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CN118598797A - 一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法 - Google Patents

一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法 Download PDF

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CN118598797A
CN118598797A CN202410614084.1A CN202410614084A CN118598797A CN 118598797 A CN118598797 A CN 118598797A CN 202410614084 A CN202410614084 A CN 202410614084A CN 118598797 A CN118598797 A CN 118598797A
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chiral
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fluoropiperidine
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CN202410614084.1A
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冯宇
王悦
钱伟
祁天星
许燕萍
黄盼盼
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CHENGDA PHARMACEUTICALS CO LTD
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CHENGDA PHARMACEUTICALS CO LTD
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Abstract

本发明公开了一种手性3‑羟基‑4‑氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法，其以化合物哌啶酮为起始原料，在有机胺试剂催化下，实现氟试剂对羰基α位的氟化制备得到手性氟化合物，再经过还原剂还原制备得到手性羟基‑氟化合物，经过拆分剂拆分或者超临界流体色谱法制备得到四种单一构型目标产物：(3S,4R)‑3‑羟基‑4‑氟哌啶衍生物、(3S,4S)‑3‑羟基‑4‑氟哌啶衍生物、(3R,4S)‑3‑羟基‑4‑氟哌啶衍生物、(3R,4R)‑3‑羟基‑4‑氟哌啶衍生物。上述合成方法具备步骤较短，成本较低而且操作简单，适合工业化生产等特点，可作为药物中间体或用于潜在药物的研究。

Description

一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法
技术领域
本发明涉及含氟哌啶类结构制备的技术领域，尤其涉及一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法。
背景技术
有机氟化合物的立体结构呈现出一系列独特的物理特性，这些特性通常使其在科研和工业中具有显著的应用价值。有机氟类化合物广泛应用于制药、农药和聚合物领域。氟对生命科学十分重要，在药物化学中，氟原子可以通过阻断代谢不稳定的位点来提高代谢的稳定性，可以调节药物分子的物理化学性质，如亲脂性或碱性，也可能对分子的构象产生实质性的影响。因此引入氟原子已成为药物化学研究中研究候选药物的物理和代谢特征的有效手段。
哌啶类结构作为新药研发中的重要中间体，在许多药物中都扮演着关键的角色。将氟原子及含氟基团引入哌啶分子作为新药研发的策略，为药物设计和合成提供了新的思路。这一策略不仅可以引入特定的生物活性，还有望改善药物的药代动力学和药效学特性，从而推动新药物的开发和改进。
目前虽然已有一些合成此类氟取代的哌啶衍生物的方法，文献综述如下：
经典的合成方法首先涉及烯烃的环氧化，接着在氢氟酸的作用下环氧开环生成反式构象的产物。随后，通过Mitsunobu反应将反式构象转变为顺式构象，最终通过水解步骤获得顺式产物。然而，这一合成路径在操作上要求相对严格的条件，导致产生大量副产物，特别是生成具有基因毒性的三苯氧磷。此外，该方法的原子经济性较差，且部分难以去除的副产物增加了产品纯化的难度，进而使得实现大规模高效制备生产变得相当困难。
目前只有少数催化方法可以将氟不对称直接安装到哌啶类衍生物的框架上，2011年，MacMillan利用改良的金鸡纳生物碱催化剂，实现了酮的高对映选择性α-氟化反应。2013年，Shaw改进了MacMillan的方法，表明催化剂可以被市售的伯胺取代，成功实现了3-羟基-4-氟哌啶衍生物的不对称合成。但是目前方法只适用于对称的哌啶类衍生物。
基于目前缺乏3-羟基-4-氟哌啶衍生物的制备方法或现有方法均存在一定的缺陷，开发手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的新合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明研制开发了一种步骤较短、收率较高、品质较好、操作简便的氟取代的哌啶衍生物的合成方法，具体为手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明中手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成路线如下所示：
上述合成路线以式I化合物(哌啶酮衍生物)为起始原料，在有机胺试剂催化下，实现氟试剂对羰基α位的氟化制备得到式II手性氟化合物，再经过还原剂还原制备得到式III手性羟基-氟化合物，式III手性羟基-氟化合物经拆分制备得到3-羟基-4-氟哌啶衍生物。
上述合成路线中，合成产物为式III手性羟基-氟化合物或3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式III手性羟基-氟化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物和(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物的混合物；3-羟基-4-氟哌啶衍生物为式IV所示的(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、或为式V所示的(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、或为式VI所示的(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、或为式VII所示的(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物。
上述合成路线中，R1选自氢(H)，叔丁氧羰基(Boc)，苄基(Bn)，苄氧羰基(Cbz)，芳基和C1-C9烷基。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面是提供一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其包括：
步骤S1、以式I化合物为起始原料，在有机胺试剂的催化下，采用氟试剂对羰基α位进行对映选择性氟化，制备得到式II手性氟化合物；
