CN110526972A - 一种抗cd47抗体在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗CD47抗体在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。进一步的，本发明还涉及一种抗CD47抗体和抗CD20抗体联合在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。抗CD47抗体联合抗CD20抗体联合治疗淋巴瘤，相比对单药治疗，可以显著减少肿瘤体积。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗CD47抗体在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。进一步的，本发明还涉及一种抗CD47抗体和抗CD20抗体联合在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。
背景技术
随着人类对免疫系统和肿瘤发生机制上认识的深入，肿瘤免疫疗法已经日益成为人类对抗肿瘤的有力武器。
肿瘤靶向单克隆抗体是肿瘤免疫治疗领域的重要手段之一。巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的“吃我”信号的激活，另一个是同一细胞表面“别吃我”信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类“别吃我”信号，它通过与巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合而抑制巨噬细胞的吞噬功能。
CD47是免疫球蛋白Ig超家族成员，其广泛表达于不同组织的细胞表面，比如红细胞、淋巴细胞、血小板、肝细胞。CD47在各种肿瘤细胞上有较高表达，有研究显示多种肿瘤细胞表面的CD47表达量高于正常细胞平均约3倍多。此外，癌细胞表达大量CD47的患者相比于CD47表达低水平的患者具有更短的生存期。目前研究已经发现，阻断性抗CD47单克隆抗体在肿瘤治疗方面有着非常良好的效果，但是这一过程的作用机制尚不清楚。目前已有相关的CD47专利，如PCT/CN2017113081、WO2016065329、WO2016109415、WO2014087248和WO2014093678。有效阻断CD47与SIRP-α之间的结合并促进体内巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬，具有良好的临床前景。
抗CD20抗体Rituximab为历史上首个用于肿瘤治疗的单克隆抗体，FDA于1997年批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。Rituximab与CD20结合能引发淋巴瘤细胞溶解的免疫反应，可能的作用机制包括：抗体依赖细胞的细胞毒作用(ADCC)；补体依赖的细胞毒作用(CDC)；诱导凋亡；诱导细胞因子如IL-2及TNF的释放；作用于抗独特型网络；增加淋巴瘤细胞对化疗药物的敏感性(Coucxmum MS，Lopez AJ，White CA.et al.Treatment of patients withlow Bcell lymphoma with the combination of chimeric anti CD20 monoclonalantibody andCHOP chemotherapy.Clin Oncol.1999；17：268-76)。
近年来，由于CD20靶向治疗在恶性淋巴瘤和多种自身免疫性疾病所显示出的治疗前景和商业价值，有更多的生物技术公司参与到新一代的抗CD20抗体的研发和竞争中。以CD20为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代是鼠源或者嵌合抗体，例如rituximab、ibritumomab tiuxetan、Tositumomab；第二代是人源化抗体，例如ofatumumab、ocrelizumab、veltuzumab；第三代的obinutuzumab、ocaratuzumab、ublituximab，治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，免疫性血小板减少症等。
联合用药是影响药物作用的重要因素之一。两种或两种以上药物联合应用时,既可以产生协同作用,也可以产生拮抗作用。目前抗CD20抗体已在临床上和多种药物联用治疗肿瘤，但仍然存在着肿瘤缓解率不高等问题，抗CD20抗体和抗CD47是否能够成功应用于临床仍值得深入研究。
发明内容
本发明提供一种抗CD47抗体或其抗原结合片段在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，其中所述抗CD47抗体包含选自以下的任意一个或多个CDR区：
抗体重链可变区的HCDR区：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、以及与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9具有至少85％序列同一性的CDR；和
抗体轻链可变区的LCDR区：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、以及与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ IDNO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12具有至少85％序列同一性的CDR。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
在本发明一个实施方案中，其中所述抗体重链可变区包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，或与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3具有至少85％序列同一性的CDR；和/或
所述抗体轻链可变区包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，或与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6具有至少85％序列同一性的CDR。
在本发明一个实施方案中，其中所述抗体重链可变区包含SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8和SEQ ID NO:9所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，或与SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ IDNO:9具有至少85％序列同一性的CDR；和/或
所述抗体轻链可变区包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，或与SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12具有至少85％序列同一性的CDR。
在本发明一个施方案中，其中所述抗体包含：SEQ ID NO:13所示的重链可变区或其突变序列，和SEQ ID NO:14所示的轻链可变区或其突变序列；或
所述抗体包含：SEQ ID NO:15所示的重链可变区或其突变序列，和SEQ ID NO:16所示的轻链可变区或其突变序列。
其中，前面所述的各可变区序列如下所示：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSSYLHWVRQAPGQRLEWMGWIYPESGNTKYNERFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGDVFFAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:13
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLTSGKQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO:14
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIDPSDSETHYNQKFKDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWGYLGRSAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSKSISKFLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNEYPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:16
