适的着色剂。
水分散性粉剂或颗粒剂可含有与分散剂或湿润剂，或悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)，以及甜味剂或矫味剂混合的活性成分。
对于直肠施用，施用在直肠温度下能熔化的粘结剂如可可脂或聚乙二醇制成的栓剂。
对于胃肠外施用，使用含有药物上相容的分散剂和/或湿润剂(例如丙二醇或丁二醇)的水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌注射液。
活性成分还可以配制成微胶囊形式，必要时可加入一种或多种载体或添加剂，或者与基质如聚合物或环糊精一起配制成(斑贴或持续释放组合物)。
本发明组合物可用于治疗或预防各种后叶加压素依赖性病症或后叶催产素依赖性病症以及后叶加压素或后叶催产素分泌机能障碍，心血管疾病，如高血压，肺高压，心机功能不全，循环机能不全，心肌功能不全，动脉粥样硬化或冠状动脉血管痉挛(特别是对于吸烟者)，不稳定性心绞痛和PTCA(经皮经官腔冠状动脉血管成形术)，心肌缺血，止血功能紊乱，特别是血友病或von Willebrand综合症；中枢神经系统疾病，例如偏头痛，脑血管痉挛，脑溢血，大脑水肿，抑郁，焦虑症，贪食症，精神病状态或记忆障碍；肾病和肾机能障碍，如水肿，肾血管痉挛，肾皮质坏死，肾病变综合症，低钠血症，低钾血症，糖尿病，schwartz-Bartter综合症或肾结石；胃系统疾病，如胃痉挛，门静脉高血压，肝硬变，溃疡，呕吐病理学，例如恶心，包括因化学治疗引起的恶心，旅行病，或抗利尿素的不适当分泌综合症(SIADH)，尿崩和遗尿；肝脏系统疾病，如肝硬变；腹水以及异常水滞留引起的所有病症，肾上腺病(Cushing病)，特别是肾上腺皮质机能亢进和高醛甾酮血症。本发明组合物还可用于治疗体重过重和肥胖人的性行为障碍，这可通过替换治疗这一指症早已使用的普通利尿药来进行。对于妇女，本发明组合物可用于治疗月经失调或早产。本发明组合物还可用于治疗小细胞肺癌，血钠过少性脑病，Raynaud病，Meniere综合症，肺部综合症，青光眼以及预防白内障和手术后特别是腹部、心脏或出血外科手术后的治疗。
本发明组合物中除上述式(I)化合物或其可药用盐，溶剂化物或水合物外，还含有可用于治疗上述病症或疾病的其它活性成分。
因此，本发明的再一目的涉及含有多种活性成分，其中一种系本发明化合物的药物组合物。
因此，根据本发明，可以制备含有本发明化合物以及与其混合的可作用于肾素-血管紧张肽系统的化合物(如转化酶抑制剂，血管紧张肽II拮抗剂或肾素抑制剂)的药物组合物。本发明化合物也可以与例如外周血管舒张剂，钙抑制剂，β-阻断剂，α1-阻断剂或利尿药结合使用。这种组合物将特别适用于治疗高血压或心力衰竭。本发明的两种化合物也可以结合使用，即V1受体的特异性拮抗剂与后叶催产素的特异性拮抗剂结合，或V1拮抗剂和V2拮抗剂，或V2拮抗剂和V1兴奋剂结合使用。
本发明组合物优选含有上面式(I.1)，(I.2)，(I.3)或(I.4)化合物或其可药用盐，溶剂化物或水合物中的任一种。这些化合物中的每一个也都可以与特异性血管紧张素II拮抗剂(优选与irbesartan)结合使用。
这些结合方式将有可能增强本发明化合物的治疗活性。
下列制备例和实施例将用于说明本发明，但本发明并不局限于此。
核磁共振光谱是在DMSO-d6中于200MHz下测定，但另有说明除外，而且化学位移以ppm为单位表示。
本发明中使用了下列缩写：
s＝单峰
m＝多峰
t＝三重峰
q＝五重峰制备I  式(VI)醇
5-乙氧基-3-螺-(4-羟基环己烷)二氢吲哚-·2-酮化合物(VI.1)
将22g按照EP636,608制备的5-乙氧基-3-螺-(4-甲氧基甲氧基环己烷)二氢吲哚-2-酮在130ml甲醇和9ml浓盐酸(36％)中的溶液在40℃加热3小时。冷却反应混合物，接着滤出沉淀物，用乙醚冲洗并干燥，得到预期化合物的极性异构体；M.p.＝225℃。向滤液中加入50ml水，然后蒸发甲醇，用二氯甲烷提取，有机相用水洗涤，干燥并蒸发，得到预期产物，为异构体混合物；M.p.＝170℃。
5-氯-3-螺-(4-羟基环己烷)二氢吲哚-2-酮化合物(VI.2)
按照与上述相同的步骤，以按照EP636,608中所述方法由5-氯二氢吲哚-2-酮制备的5-氯-3-螺-(4-甲氧基甲氧基环己烷)二氢吲哚-2-酮为原料进行制备。在用二氯甲烷提取后，分离得到呈异构体混合物形式的预期产物；M.p.＝260℃。制备II  式(V)酮
5-乙氧基-3-螺-(4-氧代环己烷)二氢吲哚-2-酮化合物(V.1)
将3.8g 5-乙氧基-3-螺-(4-羟基环己烷)二氢吲哚-2-酮(VI.I)(异构体混合物)和5.8ml吡啶溶于250ml乙酸乙酯中，加入吸附在29g中性氧化铝上的6.3g氯甲酸吡啶鎓。随后将反应混合物在25℃下搅拌16小时，尔后过滤，蒸除滤液中的溶剂。在活性碳存在下用甲苯重结晶后，得到3.4g预期产物；M.p.＝168℃。
5-氯-3-螺-(4-氧代环己烷)二氢吲哚-2-酮化合物(V.2)
按照与制备化合物(V.1)所述相同的方法，由5-氯-3-螺-(4-羟基环己烷)二氢吲哚-2-酮(VI.2)制备该化合物；M.p.＝220℃。制备III  式(IV)缩醛
5-乙氧基-3-螺-[4，4-二(2-氯乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮化合物(IV.1)
取3g 5-乙氧基-3-螺-(4-氧代环己烷)二氢吲哚-2-酮(V.1)溶于30ml甲苯，加入4.6ml 2-氯乙醇，20g 5埃分子筛和0.22g甲磺酸。将反应混合物在20℃缓慢搅拌18小时，然后过滤并用二氯甲烷冲洗分子筛。蒸除溶剂，所得预期产物用乙醚结晶；M.p.＝170℃。
5-乙氧基-3-螺-[4，4-二(3-氯丙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮化合物(IV.2)
按照和化合物(IV.1)的制备过程相同的方法，采用相同的酮(V.1)和3-氯丙醇进行制备；M.p.＝147℃。
5-氯-3-螺-[4，4-二(2-氯乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮化合物(IV.3)
按照和化合物(IV.1)的制备过程相同的方法，由化合物(V.2)和2-氯乙醇进行制备；M.p.＝174℃。制备IV  式(III)衍生物
5-乙氧基-3-螺-[4-(3-氯丙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物)。化合物(III.1)
0℃下，将2.2ml 0.29M氢硼化锌乙醚溶液[按照Chem.Pharm.Bull.，1984，32(4)，1411-1415中所述方法制备]缓慢滴加到0.55g缩醛(IV.2)/3ml二氯甲烷中，接着加入0.34ml三甲基氯硅烷。反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后加入10ml饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯提取，并将有机相用饱和NaCl溶液洗涤。在用硫酸镁干燥和蒸发后，分离到0.4g油，将此油通过硅胶层析，用8/2(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。分离到树脂形式预期产物(异构体混合物)。
1H NMR，CDCl3，200MHz：7.75(s，1H)，7.03(d，0.25H)，6.83(d，0.75H)，6.79-6.65(m，3H)，4.06-3.9(q，2H)，3.72-3.58(m，4H)，3.54-3.50(m，1H)，2.18-1.53(m，10H)，1.37(t，3H).
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-氯乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物).化合物(III.2)
