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CN110003178A - 二杂芳基化合物及其用途 - Google Patents

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CN110003178A CN201910136846.0A CN201910136846A CN110003178A CN 110003178 A CN110003178 A CN 110003178A CN 201910136846 A CN201910136846 A CN 201910136846A CN 110003178 A CN110003178 A CN 110003178A
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董立亭
安东尼·埃斯特拉德
保罗·吉本斯
马尔科姆·休斯蒂斯
特里·凯勒
刘雯
约瑟夫·P·利丝卡托斯
马昌友
阿兰·奥利韦罗
斯纳赫尔·帕特尔
丹尼尔·肖尔
迈克尔·西乌
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Abstract

本发明涉及二杂芳基化合物及其用途。具体而言，本发明提供用于疾病(例如，神经变性疾病)的治疗的式I‑I的化合物以及其实施方案和盐。在式I‑I中可变的R1、R2、R3、X1、X2、A和Cy均具有如在本文中定义的含义。

Description

二杂芳基化合物及其用途
本申请是PCT国际申请日为2014年4月30日，PCT国际申请号为PCT/CN2014/076654、中国国家申请号为201480024257.9、发明名称为《二杂芳基化合物及其用途》的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年5月1日提交的美国临时申请号61/817,966的权益，其通过整体引用结合在本文中。
发明领域
本发明涉及用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗神经变性疾病和病症的DLK的抑制剂。
发明背景
神经元或轴突变性在神经系统的正常发育中发挥关键作用并且是很多神经变性疾病的标志，所述神经变性疾病包括例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)(ALS)，青光眼(glaucoma)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，和帕金森病(Parkinson’s disease)，以及对脑和脊髓的创伤性损伤。最近的专利公开WO2011/050192(通过引用并入本文)，描述了双亮氨酸拉链激酶(DLK)(也称为MAP3K12)导致神经元细胞死亡的作用。神经变性疾病和损伤对于患者和护理者是毁灭性的，并且还导致巨大的财政负担，仅在美国目前每年的花费超过数千亿美元。对于这些疾病和病症的最新治疗是不足的。以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多此种疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效方法以治疗神经变性疾病和神经系统损伤存在极大的需求，所述方法包括例如通过神经元中的DLK的抑制剂。
发明概述
在一个方面中，本发明提供式I-I的化合物：
或其盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X1是N或C-R4，其中R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基、-(L2)0-1-5-10元杂芳基，其中L1选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6烷基)-、＝O，并且L2选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-S-、＝O、C1-4亚烷基、C1-4亚烯基、C1-4亚炔基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基和C1-4亚杂烷基，并且其中R4在碳原子和杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RR4取代基任选取代：F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、＝O、-NH2、-CN、-NO2和-SF5；
或者R1和R4合起来形成5至6元杂环烷基；
X2是N或CH；
A选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二烷基氨基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、和5至6元杂芳基，其中A被1-5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(LA)0-1-C(＝O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(＝O)RR1a、-(LA)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中LA选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RR1a和RR1b独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RR1c选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RA在碳原子和杂原子上被选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；并且
Cy选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、和5至6元杂芳基，其中Cy在碳或杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-苯基、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)N(pRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)RRCb、-(LCy)0-1-C(＝O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(＝O)RRCa、-(LCy)0-1-P(＝O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)和-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)，其中LCy选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RRCa和RRCb独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RRCc选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RCy在碳原子和杂原子上被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在一个方面中，本发明提供式I的化合物：
或其盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X1是N或C-R4，其中R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基、-(L2)0-1-5-10元杂芳基，其中L1选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6烷基)-、＝O，并且L2选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-S-、＝O、C1-4亚烷基、C1-4亚烯基、C1-4亚炔基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基和C1-4亚杂烷基，并且其中R4在碳原子和杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RR4取代基任选取代：F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、＝O、-NH2、-CN、-NO2和-SF5；
X2是N或CH；
A选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二烷基氨基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基，其中A被1-5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(LA)0-1-C(＝O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(＝O)RR1a、-(LA)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中LA选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RR1a和RR1b独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RR1c选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RA在碳原子和杂原子上被选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-8二烷基氨基；并且
Cy选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基，其中Cy在碳或杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-苯基、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)RRCb、-(LCy)0-1-C(＝O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(＝O)RRCa、-(LCy)0-1-P(＝O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)和-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)，其中LCy选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RRCa和RRCb独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RRCc选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RCy在碳原子和杂原子上被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A或Cy是多环碳环或多环杂环。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A或Cy是桥连的双环碳环或桥连的双环杂环。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A或Cy是C-连接的碳环或C-连接的杂环。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，X1是N。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，X1是C-R4。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，X2是N。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，X2是C(H)。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基和-(L2)0-1-5-10元杂芳基，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、C3-8环烷基、3至7元杂环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(O)-C3-8环烷基、-(O)-3至7元杂环烷基、-(O)-C1-6烷基和-(O)-C1-6卤代烷基，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R4选自由下列各项组成的组：甲氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、甲基、单氟甲基二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基和环戊基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R4选自由下列各项组成的组：(L2)0-1-苯基、-(L2)0-1-吡啶基、-(L2)0-1-嘧啶基、-(L2)0-1-吡嗪基、-(L2)0-1-哒嗪基、-(L2)0-1-吡咯基、-(L2)0-1-吡唑基、-(L2)0-1-咪唑基、-(L2)0-1-噻吩基、-(L2)0-1-噻唑基和-(L2)0-1-噻二唑基、-(L2)0-1-三唑基、-(L2)0-1-唑基、-(L2)0-1-二唑基、-(L2)0-1-呋喃基并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R4选自由下列各项组成的组：-(L2)0-1-苯基和-(L2)0-1-吡啶基，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R4是-OC(H)(CH3)-苯基，其中所述苯环是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R1、R2和R3各自独立地选自由下列各项组成的组：F、Cl、CN、氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，R1、R2和R3各自为氢。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A和Cy独立地选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、环丙烷、环戊烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、环丙烷、环丁烷、环戊烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯和2-氮杂双环[2.1.1]己烷，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A选自由下列各项组成的组：2-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A选自由下列各项组成的组：(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1R，5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A选自由下列各项组成的组：甲基、乙基、异丙基、
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy选自由下列各项组成的组：2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy选自由下列各项组成的组：氮杂环丁烷、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1R，5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy是3-12元碳环或C-连接的3-12元杂环并且X2是C(H)。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy选自由下列各项组成的组：
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A是C1-6烷基或C1-6二烷基氨基，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A是甲基或乙基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy是C1-6烷基，并且是任选取代的。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基，其中LA选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷(azepane)；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RA被1至5个选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy被被1至5个选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-C6芳基，其中LCy选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷(oxepane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RCy被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，Cy被1至5个选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、2，3-二氟苯-1-基-C(＝O)-、4-氟苯-1-基-C(＝O)-、3-氟苯-1-基-C(＝O)-、3，5-二氟苯-1-基-C(＝O)-、3-氟-4-甲基-苯-1-基-C(＝O)-、2，5-二氟苯-1-基-C(＝O)-、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-3-基、噻唑、噻唑-2-基、-CH3CH2C(＝O)-、CH3C(＝O)-、CF3CH2-、(HO)C(CH3)2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OC(CH3)2C(＝O)-、CH3OCH2C(＝O)-、异丙基、乙基和甲基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，A被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、CN、CH3O-、CH3、环丙基甲基、CF3和丁基。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，所述化合物选自由下列各项组成的子式：
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，所述化合物选自由下列各项组成的子式：
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案，所述化合物选自由下列各项组成的子式：
其中如果RCy存在的话则代替与所述Cy环的碳或氮原子连接的氢原子。
在式I-I或式I的一个实施方案中或者作为式I-I的任何其他实施方案的子实施方案：
R1、R2和R3各自独立地选自由下列各项组成的组：F、Cl、CN、氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
X1是C-R4；
X2是N或CH；
R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基和-(L2)0-1-5-10元杂芳基，并且是任选取代的，如被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基，其中LA选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RA被1至5个选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；并且
A和Cy独立地选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、环丙烷、环戊烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的，如被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基，其中LA选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RA被1至5个选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在式I-I或式I的一个实施方案中，化合物选自如在表1中给出的组。
在另一个方面中，本发明提供组合物，所述组合物包含如以上所定义的式I-I或式I的化合物，或者其任何实施方案以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供一种用于抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其一部分变性的方法，所述方法包括向所述CNS神经元施用式I-I或式I的化合物。在某些实施方案中，所述向CNS神经元施用在体外进行。在其它实施方案中，所述方法还包括在施用所述试剂之后将所述CNS神经元移植或植入至人患者中。在其他实施方案中，所述CNS神经元存在于人患者中。在其它实施方案中，所述向CNS神经元施用包括施用在药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的式I-I或式I的所述化合物。在另一个实施方案中，所述向CNS神经元施用通过选自由下列各项组成的组中的施用途径进行：肠胃外、皮下、静脉内、腹膜内、脑内、病灶内、肌内、眼内、动脉内间质输注和植入递送装置。在另一个实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种额外的药物试剂。在另一个实施方案中，所述施用式I-I或式I的化合物引起JNK磷酸化、JNK活性和/或JNK表达的降低。在另一个实施方案中，所述施用式I-I或式I的化合物引起cJun磷酸化、cJun活性、和/或cJun表达的降低。在另一个实施方案中，所述施用式I-I或式I的化合物引起p38磷酸化、p38活性、和/或p38表达的降低。在另一个实施方案，式I-I或式I的化合物的施用抑制了DLK活性。在一些实施方案中，DLK被抑制了或者至少被抑制了或者至多被抑制了10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％以上、或100％。
在另一个方面中，本发明提供一种用于抑制或预防患有或者有风险发展为神经变性疾病或病况的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I-I或式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种减少或预防患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I-I或式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种减少患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I-I或式I的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、帕金森叠加综合症(Parkinson’s-plus diseases)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)(ALS)、缺血(ischemia)、卒中(stroke)、颅内出血(intracranialhemorrhage)、脑出血(cerebral hemorrhage)、三又神经痛(trigeminal neuralgia)、舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia)、贝尔麻痹(Bell’s Palsy)、重症肌无力(myasthenia gravis)、肌肉萎缩症(muscular dystrophy)、进行性肌萎缩症(progressivemuscular atrophy)、原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)、假性延髓麻痹(pseudobulbar palsy)、进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)、遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)、无脊椎动物盘综合征(invertebrate disk syndromes)、颈椎病(cervical spondylosis)、丛紊乱(plexus disorders)、胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destruction syndromes)、周围神经病变(peripheral neuropathies)、卟啉症(prophyria)、多系统萎缩(multiplesystem atrophy)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、脱髓鞘病(demyelinating diseases)、古兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)、多发性硬化(multiple sclerosis)、进行性神经性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie_Tooth disease)、朊粒病(prion disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格-施-沙综合征(Gerstmann--Scheinkersyndrome)(GSS)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)、牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy)、皮克氏病(Pick’s disease)、癫痫(epilepsy)、AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)、由暴露于选自重金属、工业溶剂、药物和化疗剂的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤、青光眼(glaucoma)、角膜网络状营养不良(lattice dystrophy)、视网膜色素变性(retinitispigmentosa)、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)(AMD)、湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associated with wet or dryAMD)、其它视网膜变性(retinal degeneration)、视神经玻璃疣(optic nerve drusen)、视神经病变(optic neuropthy)和视神经炎(optic neuritis)。在某些实施方案中，患者中的所述神经变性疾病或(of)病况选自由下列各项组成的组：阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、和肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)，在某些实施方案中，与一种或多种额外的药物试剂组合施用式I-I或式I的所述化合物。
发明详述
A.定义
除非另有说明，如本文描述的，术语“烷基”，单独或作为另一个取代基的部分，意为具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8意为一至八个碳)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、叔丁基、异-丁基、仲-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、等。术语“烯基”指具有一个以上双键的不饱和烷基基团。类似地，术语“炔基”指具有一个以上的三键的不饱和烷基基团。此种不饱和烷基基团的实例包括直链和支链基团，包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。术语“环烷基”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”指具有特定总数的环原子(例如，3至12元环烷基或C3-12环烷基中的3至12个环原子)并且对于3-5元环烷基是完全饱和或在环顶点间具有不多于一个双键，并且对于6元或更多元环烷基是饱和的或在环顶点之间具有不多于两个双键的烃环体系。单环或多环可以被一个或多个氧代基任选取代。如本文描述的，“环烷基”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”还意指多环(包括稠合和桥连双环、稠合和桥连多环和螺环)烃环体系比如，例如，二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、二环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃、等等。如本文描述的，术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“碳环(carbocycle)”和“碳环的(carbocyclic)”意为包括其单和多卤代变体。
除非另有说明，术语″杂烷基″单独或与另一个术语组合，意为稳定的直链或支链烃基，由所述数量的碳原子和一至三个选自由O、N、Si和S组成的组中的杂原子组成，并且其中所述氮和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂原子O、N和S可以位于杂烷基基团的任何内部位置。所述杂原子Si可以位于杂烷基基团的任何位置，包括所述烷基基团连接于分子的其余部分所在的位置。“杂烷基”可以包含高达三个单位的不饱和，并且还包含单和多卤代变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，比如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”指具有指定数目的总数的所述环原子和包含一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和环体系基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化，作为环原子(例如，将会具有3至12个环原子并且包括至少一个杂原子的3至12元杂环烷基，其也可以被称为C2-11杂环烷基)。除非另有说明，“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”环体系可以是单环或者稠合、桥连、或螺环的多环(包括稠合双环、桥连双环或螺环)环体系。单环或多环可以被一个或多个氧代基任选取代。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”基团可以通过一个以上环碳或杂原子连接于分子的其余部分。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”环的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、四氢咪唑、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰二胺、哌啶、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”可以包括其单和多卤代的变体。
术语“亚烷基”单独或作为另一个取代基的部分意为源自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-，并且可以是支链。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1到24个碳原子，其中在本发明中具有10个或更少碳原子的那些基团是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别指具有双或三键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”还意为包括单和多卤代的变体。
术语″亚杂烷基″单独或作为另一个取代基的部分意为源自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。术语“亚杂烷基”还是指包括单和多卤代的变体。
术语“亚烷氧基”和“氨基亚烷基”和“硫基亚烷基”单独或作为另一个取代基的部分意为分别源自烷氧基、烷基氨基和烷硫基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-OCH2CH2-、-O-CH2CH＝CH、-N(H)CH2C(H)(CH3)CH2-和-S-CH2C≡C。术语“亚烷氧基”和“氨基亚烷基”和“硫基亚烷基”意为包括单和多卤代的变体。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”以其常规意义使用，并且指通过氧原子(“氧基”)、氨基基团(“氨基”)、或硫基与分子的其余部分连接的那些烷基基团，并且进一步包括其单和多卤代的变体。此外，对于二烷氨基基团，烷基部分可以相同或不同。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的部分，意为氟、氯、溴、或碘原子。此外，术语比如“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基、等等。如在本文中所使用的术语“(卤代)烷基”包括任选卤代的烷基。因此术语“(卤代)烷基”包括烷基和卤代烷基二者(例如，单卤代烷基和多卤代烷基)。
除非另有说明，术语“芳基”意为多不饱和，典型地芳香烃环，其可以是单环或稠合在一起的多环(至多三个环)。术语“杂芳基”指含有来自一至五个选自N、O和S的杂原子的芳环，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且所述氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，同时杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异唑、异苯并呋喃基、异氮茚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。对于上文提到的芳基和杂芳环体系各自的任选取代基可以选自下文进一步描述的可接受的取代基基团。
在一些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)，将包括指定基团的取代和未取代形式。对于各类型基团的优选的取代基提供如下。
对于烷基基团的取代基(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)可以以范围从零至(2m′+1)的数量包括但不限于以下各项的多种基团：-卤素，＝O，-OR′，-NR′R″，-SR′，-SiR′R″R″′，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-CONR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″′C(O)NR′R″，-NR″C(O)2R′，-NHC(NH2)＝NH，-NR C(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-NR″′C(NR′R″)＝N-CN，-NR″′C(NR′R″)＝NOR′，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-NR″′S(O)2NR′R″，-CN，-NO2，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″，其中m′是此种基团中的碳原子总数。R′，R″和R″′各自独立地指包括以下各项的基团：例如，氢，未取代的C1-6烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基基团，或未取代的芳基-C1-4烷基基团，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，等。当R′和R″连接于相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-，4-，5-，6-，或7-元环。例如，-NR′R″是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。对于烷基基团(包括杂烷基，亚烷基)的其它取代基，包括例如，＝O，＝NR′，＝N-OR′，＝N-CN，＝NH，其中R′包括如上文描述的取代基。当对于烷基基团(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基包含亚烷基，亚烯基，亚炔基接头(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基接头也包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，接头“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基，等。
类似地，对于芳基和杂芳基基团的取代基是多样的并且通常以范围从零至芳环体系上开放化合价(open valences)的总数的数量，选自包括但不限于以下各项的基团：-卤素，-OR′，-OC(O)R′，-NR′R″，-SR′，-R′，-CN，-NO2，-CO2R′，-CONR′R″，-C(O)R′，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″C(O)2R′，-NR′C(O)NR″R″′，-NHC(NH2)＝NH，-NR′C(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-N3，全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″；并且其中R′，R″和R″′独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链与环原子连接的上述芳基取代基的每一个。当对于芳基或杂芳基基团的取代基含有亚烷基，亚烯基，亚炔基接头(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基接头还包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，所述接头“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
如本文描述的，术语“杂原子”是指包括氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
如在本文中所使用的，术语“C-连接”意为术语描述的基团通过环碳原子与分子的其余部分连接。
如在本文中所使用的，术语“N-连接”意为术语描述的基团通过环氮原子与分子的其余部分连接。
如本文描述的，术语“手性”指具有镜像配对的不可重叠性质的分子，同时术语″非手性″指可与其镜像配对重叠的分子。
如本文描述的，术语″立体异构体″指具有相同化学组成，但就原子或基团的空间排布而言不同的化合物。
如本文描述的在化学结构片段中横切键的波形线指在化学结构片段中横切的键与分子或结构式的其余部分连接的点。
如本文描述的，基团(例如，Xd)于括号中，接着下标整数范围的表述(例如，(Xd)0-2)意为所述基团可以具有如由所述整数范围指定的出现次数。例如，(Xd)0-1意为基团Xd可以不存在或可以出现一次。
“非对映异构体”指具有两个以上手性中心并且其分子互相不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。可以在高分辨率分析工序下分离非对映异构体的混合物，比如电泳和层析。
“对映体”指互为不可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
本文使用的立体化学定义和惯例通常按照S.P.Parker，编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。意图是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映体和位阻异构体，以及其混合物比如外消旋混合物，形成本发明的部分。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L，或R和S表示分子对其手性中心的绝对构型。使用前缀d和1或(+)和(-)指示由化合物导致的偏振光旋转的迹象，以(-)或1表示化合物是左旋的。以(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们互为镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体，并且此种异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中不存在立体选择或立体特异性时发生。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″指两个对映体种类的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
如本文描述的，术语″互变异构体″或″互变异构体形式″指通过低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过成键电子中的一些的再组织的相互转变。
在本文中示出的结构中，其中任何特定手性原子的立体化学不是指定的，因而全部立体异构体都被预期并且被包括作为本发明的化合物。在通过表示特定构型的实线楔形或虚线指定立体化学的情况下，则立体异构体是这样指定并限定的。除非另有说明，否则如果使用实线楔形或虚线，则相对立体化学是预期的。
如本文描述的，术语“溶剂化物”指一个以上溶剂分子和本发明的化合物的关联或复合体。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂分子为水时的配合物。
如本文描述的，术语“保护基团”指通常用于封闭或保护化合物上特定官能团的取代基。例如，“氨基-保护基团”是封闭或保护化合物中氨基官能度的连接于氨基基团的取代基。合适的氨基-保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl，Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”指封闭或保护羟基官能度的羟基基团取代基。合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基团″指封闭或保护羧基官能度的羧基基团取代基。常见羧基-保护基团包括苯磺酰乙基，氰乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，2-(p-甲苯磺酰)乙基，2-(p-硝基苯亚磺酰基)乙基，2-(二苯膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups inOrganic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
如本文描述的，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪、和绵羊。
如本文描述的，术语“盐”是指包括依赖于以本文描述的化合物为基础的特定取代基，以相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐(例如，药学上可接受的的那些盐)。当本发明的化合物包含相对酸性的官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的纯的或在合适惰性溶剂中的所需碱相接触获得碱加成盐。源自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等。源自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代胺，环胺，天然存在的胺等，比如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的，纯的或在合适惰性溶剂中的所需酸相接触，获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸，以及源自相对无毒有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐，苯磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括的是氨基酸盐比如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物既包含碱性官能度，也包含酸性官能度，其允许所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐之一。