在本发明一个实施方案中，其中：
SEQ ID NO:14所示的轻链可变区的突变序列包含突变D66E；
SEQ ID NO:13所示的重链可变区的突变序列包含选自以下的突变：R72A、M48I、E46D、V68A、I70L、R38K、R67K、A97S及其组合；优选R72A、M48I、E46D、V68A、I70L及其组合；
SEQ ID NO:16所示的轻链可变区的突变序列包含选自以下的突变：V58I、I2V、M4I、Q38E、A43T、P44H及其组合；优选I2V、M4I及其组合；
SEQ ID NO:15所示的重链可变区的突变序列包含选自以下的突变：R72V、M48V、V68A、M70L、T74K、A40R、R38K、R67K及其组合。
在本发明一个实施方案中，其中所述抗体包含：SEQ ID NO:17所示的重链全长序列或其突变序列，和SEQ ID NO:18所示的轻链全长序列或其突变序列；或所述抗体包含：SEQ ID NO:19所示的重链全长序列或其突变序列，和SEQ ID NO:20所示的轻链全长序列或其突变序列。
其中，前面所述的各可变区序列如下所示：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIDPSDSETHYNQKFKDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWGYLGRSAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:17
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSKSISKFLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNEYPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:18
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSSYLHWVRQAPGQRLDWIGWIYPESGNTKYNERFKGRATLTADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGDVFFAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:19
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLTSGKQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:20
在本发明一个实施方案中，其中所述抗CD47抗体或其抗原结合片段和抗CD20抗体或其抗原结合片段联合使用。
在本发明一个实施方案中，其中所述抗CD20抗体包含rituximab、obinutuzumab、Tositumomab、ibritumomab tiuxetan、ofatumumab、ocrelizumab、veltuzumab、ocaratuzumab、ublituximab和SCT-400。
在本发明一个实施方案中，其中所述淋巴瘤包含霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；优选的，非霍奇金淋巴瘤包含滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。
在本发明一个实施方案中，其中所述结淋巴瘤接受过环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松中一种或多种组合治疗。
在本发明一个实施方案中，其中所述的抗CD47抗体或其抗原结合片段剂量选自0.1-50mg/kg，优选自0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg。
在本发明一个实施方案中，其中所述的抗CD47抗体或其抗原结合片段剂量选自6-3000mg，优选自18mg、30mg、60mg、100mg、150mg、175mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、1000mg。
在本发明一个实施方案中，其中所述的抗CD20抗体或其抗原结合片段剂量选自100-500mg/m2，优选自100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、275mg/m2、300mg/m2、325mg/m2、350mg/m2、375mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2。
在本发明还提供了一种治疗的办法，包括向患者施用前述的有效量的抗CD47抗体或其抗原结合片段和抗CD20抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了一种药物套组，或者一种药物包装盒，其中含有前述的有效量的抗CD47抗体或其抗原结合片段和抗CD20抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了一种药物组合物，包含前述的有效量的抗CD47抗体或其抗原结合片段和抗CD20抗体或其抗原结合片段，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
发明详述
一、术语
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-graftedantibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。
术语“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人CD47结合的Fv片段sFv片段；包含本发明所述抗体的选自SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:12中的一个或多个CDR区。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv(sFv)。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
1、实验目的：本实验在小鼠皮下接种Raji细胞建立肿瘤模型，通过肿瘤的体积及小鼠体重来评价联合用药对抗肿瘤作用及其安全性。
2、实验材料和方法：
2.1实验动物和材料：
小鼠：60只，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，SPF级。
溶媒：氯化钠注射液
人IgG：上海恒瑞医药有限公司，批号：HRP00212-002
抗CD47抗体：其重、轻链的序列如本发明中SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18，注射液，加入适量生理盐水稀释至所需浓度，批号P1715。
利妥昔单抗：由罗氏公司提供。
Raji细胞：1640培养基，10％胎牛血清，37℃，5％CO2培养。选择用于植入的细胞符合以下四个标准：1)快速生长；2)传代次数少；3)具有高生存力。
2.2实验方法：
将Raji细胞悬液与Matrix按照1：1的比例混合，将6×106个Raji细胞注射入于裸小鼠左腋下。
待肿瘤生长至平均体积100-200mm3后，将动物按瘤体积随机分组后给药。60只裸小鼠分成6组：阴性对照组(IgG4 100μg/次)、CD47抗体低剂量组(4μg/次)、CD47抗体中剂量组(20μg/次)、CD47抗体高剂量组(100μg/次)、利妥昔单抗组(10μg/次)、合用组(CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次)，每组10只。以上各组受试动物按给药容量0.2mL/只给予相应受试物，隔天一次。
每周称重和测量肿瘤体积2次，给药周期25天，于第25天称量体重，测量肿瘤体积，第25天处死裸小鼠取瘤块称重，计算相对肿瘤体积(RTV)、相对肿瘤增值率(T/C)、肿瘤生长抑制百分率(TGI)和肿瘤抑制百分率(IR)，并进行统计学分析。
3、数据表达和统计学处理
各组动物的体重、肿瘤体积及瘤重，数据用平均值±标准差(Mean±SEM)表示，T-test对数据进行统计学分析。肿瘤体积计算公式：体积＝0.5236×长×短×高
4、实验结果
与阴性对照组相比，各组裸小鼠体重均无明显变化。