按照与化合物(III.1)的制备过程相同的方法由化合物(IV.1)制备。
1H NMR，CDCl3，200MHz：8(s，1H)，6.85-6.63(m，3H)，4.03-3.93(q，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.70-3.58(m，3H)，2.21-1.55(m，8H)，1.4(t，3H).
5-氯-3-螺-[4-(2-氯乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物).化合物(III.3)
按照与化合物(III.1)的制备过程相同的方法由化合物(IV.3)制备。
1H NMR，DMSO-d6 200MHz：10.49(s，0.25H)，10.39(s，0.75H)，7.40(s，1H)，7.21-7.16(d，1H)，6.81-6.77(d，1H)，3.7(m，4H)，3.55(m，1H)，1.96-1.61(m，8H).
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-甲苯磺酰氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(III.4)
0℃下，将17.97g甲苯磺酰氯加到19.25g化合物(III′1)[见制备X中所述]/130ml吡啶中。将反应混合物在20℃搅拌3小时。随后将反应混合物倒入650ml水中，尔后搅拌30分钟。经过滤、水洗和在五氧化二磷存在下于40℃真空干燥之后，分离得到28.06g预期产物。由极性异构体(III′1)得到的产物在152℃熔化。制备V  式(IIA)衍生物
5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-氯乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物).化合物(IIA.1)
向已冷却至-60℃的0.75g氯化衍生物(III.2)和0.75g 4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰氯在90ml四氢呋喃中的溶液内加入0.29g叔丁醇钾。使温度升至20℃，搅拌反应混合物2小时，然后加入30ml 15％ NaCl溶液，接着用乙酸乙酯提取，有机相用15％NaCl溶液洗涤，并用MgSO4干燥，蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，使用85/15(v/v)环己烷/乙酸乙酯洗脱，分离得到树脂形式预期产物。
1H NMR，DMSO-d6 200MHz：8(m，2H)，7.5(m，3H)，7.04(s，0.75H)，6.85(m，1.25H)，4.0(q，2H)，3.6(s，3H)，3.66(s，4H)，3.58(s，3H)，3.5(m，1H)，1.9-1.6(m，8H)，1.34(s，9H)，1.28(t，3H).
5-乙氧基-1-[4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(IIA.2)
0℃下，将0.25g甲苯磺酰氯加到含0.18ml三乙胺和0.25g 5-乙氧基-1-[4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-羟基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(其制备见EP0,636,608)的3ml无水四氢呋喃溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌48小时，加入10ml饱和NaHCO3溶液，然后用乙酸乙酯提取，并将有机相用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，洗脱剂：先用99/1(v/v)，后用95/5二氯甲烷/甲醇；M.p.＝80℃。
5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(IIA.3)
按与化合物(II A.2)的制备所类似的方式，以5-乙氧基-1-[4-(2-羟基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮为原料制备预期产物，或者在化合物(II A.1)制备过程所述条件下，使4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰氯和化合物(III.4)反应制备预期产物；M.p.＝142℃。制备VI  式(II′A)醇
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-羟基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮.化合物(II′A.1)
a)5-乙氧基-3-螺-[4-(2-硝基氧基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮.化合物(II′A.1)
将0.6g化合物(II A.1)，0.8g硝酸银和0.25g碘化钠在10ml乙腈中的混合物加热回流48小时。过滤分离盐并蒸发溶剂。通过硅胶层析，用80/20(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，分离得到期望产物；M.p.＝80℃(水合物)。
b)将0.5g上述硝酸盐，0.5ml环己烯和0.5g 10％钯-炭在15ml乙醇中一同加热回流1小时，然后滤除催化剂，蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，随后用99/1(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。分离得到预期产物的异构体混合物；M.p.＝120℃(半水合物)，接着得到极性异构体，将其用异丙基醚和乙酸乙酯混合物(1/1，v/v)结晶；M.p.＝189℃(水合物)。
5-乙氧基-3-螺-[4-(3-羟基丙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮.化合物(II′A.2)
a)5-乙氧基-3-螺-[4-(3-甲氧基甲氧基丙氧基)环已烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮。
按照制备V中所描述的方法，使制备X的5-乙氧基-3-螺-[4-(3-甲氧基甲氧基丙氧基)-环己烷]二氢吲哚-2-酮(III′.2P)与N-叔戊基氨基甲酰基-2-甲氧基磺酰氯缩合，得到预期产物，按其所得形式将该产物用于下步反应中。
b)将0.5ga)中所制化合物在1.5ml甲醇和0.2ml浓盐酸(36％)中的混合物在50℃加热1小时。加入5ml水，用乙酸乙酯提取，然后蒸发溶剂，经硅胶层析后[采用1/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱剂]，分离得到预期产物；M.p.＝120℃。制备VII  式(II.B)二氢吲哚-2-酮
5-氯-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物).化合物(II B.1)
将0.57g化合物(III.3)，0.5g吗啉和0.27g NaI在6ml二甲基甲酰胺中的混合物于85℃加热24小时。向反应混合物中加入10ml水和10ml饱和NaHCO3溶液，然后用乙酸乙酯提取二次，有机相用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，分离得到0.5g油状预期产物。
1H NMR：10.4(s，1H)，7.4(s，1H)，7.2(d，1H)，6.8(d，1H)，3.6(m，7H)，2.4(m，6H)，1.9-1.6(m，8H).