可以通过将盐与碱或酸相接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但在其他方面，对于本发明的目的而言，所述盐是与化合物的母体形式相当的。
除了盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。如本文描述的，术语“前药”指在生理条件下容易经历化学改变以提供本发明的化合物的那些化合物。此外，可以通过化学或生物化学方法在活体外环境中将前药转变为本发明的化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学剂的透皮贴剂储层(transdermal patch reservoir)中时，可以将前药缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基，或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于本发明化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于由三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸并且也包括磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨素，异锁链赖氨素，γ-羧基谷氨酸，马尿酸，八氢吲哚-2-羧酸，抑胃酶氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，青霉胺，鸟氨酸，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，甲基-丙氨酸，对-苯甲酰苯丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸，蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括前药的另外的类型。例如，可以将本发明化合物的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，如在Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drugdelivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced DrugDelivery Reviews，19：115中概述的，通过将羟基基团转变为基团比如但不限于磷酸酯，半琥珀酸酯，二甲氨基乙酸酯，或磷酰基氧基甲氧基羰基基团，可以将包含游离羟基基团的本发明的化合物衍生为前药。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，它们为羟基基团的碳酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚，其中所述酰基基团可以是任选地用包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团取代的烷基酯，或其中所述酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。此种类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更特定的实例包括用比如(C1-6)链烷酰氧基甲基，1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，(C1-6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-6)链烷酰基，α-氨基(C1-4)链烷酰基，芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基之类的基团替代醇基团的氢原子，其中各个α-氨酰基团独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于去除糖的半羧醛形式的羟基基团产生的基团)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder，等人编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Applicationof Prodrugs，″H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced DrugDelivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of PharmaceuticalSciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每个具体地通过引用并入本文。
此外，本发明提供本发明的化合物的代谢物。如本文描述的，“代谢物”指指定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。此种产物可以由例如施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化作用、去酯化作用、酶切等产生。
典型地通过制备本发明的化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外将其施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或施用于人，给予足够的时间用于代谢发生(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样品分离其转化产物，来鉴定代谢产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其它的通过使用能够结合代谢物中尚存的表位的抗体分离)。以常规方式例如，通过MS、LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。通常，如本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方式进行代谢物的分析。代谢产物，只要它们未另外在体内发现，则对于本发明的化合物的治疗剂量给药，用于诊断测定。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化形式(包括水合的形式)存在。通常，溶剂化形式与非溶剂化形式相当，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体或无定形形式存在。通常，对于由本发明考虑的用途，所有物理形式都是相当的并且意在在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和个体异构体(例如，单独的对映体)都意在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在组成此种化合物的一个以上原子处包含原子同位素的非天然部分。例如，本发明还包括与本文列举的那些相同的本发明的的同位素标记的变体，但事实上一个以上原子由具有不同于通常认为的实际上原子的主要原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。如详述的任何特定原子或元素的所有同位素被认为在本发明的化合物及其用途的范围内。可以掺入本发明化合物中的典型的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，比如2H(“D”)，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36Cl，123I和125I。本发明某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布测定。含氚的(3H)和碳-14(14C)同位素用于方便其制备和可检测性。进一步以更重的同位素比如氘(即，2H)取代可以提供由更好的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)产生的某些治疗优越性并且因此在一些情况下是优选的。正电子发射同位素比如15O，13N，11C和18F用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检测底物受体占用。通常，可以通过用同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂，通过以下类似于所述方案中和/或在本文以下实施例中公开的那些的工艺制备本发明的同位素标记的化合物。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”既指治疗性处理和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或放慢(减少)不希望有的生理改变或病症，比如，例如，癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解，疾病或病症程度的减少，疾病或病症的稳定的(即，不恶化)状态，延迟或放慢疾病进程，改善或缓和疾病状态或病症，和减轻(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”还可以意为与如果不接受治疗的预期存活率相比，延长的存活率。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及倾向于患有疾病或病症的那些或要预防疾病或病症要的那些。
措辞“治疗有效量”意为(i)治疗或预防特定疾病(disease)，病状(condition)，或病症(disorder)，(ii)减弱，改善，或消除特定疾病，病状，或病症的一个以上症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病，病状，或病症的一个以上症状的发病的本发明化合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著减少或延迟神经元细胞死亡的本文描述的化学实体的量。
如本文描述的术语“施用”指将神经元或其部分与本文描述的化合物接触。这包括将所述化合物施用于存在神经元或其部分上的受试者(例如，患者、哺乳动物)，以及将所述抑制剂引入培养神经元或其部分的培养基。
如本文描述的术语“患者”指任何哺乳动物，包括人，高级非人灵长类，啮齿类家畜和农场动物比如牛、马、狗和猫。在一个实施方案中，所述患者是人患者。
术语“生物利用度”指施用于患者的给定量的药物的系统利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表明从施用的剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测量的绝对术语。
如本文描述的措辞“预防轴突变性”，“预防神经元变性”，“预防CNS神经元变性”，“抑制轴突变性”，“抑制神经元变性”，“抑制CNS神经元变性”包括(i)在诊断为具有神经变性的疾病或具有发展为神经变性疾病的风险的患者中抑制或保持轴突或神经元变性的能力和(ii)在已经患有神经变性疾病或具有神经变性疾病症状的患者中抑制或预防进一步轴突或神经元变性的能力。预防轴突或神经元变性包括减少或抑制轴突或神经元变性，其可以以完全或部分抑制或神经元或轴突变性为特征。这可以例如通过分析神经生物学功能评估。上文列出的术语也包括体外和活体外方法。进一步地，措辞“预防神经元变性”和“抑制神经元变性”包括就整个神经元或其部分，比如神经元细胞体，轴突和树突而言的此种抑制。与不接受一个以上本文描述的试剂的对照受试者或群体相比，施用一个以上如本文描述的试剂可以导致受试者或群体中，神经系统病症的一个以上症状，继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病状；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；和视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病(例如，震颤(tremors)，运动迟缓(slowness of movement)，共济失调(ataxia)，平衡丧失(loss of balance)，抑郁(depression)，认知功能下降(decreased cognitive function)，短期记忆丧失(shortterm memory loss)，长期记忆丧失(long term memory loss)，精神错乱(confusion)，个性改变(changes in personality)，语言障碍(language difficulties)，感官知觉丧失(loss of sensory perception)，接触敏感性(sensitivity to touch)，四肢麻木(numbness in extremities)，肌无力(muscle weakness)，肌麻痹(muscle paralysis)，肌痉挛(muscle cramps)，肌肉痉挛(muscle spasms)，饮食习惯的显著改变，过度恐惧或忧虑，失眠(insomnia)，妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，疲劳，背痛，胸痛，消化问题，头痛，快速心率，头晕，视觉模糊(blurred vision)，视觉阴影或盲区(shadows ormissing areas of vision)，视物变形症(metamorphopsia)，彩色视觉损伤(impairmentin color vision)，暴露于亮光后视觉功能的减少的恢复，和视觉对比敏感度损失(lossin visual contrast sensitivity))的至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不施用一个以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量相比，施用一个以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一个以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，施用一个以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为神经系统病症；继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经系统病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
如本文描述的术语“神经元”指神经系统细胞，其包括中间细胞体或胞体(soma)，和两种类型的延伸或放射：树突，通常大多数神经元信号通过其传递到细胞体，和轴突，通常大多数神经元信号通过其从细胞体传递到效应细胞，比如靶神经元或肌肉。神经元可以将信息从组织和器官传递入中枢神经系统(传入或感觉神经元)并将信号从中枢神经系统传送至效应细胞(传出或运动神经元)。其它神经元，称为中间神经元，连接中枢神经系统(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本发明的治疗的神经元类型的某些特定实例包括小脑颗粒神经元，背根神经节神经元，和皮质神经元。
B.化合物
在一个方面中，本发明提供新型化合物。
在第一实施方案(实施方案0；缩写为“E0”)中，本发明提供式I-I的化合物：
或其盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X1是N或C-R4，其中R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基、-(L2)0-1-5-10元杂芳基，其中L1选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6烷基)-、＝O，并且L2选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-S-、＝O、C1-4亚烷基、C1-4亚烯基、C1-4亚炔基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基和C1-4亚杂烷基，并且其中R4在碳原子和杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RR4取代基任选取代：F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、＝O、-NH2、-CN、-NO2和-SF5；
或者R1和R4合起来形成5至6元杂环烷基；
X2是N或CH；
A选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二烷基氨基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、和5至6元杂芳基，其中A被1-5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(LA)0-1-C(＝O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(＝O)RR1a、-(LA)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中LA选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RR1a和RR1b独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RR1c选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RA在碳原子和杂原子上被选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；并且
Cy选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、和5至6元杂芳基，其中Cy在碳或杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-苯基、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)RRCb、-(LCy)0-1-C(＝O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(＝O)RRCa、-(LCy)0-1-P(＝O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)和-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)，其中LCy选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基(heteroalkylene)、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RRCa和RRCb独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RRCc选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RCy在碳原子和杂原子上被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在这种化合物的另一个实施方案(实施方案1；缩写为“E1”)中，本发明提供式I的化合物：
或其盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X1是N或C-R4，其中R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基、-(L2)0-1-5-10元杂芳基，其中L1选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6烷基)-、＝O，并且L2选自由下列各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-S-、＝O、C1-4亚烷基、C1-4亚烯基、C1-4亚炔基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基和C1-4亚杂烷基，并且其中R4在碳原子和杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RR4取代基任选取代：F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、＝O、-NH2、-CN、-NO2和-SF5；
X2是N或CH；
A选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二烷基氨基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基，其中A被1-5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(LA)0-1-C(＝O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(＝O)RR1a、-(LA)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中LA选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RR1a和RR1b独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RR1c选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RA在碳原子和杂原子上被选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；并且
Cy选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基，其中Cy在碳或杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-苯基、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)RRCb、-(LCy)0-1-C(＝O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(＝O)RRCa、-(LCy)0-1-P(＝O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)和-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)，其中LCy选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RRCa和RRCb独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RRCc选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RCy在碳原子和杂原子上被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
下面描述本发明的化合物第一实施方案的另外的实施方案(E)
E2.根据E0或E1的化合物，其中A或Cy是多环碳环或多环杂环。
E3.根据E0、E1或E2的化合物，其中X1是N。
E4.根据E0、E1或E2的化合物，其中X1是C-R4。
E5.根据E0、E1、E2、E3或E4的化合物，其中X2是N。
E6.根据E0、E1、E2、E3或E4的化合物，其中X2是C(H)。
E7.根据E0、E1、E2、E4、E5或E6的化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8环烷基、-(L2)0-1-3至7元杂环烷基、-(L1)0-1-C1-6烷基、-(L1)0-1-C1-6卤代烷基、-(L1)0-1-C1-6杂烷基、-(L2)0-1-6-10元芳基和-(L2)0-1-5-10元杂芳基，并且是任选取代的。
E8.根据E0、E1、E2、E4、E5、E6或E7的化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：-F、-Cl、C3-8环烷基、3至7元杂环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(O)-C3-8环烷基、-(O)-3至7元杂环烷基、-(O)-C1-6烷基和-(O)-C1-6卤代烷基，并且是任选取代的。
E9.根据E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7或E8的化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：甲氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基和环戊基。
E10.根据E0、E1、E2、E4、E5、E6或E7的化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：(L2)0-1-苯基、-(L2)0-1-吡啶基、-(L2)0-1-嘧啶基、-(L2)0-1-吡嗪基、-(L2)0-1-哒嗪基、-(L2)0-1-吡咯基、-(L2)0-1-吡唑基、-(L2)0-1-咪唑基、-(L2)0-1-噻吩基、-(L2)0-1-噻唑基和-(L2)0-1-噻二唑基、-(L2)0-1-三唑基、-(L2)0-1-唑基、-(L2)0-1-二唑基、-(L2)0-1-呋喃基并且是任选取代的。
E11.根据E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7或E10的化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：-(L2)0-1-苯基和-(L2)0-1-吡啶基，并且是任选取代的。
E12.根据E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E10或E11的化合物，其中R4是-OC(H)(CH3)-苯基，其中所述苯环是任选取代的。
E13.根据EO、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自由下列各项组成的组：F、Cl、CN、氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
E14.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13的化合物，其中R1、R2和R3各自为氢。
E15.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物，其中A和Cy独立地选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、环丙烷、环戊烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的。
E16.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14或E15的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、环丙烷、环丁烷、环戊烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯和2-氮杂双环[2.1.1]己烷，并且是任选取代的。
E17.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15或E16的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：2-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷，并且是任选取代的。
E18.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1R，5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且是任选取代的。
E19.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：甲基、乙基、异丙基、
E20.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E19的化合物，其中Cy选自由下列各项组成的组：2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的。
E21.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中Cy选自由下列各项组成的组：氮杂环丁烷、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1R，5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且是任选取代的。
E22.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物，其中Cy选自由下列各项组成的组：
E23.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物，其中A是C1-6烷基或C1-6二烷基氨基，并且是任选取代的。
E24.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物，其中A是甲基或乙基。
E25.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物，其中Cy是C1-6烷基，并且是任选取代的。
E26.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E23的化合物，其中A被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基，其中LA选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RA被1至5个选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
E27.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E20、E21或E25的化合物，其中Cy被1至5个选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-C6芳基，其中LCy选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RCy被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
E28.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E20、E21、E24、E25或E26的化合物，其中Cy被1至5个选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、2，3-二氟苯-1-基-C(＝O)-、4-氟苯-1-基-C(＝O)-、3-氟苯-1-基-C(＝O)-、3，5-二氟苯-1-基-C(＝O)-、3-氟-4-甲基-苯-1-基-C(＝O)-、2，5-二氟苯-1-基-C(＝O)-、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-3-基、噻唑、噻唑-2-基、-CH3CH2C(＝O)-、CH3C(＝O)-、CF3CH2-、(HO)C(CH3)2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OC(CH3)2C(＝O)-、CH3OCH2C(＝O)-、异丙基、乙基和甲基。
E29.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E23或E26的化合物，其中A被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、CN、CH3O-、CH3、环丙基甲基、CF3和丁基。
E30.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E25、E26、E27、E28或E29的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的子式：
E31.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E20、E21、E22、E25、E27、E28或E29的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的子式：
E32.根据E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E24、E26、E27、E28或E29的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的子式：
其中如果RCy存在的话则代替与所述Cy环的碳或氮原子连接的氢原子。
E33.一种选自在表1中给出的组中的化合物。
在本文中的任何实施方案中，可以排除以下化合物和/或其立体异构体中的一种或多种：
此外，在本文中的任何实施方案中，可以排除如在A中定义的取代基-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c。在本文中的任何实施方案中，可以排除如在Cy中定义的取代基-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc。
C.化合物的合成
可以遵照以下所述的一般合成方案(方案1-4)来制备本发明的化合物以及关键中间体。在方案1-4中，R1、R2、R3、R4、X1和X2具有如对于式I-I或I的化合物所描述的含义；卤代是指卤素原子，例如，Cl、F、Br、I；并且R在存在的情况下意指环状或非环状非干扰(noninterferring)取代基。个别反应步骤的更详细描述在下文的实施例部分提供。本领域技术人员将理解其它合成路线可以用于合成本发明的化合物。尽管特定起始材料和试剂描述于方案中并在下文讨论，但是其它起始材料和试剂可容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，很多由下文描述的方法制备的化合物可以根据本公开内容使用本领域技术人员公知的常规化学被进一步修饰。
在制备本发明的化合物中，保护中间体的远端官能度(例如，伯胺或仲胺)可以是必要的。对于此种保护的需求将根据远端官能度的性质和制备方法的条件变化。合适的氨基-保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。此种保护的需求容易由本领域技术人员确定。对于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，纽约，1991。
如在方案1中所示的，可以通过在碱性条件下用胺基置换来自二卤代硫代嘧啶化合物(i)的卤素原子来制备本发明的化合物或中间体。烷硫基化合物(ii)在氧化条件下的进一步处理提供了氧化砜(iii)化合物。(iii)和硼酸酯试剂(iv)与Pd(0)催化剂之间的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联反应得到本发明的化合物和或中间体(v)(参见Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)。
方案1
如在方案2中所示的，本发明的化合物或中间体可以通过三卤代嘧啶(vi)与硼酸酯在Pd(0)偶联条件下的反应以得到二杂芳基(vii)来制备。随后用相同或(of)不同的胺试剂在碱性条件下连续置换vii的卤素原子得到了二杂芳基化合物(ix)。
方案2
如在方案3中所示的，可以通过二氯碘吡啶(x)与胺在Pd(0)催化的条件下的铃木-宫浦偶联来制备本发明的化合物或中间体(参见Hartwig，J.F.(1997)，“Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides：Mechanism和Rational Catalyst Design(钯催化的芳基卤化物的胺化：机制和合理的催化剂设计)”，Synlett 4：329-340)。用胺置换xi中的氯基团，接着进行所得产物(xii)与硼酸酯(iv-b)的铃木偶联，得到了本发明的化合物和或中间体xiii。
方案3
方案4
如在方案4中所示的，本发明的化合物和或中间体可以通过在碱条件下用胺处理R取代的二氯化合物(xiv)以制备化合物xv来制备。化合物xv随后在Pd(0)催化剂偶联条件下的处理得到了本发明的化合物和或中间体(xvi)。
D.药物组合物和施用
除一个以上的上文提供的化合物(或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素，(药学上可接受的)盐，或前药)之外，本发明还提供组合物和药物，所述组合物和药物包含式I或其任何子式或任何实施方案的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的组合物可以用于抑制患者(例如，人)中DLK活性。
如本文描述的，术语“组合物，”意在包括含有指定量的指定组分的产品，以及由指定量的指定组分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受”其意为载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容并且对其接受体无害。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药物)，所述药物组合物包含式I-I或I的化合物(或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素，药学上可接受的盐，或前药)和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的组合物(或药物)的制备。在另一个实施方案中，本发明提供式I-I或I的化合物和包含式I-I或I的化合物或其任何实施方案的组合物向需要其的患者(例如，人患者)的施用。
以与良好医疗实践一致的方式制备、剂量给药和施用组合物。在这种情况下考虑的因素包括治疗的特定病症，治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，递送制剂的位点，施用方法，施用的时间安排，和执业医生已知的其它因素。将通过此种考虑管理要施用化合物的有效量，并且是如预防或治疗不希望的疾病或病症所需的抑制DLK活性所必要的最小量，所述不希望的疾病或病症如例如，神经变性(neurodegeneration)，淀粉样变性(amyloidosis)，神经原纤维缠结的形成(formation of neurofibrillarytangles)，或不希望的细胞生长。例如，此种量可以低于对正常细胞或整体上哺乳动物有毒的量。
在一个实施例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，备选地约例如，0.1至20mg/kg患者体重/天，其中使用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单次每日剂量或以分开的剂量每日二至六次或以持续释放的形式给予每日剂量。在70kg成人的情况下，总每日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案施用所述化合物。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式，例如，片剂，粉剂，胶囊，溶液，分散液，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳状液，贴剂等施用。此种组合物可以包含药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和进一步的活性剂。
可以以任何合适的方法施用本发明的化合物，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬脑膜上和鼻内，以及，如果需要局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，脑内，眼内，病灶内或皮下施用。
通常根据标准药学实践配制包含式I-I或I及其任何实施方案的化合物的组合物为药物组合物。通过将本发明的化合物和稀释剂、载体或赋形剂混合制备典型的制剂。合适的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详细描述于，例如，Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science和Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮避剂(opaquing agents)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括材料如糖，蜡，水溶性和/或可膨胀的聚合物，亲水或疏水材料，明胶，油，溶剂，水等。使用的特定载体，稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的方法和目的。通常根据由本领域技术人员认为对于施用于哺乳动物安全的溶剂(GRAS)选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒水性溶剂，比如水及其它可溶于或易混合于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG 400，PEG 300)，等及其混合物。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮盖剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
可接受稀释剂，载体，赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，并且包括缓冲液比如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、及其它有机酸缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(比如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯胺，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯类比如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，比如血清白蛋白，明胶，或免疫球蛋白；亲水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖，二糖及其它糖，包括葡萄糖，甘露糖，或糊精；螯合剂比如EDTA；糖比如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成盐反离子比如钠；金属复合体(例如，Zn-蛋白复合体)；和/或非离子表面活性剂比如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可以以胶体药物递送系统(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳剂，纳米颗粒和纳米胶囊)或粗滴乳状液(macroemulsion)将本发明的活性药物成分(例如，式I-I或I的化合物或其任意实施方案)分别装入例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此种技术在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA.中公开。