与阴性对照组(IgG4 100μg/次)肿瘤体积1735±230mm3相比，CD47抗体低剂量组(4μg/次)、CD47抗体中剂量组(20μg/次)、CD47抗体高剂量组(100μg/次)、利妥昔单抗组(10μg/次)及合用组(CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次)肿瘤体积明显减小，体积分别为752±98(P<0.001)、803±136(P<0.001)、710±167(P<0.01)、579±66(P<0.001)和377±45mm3(P<0.001)。
与阴性对照组(IgG4 100μg/次)RTV值12.31±3.00相比，CD47抗体低剂量组(4μg/次)、CD47抗体中剂量组(20μg/次)、CD47抗体高剂量组(100μg/次)、利妥昔单抗组(10μg/次)及合用组(CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次)RTV值明显降低，分别为5.28±1.24(P<0.05)、4.62±0.42(P<0.05)、4.41±1.11(P<0.05)、3.36±0.45(P<0.01)和2.28±0.30(P<0.01)。
CD47抗体低剂量组(4μg/次)、CD47抗体中剂量组(20μg/次)、CD47抗体高剂量组(100μg/次)、利妥昔单抗组(10μg/次)及合用组(CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次)的T/C值分别为42.88％、37.56％、35.80％、27.27％和18.54％，TGI值分别为57.12％、62.44％、64.20％、72.73％和81.46％。
与阴性对照组(IgG4 100μg/次)瘤块重量1.3086±0.2540g相比，CD47抗体低剂量组(4μg/次)、CD47抗体中剂量组(20μg/次)、CD47抗体高剂量组(100μg/次)、利妥昔单抗组(10μg/次)及合用组(CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次)瘤块重量显著降低，分别为0.5200±0.1172(P<0.001)、0.5254±0.0973(P<0.001)、0.4205±0.1003(P<0.001)、0.4757±0.0752(P<0.001)和0.3576±0.0659g(P<0.001)。
CD47抗体低剂量组(4μg/次)、CD47抗体中剂量组(20μg/次)、CD47抗体高剂量组(100μg/次)、利妥昔单抗组(10μg/次)及合用组(CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次)的IR值分别为60.26％、59.85％、67.86％、63.64％和72.67％。
与利妥昔单抗10μg/次组相比，CD47抗体20μg/次+利妥昔单抗10μg/次合用组第25天肿瘤体积显著减小(579±66vs 377±45mm3(P<0.05))，CD47抗体同利妥昔单抗合用能够增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性。
5、结论
CD47抗体低、中、高剂量组尾静脉给药对人淋巴瘤细胞Raji裸小鼠移植瘤的生长均有抑制作用，高剂量组抑制效果最好；CD47抗体同利妥昔单抗合用能够增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性。荷瘤小鼠对药物均能很好耐受，没有明显体重减轻等症状发生。
序列表
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司、上海恒瑞医药有限公司
<120> 一种抗CD47抗体在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途
<130> CN688HR378EZS
<160> 20
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆055的HCDR1
<400> 8
Ser Ser Tyr Leu His
1 5
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆055的HCDR2
<400> 9
Trp Ile Tyr Pro Glu Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆055的HCDR3
<400> 10
Arg Gly Asp Val Phe Phe Ala Tyr
1 5
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆055的LCDR1
<400> 11
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser Gly Lys Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆055的LCDR2
<400> 12
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆055的LCDR3
<400> 13
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆167的HCDR1
<400> 14
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆167的HCDR2
<400> 15
Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆167的HCDR3
<400> 16
Trp Gly Tyr Leu Gly Arg Ser Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆167的LCDR1
<400> 17
Arg Thr Ser Lys Ser Ile Ser Lys Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆167的LCDR2
<400> 18
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 克隆167的LCDR3
<400> 19
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 20
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 鼠源抗体055的人源化重链可变区
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asp Val Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 21
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 鼠源抗体055的人源化轻链可变区
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser
20 25 30
Gly Lys Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 22
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 鼠源抗体167的人源化重链可变区
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Tyr Leu Gly Arg Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> 鼠源抗体167的人源化轻链可变区
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Lys Ser Ile Ser Lys Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> hu167-33重链序列
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Tyr Leu Gly Arg Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 27
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> hu167-33轻链序列
<400> 27
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Lys Ser Ile Ser Lys Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 28