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-N-叔丁氧基羰基-N-(苄氧基羰基甲基)氨基)乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物)化合物(II B.2)
将1.5g甲苯磺酸酯(III.4)(异构体混合物)，0.66g甘氨酸苄酯盐酸盐和0.35g碳酸钠在80ml乙腈中于60℃加热48小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于40ml乙酸乙酯中，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸除溶剂。残留物通过硅胶层析，采用99/1(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，分离得到一树脂物，将其溶于20ml二噁烷，在5℃下加入0.13g MgO和溶在10ml二噁烷中的0.539g二碳酸二叔丁酯，反应混合物在20℃搅拌16小时。蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，有机相依次用pH＝2的缓冲液，碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤。
用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。采用5/5(v/v)乙酸乙酯/环己烷混合物为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到树脂形式预期产物。
1H RMN：10.12(s，0.3H)；10.03(s，0.7H)；7.30(m，5H)；6.88(d，1H)；6.70(d，2H)；5.14(s，0.7H)；5.12(s，0.3H)；4.05(m，2H)；3.95(q，2H)；3.3 to 3.6(m，5H)；1.4 to 2.1(m，8H)；1.2 to 1.4(m，12H).
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(II B.3)
a)5-乙氧基-3-螺-[4-(2-氨基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮
将1.5g化合物(III.4)(由极性异构体(III′1)制得)，和0.23g叠氮化钠在15ml二甲基甲酰胺中的混合物在50℃加热16小时。加入30ml水，用乙酸乙酯提取两次。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除部分溶剂至溶液体积约为20ml为止。在0.6g Lindlar催化剂(Pd/CaCO3)存在下，将所述溶液在106Pa压力下于60℃氢化。滤除催化剂，减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱层析，用90/10(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。所得碱在乙酸乙酯中重结晶，然后在乙酸乙酯中盐酸化，从而得到预期产物的水合盐酸盐；M.p.＝168℃。
b)在约+5℃下，向0.27g上述化合物的20ml二噁烷溶液中依次加入0.4ml 2N氢氧化钠，0.05g氧化镁和溶在7ml二噁烷中的0.19g二碳酸二叔丁酯。在20℃搅拌2小时后，蒸除溶剂，然后将残留物溶于乙酸乙酯，有机相依次用pH＝2的缓冲液，碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥，并蒸除溶剂，分离得到树脂形式预期产物。
1H RMN：10.02(s，1H)；6.91(s，1H)；6.68(s，2H)；3.92(q，2H)；3.55-3.35(m，3H)；3.05(m，2H)；2.05-1.45(m，8H)；1.36(s，9H)；1.27(t，3H).制备VIII  式(VII)酰肼
N′-(4-乙氧基苯基)-4，4-亚乙二氧基环己烷甲酰肼化合物(VII.1)
在-40℃下，将1.65ml氯甲酸异丁酯加到2.63g 4，4-亚乙二氧基环己酸钠的20ml四氢呋喃混合物中，接着加入1.8ml三乙胺。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在-20℃加入2.4g 4-乙氧基苯肼盐酸盐，反应混合物在0℃搅拌2小时，然后加入100ml水，用乙酸乙酯提取。有机相依次用水，KHSO4溶液(pH2)和碳酸钾饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。在乙醚结晶后，得到预期产物；M.p.＝158℃。
N′-苯基-4，4-亚乙二氧基环己烷甲酰肼.化合物(VII.2)
化合物(VII.2)同样可由苯肼制得。M.p.＝158℃。制备IX  式(IV′)缩醛
5-乙氧基-3-螺-(4，4-亚乙二氧基环己烷)二氢吲哚-2-酮.化合物IV′.1
在-50℃下，将2.15ml 1.6M丁基锂的己烷溶液加到1g酰肼(VII.1)的16ml四氢呋喃悬浮液中。搅拌反应混合物15分钟，加入16ml1，2，3，4-四氢化萘。蒸出四氢呋喃并在180℃加热45分钟。然后在室温下加入20ml乙酸乙酯，随后用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，采用7/3(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱剂。在用乙醚结晶后分离得到预期产物；M.p.＝183℃。
在5埃分子筛和催化量对-甲苯磺酸存在下，通过5-乙氧基-3-螺-(4-氧代环己烷)二氢吲哚-2-酮(化合物V.1)与乙二醇在环己烷中反应，也可以得到相同产物。
5-乙氧基-3-螺-(4，4-亚丙二氧基环己烷)二氢吲哚-2-酮.化合物(IV′.2)
按照与上述化合物(IV′.1)的制备过程相同的步骤，由相应的酰肼制备，或者通过在5埃分子筛和催化量对-甲苯磺酸存在下，在环己烷中使5-乙氧基-3-螺-(4-氧代环己烷)二氢吲哚-2-酮(化合物V.1)和1，3-丙二醇反应来进行制备；M.p.＝216℃。
3-螺-(4，4-亚乙二氧基环己烷)二氢吲哚-2-酮.化合物IV′3
按照与上述化合物(IV′.1)的制备过程相同的步骤，由相应的酰肼(VII.2)进行制备；M.p.＝218℃。制备X  式(III′)和(III′P)醇
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-羟基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(III′.1)
0℃下，将20.2ml 0.25M氢硼化锌乙醚溶液[按照Chem.Pharm.Bull.，1984，32(4)，1411-1415中所述方法制备]缓慢滴加到3.1g缩醛IV′.1在20ml二氯甲烷的溶液中，接着加入2.8ml三甲基氯硅烷。反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后加入20ml饱和NaHCO3溶液，蒸发溶剂，尔后用乙酸乙酯提取，并用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析纯化，用67/34(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。分离得到预期产物异构体的混合物，随后得到极性异构体，将其用乙醚结晶；M.p.＝125℃。
5-乙氧基-3-螺-[4-(3-羟基丙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(III′.2)
按与上面化合物(III′.1)的制备相同的步骤，由缩醛(IV′.2)进行制备。得到预期产物的极性异构体；M.p.＝180℃(半水合物)。
5-乙氧基-3-螺-[4-(3-甲氧基甲氧基丙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.化合物(III′.2P)