可以制备本发明化合物(例如，式I-I或I的化合物或其任何实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括包含式I-I或I的化合物或其实施方案的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质为成形的物品形式，例如，膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)，或聚(乙二醇))，聚交酯(美国专利号3,773,919)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，1983)，不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)，可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，将选择的部分调整用于最佳治疗。
所述制剂包括适于本文详述的施用途径的那些。可以方便地以单位剂型提供所述制剂并且可以通过制药领域公知的任意方法制备所述制剂。技术和制剂一般在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。此种方法包括将活性成分与构成一个以上助剂的载体关联的步骤。
通常通过均一和密切地将活性成分与液体载体，稀释剂或赋形剂或精细划分的固体载体，稀释剂或赋形剂，或它们二者关联，并随后，如果需要，成形产物，以制备所述制剂。通过将本发明的化合物和载体，稀释剂或赋形剂混合制备典型制剂。可以使用常规溶解和混合工艺制备所述制剂。例如，在一个以上的上文描述的赋形剂存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合体)溶解于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药物剂型以提供容易控制的药物剂量并从而使患者能够符合处方的方案。
在一个实例中，可以通过在环境温度，在合适的pH，并且以所需纯度与生理学上可接受的载体(即，以用于盖伦施用形式的剂量和浓度对接受者无毒的载体)混合制备式I-I或I的化合物或其任何实施方案。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但优选范围在约3至约8的任一点。在一个实例中，将式I-I或I的化合物或其任何实施方案配制于pH5的醋酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I-I或I的化合物或其任何实施方案为无菌的。可以将化合物储存为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
可以将适于口服施用的本发明化合物(例如，式I-I或I的化合物或其任何实施方案)的制剂制备为离散单元比如丸剂，胶囊，扁胶囊剂或片剂，其各自包含预定量的本发明的化合物。
可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分，比如粉末或颗粒制备压制的片剂，其中任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分混合物用模具成形制备用模具制作的片剂。可以任选地将片剂包衣或刻痕和任选地配制以提供活性成分从中缓慢或控制释放。
可以制备片剂(tablet)，药片(troches)，锭剂，水或油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，例如，明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服使用。可以根据制造药物组合物领域已知的任何方法制备意在口服使用的本发明化合物(例如，式I-I或I的化合物或其实施方案)的制剂并且此种组合物可以包含包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的一种以上试剂，以提供可接受的制剂。可接受与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的包含活性成分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟崩解和胃肠道中的吸收并且从而提供更长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或与蜡一起。
合适的口服施用形式的实例是包含与约10-90mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30，和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg，5mg，10mg，25mg，30mg，50mg，80mg，100mg，150mg，250mg，300mg和500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且随后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制为片剂形式。可以通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于合适的缓冲液，例如磷酸缓冲液，如果需要，加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠，制备气溶胶制剂的一个实例。可以例如，使用0.2微米滤器将溶液过滤，以去除杂质和污染物。
对于治疗眼或其它外部组织，例如，嘴和皮肤，优选将所述制剂应用为局部软膏或乳霜，所述软膏或乳霜包含例如，0.075至20％w/w量的活性成分。当配制于软膏中时，可以将活性成分与与石蜡或水混溶的软膏基质之一一起使用。备选地，可以将活性成分配制于具有水包油乳霜基质的乳霜中。
如果需要，乳霜基质的水相可以包括多元醇，即，具有两个以上羟基基团的醇，比如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂希望可以包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透的化合物。此种皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳状液的油相可以由已知的组分以已知的方式构成。在所述相可以仅包含乳化剂的同时，希望其包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起的亲水乳化剂。还优选既包括油也包括脂肪。总之，具有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳霜制剂的油分散相。适于用于本发明制剂的乳化剂和乳状液稳定剂包括60，80，十八醇十六醇混合物，苯甲醇，肉豆寇醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
本发明化合物(例如，式I-I或I的化合物或其实施方案)的水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此种赋形剂包括悬浮剂，比如羧基甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素，聚维酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水悬浮液还可以包含一个以上防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一个以上着色剂，一个以上调味剂和一个以上甜味剂，比如蔗糖或糖精。
本发明化合物(例如，式I-I或I的化合物)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可注射水质或油质混悬剂。可以使用上文提到的那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知工艺制备该混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂(比如1，3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射溶液或混悬剂或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规可以使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射物的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分量将根据治疗的宿主和施用的特定模式而不同。例如，意在用于口服施用于人的时间释放制剂可以包含与可以从总组合物的约5至约95％(重量∶重量)变化的合适和方便量的载体物质混合的约1至1000mg的活性物质。可以制备所述药物组合物以容易提供用于施用的可测量的量。例如，意在用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/微升溶液从而可以出现以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。
适于局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中在合适的载体，尤其在活性成分的水质溶剂中溶解或悬浮所述活性成分。优选所述活性成分以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此种制剂中。
适于局部施用于口的制剂包括锭剂，其包括溶于调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；软锭剂，其包含溶于惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其包含溶于合适液体载体的活性成分。
直肠施用的制剂可以以与合适基质(包括例如可可油或水杨酸酯)一起的栓剂存在。
适于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米的范围内(包括以增量微米比如0.5，1，30微米，35微米等的范围在0.1和500微米之间的粒径)的粒径，其通过由鼻道快速吸入或通过由口吸入施用从而到达肺囊泡。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可以根据常规方法制备适于气溶胶或干粉施用的制剂并可以与其他治疗剂比如如下文描述的此前用于治疗病症的化合物一起递送。
可以以单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿瓶和小瓶包装所述制剂，并可以在冷冻干燥(冻干)条件储存，使用前仅需要立即加入用于注射的无菌液体载体，例如水。从之前描述的类型的无菌粉剂，颗粒剂和片剂制备临时注射液和悬浮液。优选的单位剂量制剂为包含如本文中上文陈述的每日剂量或单位每日亚剂量的活性成分的那些，或其合适部分。
当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式I-I或I的化合物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性的增加相关，从而式I-I或I的化合物(或其实施方案)可以容易地引入脑。当血脑屏障仍然完整时，对于跨过它的转运分子存在一些本领域已知的方法，包括但不限于物理方法，基于脂的方法，和基于受体和通道的方法。
跨血脑屏障转运式I-I或I的化合物(或其实施方案)的物理方法包括，但不限于，整体绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障上建立开口。
绕过方法包括，但不限于，直接注射于脑(参见，例如，Papanastassiou等人，GeneTherapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强的递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，和在脑中移植递送装置(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；和Gliadel WafersTM，Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中建立开口的方法包括，但不限于，超声(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，PlenumPress，N.Y.，1989))，和通过例如，缓激肽或透化剂A-7(参见，例如，美国专利号5,112,596，5,268,164，5,506,206和5,686,416)透化。
跨血脑屏障转运式I-I或I的化合物(或其实施方案)的基于脂的方法包括，但不限于，将式I-I或I的化合物(或其实施方案)包裹于脂质体中，所述脂质体与结合血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，和以低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0131692)包被式I-I或I的化合物(或其实施方案)。
跨血脑屏障转运式I-I或I的化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括，但不限于，使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259，2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I-I或I的化合物(或其实施方案)和调节一个以上转铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)和将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，可以通过输注于CNS的储液室连续施用所述化合物，而推注注射可以是可接受的。可以将抑制剂施用于脑室或否则引入CNS或脊髓液。可以通过使用留置导管和连续施用手段比如泵进行施用，或可以将其通过移植，例如，脑内移植持续释放载体施用。更具体地说，可以通过长期植入套管或在渗透性微泵的帮助下长期输注来注射抑制剂。可使用皮下泵以通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤再注满高度精密的泵并且可以在无外科干预下设置其递送速率。包括皮下泵装置或通过完全移植的药物递送系统连续脑室内输注的合适的施用方案和递送系统的实例是如由Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述的用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病的动物模型施用多巴胺，多巴胺激动剂，和胆碱能激动剂的那些。
以与良好医学实践一致的方式配制、剂量给药和施用用于本发明的式I-I或I的化合物(或其实施方案)。在这种情况下考虑的因素包括要治疗的特定病症，要治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床病状，病症的原因，药剂递送位点，施用方法，施用时间安排，和执业医师已知的其它因素。式I-I或I的化合物(或其实施方案)不需要，但任选地与一个以上目前用于预防或治疗考虑中的病症的制剂一起制备。此其它制剂的有效量依赖于存在于制剂中的本发明化合物的量，病症或治疗的类型，和上文讨论的其它因素。
通常以相同剂量和以如本文描述的施用途径，或本文描述的剂量的约1至99％，或以任何剂量和通过经验上/临床上确定为合适的任何途径使用这些。
为了预防或治疗疾病，合适剂量的式I-I或I的化合物(或其实施方案)(当单独使用或与其它制剂联合时)将依赖于要治疗的疾病类型，化合物的性质，疾病的严重度和进程，是否施用化合物用于预防或治疗目的，之前的治疗，患者的临床史和对化合物的反应，和主治医师的判断。所述化合物适于单次或经连续治疗施用于患者。依赖于疾病的类型和严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是对于向患者施用的起始候选剂量，而不论例如通过一个以上分开施用，或通过连续输注。依赖于上文提到的因素，一个典型的每日剂量范围可以从约1μg kg至100mg/kg或更多。对于经多日或更长重复施用，依赖于病症，通常治疗会持续直到想要的疾病症状抑制出现。式I-I或I的化合物(或其实施方案)的一个典型剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以将一个以上剂量的约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意组合)施用于患者。可以间歇性施用此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以施用起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括施用约4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
依赖于上文提到的因素，其它的典型每日剂量可以在从例如，约1g/kg至高达100mg/kg或更多的范围内(例如，约1μg kg至1mg/kg，约1μg/kg至约5mg/kg，约1mg kg至10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将施用化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一个以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规测定容易监控此治疗过程。本文提供的一个以上药剂可以一起施用或在不同时间施用(例如，在施用第二制剂之前施用一个制剂)。可以使用不同技术向受试者施用一个以上药剂(例如，一种药剂可以口服施用，同时第二药剂通过肌肉内注射或鼻内施用)。可以施用一个以上药剂从而所述一个以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以施用一个以上药剂，从而在施用一个以上其次施用的药剂(例如，1，2，3，或4中其次施用的药剂)之前，首先施用的药剂的药理学活性失效。
E.适应征和治疗方法
在另一个方面，本发明提供通过将存在于体外或体内环境中的DLK与式I-I或I的化合物或其实施方案接触，在体外(例如，神经移植的神经移植物)或体内环境中(例如，患者中)抑制双亮氨酸拉链激酶(DLK)的方法。在这些本发明的方法中，以式I-I或I的化合物或其实施方案抑制DLK信号转导或表达，导致下游JNK磷酸化(例如，JNK2和/或JNK3磷酸化减少)，JNK活性(例如，JNK2和/或JNK3活性减少)，和/或JNK表达(例如，JNK2和/或JNK3表达减少)的减少。因此，根据本发明的方法施用一种以上式I-I或I的化合物或其实施方案可以导致DLK信号级联下游的激酶靶点活性的减少，例如，(i)JNK磷酸化，JNK活性，和/或JNK表达的减少，(ii)cJun磷酸化，cJun活性，和/或cJun表达的减少，和/或(iii)p38磷酸化，p38活性，和/或p38表达的减少。
本发明的化合物可以用于抑制神经元或轴突变性的方法。因此，所述抑制剂用于治疗，例如，(i)神经系统病症(例如，神经变性疾病)，(ii)继发于对神经系统外部具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病症，(iii)物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，(iv)疼痛，(v)视觉相关神经变性，(vi)记忆丧失，和(vii)精神病症。一些这些疾病，病症，和损伤的非限制性实例在下文提供。
根据本发明可以预防或治疗的神经变性疾病和病症的实例包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia)，贝尔麻痹(Bell′s Palsy)，重症肌无力(myastheniagravis)，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)，进行性肌萎缩症(progressive muscularatrophy)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)，假性延髓麻痹(pseudobulbar palsy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)，无脊椎动物盘综合征(invertebrate disksyndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destructionsyndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症(Parkinson′s-plus disease)(例如，多系统萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasaldegeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal MuscularAtrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病)，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIVdementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associateddementia))。
本发明的方法还可以用于预防和治疗视觉相关神经变性和相关疾病和病症，比如青光眼(glaucoma)，角膜网络状营养不良(lattice dystrophy)，视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associatedwith wet or dry AMD)，其它视网膜变性(retinal degeneration)，视神经玻璃疣(opticnerve drusen)，视神经病变(optic neuropathy)，和视神经炎(optic neuritis)。可以根据本发明预防和治疗的不同类型青光眼(glaucoma)的非限制性实例包括原发性青光眼(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simpleglaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tensionglaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestiveglaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucomacapsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼(phacoanaphylactic glaucoma secondary torupture of lens capsule)，由于晶状体毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due tophacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary tointraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclasticglaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(anglerecession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anteriorchamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakicpupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal detachments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
可以根据本发明的方法治疗的疼痛类型的实例包括与以下病症相关的那些：慢性疼痛，纤维肌痛(fibromyalgia)，脊柱痛(spinal pain)，腕管综合征(carpel tunnelsyndrome)，源自癌症、关节炎(arthritis)的疼痛，坐骨神经痛(sciatica)，头痛(headaches)，源自外科手术的疼痛，肌肉痉挛，背痛(back pain)，内脏痛(visceralpain)，来自受伤的疼痛，牙痛，神经痛(neuralgia)，比如源自神经的或神经性疼痛，神经感染或损伤，带状疱疹(shingles)，椎间盘脱出(herniated disc)，韧带撕裂(tornligament)和糖尿病(diabetes)。
对神经系统外具有主要影响的某些疾病和病症可以导致神经系统损伤，其可以根据本发明的方法治疗。此病症的实例包括由例如，糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、肾功能障碍，科罗拉多蜱热(Colorado tick fever)，白喉(diphtheria)，HIV感染，麻风(leprosy)，莱姆病(lyme disease)，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)，肉样瘤病(sarcoidosis)，干燥综合征(Sjogren syndrome)，梅毒(syphilis)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，和淀粉样变性(amyloidosis)引起的外周神经病(peripheral neuropathy)和神经痛(neuralgia)。
此外，本发明的方法可以用于治疗神经损伤，比如外周神经病变，所述外周神经病变由暴露于毒性化合物(包括重金属(例如，铅，砷和汞)和工业溶剂)，以及药物(包括化疗剂(例如，长春新碱(vincristine)和顺铂(cisplatin))，氨苯砜(dapsone))，HIV药物(例如，齐多夫定(Zidovudine)，地达诺新(Didanosine)，司他夫定(Stavudine)，扎西他宾(Zalcitabine)，利托那韦(Ritonavir)，和安普那韦(Amprenavir))，降胆固醇药物(例如，洛伐他丁(Lovastatin)，吲达帕胺(Indapamid)，和吉非洛齐(Gemfibrozil))，心脏或血压药物(例如，胺碘达隆(Amiodarone)，肼屈嗪(Hydralazine)，哌克昔林(Perhexiline))，和甲硝唑(Metronidazole)。
本发明的方法还可以用于治疗由物理，机械，或化学创伤引起的神经系统损伤。因此，所述方法可以用于治疗由物理损伤(与例如，烧伤，创伤，外科手术，和事故相关)，缺血(ischemia)，长期暴露于低温(例如，霜害)引起的外周神经损伤，以及由于例如，卒中(stroke)或颅内出血(intracranial hemorrhage)(比如脑出血(cerebral hemorrhage))导致的中枢神经系统损伤。
进一步，本发明的方法可以用于预防或治疗记忆丧失如，例如，年龄相关的记忆丧失。可以通过丧失影响和因此根据本发明治疗的记忆类型，包括事件记忆，语义记忆，短时记忆，和长时记忆。可以根据本发明治疗的与记忆丧失相关的疾病和病症的实例，包括轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，化疗，应激，卒中(stroke)和创伤性脑损伤(例如，脑震荡(concussion))。
本发明的方法还可以用于治疗精神病，包括例如，精神分裂症(schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，情感分裂性精神障碍(schizoaffectivedisorder)，精神分裂症样(schizopheniform)，分享性精神障碍(shared psychoticdisorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，分裂样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderlinepersonality disorder)，反社会人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
除上文描述的体内方法之外，本发明的方法可以用于离体处理神经，其在神经嫁接(nerve grafts)或神经移植(nerve transplants)的情况下可以是有帮助的。因此，本文描述的抑制剂可以用作用于体外培养神经细胞的培养基的组分。
因此，在另一个方面，本发明提供抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元施用式I-I或I的化合物或其任何实施方案。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的一个实施方案中，所述施用于CNS神经元在体外进行。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括在施用所述制剂后将CNS神经元嫁接(grafting)或移植(implanting)入人患者。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述CNS神经元存在于人患者中。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述施用于CNS神经元包括施用在药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂中的所述式I-I或I的化合物或其实施方案。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述施用于CNS神经元通过选自由以下组成的组的给药途径进行：肠胃外，皮下，静脉内，腹膜内，脑内，病灶内，肌肉内，眼内，动脉内间质输注和移植的递送装置。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括施用一个以上另外的药剂。
所述抑制剂可以任选地相互或与已知用于治疗相关疾病或病症的其它制剂交互组合或施用。因此，在ALS的治疗中，例如，抑制剂可以与利鲁唑(Riluzole)(Rilutek)，二甲胺四环素，胰岛素样生长因子1(IGF-1)，和/或甲基钴胺素联合施用。在另一实例中，在帕金森病的治疗中，抑制剂可以与左旋多巴，多巴胺激动剂(例如，溴隐亭，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，罗平尼咯(ropinirole)，卡麦角林(cabergoline)，阿朴吗啡(apomorphine)，和麦角乙脲(lisuride))，多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴(1evodopa)，苄丝肼(benserazide)，和卡比多巴(carbidopa))，和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))一起施用。在一个进一步的实例中，在阿尔茨海默病的治疗中，抑制剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚(memantine))一起施用。组合治疗可以包括通过如由本领域技术人员确定为合适的，相同或不同途径同时或顺序施用。本发明还包括包含如本文描述的组合的药物组合物和试剂盒。
除上文提到的组合之外，包括本发明中的其它组合为不同神经元区域变性的抑制剂的组合。因此，本发明包括(i)抑制神经元细胞体变性和(ii)抑制轴突变性的制剂的组合。例如，发现GSK和转录的抑制剂预防神经元细胞体的变性，同时发现EGFR和p38 MAPK的抑制剂预防轴突变性。因此，本发明包括GSK和EGFR(和/或p38 MAPK)的抑制剂组合，转录抑制剂和EGF(和/或p38 MAPK)的组合和进一步的双亮氨酸拉链支撑激酶(dual leucinezipper-bearing kinase)(DLK)，糖原合成酶激酶3β(GSK3)，p38 MAPK，EGFF，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，周期蛋白依赖激酶5(cdk5)，腺苷酸环化酶，c-Jun N-末端激酶(JNK)，BCL2-相关X蛋白(Bax)，离子通道(In channel)，钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，G-蛋白，G-蛋白偶联受体，转录因子4(TCF4)和β-联蛋白的抑制剂的组合。用于这些组合的抑制剂可以是如描述于WO 2011/050192的这些靶的文中描述的任一个或其它抑制剂，所述WO 2011/050192通过参考并入本文。
联合治疗可以提供“协同作用”和显示“协同的”，即，当活性成分一起使用时获得的效果好于由分别使用化合物导致的效果的总和。当活性成分：(1)以组合的，单位剂量制剂同时共同制备和施用或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案时，可以获得协同效果。当以交替治疗的方式递送时，当例如，通过以分开的注射器、分开的丸剂或胶囊、或以分开的输注的不同注射顺序施用或递送所述化合物时，可以获得协同效果。通常，在交替治疗过程中，顺序(即，连续)施用各个活性成分的有效剂量，然而在组合治疗中，一起施用有效剂量的两种以上活性成分。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不能被认为限制本发明的范围。这些实施例不意在限制本发明的范围，而是向熟练技术人员提供制备和使用本发明的化合物，组合物，和方法的指导。在描述本发明的特定实施方案的同时，熟练技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和改进。
可以容易改变描述的实施例中的化学反应以制备很多其它本发明的化合物，并且用于制备本发明化合物的备选方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域技术人员显而易见的改进，例如，通过合适地保护干扰基团，通过使用本领域已知的除描述的那些之外的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规改进成功地进行未例举的根据本发明的化合物的合成。备选地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为对于制备其它本发明的化合物具有适用性。因此，提供以下实施例以说明但不限制本发明。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度表示。可市购的试剂从供应商比如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge购买，并且除非另有说明，则在未进一步纯化的情况下使用。下文阐述的反应通常在氮或氩正压下或以干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地安装以橡胶隔片(rubber septa)用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。柱层析在具有硅胶柱的Biotage System(制造商：Dyax Corporation)上进行或在硅石SEP筒(Waters)上进行；或备选地使用具有硅胶柱的ISCO层析系统(制造商：Teledyne ISCO)进行柱层析。在400MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0ppm)，在氘化的CDCl3，d6-DMSO，CH3OD或d6-丙酮溶液中获得1H NMR谱(以ppm报告)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多重峰)，br(宽范围)，dd(双双峰)，dt(双三峰)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
如果可能，通过LC/MS监测反应混合物中形成的产物。高压液相色谱-质谱(LCMS)实验。用于分析的实例条件包括：在偶联有6140四极质谱仪的Agilent 1200Series LC上监测，使用Supelco Ascentis Express C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在1.4分钟内并在95％保持0.3分钟，或在PE Sciex API 150 EX上，使用Phenomenex DNYC单个C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在5分钟内并在95％保持1分钟，以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
用于描述试剂，反应条件，或使用的设备的所有缩写与每年由Journal ofOrganic Chemistry(美国化学学会杂志)发表的″标准缩写和首字母缩略词(List ofstandard abbreviations and acronyms)″中阐述的定义一致。使用包括包括ChemBioDrawVersion 11.0、Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序在内的常用程序的结构命名特征获得本发明的各个化合物的化学名称。
实施例1
方法A
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺
步骤1：(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚烷的合成
将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(450mg，2.31mmol)、DIEA(894mg，6.92mmol)和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(328mg，2.42mmol)的混合物在DMF(5mL)中在50℃搅拌12h。加入水(20mL)并且用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将有机层经过Na2SO4干燥，过滤并且浓缩得到作为白色固体的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷(550mg，92.5％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤，LCMS(ESI)：[MH]+＝258.0。
步骤2：(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷的合成
同(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(550mg，2.13mmol)在DCM(50mL)中的混合物中逐份加入间-CPBA(1.73g，8.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用Na2SO3(饱和水溶液(sat aq)、20mL)洗涤并且在真空下浓缩以得到作为白色固体的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚烷(600mg，97.0％收率)，LCMS(ESI)：[MH]+＝289.7，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3：6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺的合成
在氮气下向装有在乙腈/水(1(5∶1、6.0mL)中的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚烷(600mg，2.07mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(641mg，2.90mmol)、乙酸钾(284mg，2.90mmol)和碳酸钠(307mg，2.90mmol)的微波瓶中加入PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2(147mg，0.21mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在140℃加热40分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(二氯甲烷中5％甲醇)纯化所得残留物以得到6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(380mg，52.7％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝349.0。
步骤4：2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺的合成：
向6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(380mg，1.09mmol)和碳酸钾(754mg，5.45mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(326mg，2.73mmol)。将混合物在100℃搅拌5h。在移除溶剂之后，通过制备-HPLC(甲酸)纯化残留物以得到2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(220mg，57％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝352.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，2H)，7.00(s，2H)，6.30-6.10(m，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.83(d，J＝6.4Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，3.45-3.38(m，4H)，2.89-2.87(m，1H)，1.93-1.86(m，4H)，1.32-1.31(m，2H)。
方法B：
步骤1：5-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在乙腈/水(4∶1、30mL)中的2，4，6-三氯嘧啶(300mg，1.64mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(518mg，1.80mmol)和碳酸铯(1.07g，3.27mmol)的微波瓶中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(60mg，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(石油醚中15％乙酸乙酯至石油醚中50％乙酸乙酯)纯化所得残留物以得到5-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，59.3％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝308.7。
步骤2：(1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
向5-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，0.84mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐(197mg，0.84mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2mL)。将混合物在75℃加热3h。在冷却至室温之后，加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将有机层经过硫酸钠干燥，浓缩并且通过闪蒸柱层析(石油醚中25％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化以得到(1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(220mg，48.1％收率)。TLC(薄层层析)(石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝3：1，Rf＝0.3～0.4)。
步骤3：(1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的合成
向(1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(220mg，0.47mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(68mg，0.56mmol)和碳酸钾(130mg，0.93mmol)。将混合物在90℃加热16h。在冷却至室温之后，加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯萃取(30mL(3次))。将有机层经过硫酸钠干燥，浓缩并且通过闪蒸柱层析(石油醚中50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化以得到((1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(130mg，53.7％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝518.0。