步骤S2、式II手性氟化合物经过还原剂还原，制备得到式III手性羟基-氟化合物；
其中，式II手性氟化合物包括S构象和R构象；
式III手性羟基-氟化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物和(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物的混合物；
R1选自下组：氢、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、芳基和C1-C9烷基。
进一步地，所述步骤S1的具体操作步骤包括：在伯/仲胺、无机碱、有机酸以及水促进下，式I化合物和氟试剂在第一溶剂中反应，反应温度为-50～50℃，得到式II手性氟化合物或其溶液。
进一步地，所述步骤S1中，所述式I化合物为N-R1-3-哌啶酮衍生物；优选，所述式I化合物为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。
进一步地，所述步骤S1中，所述伯/仲胺选自S-1-苯乙胺、R-1-苯乙胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性和消旋的芳胺以及C1-C9烷基胺中的任意一种或多种；优选，所述伯/仲胺选自S-1-苯乙胺、R-1-苯乙胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸中的任意一种或多种；更优选，所述伯/仲胺为S-1-苯乙胺或R-1-苯乙胺。
进一步地，所述步骤S1中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸锂中的任意一种或多种；优选，所述无机碱为碳酸钠。
进一步地，所述步骤S1中，所述有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙酸中的任意一种或多种；优选，所述有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸中的任意一种或多种；更优选，所述有机酸为三氯乙酸。
进一步地，所述步骤S1中，所述氟试剂选自N-氟代双苯磺酰胺和选择性氟试剂中的任意一种或多种；优选，所述氟试剂为N-氟代双苯磺酰胺。其中，所述选择性氟试剂可为本领域常规使用的任一合适的试剂，例如Selectfluor，CAS：140681-55-6。
进一步地，所述步骤S1中，所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环和异丙醇中的任意一种或多种；优选，所述第一溶剂为四氢呋喃。
进一步地，所述步骤S1中，所述式I化合物、伯/仲胺、无机碱、有机酸、水和氟试剂的摩尔比为1：0.01～5：0.5～10：0.01～5：0.01～10：0.5～10。
进一步地，所述步骤S1中，所述反应温度为-25～25℃，反应时间为20～24h；优选，所述反应温度为-20～10℃，反应时间为24h。
进一步地，所述步骤S1中，所述式I化合物为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，所述伯/仲胺为S-1-苯乙胺或R-1-苯乙胺，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和伯/仲胺的摩尔比为1：0.01～2；优选，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和伯/仲胺的摩尔比为1：0.01～0.5。
进一步地，所述步骤S1中，所述式I化合物为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，所述无机碱为碳酸钠，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和无机碱的摩尔比为1：1～5；优选，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和无机碱的摩尔比为1：1.2～2。
进一步地，所述步骤S1中，所述式I化合物为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，所述有机酸为三氯乙酸，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和有机酸的摩尔比为1：0.01～2；优选，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和有机酸的摩尔比为1：0.01～0.5。
进一步地，所述步骤S1中，所述式I化合物为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，所述氟试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和氟试剂的摩尔比为1：0.5～5；优选，所述N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和氟试剂的摩尔比为1：0.5～2。
进一步地，所述步骤S2的具体操作步骤包括：式II手性氟化合物和还原剂在第二溶剂中反应，反应温度为-10～100℃，得到式III手性羟基-氟化合物。
进一步地，所述步骤S2中，制备的所述式III手性羟基-氟化合物为以手性产物(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物为主的混合物。
进一步地，所述步骤S2中，所述第二溶剂选自醇类、酯类或醚类溶剂中的任意一种或多种；优选，所述述第二溶剂为四氢呋喃、甲醇或两者的混合液；更优选，所述第二溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合液。
进一步地，所述步骤S2中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、硼烷溶液中的任意一种或多种；优选，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种或多种；更优选，所述还原剂为硼氢化钠。
进一步地，所述步骤S2中，所述式II手性氟化合物和还原剂的摩尔比为1：0.5～12；优选，所述式II手性氟化合物和还原剂的摩尔比为1：2～4。
进一步地，所述步骤S2中，所述反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～12h；优选，所述反应温度为0～10℃，反应时间为0.5h。
本发明的第二个方面是提供一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的拆分方法，其包括步骤：将式III手性羟基-氟化合物经拆分剂进行手性拆分，制备得到式IV化合物、或式V化合物、或式VI化合物、或式VII化合物；或者，将式III手性羟基-氟化合物采用超临界流体色谱法分离，制备得到式IV化合物、或式V化合物、或式VI化合物、或式VII化合物；
其中，式III手性羟基-氟化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物和(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物的混合物；