将1g 5-乙氧基-3-螺-[4-(3-羟基丙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮(III′.2)，7.7ml二甲氧基甲烷，0.065g LiBr和0.07g对-甲苯磺酸在15ml二氯甲烷中的溶液室温搅拌24小时，然后加入10ml饱和NaCl溶液，分相并用硫酸镁干燥有机相，蒸除溶剂，进行硅胶层析，采用1/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱剂，得到预期产物的极性异构体；M.p.＝89℃。制备XI  式(X)被保护醇
5-乙氧基-3-螺-(4-甲氧基甲氧基环己烷)-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮.化合物(X.1)
向冷却至-40℃按照EP636,608制备的5-乙氧基-3-螺-(4-甲氧基甲氧基环己烷)二氢吲哚-2-酮(式(XI)化合物)的80ml四氢呋喃溶液中加入0.283g叔丁醇钾。使温度升至0℃，然后再将混合物冷却至-40℃，加入0.73g(2-甲氧基-4-N-叔丁基氨基甲酰基)苯磺酰氯的7ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入20ml水，用乙酸乙酯提取，采用硫酸镁进行干燥，蒸发溶剂，所得油通过硅胶层析纯化，采用8/2(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。分离得到预期产物的最小极性异构体；M.p.＝165℃，接着得到极性异构体；M.p.＝156℃。制备XII  式(IIc)醇
5-乙氧基-3-螺-(4-羟基环己烷)-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮.化合物(IIc.1)
将化合物(X.1)的极性异构体在1.2ml甲醇和0.24ml浓盐酸(36％)的混合物在50℃加热1小时。然后向反应混合物中加入8ml水，接着用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥并蒸除溶剂。采用二氯甲烷为洗脱剂，进行硅胶层析纯化，得到预期产物；M.p.＝268℃(极性异构体)。
按同样方式，以按照(X.1)制备得到的最小极性异构体为原料，分离得到预期产物的最小极性异构体；M.p.＝130℃(半水合物)，化合物(IIc.2)制备XIII  式(2)反应物
2-甲氧基-4-N-叔戊基氨基甲酰基苯磺酰氯.反应物(2).1
a)N-叔戊基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺
10℃下，将30ml叔戊胺加到27g 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(由25g相应羧酸和亚硫酰氯回流4小时，然后真空蒸发制得)的250ml二氯甲烷溶液中。反应混合物在20℃搅拌30分钟，然后加入100ml 1N盐酸溶液，倾析，洗涤并用硫酸镁干燥有机相，然后蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，采用二氯甲烷为洗脱剂，得到31g预期产物；M.p.＝65℃。
以同样方式由N-叔丁胺制备N-叔丁基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；M.p.＝118℃。
b)N-叔戊基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰胺
将31g a)中所得的N-叔戊基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺，20g 10％钯-炭和76ml环己烷在310ml乙醇中的混合物加热回流3小时。过滤混合物并蒸发滤液，得到25g预期产物；M.p.＝108℃。
以同样方式由化合物N-叔丁基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺制备N-叔丁基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰胺；M.p.＝160℃。
c)2-甲氧基-4-叔戊基氨基甲酰基苯磺酰氯
将7.9g亚硝酸钠的31ml水溶液在0℃下加到25gN-叔戊基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰胺在103ml乙酸和187ml 36％盐酸中的溶液内。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后将贮存在0℃的此溶液加到6.8g氯化铜在25ml水和140ml乙酸(于0℃被大约69g二氧化硫饱和)中的悬浮液内。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在20℃搅拌16小时，并将混合物倾入到750g冰上，随后于20℃下搅拌1小时。滤除沉淀物，然后用水冲洗，并真空干燥48小时，得到19g预期产物；M.p.＝104℃。
4-N-叔丁基氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯.反应物(2).2以同样方式，由N-叔丁基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰胺制备预期产物；M.p.＝148℃。
3-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰氯.反应物(2).3
采用和上面所述相同的反应，以4-氨基-3-甲氧基苯甲酸苄酯为原料(M.p.＝72℃，通过在盐酸介质中用锡还原相应的硝基衍生物(M.p.＝88℃)制备)，分离得到预期反应物；M.p.＝55℃。
N-叔丁基-4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酰胺.反应物(2).4
在用波长落在可见光谱范围内的光照射下，将3g N-叔丁基-4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺，2.4g N-溴琥珀酰亚胺和0.16g过氧化苯甲酰在40ml四氯化碳中的混合物在30℃搅拌48小时。蒸除溶剂，然后加入25ml水，并用乙醚提取，采用硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，用8/2(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。在用异丙基醚结晶之后，分离得到预期反应物；M.p.＝114℃。
实施例1
5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮。(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
R4＝4-CONHC(CH3)3；
最小极性异构体
惰性气氛下，将0.6g按照制备V得到的氯化衍生物(II A.1)，0.26g吗啉和0.15g碘化钠在6ml二甲基甲酰胺中的混合物在60℃加热40小时。真空蒸除溶剂，然后将残留物溶于20ml 5％碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，有机相用10％氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，分离得到一树脂物，将其进行硅胶层析，使用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。
分离得到预期产物的最小极性异构体(Rf＝0.5；硅胶TLC；95/5(v/v)二氯甲烷/甲醇)。在丙酮中制备其富马酸盐并用乙醚结晶。M.P.＝153℃。
1H NMR，DMSO-d6 200MHz：8.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.4(s，1H)，6.88(d，1H)，6.82(s，1H)，6.6(s，2H，富马酸)，4.0(q，2H)，3.6(s，3H)，3.55(m，7H)，2.45(m，6H)，2-1.4(m，8H)，1.34(s，9H)，1.3(t，3H).