步骤4：5-(2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
向(1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(130mg，0.25mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冰冷却溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。在移除溶剂之后，将残留物用水(30mL)溶解，碱化，并且用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将有机层经过硫酸钠干燥，浓缩以得到5-(2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80mg，75.0％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝417.9。
步骤5：1-((1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮的合成
向5-(2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80mg，0.22mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸酐(46mg，0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌25分钟。将混合物在真空下浓缩并且通过制备-HPLC(BASE)纯化残留物以得到1-((1S，4S)-5-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮(46.34mg，40.0％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝459.9；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.36(s，1H)，6.79(s，2H)，6.53-6.21(m，1H)，5.10-4.89(m，1H)，4.80-4.78(m，1H)，4.74-4.63(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.23-2.84(m，4H)，2.82(s，1H)，2.00(s，1H)，1.91(s，3H)，1.83-1.81(m，2H)，1.29(d，J＝2.0Hz，2H)。
方法C：
(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
步骤1：(1R，5S，6r)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
向(1R，5S，6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(2g，8.8mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.71g，10.56mmol)。在20℃搅拌1h之后，加入氯化镁(827mg，8.8mmol)和3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(1.5g，8.8mmol)并且将反应混合物在20℃搅拌16h。将反应溶液过滤，浓缩并且通过闪蒸柱(石油醚中60％乙酸乙酯)纯化以得到(1R，5S，6r)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.5g，57.7％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.21-4.16(m，2H)，3.66-3.64(m，1H)，3.54(s，3H)，3.42-3.90(m，2H)，2.15-2.13(m，2H)，1.90-1.88(m，1H)，1.42(s，9H)，1.28-1.24(m，3H)
步骤2：(1R，5S，6r)-6-(6-羟基-2-巯基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
将(1R，5S，6r)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(7.6g，25.6mmol)、氨基亚氨基硫代酸(carbamimidothioic acid)(7.77g，102.3mmol)和甲醇钠(5.52g，102.3mmol)在无水甲醇(250mL)中的混合物在N2下回流16h。在移除溶剂之后，用氯化氢水溶液(2M)将残留物调节pH至6。将混合物过滤并且固体是(1R，5S，6r)-6-(6-羟基-2-巯基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的所需产物(7g，88.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(d，J＝13.6Hz，2H)，5.45(s，1H)，3.57-3.53(m，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.58-1.57(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤3：(1R，5S，6r)-6-(6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
向(1R，5S，6r)-6-(6-羟基-2-巯基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(7g，22.65mmol)在氢氧化钠水溶液(8％)中的溶液中加入碘甲烷(6.43g，45.3mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h。用氯化氢水溶液(2M)将反应混合物调节为pH＝5～6。将混合物过滤并且固体是(1R，5S，6r)-6-(6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的所需产物(6g，粗产物，约65％，53.4％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝324.1。
步骤4：(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
在0℃向(1R，5S，6r)-6-(6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(6g，18.57mmol，65％)在干燥二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入草酰氯(2.83g，22.3mmol)和DMF(0.5mL)。将混合物在0℃搅拌2h并且倾倒至包含Et3N的冰水中。混合物用二氯甲烷萃取(250mL*2)。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，浓缩并且通过闪蒸柱层析(石油醚中20％乙酸乙酯)纯化以得到(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(3.8g，92.7％收率)。
步骤5：(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
向(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(800mg，2.35mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入间-CPBA(2g，11.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，浓缩并且通过闪蒸柱层析(石油醚中30％乙酸乙酯)纯化以得到(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(700mg，80％收率)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(s，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.33(s，3H)，2.38(s，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.47(s，1H)。
步骤6：(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
在氮气下向装有在二烷/水(5∶1，15mL)中的(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(820mg，2.2mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯胺(972mg，4.4mmol)、和碳酸铯(1.43g，4.4mmol)的微波瓶中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(161mg，0.22mmol)。将瓶密封并且在110℃通过微波照射加热30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(石油醚中25％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化所得残留物以得到(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(700mg，94.7％收率)LCMS(ESI)：[MH]+＝432.8。
步骤7：(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
向(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(200mg，0.46mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(109.5mg，0.92mmol)和碳酸钾(127mg，0.92mmol)。将混合物在120℃搅拌2h。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将有机层浓缩并且通过闪蒸柱层析(石油醚中75％乙酸乙酯)纯化以得到(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(140mg，70％收率)。TLC(EA，Rf＝0.3～0.4)。
步骤8：2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺的合成
向(1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(120mg，0.276mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冰冷却溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物温热至室温。在3h之后，将反应混合物在真空下浓缩以得到2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(90mg，97.3％收率)。所得残留物在不进行进一步纯化的情况下使用。TLC(EA，Rf＝0)。
步骤9：1-((1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酮的合成
向2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(80mg，0.24mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(62mg，0.48mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入乙酸酐(49mg，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在移除溶剂之后，残留物通过PR-HPLC(BASE)纯化以得到1-((1R，5S，6r)-6-(2′-氨基-2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-[4，5′-二嘧啶]-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酮(88mg，97.2％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝377.8；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.94(s，2H)，6.65(s，1H)，5.49(s，2H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，3.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.54(s，3H)，2.95(s，1H)，2.30(s，2H)，2.06(s，3H)，2.00(s，2H)，1.70(s，1H)，1.45(s，2H)。
方法D：
5-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-吡啶基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的制备
步骤1：(1S，4S)-5-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
在氮气下向装有在二烷(5mL)中的2，6-二氯-4-碘吡啶(100mg，0.37mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(49.19mg，0.44mmol)和碳酸铯(66.29mg，0.48mmol)在二烷(5mL)的微波瓶中加入Pd2(dba)3(3.5mg，0.048mmol)和xantphos(3.5mg，0.048mmol)。将瓶密封并且在140℃通过微波照射加热1h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化残留物以得到(1S，4S)-5-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(40mg，35％收率)。
步骤2：(1S，4S)-5-(2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-氯吡啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
向装有在NMP(3mL)中的(1S，4S)-5-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(100mg，0.41mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(244mg，2.04mmol)的微波瓶中加入碳酸铯(1.33g，4.08mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在150℃加热18h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化残留物以得到化合物5(80mg，77.7％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝291.8。
步骤3：5-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-吡啶基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在二烷/水(5∶1、3.0mL)中的(1S，4S)-5-(2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-氯吡啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(70mg，0.24mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(75.53mg，0.26mmol)和碳酸钾(66.29mg，0.48mmol)的微波瓶中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(3.5mg，0.048mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在120℃加热1h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过PR-HPLC(碱性)纯化残留物以得到5-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-吡啶基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(24.55mg，24.6％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝416.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.15(t，J＝74.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.21(s，2H)，5.54(s，1H)，4.76-4.74(m，2H)，4.62(s，1H)，3.73(d，J＝6.8Hz，1H)，3.63(d，J＝7.6Hz，1H)，3.45(d，J＝8.8Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.10(d，J＝10.4Hz，1H)，2.88-2.86(m，1H)，1.88-1.81(m，4H)，1.27-1.26(m，2H)。
方法E：
步骤1-(1S，4S)-5-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(70929-339-C)的合成
向4，6-二氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(3.41g，15mmol)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(2.03g，15.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(40.5mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.60mL)。将所得混合物在室温下搅拌。在30分钟之后，将反应混合物浓缩为固体。通过使用80g柱的柱层析以在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度将粗材料纯化。将含有产物的合并的级分在减压下浓缩以得到(1S，4S)-5-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(3.03g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.30(s，1H)，3.98-3.81(m，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.28(s，3H)，2.16-1.98(m，2H)，1.95-1.86(m，1H)。
步骤2-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(70929-339-E)的合成
在配备有搅拌棒的微波瓶中，向(1S，4S)-5-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(500mg，1.73mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(382mg，1.73mmol)、和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(63.8mg，0.0863mmol)在乙腈(6.90mL)中的溶液中加入在水(3.45mL)中的乙酸钾。将混合物在110℃微波处理5分钟。将固体用乙酸乙酯(5mL)洗涤在真空下过滤，得到6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(甲基磺酰基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺(598mg，粗产物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝5.6，2.8Hz，2H)，7.40-6.97(m，1H)，7.28(s，2H)，5.14(d，J＝16.0Hz，1H)，4.76(d，J＝27.9Hz，1H)，3.82(d，J＝7.7，1.5Hz，1H)，3.76-3.66(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.35(d，J＝6.1Hz，3H)，1.95(d，J＝22.0Hz，2H)。
步骤3-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺的合成
将5-[2-甲基磺酰基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]嘧啶-2-胺(30.0mg，0.861mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(24.7mg，0.258mmol)、碳酸钾(71.4mg，0.517mmol)、和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.861mL)在反应烧瓶中合并，并且在16小时内加热至130℃。将反应过滤并且通过使用在水中的0.1％氢氧化铵中的20％至60％乙腈的梯度的反相柱层析纯化。将含有产物的合并的级分在减压下浓缩，得到2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-[4，5′-二嘧啶]-2′-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，2H)，6.97(s，2H)，4.95(s，1H)，4.66(s，1H)，3.99(t，J＝7.5Hz，4H)，3.77(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，3.64(d，J＝7.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.17(s，1H)，2.24(p，J＝7.5Hz，2H)，1.85(s，2H)。
方法F：
6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺的制备
步骤1：2，6-二氯-4-(哌啶-4-基)吡啶的合成。
向4-(2，6-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2g，6.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将溶液在室温下搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，得到作为TFA盐的2，6-二氯-4-(哌啶-4-基)吡啶，其在不进行进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)[MH]+＝231.1。
步骤2：2，6-二氯-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶的合成
将2，6-二氯-4-(哌啶-4-基)吡啶(2g，8.7mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(6.26g，87mmol)在THF(50mL)中的溶液在70℃搅拌30分钟并且之后将氰基硼氢化钠(2.74g，43.5mmol)加入至混合物中并且将混合物溶液在70℃搅拌额外30分钟。将反应溶液过滤并且将滤液浓缩，以得到通过在硅胶上的闪蒸柱层析(石油醚中的30％乙酸乙酯)纯化的粗产物，从而得到2，6-二氯-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶。(2g，88.7％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝286.7。
步骤3：2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶的合成
将2，6-二氯-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶(450mg，1.57mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(963mg，7.83mmol)和DIPEA(3mL，16.9mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在100℃搅拌16h。将混合物倾倒至水中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，蒸发并且通过在硅胶上的闪蒸柱层析(石油醚中的30％乙酸乙酯)纯化以得到2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶(320mg，60.3％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝337.8
步骡4：6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺的合成
在氮气下向2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶(80mg，0.24mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(140mg，0.48mmol)和碳酸铯(160mg，0.48mmol)在二烷/H2O(5∶1，4mL)中的溶液中加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18mg，0.024mmol)。将混合物在110℃通过微波照射30分钟。将反应混合物过滤，将滤液浓缩并且通过制备-HPLC纯化以得到6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺(68.3mg 61.5％、收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝464，1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ8.745(s，1H)，δ8.363(s，1H)，δ8.232(s，1H)，δ8.832(s，1H)，δ6.109(s，1H)，δ5.642(s，2H)，δ4.74-4，67(m，4H)，δ4.39-4.22(m，3H)，δ3.94-3.90(m，2H)，δ3.63-3.56(m，1H)，δ3.346(s，3H)，δ2.980(d，J＝10.8Hz，2H)，δ2.55-2.46(m，1H)，δ2.06-1.99(m，1H)，δ1.93-1.87(m，4H)。LCMS：464.0(M+1)。
方法G：
6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺
步骤1：1-(2，6-二氯-4-吡啶基)环丁烷甲腈(cyclobutanecarbonitrile)
在-78℃并且在氮气下向2，4，6-三氯吡啶(1.00g，5.48mmol)和环丁烷甲腈(0.53mL，5.5mmol)在无水THF(27mL)中的搅拌溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(6.0mL，6.0mmol，在THF中的1.0M溶液)。移除冷却浴并且继续搅拌1h。通过加入饱和水溶液NH4Cl将反应猝灭，用CH2Cl2萃取并且将有机物经过MgSO4干燥。在浓缩之后，通过闪蒸柱层析(100∶0 庚烷/EtOAc-85∶15 庚烷/EtOAc)纯化反应残留物以得到作为白色固体的标题化合物(0.995g，76％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.68-2.40(m，3H)，2.23-2.08(m，1H)。
步骤2：1-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-4-吡啶基]环丁烷甲腈
向1-(2，6-二氯-4-吡啶基)环丁烷甲腈(100mg，0.440mmol)在无水DMSO(0.44mL)中的溶液中加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(60mg，0.48mmol)和碳酸钾(122mg，0.881mmol)。将容器密封并且将反应混合物在100℃搅拌92h。在冷却至室温之后，将混合物用二乙醚稀释，并且用水(2x)、盐水(1x)洗涤，并且经过MgSO4干燥，并且浓缩至干燥。将以下化合物加入至粗产物中：2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(110mg，0.48mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(16.6mg，0.0220mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(21.4mg，0.0440mmol)、和磷酸三钾(289mg，1.32mmol)。在氮气流下，加入无水、脱气的THF(1.3mL)和脱气的水(0.22mL)并且将瓶紧密密封。将反应混合物在80℃搅拌3h，冷却至室温，并且通过硅藻土(Celite)过滤，用CH2Cl2冲洗。将浓缩之后所得残留物通过RPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(85.4mg，经过2步后58％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(s，2H)，7.10(d，J＝1.1Hz，1H)，6.91(br s，2H)，6.46(d，J＝1.1Hz，1H)，4.95-4.81(m，1H)，3.44(s，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.75-2.64(m，4H)，2.39-2.18(m，1H)，2.11-1.92(m，3H)，1.41-1.27(m，2H)。
方法H：
[3-[6-[2-氨基4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-1-哌啶基]-苯基-甲酮。
将3-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(40mg，0.13mmol，1.00当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40mg，0.14mmol，1.10当量)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)](10mg，0.013mmol，0.1当量)在乙腈(1.0mL)中的溶液与在水中的1M碳酸钾溶液(420uL，0.42mmol，3.2当量)混合并且在90℃搅拌2小时。反应混合物用DCM(3mL)和H2O(2mL)萃取。将有机相移除，经过硫酸钠干燥，并且通过过滤器。将所得有机相在真空下浓缩。将粗产物与甲醇(1.0mL)和4M氯化氢在二烷(325uL，1.3mmol，10当量)中混合。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将粗产物、苯甲酸(15mg，0.13mmol，1.0当量)、HBTU(50mg，0.13mmol，1.0当量)和三乙胺(90uL，0.65mmol，5.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并且通过制备-HPLC(柱，Sunfire C18 19x150；流动相，CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)＝5％-85％，10分钟；检测器，UV 254nm)纯化粗产物以得到21.8mg(38％)的作为灰白色固体的[3-[6-[2-氨基4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-1-哌啶基]-苯基-甲酮，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.66(s，2H)，7.46-7.42(m，3H)，7.42-7.36(m，2H)，7.01(s，1H)，4.65-4.37(m，1H)，4.08(q，J＝5.3Hz，1H)，3.77-3.51(m，1H)，3.17(d，J＝5.3Hz，2H)，3.14-2.89(m，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.91-1.50(m，3H)。
方法I：
1-[6-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-2-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)嘧啶-4-基]环丁烷甲腈
步骤1：1-(2，6-二氯嘧啶-4-基)环丁烷甲腈
在-78℃并且在氮气下在3分钟内向2，4，6-三氯嘧啶(1.00g，5.45mmol)和环丁烷甲腈(0.53mL，5.5mmol)在无水THF(27mL)中的搅拌溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(6.0mL，6.0mmol，在THF中的1.0M溶液)。之后额外5分钟之后将冷却浴移除，并且继续搅拌3h。通过加入饱和水溶液NH4Cl将反应猝灭，用CH2Cl2萃取并且将有机物经过MgSO4干燥。在浓缩之后，通过闪蒸柱层析(100∶0 庚烷/EtOAc-85∶15 庚烷/EtOAc)纯化反应残留物以得到作为无色固体的标题化合物(0.147g，12％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.82-2.67(m，2H)，2.51-2.35(m，1H)，2.35-2.16(m，1H)。
步骤2：1-[6-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-2-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)嘧啶-4-基]环丁烷甲腈
向瓶中称重1-(2，6-二氯嘧啶-4-基)环丁烷甲腈(64.2mg，0.281mmol)、2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(64.2mg，0.281mmol)、四(三苯膦)钯(0)(16.3mg，5摩尔％)、和碳酸钠(90mg，0.84mmol)。在氮气流下，加入无水、脱气的THF(0.84mL)和脱气的水(0.14mL)并且将瓶紧密密封。将反应混合物在90℃搅拌68h，冷却至室温，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2冲洗，并且浓缩至干燥。向这种粗产物中加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(49mg，0.39mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.147mL，0.844mmol)、和无水DMF(1.1mL)。将容器密封并且将反应混合物在80℃搅拌4.5h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩并且对残留物进行RPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(36.9mg，经过2步后39％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23(t，J＝74.0Hz，2H)，7.20(s，1H)，6.70(br s，2H)，4.95(m，1H)，3.54(s，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.81(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.13-1.94(m，3H)，1.45-1.38(m，2H)。
方法J：
步骤1：3-(2，6-二氯吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮气氛下，将锌粉(6.91g，105mmol)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中并且加入1，2-二溴乙烷(1.08mL，12.4mmol)，接着小心地加入三甲基氯硅烷(trimethylsilylchloride)(1.61mL，12.4mmol)并且在5分钟内谨慎地加入，同时烧瓶坐落在冰床上。将浴移除，并且在搅拌额外15分钟之后，在30分钟内加入N-(叔丁氧羰基)-3-碘代氮杂环丁烷(25.1g，86.9mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液并且继续搅拌额外30分钟。在开放的气氛中，将此混合物尽可能快地通过硅藻土过滤，用N，N-二甲基乙酰胺(100mL)冲洗。将所得黄色溶液注入至单独制备的、氮冲洗的含有[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.56g，3.10mmol)、碘化亚铜(I)(1.18g，6.21mmol)和2，6-二氯-4-碘吡啶(17.0g，62.1mmol)的容器中并且将此混合物在80℃搅拌19.5h。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释并且用水(3x)洗涤。在第三次时，需要通过硅藻土过滤以破坏乳液，在其之后，将有机物用盐水洗涤并且之后经过MgSO4干燥。在不含挥发物之后，通过闪蒸柱层析(100∶0-70∶30 庚烷/EtOAc)纯化所得残留物以得到作为白色固体的3-(2，6-二氯吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(10.98g，58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，2H)，4.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，3.92(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，3.73-3.61(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2：2，6-二氯-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶
将3-(2，6-二氯吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.940g，3.10mmol)在三氟乙酸(3.1mL)中的溶液搅拌1h，并且之后浓缩至干燥以得到作为白色固体的TFA盐。将固体在无水THF(12.4mL)中重悬并且经历三乙胺(2.62mL，18.6mmol)和3-氧杂环丁酮(0.60mL，9.3mmol)的作用。在搅拌10分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.07g，9.30mmol)并且在35℃继续搅拌用于18.5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤并且有机物经过MgSO4干燥。浓缩得到了足够纯净的作为黄色液体的2，6-二氯-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶(640mg，经过2步后80％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，2H)，4.72(dd，J＝6.5，5.3Hz，2H)，4.54(dd，J＝6.5，5.3Hz，2H)，3.82-3.77(m，1H)，3.77-3.71(m，2H)，3.67-3.58(m，1H)，3.32-3.27(m，2H)。
步骤3：6-环丙基-5′-(二氟甲氧基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺
将瓶用2，6-二氯-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶(133mg，0.513mmol)、乙酸钯(II)(5.8mg，5摩尔％)、丁基二-1-金刚烷基膦(14.5mg，7.5摩尔％)、环丙基三氟硼酸钾(79.9mg，0.523mmol)、和碳酸铯(502mg，1.54mmol)填装并且在加入脱气的甲苯(2.6mL)和去离子水(0.25mL)之前在氮气下吹洗。将混合物在110℃搅拌过夜并且之后冷却至室温。向混合物中加入3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(220mg，0.770mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(38.7mg，0.0513mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(50.0mg，0.103mmol)、和一水合磷酸三钾(366mg，1.54mmol)。将瓶用氮气吹洗，密封，并且在110℃搅拌2h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩至干燥。通过闪蒸柱层析(100∶0-80∶20 CH2Cl2/MeOH)并且通过RPLC纯化由此得到的反应残留物，从而得到作为白色固体的标题化合物(22.9mg，经过2步后12％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.17(t，J＝74.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.35(br s，2H)，4.62-4.50(m，2H)，4.45-4.32(m，2H)，3.82-3.70(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.17-2.03(m，1H)，1.05-0.85(m，4H)。
方法K：
5-(2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：5-(2-氯-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在4∶1的1，4-二烷/水(4.0mL)中的5-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-吡啶-2-胺(0.10g，0.33mmol)、1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.080g，0.35mmol)、和碳酸铯(160mg，0.49mmol)的微波瓶中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(22mg，0.03mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在50℃加热15分钟。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中16％乙酸乙酯→100％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到5-(2-氯-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.090g，75％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝366.8。