式IV化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式V化合物为(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式VI化合物为(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式VII化合物为(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；
R1选自下组：氢，叔丁氧羰基，苄基，苄氧羰基，芳基和C1-C9烷基。
进一步地，在上述拆分方法中，所述式III手性羟基-氟化合物由本发明的第一个方面中任一所述的合成方法制备。
进一步地，经拆分剂进行手性拆分具体包括步骤：式III手性羟基-氟化合物和拆分剂在第三溶剂中0～80℃下反应，得到式IV化合物、或式V化合物、或式VI化合物、或式VII化合物；
进一步地，所述拆分剂选自D-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的任意一种或多种；优选，所述拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸。
进一步地，所述第三溶剂为芳香烃类或、醇类、醚类溶剂中的任意一种或多种；优选，所述第三溶剂为甲苯。
进一步地，所述式III手性羟基-氟化合物和拆分剂的摩尔比为1：0.5～12；优选，所述式III手性羟基-氟化合物和拆分剂的摩尔比为1：0.5～2。
进一步地，所述拆分的反应温度为40～60℃，反应时间为1～12h；优选，反应温度为50～60℃，反应时间为1～12h。
进一步地，超临界流体色谱法分离的具体操作步骤包括：柱型：3cm×25cm，5μmCHIRALPAK IG；流动相：CO2：MeOH＝80：20；流速：80mL/min；波长：UV 220nm；温度：35℃。
进一步地，在上述合成方法及拆分方法中，各反应获得的产品均需经过后处理操作。
本发明的第三个方面是提供一种本发明的第一个方面中任一所述的合成方法制得的式III所示的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物；或，提供一种本发明的第二个方面中任一所述的拆分方法制得的式IV～式VII所示的化合物。
本发明的第四个方面是提供本发明的第一个方面中任一所述的合成方法或由其制得的式III所示的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物、或式IV～式VII所示的化合物在制备药物中间体中的应用。
与现有技术相比，本发明采用上述技术方案具有以下有益效果：
本发明提供的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法：(1)能够选择性地在羰基α位进行氟化反应，具有良好的化学选择性；(2)反应步骤少，反应条件温和，克服传统方法反应步骤长，副产物多的问题；(3)通过调控胺试剂的手性，可以控制产物的手性，具有优异的ee值；(4)通过拆分能够将手性产物拆分至单一构型。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。下述实施例中未注明出处的实验材料，均为市售原料。下述实施例中的各步骤中采用的设备均为常规设备。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为质量百分比。除非另有定义或说明，本发明中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。
实施例1：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g S-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加142.4g N-氟代双苯磺酰胺(451.7mmol，1.5eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品46.6g(214.5mmol)，黄色液体(收率：71％，纯度：93％，e.e.：92％)。
将46.6g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(214.5mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.01g硼氢化钠固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入11.47g氯化铵固体(214.5mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)萃取，有机相干燥浓缩。柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品42.33g(194.9mmol)，白色固体(收率：91％，纯度：95％，e.e.：90％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入15.4g D-二苯甲酰酒石酸(42.9mmol，0.94eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～70℃反应30min，降温至0～45℃，缓慢降温至-10～10℃，过滤,滤饼用乙醇(10mL)溶解，滴加甲苯(100mL)析出晶体。减压旋蒸至50mL，过滤，滤饼用50g碳酸钠水溶液(4.83g，45.6mmol，1.0eq.，溶于45mL水)洗涤干燥，浓缩得到产品(3S,4R)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯7.74g，白色固体(收率：77％，纯度：100％，e.e.：100％)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.86-4.71(m,1H),3.76-3.53(m,3H),3.29–3.23(m,2H),2.46(s,1H),2.10–2.01(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.44(s,9H)。
实施例2：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g S-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和3.7g乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加94.9g N-氟代双苯磺酰胺(301.1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品45.71g(210.4mmol)，黄色液体(收率：70％，纯度：95％，e.e.：80％)。