实施例2
5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮。(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
R4＝4-CONHC(CH3)3；
最大极性异构体：
在上述条件下分离得到上述实施例1所制产物的最大极性异构体；Rf＝0.43；M.p.＝212℃-216℃.
1H NMR，DMSO-d6 200MHz：8.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.4(s，1H)，7.03(s，1H)；6.84(d，1H)，6.6(s，2H，富马酸)，4.0(q，2H)，3.6(s，3H)，3.5(m，6H)，3.40(m，1H)，2.45(m，6H)，1.9-1.6(m，8H)，1.34(s，9H)，1.3(t，3H).
在丙酮中制备其富马酸盐并用乙醚结晶；M.p.＝172℃(实施例2)。
其一水合磷酸二氢盐通过将碱在乙醇中与一水合磷酸反应制备；M.p.＝170℃。其硝酸盐通过将碱在乙醇中与硝酸水溶液反应制备；M.p.＝155℃。
实施例3
5-乙氧基-1-[4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-二甲氨基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮。(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
Figure C9619857900511
将0.23g按照制备V得到的甲苯磺酸酯衍生物(II A.2)在3.3ml乙腈和0.23ml 40％二甲胺水溶液中的混合物在20℃搅拌48小时，加入1ml碳酸氢钠饱和溶液，接着用乙酸乙酯提取，并用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析，采用二氯甲烷/甲醇/氨水(245/5/0.2v/v/v)混合物洗脱；(Rf＝0.5；硅胶TLC；85/15/1 v/v/v二氯甲烷/甲醇/氨水)；M.p.＝103℃。
实施例4
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物)(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NH2
a)5-乙氧基-3-螺-[4-(2-叠氮基乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物)
惰性气氛下，将0.5g按上面制备V得到的氯化衍生物(II A.1)，0.06g叠氮化钠和0.126g碘化钠在5ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃加热2小时。向反应混合物中加入10ml水，然后用乙酸乙酯提取，接着水洗有机相，并用硫酸钠干燥，浓缩去部分溶剂至溶液体积为20ml，得到叠氮化物溶液，该产物以这种溶液形式直接用于下步反应中。
b)在0.2g钯/CaCO3(Lindlar催化剂；5％ Pd)存在下，将a)中所得溶液在106Pa压力下于40℃氢化60小时。滤除催化剂，蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析，采用8/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。分离得到碱形式预期产物，随后将其在丙酮中用富马酸成盐，并用异丙基醚结晶，得到预期产物；M.p.＝138℃(一水合物)。
同样，通过相同步骤，可以由化合物(II.A3)制得预期产物的极性异构体，其盐酸盐的倍半水合物在174℃熔化。
实施例5
5-氯-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-Cl；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
R4＝4-CONHC(CH3)3；
将0.073g叔丁醇钾加到冷却至-30℃的根据上面制备VII制得的0.21g化合物(II B.1)在24ml四氢呋喃中的溶液内。使反应温度升至0℃，然后再将混合物冷却至-40℃，加入0.19g[2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基甲酰基)]苯磺酰氯的2ml四氢呋喃溶液。尔后将反应混合物在-10℃搅拌2小时，加入15ml水，然后用乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，并将残留物通过硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，随后用96/4二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。分离得到预期产物的极性异构体并将其在丙酮中与富马酸成盐。所得富马酸盐用二异丙基醚结晶；M.p.＝107℃(倍半水合物)。
实施例6
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-羧基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
Figure C9619857900531
T-Z＝-CH2CH2-COOH
0℃下，将1g三氧化二铬加到含1.5g按制备VI得到的化合物(II′A.2)的9ml乙酸和10ml水的混合物中。在20℃搅拌反应混合物2小时，然后加入80ml水，接着用乙酸乙酯提取，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，在使用99/1(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行硅胶层析之后，得到预期产物；M.p.＝108℃(半水合物)。
实施例7
5-乙氧基-3-螺-(4-乙氧羰基甲氧基环己烷)-1-[(4-N-叔丁基氨基甲酰基-2-甲氧基)苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2-COO-C2H5
0℃下，向0.75g 5-乙氧基-3-螺-(4-羟基环己烷)-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(II.C1)的30ml二氯甲烷溶液中依次加入0.47g 2，6-二叔丁基吡啶，0.54g三氟甲磺酸银和0.27ml碘乙酸乙酯。反应混合物在20℃搅拌48小时，然后过滤反应混合物，蒸发溶剂，然后进行硅胶层析，先使用环己烷为洗脱剂，然后使用20/80(v/v)环己烷/二氯甲烷混合物为洗脱剂，并用异丙醇重结晶，得到预期产物；M.p.＝165℃。
实施例8
5-乙氧基-3-螺-(4-羧基甲氧基环己烷)-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2COOH
将0.34g实施例7中所得产物和0.01g对-甲苯磺酸在3ml苄醇中于65℃加热16小时。蒸除溶剂，然后加入1ml水和1ml碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯提取，蒸发溶剂，然后加入5ml异丙醇，0.25g10％钯-炭和0.25ml环己烯。将反应混合物在80℃加热3小时，然后过滤反应混合物，催化剂用二氯甲烷冲洗，蒸除溶剂，得到预期产物，将其进行硅胶冲洗，采用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂。将预期产物这部分用8/2(v/v)异丙基醚/乙酸乙酯混合物重结晶；M.p.＝175℃(半水合物)。
按照上面实施例1-8所述方法，制备下表1中所描述的实施例9-23。表1
Figure C9619857900552
表1(续1)
Figure C9619857900561
表1(续2)表1(续3)(1)：最大极性异构体，但另外说明除外(2)：异构体混合物(3)：最小极性异构体(4)：4-羟基哌啶醚的制备如下：在氢化钠存在下用相应的卤化物烷基化N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶，然后酸水解叔丁氧基羰基。(5)：2-(2-(N-苄基氨基)乙氧基)乙醇按如下方式制备：0℃下，用硼氢化钠在甲醇中还原胺化由2-(2-氨基乙氧基)乙醇和苯甲醛得到的亚胺。
实施例32