步骤2：5-(2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在1，4-二烷(3.0mL)中的5-(2-氯-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.090g，0.25mmol)、环丙基硼酸(43mg，0.49mmol)、(1S，3R，5R，7S)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8-磷代金刚烷(6mg，0.02mmol)、碳酸铯(160mg，0.49mmol)的微波瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19mg，0.02mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在130℃加热2h。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到5-(2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(23mg，25％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝373.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.62(t，JHF＝73.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H))，2.29(m，1H)，1.57(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23(m，2H)，1.08(m，2H)。
方法L：
5-(2-环丙基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：4-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成
在氮气下向装有在5∶1 乙腈/水(3.0mL)中的4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.45mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(155mg，0.541mmol)、乙酸钾(62mg，0.63mmol)、碳酸钠(67mg，0.63mmol)的微波瓶中加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(32mg，0.045mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在140℃加热40分钟。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(1∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到4-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.070g，34％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝456.1
步骤2：4-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成
向4-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.060g，0.13mmol)、环丙基硼酸(23mg，0.26mmol)、磷酸钾(56mg，0.26mmol)和(1S，3R，5R)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8-磷代金刚烷(0.4mg，0.001mmol)在1，4-二烷(3mL)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12mg，0.013mmol)。将反应混合物用氮吹洗(3分钟)并且在110℃加热。在16h之后，将反应冷却至室温，并且将反应混合物用水(20mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷萃取(2×20mL)。将收集的有机物在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(15∶1 二氯甲烷/甲醇)纯化，得到了4-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(25mg，41％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝462.2。
步骤3：5-(2-环丙基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
向4-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(25mg，0.054mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中，加入在乙酸乙酯(2mL)中的4M氯化氢。在1h之后，将反应混合物在真空下浓缩。所得残留物在不进行进一步纯化的情况下使用。
步骤4：5-(2-环丙基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
向5-(2-环丙基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.020g，0.054mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中，添加氧杂环丁烷-3-酮(8mg，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(7mg，0.1mmol)。将反应混合物在1h内加热至70℃。将反应混合物冷却至室温，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到5-(2-环丙基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3mg，6％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝418.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，7.20(s，1H)，6.59(t，JHF＝73.2Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.64-4.71(m，4H)，3.52(m，1H)，2.89(m，2H)，2.65(m，1H)，2.24(m，1H)，1.95-1.92(m，6H)，1.17(m，2H)，1.05(m，2H)。
方法M：
5-[2-环丁基-6-(3-吗啉基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
在氮气下，将火焰干燥的镁碎屑(120mg，4.9mmol)悬浮在无水四氢呋喃(1.2mL)中。在快速搅拌的情况下，加入1，2-二溴乙烷(10μL，0.12mmol)，接着逐滴加入溴环丁烷(230μL，2.4mmol)。在30分钟之后，将由此得到的均匀溶液加入至单独的经氮吹洗的容纳有在无水N-甲基吡咯烷酮(80μL)中的乙酰丙酮酸铁(III)(2.2mg，0.0061mmol)和5-(2-氯-6-(3-吗啉基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(50mg，0.12mmol)的容器中。在5分钟之后，将反应用二氯甲烷稀释并且用饱和氯化铵水溶液洗涤。在将有机物干燥(MgSO4)之后，制备型HPLC纯化得到了作为白色固体的标题化合物(23.7mg，45％)；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(t，JHF＝73.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.53(br s，2H)，4.10(dd，J＝8.9，7.2Hz，2H)，3.89(dd，J＝9.2，5.0Hz，2H)，3.66-3.56(m，4H)，3.56-3.45(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.42-2.28(m，6H)，2.28-2.16(m，2H)，2.04-1.79(m，2H)。
方法N：
5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺-对映体1和对映体2
步骤1：4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶的合成
将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(5.0g，26mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(2.64g，28.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(9.4g，77mmol)在二甲亚砜(25mL)中的溶液在50℃搅拌16h。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶(4.0g，72％粗收率)。
步骤2：4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成
在15℃向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶(4.0g，16mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(12.8g，51.9mmol)。在20h之后，将反应用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)稀释，并且所得混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)。将有机萃取物在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中35％→40％乙酸乙酯)纯化，得到了4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2.4g，52％收率)。
步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-环丙基嘧啶的合成
向4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(0.40g，1.6mmol)在四氢呋喃(10mL)中的冰冷却溶液中加入环丙基溴化镁(20mL，四氢呋喃中0.5M)。在2h之后，加入饱和氯化铵水溶液，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中的20％→25％乙酸乙酯)纯化，得到了4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-环丙基嘧啶(110mg，32％收率)。
步骤4：5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下，向装有在5∶1的1，4-二烷/水(3.0mL)中的4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-2-环丙基嘧啶(110mg，0.52mmol)、3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(270mg，0.79mmol，通过遵照对于3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的制备描述的操作而制造并且做出了非关键的变化)、和碳酸铯(342mg，1.05mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(38.4mg，0.0525mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC接着进行手性超临界流体层析纯化所得残留物，以得到对映体1：5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺(6.8mg，3.3％收率)LCMS(ESI)[MH]+＝392.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.75(s，1H)，7.28(s，1H)，6.23(s，1H)，6.14(s，1H)，5.51(m，1H)，4.99(br s，2H)，4.10(t，J＝7.6Hz，4H)，3.88(s，3H)，2.40(m，2H)，2.05(m，1H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14-1.09(m，2H)，0.93-0.90(m，2H)。对映体2：5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基嘧啶-4-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.6mg，1.3％收率)MS(ESI)[MH]+＝392.1 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.76(s，1H)，7.29(s，1H)，6.24(s，1H)，6.16(s，1H)，5.53(m，1H)，4.95(br s，2H)，4.11(t，J＝7.4Hz，4H)，3.90(s，3H)，2.42(m，2H)，2.06(m，1H)，1.72(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.09(m，2H)，0.95-0.92(m，2H)。
方法O：
5-[2-环丙基-6-[(1S，4S)-5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-4-基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：4，6-二氯-2-环丙基嘧啶的合成
向4，6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(430mg，1.9mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的冰冷却溶液中加入环丙基溴化镁(20mL，0.5M在四氢呋喃)。将反应混合物保持在0℃下1.5h。向反应加入饱和碳酸钾水溶液(50mL)，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中的5％乙酸乙酯)纯化，得到了4，6-二氯-2-环丙基嘧啶(300mg，80％纯度，66％收率)。
步骤3：(1S，4S)-2-(6-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
将4，6-二氯-2-环丙基嘧啶(200mg，80％纯度，1mmol)、(1S，4S)-2-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(165mg，1.06mmol)、和碳酸钾(219mg，1.59mmol)在二甲亚砜(15mL)中的悬浮液在90℃加热16h。将反应过滤，并且滤液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将收集的有机萃取物在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(1∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到了(1S，4S)-2-(6-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(60mg，20％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝308.9。
步骤4：5-(2-环丙基-6-((1S，4S)-5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在5∶1的1，4-二烷/水(2.0mL)中的(1S，4S)-2-(6-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(60mg，0.2mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(88.6mg，0.291mmol)、和碳酸铯(126.6mg，0.388mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.2mg，0.0194mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在100℃加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将收集的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到5-(2-环丙基-6-((1S，4S)-5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(27mg，31％收率)。MS(ESI)：[MH]+＝451.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.10(s，1H)，6.28(brs，1H)，4.96(br s，2H)，3.75(s，3H)，3.47(m，2H)，3.37-3.35(m，4H)，3.14(m，1H)，2.79(m，2H)，2.63(m，1H)，2.11-2.06(m，2H)，1.27(m，1H)，1.12(m，2H)，0.95(m，2H)。
方法P：
3-(二氟甲氧基)-5-[6-[3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]吡啶-2-胺-对映体1和对映体2
步骤1：3-(2-氯-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
将3-(2，6-二氯吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.49mmol)、3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐(343mg，2.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(639mg，4.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液在100℃用于加热12h。在冷却至室温之后，将反应倾倒至水中，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化得到了3-(2-氯-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(165mg，90％收率)。
步骤2：3-(6′-氨基-5′-(二氟甲氧基)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-二吡啶]-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
在氮气下向3-(2-氯-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(165mg，0.45mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(191mg，0.67mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)在5∶1的1，4-二烷/水(8mL)中的混合物中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(33mg，0.05mmol)。将所得溶液在100℃加热3h。在冷却至室温之后，将反应倾倒至水中，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化得到了3-(6′-氨基-5′-(二氟甲氧基)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-二吡啶]-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(180mg，81％收率)。
步骤3：4-(氮杂环丁烷-3-基)-5′-(二氟甲氧基)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺的合成
将3-(6′-氨基-5′-(二氟甲氧基)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-二吡啶]-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(120mg，0.24mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-5′-(二氟甲氧基)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺，其在不进行进一步纯化的情况下使用。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-5-[6-[3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]吡啶-2-胺的合成-对映体1和对映体2
向4-(氮杂环丁烷-3-基)-5′-(二氟甲氧基)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺(95mg，0.24mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(87mg，1.2mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(512mg，2.41mmol)。将悬浮液在60℃加热3h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过手性超临界流体层析纯化所得粗产物，得到对映体1：3-(二氟甲氧基)-5-[6-[3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]吡啶-2-胺(15.5mg，14.4％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝449.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.00(s，1H)，6.84(s，1H)，6.57(t，JHF＝73.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.87(br s，2H)，4.75-4.72(m，2H)，4.60-4.57(m，2H)，3.82-3.76(m，7H)，3.73(m，1H)，3.32(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，1H)，1.65(d，JHF＝20.4Hz，3H)以及
对映体2：3-(二氟甲氧基)-5-[6-[3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]吡啶-2-胺(15.5mg，14.4％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝449.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.00(s，1H)，6.84(s，1H)，6.57(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.87(br s，2H)，4.75-4.72(m，2H)，4.60-4.58(m，2H)，3.82-3.79(m，7H)，3.73(m，1H)，3.32(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，1H)，1.65(d，JHF＝20.4Hz，3H)。
方法Q：
3-(二氟甲氧基)-5-[6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺
步骤1：4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶的合成
在-50℃向丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐(dimethyl malonimidatedihydrochloride)(1.39g，6.83mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(10mL)中的N，N-二异丙基乙胺(4.41g，34.1mmol)。在20分钟之后，在-30℃加入3，3，3-三氟丙酰氯(1.00g，6.83mmol)。将所得混合物在16h内温热至室温并且用水(40mL)稀释。将有机物分离，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中的5％乙酸乙酯)纯化得到了黄色油的4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶(150mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(s，1H)，3.94(s，6H)，3.58(q，JHF＝10.4Hz，2H)。
步骤2：2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4，6-二醇的合成
将4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶(0.60g，2.7mmol)、氯三甲基硅烷(880mg，8.1mmol)和碘化钠(1.21g，8.10mmol)在乙腈(3mL)中的溶液利用微波照射在90℃加热30分钟。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，得到作为棕色固体的粗产物2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4，6-二醇(800mg)。
步骤3：4，6-二氯-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶的合成
将2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4，6-二醇(100mg，0.5mmol)在磷酰三氯(20mL)中的溶液回流48h。将反应在真空下浓缩，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和所得残留物。混合物用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。将收集的有机物在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(10∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到了作为无色油的4，6-二氯-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶(0.020g，17％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，3.77(q，JHF＝10.0Hz，2H)。
步骤4：(1S，4S)-5-(6-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
将4，6-二氯-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶(100mg，0.433mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(88mg，0.649mmol)和N，N-二异丙基乙胺(280mg，2.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在70℃加热2h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将收集的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(5∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到了白色固体的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.070g，55％收率)。
步骤5：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在5∶1的1，4-二烷/水(3.0mL)中的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.070g，0.24mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(149mg，0.477mmol)、和碳酸铯(155mg，0.477mmol)的微波瓶中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(17.4mg，0.0238mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热30分钟。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将收集的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化得到了作为棕色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(38mg，39％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝417.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.00(s，1H)，6.60(t，JHF＝72.0Hz，2H)，6.42(s，1H)，5.26(br.s，1H)，4.98(m，2H)，4.77(m，1H)，3.90(m，2H)，3.52-3.63(m，4H)，2.02(m，2H)。
方法R：
5-[2-(2，2-二氟乙基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-((E)-2-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在5∶1的1，4-二烷/水(3.0mL)中的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.300g，0.811mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷(0.241g，1.22mmol)、和碳酸铯(0.793g，2.43mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.10g，0.13mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热1h。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中66％乙酸乙酯)纯化所得残留物以得到作为棕色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-((E)-2-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(311mg，94.8％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝406.2。
步骤2：2-(4-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)嘧啶-2-基)乙醛的合成
将5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-((E)-2-乙氧基乙烯基)-嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.300g，0.739mmol)在1∶1 二氯甲烷/三氟乙酸(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并且在不进行进一步纯化的情况下使用所得黄色固体(351mg，100％粗收率)。
步骤3：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟乙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
向2-(4-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)嘧啶-2-基)乙醛(0.200g，0.531mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷却溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(171mg，1.06mmol)。在2分钟之后，将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(20mL)之间分配。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为白色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基)-2-(2，2-二氟乙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(5.1mg，2.4％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝400.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，6.91(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.33-6.62(m，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.74(m，1H)，3.88(d，J＝6.8Hz，1H)，3.80(d，J＝7.6Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.45(m，1H)，3.23-3.30(m，2H)，1.99(m，2H)。
方法S：
3-(二氟甲氧基)-5-[2-降冰片烷-1-基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]吡啶-2-胺
步骤1：2-(双环[2.2.1]庚-1-基)-4，6-二氯嘧啶的合成
在80℃向4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.7mmol)、双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(2.82g，20.1mmol)、和硝酸银(2.28g，13.4mmol)在3∶1 乙腈/水(20mL)中的脱气混合物中，加入过硫酸铵(1.53g，6.71mmol)在水(5mL)中的溶液。在4h之后，将反应冷却至室温，并且加入氢氧化铵(8mL)在水(32mL)中的溶液。混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到了2-(双环[2.2.1]庚-1-基)-4，6-二氯嘧啶(340mg，21％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，2.41(m，1H)，2.00-2.06(m，2H)，1.72-1.80(m，6H)，1.43-1.48(m，2H)。
步骤2：(1S，4S)-5-(2-(双环[2.2.1]庚-1-基)-6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
将2-(双环[2.2.1]庚-1-基)-4，6-二氯嘧啶(0.10g，0.41mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(56mg，0.41mmol)、和N，N-二异丙基乙胺(159mg，1.23mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液在60℃加热16h。在冷却至室温之后，将混合物在真空下浓缩，并且通过制备型薄层层析(石油醚中25％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到(1S，4S)-5-(2-(双环[2.2.1]庚-1-基)-6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.10g，80％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝306.1。
步骤3：3-(二氟甲氧基)-5-[2-降冰片烷-1-基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在5∶1 乙腈/水(3.0mL)中的(1S，4S)-5-(2-(双环[2.2.1]庚-1-基)-6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.080g，0.26mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.090g，0.31mmol)、和碳酸铯(170mg，0.52mmol)的微波瓶中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(19mg，0.026mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在120℃加热25分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到作为白色固体的3-(二氟甲氧基)-5-[2-降冰片烷-1-基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]吡啶-2-胺(0.060g，53％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝430.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.03(s，1H)，6.58(t，JHF＝73.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.14(m，1H)，4.92(m，2H)，4.75(m，1H)，3.90(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，2.35(m，1H)，1.97-2.10(m，4H)，1.69-1.78(m，5H)，1.58(s，1H)，1.43(m，2H)。
方法T：
3-(二氟甲氧基)-5-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-吗啉基-顺式-环丁基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺
3-(二氟甲氧基)-5-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-吗啉基-反式-环丁基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺
步骤1：3-(2，6-二氯嘧啶-4-基)环丁酮的合成
向2，4-二氯嘧啶(1.5g，0.010mol)、、3-氧代环丁烷羧酸(3.45g，30.2mmol)、和硝酸银(3.42g，20.1mmol)在1∶1乙腈/水(60mL)中的脱气溶液中，加入1.2M(NH4)252O8水溶液(20.1mmol)。将混合物在80℃加热16h。冷却到室温后，用浓缩氢氧化铵(7.5mL)在水(30mL)中的溶液处理反应混合物。所得混合物用二氯甲烷萃取(2×60mL)。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型薄层层析(3∶1 石油醚∶乙酸乙酯)纯化得到了作为白色固体的3-(2，6-二氯嘧啶-4-基)环丁酮(0.40g，18％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，3.60(m，1H)，3.36-3.49(m，4H)。
步骤2：3-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)环丁酮的合成
在氮气下向3-(2，6-二氯嘧啶-4-基)环丁酮(0.60g，2.8mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(790mg，2.8mmol)、和碳酸铯(1.8g，5.5mmol)在5∶1的1，4-二烷/水(120mL)中的溶液中加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(200mg，0.276mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×80mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中50％乙酸乙酯→100％乙酸乙酯)纯化得到了作为黄色固体的6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)环丁酮(560mg，60％收率)。
步骤3：3-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丁酮的合成
将3-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-基)-环丁酮(0.20g，0.59mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(336mg，2.35mmol)、和碳酸钾(811mg，5.88mmol)在二甲亚砜(15mL)中的悬浮液在100℃加热16h。在冷却至室温之后，溶液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型薄层层析(1∶3 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到了作为黄色固体的3-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丁酮(0.070g，29％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝412.0。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-5-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-吗啉基-顺式-环丁基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺和3-(二氟甲氧基)-5-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-吗啉基-反式-环丁基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺的合成
将3-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丁酮(0.050g，0.12mmol)、吗啉(53mg，0.61mmol)、和乙酸(0.5mL)在二氯乙烷(5mL)中的溶液在40℃加热。在30分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(258mg，1.22mmol)，并且将混合物保持在40℃额外8h。反应在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化得到了3-(二氟甲氧基)-5-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-吗啉基-顺式-环丁基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺(13mg，22％收率)MS(ESI)[MH]+＝483.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.02(s，1H)，6.80(s，1H)，6.58(t，JHF＝73.2Hz，1H)，5.02(br s，2H)，4.03(t，J＝13.2Hz，2H)，3.91(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74-3.77(m，4H)，3.15(m，1H)，2.82(m，1H)，2.42-2.52(m，8H)，2.22(m，2H)以及3-(二氟甲氧基)-5-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-吗啉基-反式-环丁基)嘧啶-4-基]吡啶-2-胺(3mg，5％收率)。MS(ESI)[MH]+＝483.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.02(s，1H)，6.80(s，1H)，6.58(t，JHF＝73.2Hz，1H)，5.00(br s，2H)，4.05(t，J＝13.2Hz，2H)，3.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76-3.79(m，4H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.37-2.54(m，10H)。