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> hu055-5重链序列
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asp Val Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 29
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<223> hu055-5轻链序列
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser
20 25 30
Gly Lys Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
Claims (15)
1.一种抗CD47抗体或其抗原结合片段在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，其中所述抗CD47抗体包含选自以下的任意一个或多个CDR区：
抗体重链可变区的HCDR区：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、以及与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9具有至少85％序列同一性的CDR；和
抗体轻链可变区的LCDR区：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、以及与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ IDNO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12具有至少85％序列同一性的CDR。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体重链可变区包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，或与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3具有至少85％序列同一性的CDR；和/或
所述抗体轻链可变区包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，或与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6具有至少85％序列同一性的CDR。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体重链可变区包含SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8和SEQ ID NO:9所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，或与SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ IDNO:9具有至少85％序列同一性的CDR；和/或
所述抗体轻链可变区包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，或与SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12具有至少85％序列同一性的CDR。
4.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述抗体包含：SEQ ID NO:13所示的重链可变区或其突变序列，和SEQ ID NO:14所示的轻链可变区或其突变序列；或
所述抗体包含：SEQ ID NO:15所示的重链可变区或其突变序列，和SEQ ID NO:16所示的轻链可变区或其突变序列。
5.根据权利要求4所述的用途，其中：
SEQ ID NO:14所示的轻链可变区的突变序列包含突变D66E；
SEQ ID NO:13所示的重链可变区的突变序列包含选自以下的突变：R72A、M48I、E46D、V68A、I70L、R38K、R67K、A97S及其组合；优选R72A、M48I、E46D、V68A、I70L及其组合；
SEQ ID NO:16所示的轻链可变区的突变序列包含选自以下的突变：V58I、I2V、M4I、Q38E、A43T、P44H及其组合；优选I2V、M4I及其组合；
SEQ ID NO:15所示的重链可变区的突变序列包含选自以下的突变：R72V、M48V、V68A、M70L、T74K、A40R、R38K、R67K及其组合。
6.根据权利要求1至5任一项所述的用途，其中所述抗体包含：SEQ ID NO:17所示的重链全长序列或其突变序列，和SEQ ID NO:18所示的轻链全长序列或其突变序列；或
所述抗体包含：SEQ ID NO:19所示的重链全长序列或其突变序列，和SEQ ID NO:20所示的轻链全长序列或其突变序列。
7.根据权利要求1至6任一项所述的用途，其中所述抗CD47抗体或其抗原结合片段和抗CD20抗体或其抗原结合片段联合使用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗CD20抗体选自rituximab、obinutuzumab、Tositumomab、ibritumomab tiuxetan、ofatumumab、ocrelizumab、veltuzumab、ocaratuzumab、ublituximab和SCT-400。
9.根据权利要求1至8任一项所述的用途，其中所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；优选的，非霍奇金淋巴瘤包含滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。
10.根据权利要求1至9任一项所述的用途，其中所述结淋巴瘤接受过环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松中一种或多种组合治疗。
11.根据权利要求1至6任一项所述的用途，其中所述的抗CD47抗体或其抗原结合片段剂量选自0.1-50mg/kg，优选自0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg。
12.根据权利要求1至6任一项所述的用途，其中所述的抗CD47抗体或其抗原结合片段剂量选自6-3000mg，优选自18mg、30mg、60mg、100mg、150mg、175mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、1000mg。
13.根据权利要求7至8任一项所述的用途，其中所述的抗CD20抗体或其抗原结合片段剂量选自100-500mg/m2，优选自100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、275mg/m2、300mg/m2、325mg/m2、350mg/m2、375mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2。
14.一种药物包装盒，包含有权利要求1-13任意一项所述的有效量的抗CD47抗体或其抗原结合片段和有效量的抗CD20抗体或其抗原结合片段。
15.一种药物组合物，包含有权利要求1-13任意一项所述的有效量的抗CD47抗体或其抗原结合片段和有效量的抗CD20抗体或其抗原结合片段，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
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|---|---|
| CN (1) | CN110526972A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021139687A1 (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-15 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗cd47抗体和抗cd20抗体的组合在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的应用 |
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- 2019-05-24 CN CN201910441395.1A patent/CN110526972A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20191203 |