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(极性异构体)。
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NHCH2CH2OH；
a)向冷却至5℃的0.9g实施例4的胺盐酸盐(极性异构体)在8ml四氢呋喃中的溶液内依次加入0.33g苄氧基乙醛和0.46g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在20℃搅拌3小时，加入10ml 1N HCl，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶层析，采用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂。
b)将上面所得的苄基醚溶于5ml冰乙酸中，向其中加入0.4ml1，4-环己二烯和0.3g(10％)钯/C，然后按照J.Org.Chem.43，21(1978)中所描述的方法，在鼓入氮气条件下将反应混合物在60℃加热16小时。
滤除催化剂，加入10ml水，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物，接着用乙酸乙酯提取，水洗，硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱层析，采用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂。通过将所得产物与氢氯酸的异丙醇溶液反应制备盐酸盐，并在用乙醚结晶后，得到水合盐酸盐形式预期产物；M.p.＝130℃。
实施例33
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
按照实施例32b)中所述步骤，在乙醇中使实施例31化合物脱苄基化，并在乙醚中制备其盐酸盐，从而得到倍半水合物盐酸盐形式预期化合物。M.P.＝159℃。
实施例34
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-苄氧基哌啶子基)乙氧基)环己烷]-1-[4-羧基-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
   R4＝4-OCOOH；
Figure C9619857900591
(按照Tetrah.Letters，1986，3753所述，通过选择性脱苄基化加以制备)
将0.62ml叔丁基二甲基硅烷和0.06ml三乙胺加到0.03g乙酸钯的4ml二氯甲烷溶液中，并将反应混合物在20℃搅拌15分钟。接着缓慢加入1g实施例29中所述化合物的2.6ml二氯甲烷溶液，并在20℃搅拌4小时。加入1ml乙酸，接着过滤，用二氯甲烷冲洗，滤液依次用氯化铵水溶液和水洗涤。蒸除溶剂，用戊烷结晶，并于50℃真空干燥5小时，得到预期产物；M.p.＝120℃。
实施例35
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-苄氧基哌啶子基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-(1-羟基甲基)环戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
   
Figure C9619857900601
将1.27g草酰氯加到0.7g实施例34制备的化合物在7ml甲苯和2.5ml二氯甲烷中的悬浮液内，并将反应混合物在20℃搅拌6小时。蒸发溶剂，残留物在20℃真空干燥2小时，然后溶于20ml甲苯中，随后将此溶液加到已冷却至约-40℃含有1.16g 1-氨基-1-环戊烷甲醇的30ml甲苯溶液中。将反应混合物在20℃搅拌2小时，加入30ml水和100ml乙酸乙酯。用硫酸钠干燥有机相并进行减压蒸发。在使用95/5(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂进行硅胶层析之后，得到预期产物；M.p.＝103℃。
实施例36
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-(1-羟基甲基)环戊基氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
    
Figure C9619857900611
按照实施例32b)所述的方法，以实施例35的化合物为原料，在使用92/8(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂经过硅胶柱层析之后，得到水合碱形式预期产物；M.p.＝109℃。
实施例37
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(苄氧基羰基甲基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
     R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5
20℃下，将按照实施例5中所述的方法以化合物(II B.2)和2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基甲酰基)苯磺酰氯为原料反应得到的残留物在3ml氯化氢气体饱和的乙酸乙酯溶液中搅拌2小时。在碱化和使用8/2(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物为洗脱剂进行硅胶层析之后，得到预期产物；一水合物盐酸盐在160℃熔化。
实施例38
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(羧甲基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(异构体混合物)
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
     R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NHCH2COOH
将0.06g实施例37的化合物，6g环己烯，0.05g 10％钯/炭在10ml乙醇中加热回流1小时30分，滤除催化剂，然后减压蒸发溶剂。在使用90/10(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂经过硅胶层析之后，得到二水合物形式预期产物；M.p.＝199℃。实施例39
5-羟基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮.(异构体混合物)
(I)：R1＝5-OH；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
   R4＝4-CONHC(CH3)3；
Figure C9619857900621
按照实施例38中所述方法，以实施例30化合物为原料，得到水合物形式预期产物；M.p.＝125℃。
实施例40
5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-N-氧化吗啉代乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮
    (I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
       R4＝4-CONHC(CH3)3；
Figure C9619857900622
将0.5g实施例2中所述的化合物溶于10ml甲醇中，加入0.8ml 30％过氧化氢，并将反应混合物在45℃加热16小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶层析残留物，使用85/15(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂。在用40/60(v/v)环己烷/乙酸乙酯混合物重结晶之后，得到半水合物形式预期产物；M.p.＝189℃。
实施例41
甲硫酸5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-N-甲基吗啉乙氧基)环己烷]-二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
   R4＝4-CONHC(CH3)3；
Figure C9619857900623