方法U：
5-[2-(3，3-二氟环丁基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(4，6-二氯嘧啶-2-基)环丁酮的合成
向4，6-二氯嘧啶(5.0g，34mmol)、3-氧代环丁烷羧酸(11.5g，101mmol)、和硝酸银(11.4g，67.2mmol)在1∶1 乙腈/水(100mL)中的脱气溶液中加入(NH4)252O8(15.3g，67.2mmol)在水(13mL)中的溶液。将反应在80℃加热3h。在冷却至室温之后，用氢氧化铵(10mL，28重量％)在水(40mL)中的溶液处理混合物。所得溶液用二氯甲烷萃取(200mL)。将有机提取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中6％乙酸乙酯)纯化得到了3-(4，6-二氯嘧啶-2-基)环丁酮(1.0g，14％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(s，1H)，3.85(m，1H)，3.45-3.47(m，4H)。
步骤2：4，6-二氯-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶的合成
向3-(4，6-二氯嘧啶-2-基)环丁酮(130mg，0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的冰冷却溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(484mg，3.00mmol)。之后将混合物在40℃加热。在3h之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中16％乙酸乙酯)纯化得到了4，6-二氯-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶(0.090g，63％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(s，1H)，3.57(m，1H)，2.91-3.00(m，4H)。
步骤3：(1S，4S)-5-(6-氯-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
将4，6-二氯-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶(0.090g，0.39mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(55mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)在四氢呋喃(5mL)中的溶液在80℃加热16h。在冷却至室温之后，将混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中20％乙酸乙酯)纯化得到了(1S，4S)-5-(6-氯-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(90mg，80％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝236.0。
步骤4：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在6∶1的1，4-二烷/水(2.0mL)中的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(60mg，0.2mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(63mg，0.22mmol)、和碳酸铯(131mg，0.402mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热30分钟。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(21mg，16％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝426.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，6.90(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.71(br s，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，3.89(d，J＝7.2Hz，1H)，3.80(d，J＝7.6Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.30-3.39(m，2H)，2.84-2.88(m，4H)，1.95-2.00(m，2H)。
方法V：
5-[2-[(2，2-二氟环丙基)甲基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
3-(二氟甲氧基)-5-[2-(2，2-二氟-3-甲基-环丙基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]吡啶-2-胺
步骤1：(1S，4S)-5-(2-烯丙基-6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
向(1S，4S)-5-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1庚烷(2.9g，0.010mol)在四氢呋喃(60mL)中的冰冷却溶液中，加入1M烯丙基溴化镁的溶液(30mL，30mmol)。将反应混合物在1h内温热至25℃。向反应中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中25％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为澄清油的(1S，4S)-5-(2-烯丙基-6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷(2.1g，83％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝251.8。
步骤2：(1S，4S)-5-(6-氯-2-((2，2-二氟环丙基)甲基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
以及(1S4S)-5-(6-氯-2-(2，2-二氟-3-甲基环丙基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将(1S，4S)-5-(2-烯丙基-6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.0g，4.0mmol)、碘化钾(1.49g，8.96mmol)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.53g，7.96mmol)、和氯三甲基硅烷(860mg，7.96mmol)在1，4-二烷(5mL)和二甘醇二甲醚(0.5mL)中的溶液在125℃加热。在8h之后，将反应在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(石油醚中50％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到(1S，4S)-5-(6-氯-2-((2，2-二氟环丙基)甲基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(60mg，5％收率)和(1S，4S)-5-(6-氯-2-(2，2-二氟-3-甲基环丙基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(100mg，8％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝301.8。
步骤3：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-((2，2-二氟环丙基)甲基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在3：1的1，4-二烷/水(4.0mL)中的(1S，4S)-5-(6-氯-2-((2，2-二氟环丙基)甲基)-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.050g，0.17mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(48mg，0.17mmol)、和碳酸铯(162mg，0.498mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(20mg，0.03mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在125℃加热1h。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到作为白色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-((2，2-二氟环丙基)甲基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.010g，18％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝426.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(s，1H)，8.00(s，1H)，6.90(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.61(br s，1H)，5.21(m，1H)，4.73(m，1H)，3.88(d，J＝7.2Hz，1H)，3.80(d，J＝7.2Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)，2.87(d，J＝7.2Hz，2H)，1.99-2.11(m，3H)，1.50(m，1H)，1.16(m，1H)。
步骤4：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟-3-甲基环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在5∶1的1，4-二烷/水(6.0mL)中的(1S，4S)-5-(6-氯-2-(2，2-二氟-3-甲基环丙基)-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.100g，0.332mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(150mg，0.52mmol)、和碳酸铯(510mg，1.56mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(20mg，0.03mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在125℃加热2h。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到作为白色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟-3-甲基环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(21mg，20％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝426.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，6.90(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.58(br s，1H)，5.16(m，1H)，4.72(m，1H)，3.76-3.87(m，2H)，3.55(m，1H)，3.40(m，1H)，2.63(m，1H)，2.45(m，1H)，1.98(m，2H)，1.30(d，J＝6.0Hz，3H)。
方法W：
5-[2-[2，2-二氟环丙基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺：非对映异构体1和非对映异构体2
步骤1：丙烷双(硫代酰胺)的合成
向丙二腈(20g，0.30mol)在乙醇(200mL)中的溶液中，依次在-10℃通过氨(气体)鼓泡在1h，接着在-10℃通过硫化氢(气体)鼓泡5h。将所得混合物在1h内温热至25℃并且之后在2h内温热至50℃。在冷却至室温之后，通过过滤分离作为黄色固体的丙烷双(硫代酰胺)(12.1g，30％收率)。
步骤2：丙烷双(亚氨基硫代二甲酯)的合成
向丙烷双(硫代酰胺)(10.0g，74.6mmol)在二甲氧基乙烷(200mL)中的冰冷却溶液中加入碘甲烷(23.3g，0.164mol)。将反应混合物在16h内温热至25℃。将反应混合物过滤，并且用二甲氧基乙烷冲洗固体(100mL)。在真空下浓缩得到作为黄色固体的(18g，58％粗收率)。
步骤3：2-(2，2-二氟环丙基)-4，6-双(甲硫基)嘧啶的合成
在-30℃向丙烷双(亚氨基硫代二甲酯)(8.0g，19mmol)在二氯甲烷(8C mL)中的溶液中逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(14.8g，115mmol)。在1h之后，将2，2-二氟环丙甲酰氯(2.69g，19.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴加入至混合物中。将反应混合物温热至25℃。在3h之后，将反应混合物在水(300mL)和二氯甲烷(300mL)之间分配。将有机物分离，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到了作为澄清油的2-(2，2-二氟环丙基)-4，6-双(甲硫基)嘧啶(0.90g，19％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝249.0。
步骤4：5-(2-(2，2-二氟环丙基)-6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向装有在4∶1的1，4-二烷/水(10.0mL)中的2-(2，2-二氟环丙基)-4，6-双(甲硫基)嘧啶(0.80g，3.2mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-胺(1.82g，6.45mmol)、和碳酸铯(3.16g，9.68mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(100mg，0.13mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热1h。在冷却至室温之后，将混合物过滤，并且滤液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并有机萃取物在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中50％乙酸乙酯)纯化得到了作为棕色固体的5-(2-(2，2-二氟环丙基)-6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(110mg，9.5％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝361.0。
步骤5：5-(2-(2，2-二氟环丙基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺N-氧化物的合成
在25℃将5-(2-(2，2-二氟环丙基)-6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.10g，0.28mmol)和间氯过苯甲酸(167mg，0.972mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，并且将有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到作为棕色固体的粗产物5-(2-(2，2-二氟环丙基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺N-氧化物(53mg，46％收率，N-氧化物位置未确定)。LCMS(ESI)：[MH]+＝409.1。
步骤6：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺N-氧化物的合成
将5-(2-(2，2-二氟环丙基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺N-氧化物(123mg，0.302mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(122mg，0.900mmol)、和碳酸钾(250mg，1.8mmol)在二甲亚砜(5mL)中的悬浮液通过微波照射在110℃加热45分钟。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，并且在真空下浓缩。通过制备型薄层层析纯化所得残留物，得到作为棕色固体的5-(6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺N-氧化物(61mg，47％收率，N-氧化物位置未确定)。LCMS(ESI)：[MH]+＝428.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(s，1H)，8.00(s，1H)，7.04(t，JHF＝72.8Hz，1H)，6.65(br s，1H)，5.20(m，1H)，4.74(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.57(m，1H)，3.45(m，1H)，2.92(m，1H)，2.36(m，1H)，1.99(m，2H)，1.82(m，1H)。
步骤7：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-((S)-2，2-二氟环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
将5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺N-氧化物(0.060g，0.14mmol)和三氯膦(25mg，0.18mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在25℃搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并且用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将收集的有机物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。制备型手性超临界流体层析得到非对映异构体1：作为白色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(9.5mg，33％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝412.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.00(s，1H)，6.91(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.60(br s，1H)，5.15(m，1H)，4.73(m，1H)，3.88(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80(d，J＝7.6Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.45(m，1H)，2.90(m，1H)，2.35(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.82(m，1H)以及非对映异构体2：作为白色固体的5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(2，2-二氟环丙基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(14mg，49％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝412.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，6.83(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.54(br s，1H)，5.10(m，1H)，4.65(m，1H)，3.69-3.79(m，2H)，3.48(m，1H)，3.35(m，1H)，2.83(m，1H)，2.29(m，1H)，1.90(m，2H)，1.74(m，1H)。
方法X：
2-[2-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-6-环丙基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈
步骤1：2-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈的合成
利用微波照射在130℃对2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(150mg，0.697mmol)、环丙基硼酸(120mg，1.4mmol)、(1S，3R，5R，7S)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8-磷代金刚烷(2.0mg，7μmol)、磷酸钾(296mg，1.39mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64mg，0.070mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液进行加热1h。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中30％乙酸乙酯)纯化得到了2-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(75mg，49％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝220.8。
步骤2：2-[2-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-6-环丙基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈的合成
在氮气下向装有在5∶1的1，4-二烷/水(3.0mL)中的2-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(75mg，0.34mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(146mg，0.510mmol)、和碳酸铯(221mg，0.680mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(25mg，0.034mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热30分钟。反应溶液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残留物，得到2-[2-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-6-环丙基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈(75mg，64％收率)。MS(ESI)[MH]+＝345.13。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18(s，1H)，6.60(t，JHF＝73.2Hz，1H)，5.52(br s，2H)，2.98(m，1H)，1.77(s，6H)，1.14(m，2H)，1.05(m，2H)。
方法Y：
5-[2-环丙基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(2-吡啶基甲基)吡啶-2-胺
步骤1：(2-氨基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮的合成
在-40℃(干冰/乙腈浴)向2-氨基吡啶-3-腈(1.0g，8.39mmol)和2-溴吡啶(1.36mL，14.3mmol)在四氢呋喃(28mL)中的溶液中逐滴加入(6.7mL，16.8mmol，2.5M，在己烷中)。将溶液在90分钟内温热至0℃。反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液而猝灭并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。残留物吸附至二氧化硅上并且通过闪蒸柱层析(二氯甲烷中0→10％甲醇)纯化，得到作为澄清油的所需化合物(539mg，32％)。
步骤2：3-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺的合成
将装有在乙二醇(11.1mL)中的(2-氨基-3-吡啶基)-(2-吡啶基)甲酮(439mg，2.20mmol)和水合肼(0.53mL，11.0mmol)的微波管在2h内加热至120℃。将反应混合物冷却至室温并且加入氢氧化钾(371mg，6.61mmol)。之后将反应混合物用卷曲隔膜(crimp-onseptum)盖上并且加热至160℃过夜。反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。残留物吸附至二氧化硅上并且通过闪蒸柱层析(二氯甲烷中0→10％甲醇)纯化，得到作为米黄色固体的所需化合物(217mg，53％)。
步骤3：5-溴-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺的合成
在室温下向3-(2-吡啶基甲基)吡啶-2-胺(167mg，0.90mmol)在乙腈(4.5mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(177mg，0.99mmol)。在1h之后，将反应混合物在真空下浓缩。残留物吸附至二氧化硅上并且用(庚烷中0→100％乙酸乙酯)的闪蒸柱层析纯化，得到作为米黄色固体的所需化合物(140mg，45％)。
步骤4：3-(吡啶-2-基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的合成
向装有5-溴-3-(2-吡啶基甲基)吡啶-2-胺(117mg，0.44mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(146mg，0.58mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(38mg，0.044mmol)、和乙酸钾(130mg，1.33mmol)的瓶中加入1，2-二甲氧基乙烷(3.7mL)。氮气鼓泡通过溶液5分钟。之后将反应加热至100℃过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过过滤。将滤液在真空下浓缩，并且所得的粗残留物在不进行进一步纯化的情况下使用。
步骤5：5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺的合成
向装有(1S，4S)-5-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(70mg，0.24mmol)、3-(吡啶-2-基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(～0.44mmol)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(10mg，0.012mmol)的瓶中，加入乙腈(1.6mL)和1.0M乙酸钾水溶液(1.2mL，1.2mmol)。氮气鼓泡通过溶液4分钟。将反应混合物盖上并且在10分钟内加热至110℃。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过过滤(用二氯甲烷之后用水洗脱)。将滤液层分离并且水层用乙酸乙酯萃取(2x)。将收集的有机物在真空下浓缩。所得残留物吸附至二氧化硅上并且通过闪蒸柱层析(二氯甲烷中0→10％甲醇)纯化，得到作为米黄色固体的所需化合物(84.4mg，80％)。
步骤6：5-[2-环丙基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(2-吡啶基甲基)吡啶-2-胺的合成
向5-[2-甲基磺酰基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-4-基]-3-(2-吡啶基甲基)吡啶-2-胺(84mg，0.192mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，逐滴加入环丙基溴化镁(3mL，1.73mmol，四氢呋喃中0.5M)。在20分钟之后，加入额外的环丙基溴化镁(3mL，1.73mmol，四氢呋喃中0.5M)。之后另外30分钟之后，加入额外的环丙基溴化镁(3mL，1.73mmol，四氢呋喃中0.5M)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液而猝灭并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。所得残留物吸附至二氧化硅上并且通过具有(二氯甲烷中0→10％甲醇)的闪蒸柱层析纯化，并且通过制备型HPLC将产物进一步纯化以得到作为白色固体的标题化合物(6.0mg，7.8％)。
方法Z：
5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
向瓶中称重5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(60mg，0.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.5mg，0.0049mm0l)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(9.6mg，0.019mmol)、碳酸钾(112mg，0.811mmol)、乙酸铜(II)(30.4mg，0.162mmol)、和2-吡啶基硼酸MIDA酯(60.0mg，0.243mmol)。将瓶用氮气吹洗，用4∶1无水N，N-二甲基甲酰胺/异丙醇(1.5mL)填装，密封，并且在100℃搅拌19h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩至干燥，并且通过闪蒸柱层析(100∶0→0∶100 二氯甲烷/[90∶9∶1 二氯甲烷/甲醇/水溶液氢氧化铵])纯化所得残留物。通过制备型HPLC将产物进一步纯化以得到作为白色固体的标题化合物(7.1mg，11％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.75-8.67(m，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.5，4.7，1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝73.7Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.61(br s，2H)，5.45-4.98(m，1H)，4.85-4.67(m，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.72(d，J＝7.4Hz，1H)，3.65-3.35(m，2H)，2.02-1.85(m，2H)。
方法AA：
5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
向瓶中称重5-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(60mg，0.16mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(6.1mg，0.0081mmol)、和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(4.0mg，0.0081mmol)。将瓶用氮气吹洗，用2-噻唑基溴化锌(2.0mL，0.81mmol，四氢呋喃中0.5M)填装，密封，并且在100℃搅拌过夜。加入额外的[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg)并且将反应在130℃搅拌72h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩至干燥。由此得到的反应残留物通过闪蒸柱层析(100∶0→0∶100 二氯甲烷/[90∶9∶1 二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵水溶液])纯化。通过制备型HPLC将产物进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(24.5mg，36％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝3.3Hz，1H)，7.88(d，J＝3.3Hz，1H)，7.20(t，J＝73.1Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.67(br s，2H)，5.32-5.03(m，1H)，4.86-4.58(m，1H)，3.85(d，J＝6.9Hz，1H)，3.72(d，J＝7.4Hz，1H)，3.63-3.41(m，2H)，2.05-1.86(m，2H)。
方法AB：
(1R*，5S*，6S*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
以及(1R*，5S*，6R*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
步骤1：(1R*，5S*，6S*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-叔丁基6-乙基酯
注释：酯起始材料必须是内型立体异构体(endo stereoisomer)并且必须是通过柱层析新鲜纯化的。Thompson，A.D.；Huestis，M.P.J.Org.Chem.2013，78，762-769。
警告：有毒的氰化氢气体可能会在反应条件下或在准备时形成。应当采取极度的谨慎。
在氮气下在-78℃(干冰、丙酮)向(1R*，5S*，6S*)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-叔丁基6-乙基酯(1.779g，6.968mmol)和2，6-二氯异烟腈(1.49g，8.36mmol)在无水四氢呋喃(35mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(9.7mL，9.7mmol，四氢呋喃中1.0M[未滴定])。移除冷却浴，并且使反应混合物搅拌1h。将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并且用乙酸乙酯稀释。将收集的有机物经过硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩至干燥。通过闪蒸柱层析(100∶0→70∶30 庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为绿色固体的标题化合物(1.179g，42％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(s，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.94(d，J＝11.3Hz，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.14-2.03(m，2H)，1.42(s，9H)，1.33-1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：(1R*，5S*，6S*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
向含有(1R*，5S*，6S*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-叔丁基6-乙基酯(500mg，1.25mmol)和一水合氢氧化锂(525mg，12.5mmol)的瓶中加入无水二甲亚砜(6.2mL)。将瓶密封并且在冷却至室温之前在110℃加热6h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且将溶液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将收集的有机物经过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(100∶0→70∶30 庚烷/乙酸乙酯)纯化得到了作为白色固体的标题化合物(328mg，80％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(s，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.54-3.44(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.71-1.66(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤3：(1R*，5S*，6R*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3，1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
向含有(1R*，5S*，6S*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-叔丁基6-乙基酯(200mg，0.498mmol)和一水合氢氧化锂(220mg，4.98mmol)的瓶中，加入7∶1四氢呋喃/水(1.9mL)。将瓶密封并且在冷却至室温之前在90℃加热18.5h。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。用浓盐酸将水层酸化为pH～1-3。将收集的有机物经过硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，得到作为白色固体的羧酸(178mg，96％)。将固体溶解于具有1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.300mL，1.99mmol)的无水甲苯(1mL)中。将瓶密封并且在冷却至室温之前在110℃加热19h。在浓缩之后，通过闪蒸柱层析(100∶0→70∶30 庚烷/乙酸乙酯)纯化粗残留物。首先洗脱的是(1R*，5S*，6S*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(62mg，38％)(特征参见以上)，接着是作为白色固体的(1R*，5S*，6R*)-6-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(45mg，27％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.10(d，J＝0.9Hz，1H)，3.68(d，J＝11.9Hz，1H)，3.52(d，J＝11.8Hz，1H)，3.36(m，2H)，2.04(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，1.91-1.94(m，2H)，1.23(s，9H)。
方法AC：
5′-(二氟甲氧基)-6-乙基-4-((1R，5S，6r)-3-吗啉基双环[3.1.0]己-6-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺-非对映异构体1和非对映异构体2
步骤1：叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷的合成
向4-羟基环戊烯(50.0g，0.594mol)和咪唑(80.9g，1.19mol)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的冰冷却溶液中缓慢加入叔丁基二苯基氯硅烷(180g，0.65mmol)。将反应混合物温热至室温。在16h之后，将反应混合物用水(1L)和乙酸乙酯(500mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。将合并的有机物依次用水(3×300mL)和饱和氯化钠水溶液(2×200mL)洗涤。将收集的有机物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到了作为无色油的叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(188g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69-7.66(m，4H)，7.43-7.38(m，6H)，5.63-5.60(m，2H)，4.58-4.53(m，1H)，2.46-2.38(m，4H)，1.61(s，9H)。
步骤2：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯的合成
在室温下在8h内向叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(0.100kg、310mmol)和乙酸铑二聚体(1.37g，3.10mmol)在无水二氯甲烷(1.2L)中的搅拌溶液中，加入在二氯甲烷(300mL)中的2-重氮乙酸乙基酯(63.68mmol)的溶液。在额外12h之后。将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液的浓缩，得到了粗制的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯(140g)，其在不进行进一步纯化的情况下使用。
步骤3：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸的合成
向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯(70.0g，171mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中，缓慢加入在水(100mL)中的氢氧化钠(20.56g，513.94mmol)的溶液。在20h之后，将反应混合物浓缩并且将所得残留物用水(200mL)稀释。通过逐滴加入3M盐酸水溶液将水溶液调节为pH＝3。水溶液混合物用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到作为黄色固体的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(53g)。
步骤4：3-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-3-氧代丙酸甲基酯的合成