将0.05ml硫酸二甲酯加到0.25g实施例2所述化合物的2.5ml乙腈溶液中并将反应混合物在60℃加热24小时。蒸发溶剂，残留物用乙醚结晶并于40℃真空干燥5小时，得到半水合物形式预期产物；M.p.＝190℃。
实施例42
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
     R4＝4-CONHC(CH3)3；
         T-Z＝-CH2CH2-NHCOCH2NHCOOC(CH3)3
5℃下，向0.11g N-α-叔丁氧基羰基甘氨酸的2ml乙腈溶液中依次加入0.28g苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐和0.24ml三乙胺以及0.35g实施例4化合物的盐酸盐(极性异构体)，并在约20℃下搅拌反应混合物4小时。
减压蒸发溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯，依次用KHSO4/K2SO4缓冲液(pH＝2)，水，饱和NaHCO3及水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析，采用99/1(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂。得到预期产物；M.p.＝158℃。
实施例43
5-氯-3-螺-[4-(N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-Cl；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CONH(CH2)3N(CH3)2
按照实施例42中所述方法，以实施例25的羧酸和3-二甲氨基丙胺为原料，得到一水合物盐酸盐形式预期产物；M.p.＝135℃。
按照实施例42和43的方法，通过胺与适当选择的酸反应，制备下表2中排列的化合物44-50。表2
  实施例号     R1     T     Z     盐，溶剂化物(1)  F；℃
  44     5-OC2H5     -(CH2)2-     -NHCO(CH2)3N(CH3)2     HCl  151
  45     5-OC2H5     -(CH2)2-     -NHCO(CH2)3COOCH3     -  138
  46     5-OC2H5     -(CH2)2-     -NHCOCH2N(CH3)2     HClH2O  144
  47     5-OC2H5     -(CH2)2-     -NHCO(CH2)2OCH3     1H2O  108
  48     5-OC2H5     -(CH2)2-     -NHCO(CH2)2CH(NHCOOC(CH3)3)COOC(CH3)3     (4)H2O  133
  49     5-OC2H5     -(CH2)2-     -NHCOCH(NHCOOCH2C6H5)(CH2)2COOCH2C6H5     (5)  108
  50     H     CH2     -CONH(CH2)2OH     0.5H2O  183
(4)：以天然构型的N-α-叔丁氧基谷氨酸叔丁酯为原料。(5)：以天然构型的N-α-叔丁氧羰基谷氨酸的γ-苄酯为原料。
实施例51
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-甘氨酰氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NHCOCH2NH2
5℃下，将3ml氯化氢气体饱和的乙酸乙酯溶液加到0.3g实施例42化合物的3ml乙酸乙酯悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，用乙醚结晶，并真空干燥，得到二水合盐酸盐形式预期产物；M.p.＝169℃。
实施例52
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-羧基丁酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NHCO(CH2)3COOH
按照实施例8的方法，使实施例45的化合物与苄醇进行酯基转移反应，接着氢解，得到预期产物；M.p.＝117℃。
实施例53
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-L-γ-谷氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；R4＝4-CONHC(CH3)3；T-Z＝-CH2CH2NHCOCH2CH2CH(NH2)COOH按照实施例51中所述方法，以实施例48化合物为原料进行反应，得到盐酸盐形式预期产物；M.p.＝230℃。
实施例54
5-乙氧基-3-螺-[4-(2-L-焦谷氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮
(I)：R1＝5-OC2H5；R2＝H；R3＝2-OCH3；W＝SO2；
   R4＝4-CONHC(CH3)3；
将含0.245g实施例49化合物，0.5ml环己二烯和0.25g 10％钯/炭和2ml乙酸乙酯的混合物在80℃加热。滤除催化剂，减压蒸发并将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析，采用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂。将所得残留物溶于乙醚并进行过滤；M.p.＝171℃。

Claims (13)

1.下式化合物或其药用盐或水合物：其中：
-R1和R2各自独立地代表氢；羟基；卤素；(C1-C7)烷基；(C1-C7)多氟代烷基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)烷硫基；(C1-C7)多氟代烷氧基；(C3-C7)环烷氧基；(C3-C7)环烷硫基；其中环烷基含3～7个碳原子的环烷基甲氧基或环烷基甲硫基；苯氧基；苄氧基；硝基；或氰基；
-R3和R4，彼此独立地取代苯基一次或多次，且各自独立地代表氢；卤素；(C1-C7)烷基；(C2-C7)链烯基；(C1-C7)多卤代烷基；苯基或苄基；氰基；硝基；基团-NR5R6；羟基氨基；羟基；基团OR7；基团SR7；基团-COOR8，基团-CONR9R10；或基团-CSNR9R10，R3和R4基团中至少一个不为氢；
-R5和R6各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；(C2-C7)链烯基；苯基；苄基；(C1-C7)烷基羰基；(C1-C7)烷基硫代羰基；(C3-C7)环烷基羰基；(C3-C7)环烷基硫代羰基；苯甲酰基；噻吩基羰基；呋喃基羰基；(C1-C7)烷氧基羰基；苯氧基羰基；苄氧基羰基；氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基，它们为未取代的或被R9和R10取代；或者R5和R6与它们所键连的氮原子一起形成选自吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，二氢吲哚基，吲哚基和哌啶基的杂环基；
-R7代表(C1-C7)烷基；(C2-C7)链烯基；苯基；苄基；(C3-C7)环烷基；(C1-C7)多氟代烷基；甲酰基；(C1-C7)烷基羰基；苯甲酰基；或苄基羰基；
-R8代表氢；(C1-C7)烷基；苯基；或苄基；
-R9和R10各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；(C1-C7)多氟代烷基；(C2-C7)链烯基；任选地被羟基(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)环烷基；吡啶基；苯基；噻吩基；呋喃基；或者R9和R10与它们所键连的氮原子一起形成选自吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基的杂环基，它们为未取代的或被(C1-C4)烷基取代；或(C4-C7)氮杂环烷基；
-W代表-CH2-或-SO2-基团；
-Cy与其所键连的碳一起形成C3-C12的环烷基，该环烷基任选地稠合或被一个或多个(C1-C7)烷基取代，所述取代基可以在同一碳原子上取代一次或多次，或者被C3-C6螺环烷基取代；