将3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-外-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(10.0g，26.3mmol)和1，1’-羰基二咪唑(5.11g，31.5mmol)在乙腈(300mL)中的溶液在室温下搅拌1h。之后加入MgCl2(2.50g，26.3mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(4.10g，26.3mmol)。在18h之后，将反应溶液过滤，并且将滤液在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中的2％乙酸乙酯)纯化得到了3-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-3-氧代丙酸甲基酯(4.2g，37％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.61(m，10H)，7.42-7.27(m，10H)，4.35-4.33(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，3.41(s，2H)，2.67-2.65(m，1H)，2.03-1.93(m，12H)，1.49-1.48(m，1H)，1.09(s，9H)，1.03(s，9H)。
步骤5：6-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-2-巯基嘧啶-4-醇的合成
将3-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]-己-6-基)-3-氧代丙酸甲基酯(4.2g，9.6mmol)、硫代脲(2.93g，38.5mmol)、和甲醇钠(2.08g，38.5mmol)在无水甲醇(120mL)中的溶液在氮气下加热回流16h。将反应混合物在真空下浓缩，并且用2M盐酸水溶液将所得残留物中和直到溶液达到pH～6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，并且将合并的有机萃取物在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中20％→25％乙酸乙酯)纯化得到了作为白色固体的6-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)-氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-2-巯基嘧啶-4-醇(2.0g，45％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝463.0。
步骤6：6-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇的合成
在室温下向6-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-2-巯基嘧啶-4-醇(2.0g，4.3mmol)在2％氢氧化钠水溶液(120mL)中的溶液中，加入碘甲烷(613mg，4.32mmol)。在30分钟之后，向反应中加入2M盐酸水溶液直到混合物达到pH＝5-6。通过过滤收集所得固体并且真空干燥，得到作为白色固体的6-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇(2.0g，97％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝447.0
步骤7：4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶的合成
向6-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇(5.0g，0.010mol)在二氯甲烷(250mL)中的冰冷却溶液中，依次加入草酰氯(1.33g，10.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。在3h之后，将混合物倾倒至在水中的三乙胺中(300mL，5重量％)。之后所得溶液用二氯甲烷萃取(2×100mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到了4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶(2.1g，40％收率)。
步骤8：4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成
在室温下向4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶(2.1g，4.2mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液中，加入间氯过苯甲酸(2.93g，17.0mmol)。在1h之后，将过量的氧化剂用饱和亚硫酸钠水溶液(60mL)猝灭，并且所得溶液用二氯甲烷萃取(2×80mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到了作为白色固体的4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.5g，68％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝527.0。
步骤9：4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-乙基嘧啶的合成
向4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.0g，1.9mmol)在四氢呋喃(30mL)中的冰冷却溶液中，逐滴加入乙基氯化镁的溶液(1.9mL，3.8mmol，二乙醚中2M)。在40分钟之后，依次加入乙酸(1mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2×80mL)。将合并有机萃取物在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中5％→10％乙酸乙酯)纯化得到了作为无色油的4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-乙基嘧啶(0.80g，88％收率)。
步骤10：(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)双环[3.1.0]己-3-醇的合成
在室温下向4-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-6-基)-6-氯-2-乙基嘧啶(0.80g，1.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，加入三乙胺三氢氟酸盐(5.5mL，34mmol)。在16h之后，将反应在70℃加热6h。将反应冷却至室温，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。溶液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将收集的有机萃取物在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中35％乙酸乙酯)纯化得到了作为白色固体的(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)双环[3.1.0]己-3-醇(350mg，86％收率)。
步骤11：(1R，5S，6r)-6-(6′-氨基-5′-(二氟甲氧基)-6-乙基-[2，3′-二吡啶]-4-基)双环[3.1.0]己-3-醇的合成
在氮气下向装有在5∶1的1，4-二烷/水(3.0mL)中的(1R，5S，6r)-6-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)双环-[3.1.0]己-3-醇(85mg，0.36mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(102mg，0.356mmol)、和碳酸铯(174mg，0.534mmol)的微波瓶中，加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(26mg，0.036mmol)。将瓶密封并且通过微波照射在110℃加热30分钟。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将合并有机萃取物在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(乙酸乙酯)纯化得到了作为棕色油的产物(75mg，58％收率)；LCMS(ESI)：[MH]+＝362.9。
步骤12：(1R，5S，6r)-6-(6′-氨基-5′-(二氟甲氧基)-6-乙基-[2，3′-二吡啶]-4-基)双环[3.1.0]己-3-基甲磺酸酯的合成
在室温下向(1R，5S，6r)-6-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙基嘧啶-4-基)双环[3.1.0]己-3-醇(75mg，0.21mmol)和三乙胺(105mg，1.03mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.100g，0.869mmol)。在1h之后，将反应用水(10mL)稀释，并且所得混合物用二氯甲烷萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型薄层层析(1∶1 石油醚∶乙酸乙酯)纯化得到了作为黄色固体的产物(70mg，77％收率)；LCMS(ESI)：[MH]+＝440.9。
步骤13：5′-(二氟甲氧基)-6-乙基-4-((1R，5S，6r)-3-吗啉基双环[3.1.0]己-6-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺的合成
将(1R，5S，6r)-6-(6-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙基嘧啶-4-基)双环[3.1.0]己-3-基甲磺酸酯(0.050g，0.13mmol)、吗啉(49.5mg，0.567mmol)和N，N-二异丙基乙胺(73mg，0.57mmol))在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在85℃加热16h。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC以及之后的超临界流体层析纯化得到了5′-(二氟甲氧基)-6-乙基-4-((1R，5S，6r)-3-吗啉基双环[3.1.0]己-6-基)-[2，3′-二吡啶]-6′-胺非对映异构体1(6.1mg，12.4％收率)LCMS(ESI)：[MH]+＝432.13；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.05(s，1H)，7.09(s，1H)，6.60(t，J＝73.0Hz，1H)，4.98(br s，2H)，3.72(m，4H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30-2.44(m，5H)，2.18-2.23(m，2H)，2.04(m，2H)，1.85-1.87(m，3H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)以及非对映异构体2(2.2mg，4.5％收率)LCMS(ESI)：[MH]+＝432.13；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.07(s，1H)，7.15(s，1H)，6.61(t，J＝73.2Hz，1H)，5.00(br s，2H)，3.73(m，4H)，2.86-2.96(m，3H)，2.45(m，4H)，2.3(m，2H)，2.03(m，2H)，1.95(m，1H)，1.64-1.69(m，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
其它起始材料的合成：
5-溴-3-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-胺
将2-氟吡啶(2.4mL，27mmol)、2-氨基-3-羟基吡啶(3.00g，27mmol)、和碳酸铯(13.3g，41mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(27mL)中的混合物在密封容器中于110℃加热22h。在冷却至室温之后，将反应用乙酸乙酯稀释并且依次用水(2x)和饱和氯化钠水溶液(1x)洗涤。将收集的有机物用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。将所得固体溶解在乙酸(55mL)中，冷却至0℃。在1分钟的时间段内将溴(1.4mL，27mmol)加入至浆料中。移除冷却浴。在2.5h之后，将反应浓缩至干燥，并且将所得残留物用乙酸乙酯稀释。将有机物溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(二氯甲烷中二氯甲烷→5％甲醇)纯化所得到的反应残留物以得到作为棕色固体的标题化合物(2.94g，经过2步后41％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19-8.08(m，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(br s，2H)。
3，3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
和3-氟-4-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：3-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
向4-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(700mg，5.09mmol)在二氯甲烷(13mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.3mL，17mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.17g，9.67mmol)。在1h之后，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将收集的有机物经过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(17mL)中，并且在在室温下加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)(3.24g，7.63mmol)。在18h之后，通过在快速搅拌下加入亚硫酸氢钠水溶液(在10mL水中～100mg)来将反应猝灭。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将收集的有机物经过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(100∶0→70∶30庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为无色液体的标题化合物(640mg，经过2步后63％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19-4.03(m，1H)，3.99-3.81(m，1H)，3.67(d，J＝19.3Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.1，9.0Hz，1H)，2.69-2.55(m，1H)，1.49(s，9H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：3，3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和3-氟-4-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的合成
在氮气下在-78℃(干冰/丙酮)向3-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(370mg，1.86mmol)在无水二氯甲烷(6.2mL)中的溶液中，加入二乙基氨基三氟化硫(0.74mL，5.6mmol)。移除冷却浴，并且使反应混合物搅拌5h。将混合物冷却至0℃并且通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液来猝灭。将有机相经过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(100∶0→80∶20 庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残留物。首先洗脱的是作为无色液体的3-氟-4-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(26mg，7％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20-4.03(m，2H)，4.03-3.87(m，2H)，1.68-1.61(m，3H)，1.47(s，9H)。接着是作为无色液体的3，3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(196mg，48％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88-3.51(m，3H)，3.16-3.00(m，1H)，2.62-2.31(m，1H)，1.46(s，9H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)。
(R)-4，4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
根据用于制备4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的文献方法由(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(2.00g，7.54mmol)制备(J.Med.Chem.1988，31，1598-1611)。在闪蒸柱层析之后得到标题化合物(975mg，经过3步后59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.31-3.96(m，1H)，3.90-3.58(m，2H)，2.62-2.38(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.47(s，9H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)。
3，3-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
在15分钟的时间段内，在氮气下在-78℃(干冰/丙酮浴)向4-氧代吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(10.0g，38.9mmol)在无水四氢呋喃(39mL)和无水1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(24mL)中的溶液中加入二异丙基氨基化锂(45mL，89mmol，四氢呋喃/庚烷/苯中2.0M)。在搅拌额外25分钟之后，用碘甲烷(2.7mL，42mmol)填装反应容器。反应混合物变粘并且将搅拌中断。在熟化2h之后，通过加入饱和氯化铵水溶液将反应猝灭，并且移除冷却浴。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得溶液依次用水(2x)接着用饱和氯化钠水溶液(1x)洗涤。将收集的有机物经过硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。将所得残留物溶解在二甲亚砜(39mL)和水(1.4mL)中，并且加入氯化钠(3.40g，58.3mmol)。利用被隔膜和气囊盖上的冷凝器，将反应混合物在130℃加热3h(产物是挥发性的)。在冷却至室温之后，将反应用二乙醚稀释并且依次用水(2x)和饱和氯化钠水溶液(1x)洗涤。收集的有机物经过硫酸镁干燥并且过滤。在小心地浓缩以避免挥发性产物的损失之后，通过闪蒸柱层析(100∶0→70∶30石油醚/乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为黄色液体的标题化合物(2.82g，经过2步后36％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01-3.81(m，2H)，3.64-3.51(m，1H)，2.70-2.41(m，2H)，1.49(s，9H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：3，3-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
在氮气下在-78℃(干冰、丙酮)向3-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.82g，14.2mmol)在无水二氯甲烷(71mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(5.6mL，42mmol)。移除冷却浴，并且将反应混合物在室温下搅拌。在3h之后，将反应混合物冷却至-78℃，并且加入额外的二乙基氨基三氟化硫(3.7mL，28mmol)。将反应混合物温热至室温。在2h之后，将混合物冷却至0℃并且通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将收集的有机相经过无水硫酸镁干燥，过滤，并且小心浓缩至干燥(产物是挥发性的)。通过闪蒸柱层析(100∶0→80∶20 石油醚/乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为黄色液体的标题化合物(563mg，18％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.11-3.78(m，1H)，3.59-3.40(m，2H)，2.39-2.15(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27-1.23(m，3H)。
(1S，4S)-7-氟-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
步骤1：((2S，3R，4S)-4-氨基-3-(苄氧基)四氢呋喃-2-基)甲醇的合成
在氮气氛下向(2R，3R，4S)-4-叠氮基-3-(苄氧基)四氢呋喃-2-甲醛(2.96g，12.0mmol，Eur.J.Org.Chem.2013，3477)在四氢呋喃(60mL)中的冰冷却溶液中加入氢化铝锂(0.910g，24.0mmol)。在15分钟之后，用水(0.9mL)、氢氧化钠水溶液(0.9mL，15重量％)和水(2.7mL)将反应猝灭。将所得悬浮液过滤，并且将固体用四氢呋喃(3×60mL)洗涤。将滤液浓缩以得到作为澄清油的粗产物(2.53g)，其在不进行进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝224.0。
步骤2：叔丁基((3S，4R，5S)-4-(苄氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的合成
向((2S，3R，4S)-4-氨基-3-(苄氧基)四氢呋喃-2-基)甲醇(2.53g，11.3mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.47g，11.34mmol)。将混合物在10℃搅拌8h。在真空下移除溶剂以得到作为澄清油的粗产物(3.51g，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝324.2，
步骤3：((2S，3R，4S)-3-(苄氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
在20℃向((3S，4R，5S)-4-(苄氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.51g，10.9mmol)和三乙胺(3.29g，32.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中，逐滴加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.07g，10.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在8h之后，将反应混合物在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(石油醚中25％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为澄清油的((2S，3R，4S)-3-(苄氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.96g，57.8％收率，3步)。LCMS(ESI)：[M+Na+]＝500.1。
步骤4：((2S，3R，4S)-4-甲基苯磺酸-4-氨基-3-(苄氧基)四氢呋喃-2-基)甲酯的合成
向((2S，3R，4S)-4-甲基苯磺酸-3-(苄氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲酯(1.0g，3.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液中加入2，2，2-三氟乙酸(2.39g，21.0mmol)。将反应混合物温热至15℃。在2h之后，将反应在真空下浓缩以得到作为三氟乙酸盐的((2S，3R，4S)-4-甲基苯磺酸-4-氨基-3-(苄氧基)四氢呋喃-2-基)甲酯(1.01g，98.1％粗收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝378.0
步骤5：(1S，4S，7R)-7-(苄氧基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯的合成
将((2S，3R，4S)-4-甲基苯磺酸-4-氨基-3-(苄氧基)四氢呋喃-2-基)甲酯(1.01g，2.06mmol)和碳酸钾(851mg，6.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液在100℃加热15分钟。将混合物冷却至15℃，并且加入二碳酸二叔丁基酯(492mg，2.26mmol)。在2h之后，将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机物用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中16％乙酸乙酯)纯化得到了作为白色固体的产物(418mg，51.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.34(m，5H)，4.57(s，2H)，4.33(m，1)，4.15(m，1H)，3.99-4.05(m，1H)，3.89(m，1H)，3.67(m，1H)，3.11-3.27(m，2H)，1.36(s，9H)。
步骤6：(1S，4S，7R)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯的合成
将(1S，4S，7R)-7-(苄氧基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯(418mg，1.37mmol)和钯炭(palladium on charcoal)(200mg，10重量％)在甲醇(20mL)中的悬浮液在氢气氛(45psi)下在35℃搅拌20h。将溶液通过过滤并且将滤饼用甲醇(2×200mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩以得到作为白色固体的产物(280mg，95％粗收率)。LCMS(ESI)：[MH-56]+＝159.8。
步骤7：(1S，4S)-7-氟-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯的合成
向(1S，4S，7R)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯(0.960g，4.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(2.88g，17.9mmol)。之后将反应在40℃加热。在8h之后，将反应在饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和二氯甲烷(200mL)之间分配。将有机物用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中25％乙酸乙酯)纯化所得残留物以得到作为白色固体的产物(0.30g，31％收率)。
步骤8：(1S，4S)-7-氟-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐的合成
将(1S，4S)-7-氟-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯(180mg，0.83mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的4M HCl中溶液在40℃搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩以得到作为白色固体的产物(110mg，86％粗收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝118.0。
3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐
步骤1：3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
在-78℃向甲基三苯基溴化磷(73.32g，205.3mmol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液中加入正丁基锂(13.15g，205.3mmol，2.5M在hexanes)。将混合物温热至0℃。在2h之后，将反应冷却至-78℃，并且逐滴加入在四氢呋喃(300mL)中的3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(30.0g，137mmol)。将混合物温热至0℃。在2h之后，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，并且将混合物在真空下浓缩。将所得残留物用乙酸乙酯(2L)稀释并且用饱和氯化钠水溶液(2×200mL)洗涤。将收集的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到了作为油的产物(19g，64％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.36(m，5H)，5.14(s，2H)，4.94-4.99(m，2H)，4.00(m，2H)，3.54(m，2H)，2.56(m，2H)。
步骤2：3-(溴甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
向苄基3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸酯(31.0g，143mmol)在二氯甲烷(800mL)中的冰冷却溶液中逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐(57.51g，356.7mmol)。在逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(38.09g，214.0mmol)之前将反应保持在0℃30分钟。将反应混合物温热至15℃。在1h之后，加入0.5M氢氧化钠水溶液(200mL)，并且所得溶液用乙酸乙酯萃取(1L)。将有机提取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中12％乙酸乙酯)纯化得到了作为油的产物(36.3g，80.5％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.36(m，5H)，5.13(s，2H)，3.60-3.88(m，2H)，3.53-3.55(m，4H)，2.07-2.30(m，2H)。
步骤3：3-(乙酰氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
将3-(溴甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.0g，3.2mmol)、碘化钠(237mg，1.58mmol)、和乙酸钾(931mg，9.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的溶液在120℃加热16h。在冷却至室温之后，将反应用水(15mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到3-(乙酰氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(850mg，91％粗收率)。MS(ESI)[M+Na]+＝318.1。
步骤4：3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
在室温下向3-(乙酰氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(0.50g，1.7mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(468mg，3.38mmol)。在3h之后，将反应用水(15mL)稀释，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到作为油的产物(420mg，98％粗收率)。MS(ESI)[MH]+＝254.2。
步骤5：3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
向3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(7.0g，26mmol)在四氢呋喃(100mL)中的冰冷却溶液中加入氢化钠(1.16g，29.0mmol，矿物油中的60％分散液)。在45分钟之后，逐滴加入碘甲烷(6.14g，43.3mmol)，并且将溶液保持在0℃。在1h之后，用饱和氯化铵水溶液猝灭过量的碱，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中16％→20％乙酸乙酯)纯化得到了作为无色油的3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(4.9g，66％收率)。
步骤6：3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐的合成
将3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(4.9g，18mmol)和披钯碳(500mg，10重量％)在甲醇(100mL)中的悬浮液在室温下在1个氢气氛下搅拌。在1h之后，将反应通过过滤，并且用乙酸乙酯(0.7mL)中的4M氯化氢将滤液酸化。在30分钟之后，将滤液浓缩以得到作为黄色固体的3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐(3.0g，97％收率)。
(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐
(R)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐
步骤1：(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
以及(R)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将3-(溴甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(55.0g，174mmol)在二甲亚砜(550mL)和硼氢化钠(26.33g，695.8mmol)中的悬浮液在80℃加热1h。在冷却至室温之后，将反应用1M HCl水溶液(200mL)猝灭，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。将收集的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中11％乙酸乙酯)纯化得到了外消旋产物(35g)。通过手性超临界流体层析(仪器：Thar 35；柱：OJ250mm×50mm，10um；流动相-A：超临界CO2 B：乙醇，A∶B＝90∶10在180mL/分钟；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；调节器温度：25℃；波长：220nm)将对映体(25g)分离以得到指定为(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(11g，53％收率，[α]20 D＝+21.6(c0.84g/100mL，甲醇))的第一洗脱峰以及指定为作为黄色油的(R)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(11.5g，55.7％收率，[α]20 D＝-20.6(c1.09g/100mL，甲醇))的第二洗脱峰1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(1∶1的旋转异构体比率)7.36-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，3.39-3.66(m，3H)，3.35(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(m，1H)，1.52(m，3H)。
步骤2：(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐的合成
将(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(9.8g，41mmol)和披钯碳(2g，10重量％)在甲醇(900mL)中的悬浮液在室温下在氢压力(50psi)下搅拌5h。将反应混合物过滤，并且用在乙酸乙酯中的HCl(25mL，4M)将滤液酸化。在1h之后，将溶液在真空下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐(5.5g，95.3％收率)1H NMR(400MHz，D2O)δ3.57-3.66(m，3H)，3.36(m，1H)，2.40(m，1H)，2.19(m，1H)，1.63(d，J＝21.6Hz，3H)。
步骤3：(R)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐的合成
通过遵照对于制备(S)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐所描述的过程而制造，但是替换了(R)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄基酯并且做出了非关键的变化。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.57-3.66(m，3H)，3.34(m，1H)，2.41(m，1H)，2.20(m，1H)，1.63(d，J＝21.6Hz，3H)。
(±)-顺式-3-氟-4-甲基吡咯烷
步骤1：6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的合成
在室温下向2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(10.0g，59.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(12.2g，71.0mmol)。在16h之后，将过量的氧化剂用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)猝灭。将分离的有机物用0.5M氢氧化钠水溶液(3×50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到了6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(6.2g，57％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(d，J＝12.8Hz，1H)，3.76(d，J＝12.8Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.30-3.35(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：(±)-反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
在-40℃向6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(6.2g，34mmol)和氰化铜(I)(3.0g，34mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁(45mL，135mmol，二乙醚中3M)。将所得混合物在1h内温热至-20℃。向反应中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中0→25％乙酸乙酯)纯化得到了产物(4.0g，59％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(m，1H)，3.63(m，2H)，3.24(m，1H)，3.02(m，1H)，2.14(m，1H)，1.46(s，9H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：(±)-顺式-3-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
向(±)-反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g，9.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冰冷却溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(16g，99mmol。将反应混合物温热至室温。在16h之后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，并且所得混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将收集的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中0→20％乙酸乙酯)纯化得到了(±)-顺式-3-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(820mg，41％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92(d，J＝53.6Hz，1H)，2.46-3.73(m，3H)，3.04(m，1H)，2.24(m，1H)，1.46(s，9H)，1.14(m，3H)。
步骤4：(±)-顺式-3-氟-4-甲基吡咯烷的合成
将(±)-顺式-3-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.30g，1.5mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的4M氯化氢中的溶液在室温下搅拌2h。之后将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物(180mg)，其在不进行进一步纯化的情况下使用。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-((三氟甲基)硫基)吡啶-2-胺
步骤1：N-(3-((三氟甲基)硫基)吡啶-2-基)棕榈酰胺的合成
在5分钟内在-78℃向N-(吡啶-2-基)棕榈酰胺(3.56g，0.020mol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入正丁基锂(20mL，50mmol，己烷中2.5M)。将反应混合物在20分钟内温热至0℃。在2h之后，将反应冷却至-40℃，并且加入N-甲基-N-苯基-S-(三氟甲基)硫代羟胺(4.14g，0.020mol)。在1h之后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(40mL)稀释，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中20％乙酸乙酯)纯化得到了产物(2.1g，38％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(m，1H)，8.40(br s，1H)，8.04(m，1H)，7.20(m，1H)，1.38(s，6H)。
步骤2：5-溴-3-((三氟甲基)硫代)吡啶-2-胺的合成
将N-(3-((三氟甲基)硫代)吡啶-2-基)棕榈酰胺(2.1g，7.6mmol)和氢氧化钠(3.0g，76mmol)在水(15mL)中的溶液50℃加热。在6h之后，将反应混合物冷却至0℃，并且将NBS(1.35g，7.6mmol)在乙腈(15mL)中的溶液逐滴加入。在10分钟之后，将反应用饱和亚硫酸钠水溶液(15mL)稀释，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机萃取物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中25％乙酸乙酯)纯化得到了产物(1.1g，55％收率，2步)。
步骤3：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-((三氟甲基)硫代)吡啶-2-胺的合成
在氮气下向5-溴-3-((三氟甲基)硫代)吡啶-2-胺(1.36g，5mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.52g，6mmol)、三环己基膦(196mg，0.7mmol)和乙酸钾(1.2g，12.5mmol)在1，4-二烷(100mL)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(640mg，0.7mmol)。将所得混合物在110℃加热3h。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中20％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-((三氟甲基)硫代)吡啶-2-胺(1.4g，87.5％收率)。
3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(吡啶-2-基)乙醇的合成
向1-(吡啶-2-基)乙酮(5.0g，41mmol)在甲醇(50mL)中的冰冷却溶液中逐份加入硼氢化钠(2.34g，61.9mmol)。在1h之后，用饱和氯化铵水溶液(60mL)猝灭过量的硼氢化物，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到无色油(2.28g，45％粗收率)；LCMS(ESI)：[MH]+＝123.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.28(m，1H)，7.20(m，1H)，4.88(m，1H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2：2-(1-氯乙基)吡啶的合成
向1-(吡啶-2-基)乙醇(2.28g，18.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷却溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.48mL，20.4mmol)。将反应混合物在36h内温热至室温。之后将反应在真空下浓缩以得到作为黄色油的2-(1-氯乙基)吡啶(2.5g，95％粗收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝141.7。
步骤3：5-溴-3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-胺的合成
在室温下向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(4.1g，22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入2-(1-氯乙基)吡啶(2.8g，20mmol)和碳酸铯(19.3g，59.2mmol)。在12h之后，将反应混合物在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(石油醚中25％→33％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到作为黄色固体的5-溴-3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.1g，19％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝294.0。
步骤4：3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的合成
将5-溴-3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.20g，0.68mmol)、联硼酸频哪醇酯(259mg，1.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(62mg，0.068mmol)、三环己基膦(19mg，0.068mmol)和乙酸钾(200mg，2.04mmol)在1，4-二烷(5mL)中的混合物在110℃在氮气下加热3h。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩以得到在不进行进一步纯化的情况下使用的粗产物。
3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶的合成
向2-硝基吡啶-3-醇(5.0g，36mmol)和2，2-二氯-2-氟乙酸钠(8.16g，53.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(15mL)中的搅拌溶液中缓慢加入碳酸钾(9.86g，71.4mmol)。将反应混合物在20h内加热至105℃。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(150mL)稀释，并且溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥，得到3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5.0g，74％)。残留物在不进行进一步纯化的情况下直接在下一步中使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.4，0.8Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.45(t，J＝72.0Hz，1H)。
步骤2：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
向3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5.0g，2.6mmol)和氯化铵(4.22g，78.9mmol)在乙醇(40mL)和水(30mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(7.34g，132mmol)。将反应混合物在1h内加热至90℃。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤，并且用乙酸乙酯洗涤固体。将滤液在真空下浓缩至干燥。残留物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x70mL)。将合并的有机层经过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩至干燥以得到3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，55％)。残留物在不进行进一步纯化的情况下直接在下一步中使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝74.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.01(s，2H)。
步骤3：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺的合成
在3分钟内在0℃向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，14mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.61g，14.6mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌另外20分钟并且在真空下浓缩至干燥。所得残留物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x60mL)。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥。通过闪蒸柱层析(己烷中20％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，93％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.16(t，J＝73.6Hz，1H)，6.34(s，2H)。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺的合成
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，13mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧环戊硼烷(3.74g，14.7mmol)、三环己基膦(525mg，1.87mmol)、乙酸钾(3.28g，33.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(490mg，0.53mmol)。将反应混合物用氮吹洗2分钟并且加热至110℃。在16h之后，将反应在真空下浓缩。所得残留物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥。通过闪蒸柱层析(己烷中25％乙酸乙酯)纯化得到了3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.33(s，1H)，7.11(t，J＝73.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，1.25(s，12H)。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶
向氢化钠(856mg，21.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的搅拌溶液中，加入2-硝基吡啶-3-醇(2.0g，14mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌30分钟，接着在冷却至室温之前在50℃加热另外30分钟。逐滴加入CF2Br2(4.49g，21.4mmol)。在18h之后，加入额外的CF2Br2(8.99g，42.83mmol)并且将混合物在20℃搅拌另外18h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)缓慢猝灭并且用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过闪蒸柱层析(石油醚中15％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到产物(890mg，23％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53-8.51(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)。
步骤2：2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶
将3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(0.50g，1.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃，之后加入四氟硼酸银(796mg，4.09mmol)。将所得混合物缓慢温热至20℃并且使其搅拌18h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并且将所得混合物过滤。滤液用二氯甲烷萃取(3×10mL)。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥。残留物在不进行进一步纯化的情况下使用(300mg，78％)：LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
步骤3：3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
向2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶(370mg，1.8mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵水溶液(951mg，17.8mmol，水中10mL)和铁粉末(993mg，17.8mmol)。将反应混合物在2h内加热至70℃。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤，并且用乙酸乙酯冲洗固体。将滤液在真空下浓缩至干燥。残留物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥。产物在不进行进一步纯化的情况下使用(250mg，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.91(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，6.35(br s，2H)。
步骤4：5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
在20℃向3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.30g，1.7mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(450mg，2.53mmol)。在5分钟之后，将反应在真空下浓缩至干燥。通过闪蒸柱层析(石油醚中15％乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到产物(220mg，51％)：1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75-7.74(m，1H)，6.68(br s，2H)。
步骤5：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(220mg，0.856mmol)在二烷(5mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧环戊硼烷(261mg，1.03mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(63mg，0.0856mmol)和乙酸钾(252mg，2.57mmol)。将反应混合物用氮吹洗2分钟并且在在2h内加热至80℃。将反应在真空下浓缩，并且通过闪蒸柱层析(石油醚中15％乙酸乙酯)纯化所得残留物以得到产物(220mg，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，6.86(br s，2H)，1.27(s，12H)。
实施例2
在改变起始反应物和/或中间体的情况下遵照如以上实施例1所述的一般方法A-AC以及本领域技术人员将会已知的那些方法中描述的合成步骤，考虑达到表1中的化合物的最终化合物结构，制备表1中公开的化合物。测试表1中公开的化合物的如在实施例3中描述的DLK抑制活性。
表1
实施例3
DLK TR-FRET抑制测定：在384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中，将包含溶于激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Triton X-100，0.01％牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mMMgCl2和1mM EGTA)中的5nM N-末端GST-标签标记的DLK(催化结构域氨基酸1-520)(CarnaBioscience)，40nM N-末端HIS-标签标记的MKK4K131M底物，和30μM ATP的DLK激酶反应物(20μL)，和从20uM开始1∶3系列稀释的测试化合物在环境温度下孵育60分钟。为了猝灭激酶反应和检测磷酸化的MKK4，将包含溶于检测缓冲液(25mM Tris pH 7.5，100mM NaCl，100mMEDTA，0.01％Tween-20和200mM KF)的2nM标记有铕穴状化合物(Europium cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM标记有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL的TR-FRET抗体混合物添加于所述反应混合物。将检测混合物在环境温度孵育3小时并以EnVision多标签平板读数器(Perkin-Elmer)、使用来自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA Dual Enh标签(激发滤光片：UV2(TRF)320和发射滤光片：APC 665和Europium 615)检测TR-FRET。如列于实施例1的表1中的式I-I或I的化合物以微摩(μM)的Kis抑制DLK激酶。

Claims (24)

1.一种式(I-I)的化合物
或其盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X1是C-R4，其中R4选自由下列各项组成的组：甲氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、单氟甲基二氟甲基、环丙基、环丁基和环戊基；
X2是N或CH；
A选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二烷基氨基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、和5至6元杂芳基，其中A被1-5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(LA)0-1-C(＝O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(＝O)RR1a、-(LA)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中LA选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；其中RR1a和RR1b独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RR1c选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RA在碳原子和杂原子上被选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；并且
Cy选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、和5至6元杂芳基，其中Cy在碳或杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-苯基、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)RRCb、-(LCy)0-1-C(＝O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(＝O)RRCa、-(LCy)0-1-P(＝O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)和-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)，其中LCy选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RRCa和RRCb独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RRCc选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RCy在碳原子和杂原子上被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步限定为式(I)的化合物
或其盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X1是C-R4，其中R4选自由下列各项组成的组：甲氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、单氟甲基二氟甲基、环丙基、环丁基和环戊基；
X2是N或CH；
A选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二烷基氨基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基，其中A被1-5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基、-(LA)0-1-C6芳基、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORRla、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(LA)0-1-C(＝O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(＝O)RR1a、-(LA)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中LA选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；其中RR1a和RR1b独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RR1c选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RA在碳原子和杂原子上被选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；并且
Cy选自由下列各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基，其中Cy在碳或杂原子上被选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基、-(LCy)0-1-苯基、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(＝O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(＝O)RRCb、-(LCy)0-1-C(＝O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(＝O)RRCa、-(LCy)0-1-P(＝O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)和-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)，其中LCy选自由下列各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4亚杂烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4氨基亚烷基、C1-4硫基亚烷基、C2-4亚烯基、和C2-4亚炔基；其中RRCa和RRCb独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至8元杂环烷基；RRCc选自由下列各项组成的组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3至8元环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基和3至7元杂环烷基；Y1是O或S，并且其中RCy在碳原子和杂原子上被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A或Cy是多环碳环或多环杂环。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X2是N。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X2是C(H)。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自由下列各项组成的组：F、Cl、CN、氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2和R3各自为氢。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A和Cy独立地选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、环丙烷、环戊烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、哌嗪、环丙烷、环丁烷、环戊烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、八氢环戊[c]吡咯、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、吗啉、六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯和2-氮杂双环[2.1.1]己烷，并且是任选取代的。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：2-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷，并且是任选取代的。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1R，5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且是任选取代的。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由下列各项组成的组：甲基、乙基、异丙基、
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Cy选自由下列各项组成的组：2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂-三环[3.3.1.1-3，7]癸烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氮杂双环[2.1.1]己烷、9-氮杂双环[4.2.1]壬烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、环丁烷、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷2，2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢-2H-吡喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，并且是任选取代的。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Cy选自由下列各项组成的组：氮杂环丁烷、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1R，5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且是任选取代的。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Cy选自由下列各项组成的组：
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A被1至5个选自由下列各项组成的组中的RA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LA)0-1-3-8元环烷基、-(LA)0-1-3-8元杂环烷基、-(LA)0-1-5至6元杂芳基和-(LA)0-1-C6芳基，其中LA选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-和-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RA被1至5个选自下列各项的RRA取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Cy被1至5个选自由下列各项组成的组中的RCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8杂烷基、-(LCy)0-1-3-8元环烷基、-(LCy)0-1-3-8元杂环烷基、-(LCy)0-1-5至6元杂芳基和-(LCy)0-1-C6芳基，其中LCy选自由下列各项组成的组：-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3烷基)CH2-、CH2N(H)-和-CH2N(C1-3烷基)-；其中所述3-8元环烷基选自由下列各项组成的组：丙烷、丁烷、戊烷和己烷；其中所述3至8元杂环烷基选自由下列各项组成的组：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷；其中所述5至6元杂芳基选自由下列各项组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪；其中所述C6芳基是苯基；并且其中RCy被1至5个选自下列各项的RRCy取代基任选取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、-SF5、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-N(H)S(O)0-2-、C1-4(卤代)烷基-S(O)0-2N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的子式：
19.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的子式：
其中如果RCy存在的话则代替与所述Cy环的碳或氮原子连接的氢原子。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制或预防患有或者有风险发展为神经变性疾病或病况的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
22.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的一种或多种症状。
23.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的发展。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述神经变性疾病或病况选自由下列各项组成的组：阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森病、帕金森叠加综合症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、缺血、卒中、颅内出血、脑出血、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变、卟啉症、多系统萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脱髓鞘病、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施-沙综合征(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫、AIDS痴呆综合征、由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤、青光眼、角膜网络状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性或干性AMD相关光感受器变性、其它视网膜变性、视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6218808B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体
RU2015131314A (ru) 2013-01-18 2017-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 3-замещенные пиразолы и их применение в качестве ингибиторов dlk
CN105164114B (zh) * 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
PE20200447A1 (es) 2013-05-01 2020-02-28 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
CN104926716A (zh) * 2015-06-10 2015-09-23 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2,6-二[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吡啶及其合成方法
EA201990450A1 (ru) * 2016-08-29 2019-07-31 Боард Оф Реджентс, Де Юниверсити Оф Техас Систем Ингибиторы киназы, содержащей домен с двумя лейциновыми "застежками-молниями" (dlk), для лечения заболевания
JP7128816B2 (ja) 2016-12-08 2022-08-31 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の治療のための二重ロイシンジッパー（ｄｌｋ）キナーゼのビシクロ［１．１．１］ペンタン阻害剤
KR20240065201A (ko) 2017-07-14 2024-05-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 케톤 화합물 및 이의 사용 방법
PE20211246A1 (es) 2017-10-11 2021-07-13 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos para su uso como inhibidores de rip1 quinasa
US11180480B2 (en) * 2017-10-17 2021-11-23 Sensorion Synthesis of 4-aminopyrimidine compounds
TW201922748A (zh) 2017-10-31 2019-06-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環碸及亞碸類以及其使用方法
JP7398391B2 (ja) 2018-04-20 2023-12-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
MA53978A (fr) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics Inc Formes cristallines de modulateurs des canaux potassiques
CA3123215C (en) 2018-12-19 2024-04-02 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
EP3908586B1 (en) 2019-01-11 2022-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
JP2022518603A (ja) * 2019-01-31 2022-03-15 中国医▲薬▼研究▲開▼▲発▼中心有限公司 芳香環又は芳香族複素環化合物、その製造方法及び医薬使用
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
IL301266A (en) * 2020-10-02 2023-05-01 Genentech Inc Process for preparing biheteroaryl compounds and their crystalline forms
CA3229861A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 John F. BROGNARD Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use
WO2023067550A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Yousef Najajreh Allosteric inhibitor compounds for overcoming cancer resistance
WO2024156938A1 (en) 2023-01-28 2024-08-02 Orion Corporation Cbl-b inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389622A (zh) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 用作pi-3激酶抑制剂的嘧啶衍生物
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
CN101711241A (zh) * 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
CN102939292A (zh) * 2010-03-15 2013-02-20 巴塞尔大学 螺环化合物及其作为治疗剂和诊断探针的用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
DE69328430T2 (de) 1992-07-27 2001-01-25 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of National Institute Of Health, Office Of Technology Transfer Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
AU2001286930A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
SI1549652T1 (sl) 2002-09-30 2009-04-30 Bayer Healthcare Ag Kondenzirani azolpirimidinski derivati
KR101186210B1 (ko) 2002-12-03 2012-10-08 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 혈뇌장벽을 통과하는 물질 수송용 인공 저밀도 지단백질 운반체
JP2007505142A (ja) 2003-09-10 2007-03-08 セダーズ−シナイ メディカル センター 血液脳関門を通過する薬剤のカリウムチャネル媒介性送達
GB0508471D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2009014637A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
US20100056609A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Washington University Methods and compositions for inhibition of axonal degeneration by modulation of the dlk/jnk pathway
JP2012506898A (ja) * 2008-10-31 2012-03-22 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との併用剤
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
KR20120063515A (ko) 2009-09-09 2012-06-15 아빌라 테라퓨틱스, 인크. Ｐｉ３ 키나제 억제제 및 이들의 용도
EP3011970A3 (en) * 2009-10-22 2016-06-08 F. Hoffmann-La Roche AG Modulation of axon degeneration
US8846909B2 (en) 2010-05-24 2014-09-30 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
JP2014511395A (ja) * 2011-03-09 2014-05-15 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼインヒビターおよびその使用
PE20200447A1 (es) * 2013-05-01 2020-02-28 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
CN103483345B (zh) 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
JP5920747B1 (ja) 2015-04-07 2016-05-18 エイピーエス．エスエイ アプリケーションプログラムおよびカード

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389622A (zh) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 用作pi-3激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN101711241A (zh) * 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
CN102939292A (zh) * 2010-03-15 2013-02-20 巴塞尔大学 螺环化合物及其作为治疗剂和诊断探针的用途

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Publication number Publication date
MA42164B1 (fr) 2019-12-31
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