-T代表(C1-C4)亚烷基，该亚烷基任选地被(C3-C6)亚环烷基间断，所述亚烷基任选地被(C1-C3)烷基在同一碳原子上取代一次或多次；或者T代表直接连键；
-Z代表-NR11R12基团；-+NR11R12(C1-C4)烷基(A-)，(A-)为阴离子；-N(O)R11R12；-COOR11；-NR11COR12；苄氧羰基氨基；-CONR11R12；应当理解，当T代表亚甲基或直接连键时，Z不能代表-NR11R12；-+NR11R12(C1-C4)烷基；-N(O)R11R12；-NR11COR12；苄氧羰基氨基；
-R11和R12各自独立地代表氢；(C1-C7)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；苯基；(C1-C3)亚烷基环烷基，其中环烷基为C3-C7环烷基，或(C1-C3)亚烷基苯基，所述各基团任选地被R13单-或多取代；
或者R11和R12与它们所键连的氮原子一起任选地形成选自如下的杂环：氮杂环丁，吡咯烷，哌啶，哌嗪，哌嗪酮，吗啉，吗啉酮，硫代吗啉和六氢化吖庚因杂环，这些杂环任选地被R13单-或多取代；或形成选自硫代吗啉1，1-二氧化物或硫代吗啉1-氧化物；或者R12代表吡咯烷酮或哌啶酮；
-R13代表羟基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；巯基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)烷基亚硫酰基；(C1-C4)烷基磺酰基；苄氧基；羟基烷氧基；其中R14和R15各自独立地代表氢或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基或苄氧羰基的-NR14R15；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；苯氧基羰基；苄氧羰基；氨基甲酰基；脒基；胍基；咪唑基；噻吩基；吡啶基；吲哚基；或四氢异喹啉基；
作为取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12的组成部分的苯基可以未被取代，被(C1-7)烷基、(C1-7)烷氧基、三氟甲基、卤素单取代或二取代或者被(C1-7)烷基、(C1-7)烷氧基或卤素三取代。
2.权利要求1的下式化合物或其药用盐或水合物：
Figure C9619857900041
其中：R1、R3、R4、W、T和Z如权利要求1中式(I)所定义。
3.权利要求1的下式化合物或其药用盐或水合物：其中：R1、R3、R4、T和Z如权利要求1中式(I)所定义。
4.权利要求1的下式化合物或其药用盐或水合物：
Figure C9619857900051
其中R1、R3和R4如权利要求1中式(I)所定义，T代表(C1-C3)亚烷基，以及Z代表氨基，2-羟乙基氨基，2-(2-羟基)乙氧基乙基氨基，吗啉基或羧基。
5.权利要求1的下式化合物或其药用盐或水合物：
Figure C9619857900052
其中：R1、T和Z如权利要求1中式(I)所定义。
6.权利要求1的化合物，其特征在于它是：
※5-氯-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苄基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-(4-羧基甲氧基环己烷)-1-(4-N-叔丁基氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰基)二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基)二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-羧基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基)二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-1-[4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基]-3-螺-[4-(2-二甲氨基乙氧基)环己烷]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-乙氧基哌啶子基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-甘氨酰氨基乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-氯-3-螺-[4-(N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基甲氧基]环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(4-二甲氨基丁酰基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(-L-γ-谷氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(-L-焦谷氨酰氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；
※5-乙氧基-3-螺-[4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基)乙氧基)环己烷]-1-[4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯磺酰基]二氢吲哚-2-酮；或其药用盐或水合物。
7.权利要求1的式(1)化合物、其药用盐或水合物的制备方法，其特征在于：
(1)当Z＝NR11R12，其中R11与R12如(I)所限定时：
(Ia)当基团R11与R12至少其中之一不为氢时，使下式化合物
Figure C9619857900071
其中R1、R2、R3、R4、W、Cy和T如式(I)定义，且其中X为卤素或磺酸衍生物，在选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈的溶剂中，于0-120℃温度下与式ZH所示衍生物反应；
(Ib)当R11与R12＝H时，其中X为叠氮基的化合物(IIA)被还原为氨基；
(2)或者，当Z＝-COOH时，将下式化合物：其中R1、R2、W、R3、R4和Cy定义如(I)定义，而T′则代表T-CH2-，于0-100℃在酸性溶剂中与碱金属重铬酸盐或碱金属或碱土金属高锰酸盐反应；
(3)或者在金属氢化物或碱金属醇盐存在下，在无水溶剂中使下式化合物：其中R1、R2、Cy、T和Z如(I)定义，与下式(2)化合物于-40℃～25℃的温度下反应：
Figure C9619857900083
其中W、R3和R4如(I)定义，且Hal代表卤原子；
(4)或者，当＝-COOH时，氧化下式化合物：
Figure C9619857900091
其中R1、R2和Cy如(I)定义，且T′代表T-CH2-，然后将如此得到的下式所示酸：其中R1、R2、Cy和T如(I)定义，用羧酸保护基任选地加以保护，以得到下式中间体：
Figure C9619857900093
其中R1、R2、Cy和T如(I)定义，而P则代表选自烷基，叔丁基或苄基的保护基，最后，将此化合物(II″BP)与式(2)衍生物进行作用，在脱保护后，得到式(I)化合物或其药用盐或水合物。
8.药物组合物，其中含有作为活性成分的权利要求1的式(I)化合物或其药用盐或水合物。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成分为权利要求2的式(I.1)化合物或其药用盐或水合物。
10.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成分为权利要求3的式(I.2)化合物或其药用盐或水合物。
11.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成分为权利要求4的式(I.3)化合物或其药用盐或水合物。
12.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成分为权利要求5的式(I.4)化合物或其药用盐或水合物。
13.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成分为权利要求6的化合物。
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