将45.71g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(210.4mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.01g硼氢化钠固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入11.25g氯化铵固体(210.4mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品为42.02g(191.7mmol)。白色固体(收率：91％，纯度：91％，e.e.：76％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入15.4g D-二苯甲酰酒石酸(42.9mmol，0.90eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～70℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(10mL)溶解，滴加甲苯(100mL)析出晶体。减压旋蒸至50mL，过滤，滤饼用50g碳酸钠水溶液(4.83g，45.6mmol，1.0eq.，溶于45mL水)洗涤干燥，浓缩得到(3S,4R)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯7.85g，白色固体(收率：79％，纯度：100％，e.e.：100％)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.86-4.71(m,1H),3.76-3.53(m,3H),3.29–3.23(m,2H),2.46(s,1H),2.10–2.01(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.44(s,9H)。
实施例3：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g S-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加94.9g N-氟代双苯磺酰胺(301.1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品40.52g(186.5mmol)，黄色液体(收率：62％，纯度：95％，e.e.：90％)。
将40.52g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(186.5mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入24.3g硼氢化钾固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入9.97g氯化铵固体(186.5mmol)淬灭，减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)后过滤，滤液加入盐酸(60mL，1M)洗涤，有机相加入氢氧化钠溶液(30mL，1N)洗涤。有机相干燥浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品37.22g，白色固体(收率：91％，纯度：97％，e.e.：87％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入15.4g D-二苯甲酰酒石酸(42.9mmol，0.94eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～70℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(10mL)溶解，滴加甲苯(100mL)析出晶体。减压旋蒸至50mL，过滤，滤饼用50g碳酸钠水溶液(4.83g，45.6mmol，1.0eq.溶于45mL水)洗涤干燥，浓缩得到(3S,4R)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯6.59g，白色固体(收率：66％，纯度：100％，e.e.：100％)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.86-4.71(m,1H),3.76-3.53(m,3H),3.29–3.23(m,2H),2.46(s,1H),2.10–2.01(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.44(s,9H)。
实施例4：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和300mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g R-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液，再滴加5.4g H2O(301.1mmol，1.0eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液，最后滴加142.4g N-氟代双苯磺酰胺(451.7mmol，1.5eq.)的四氢呋喃(700mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品49.23g(226.6mmol)，黄色液体(收率：75％，纯度：94％，e.e.：96％)。
将49.23g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(226.6mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入9.83g硼氢化锂固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入12.12g氯化铵固体(226.6mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品42.2g，白色固体(收率：85％，纯度：98％，e.e.：93％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入19.6g L-二苯甲酰酒石酸(54.7mmol，1.2eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～55℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(10mL)溶解，滴加甲苯(100mL)析出晶体。减压旋蒸至50mL，过滤，滤饼用50g碳酸钠水溶液(5.80g，65.6mmol，1.4eq.，溶于42g水)洗涤干燥，浓缩得到(3R,4S)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯8.97g，白色固体(收率：88％，纯度：100％，e.e.：100％)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.85–4.71(m,1H),3.76–3.54(m,3H),3.28–3.21(m,2H),2.64(s,1H),2.10–2.01(m,1H),1.78–1.62(m,1H),1.43(s,9H)。
实施例5：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和300mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g R-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和6.4g三氟乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液，最后滴加142.4g N-氟代双苯磺酰胺(451.7mmol，1.5eq.)的四氢呋喃(700mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品49.67g(228.6mmol)，黄色液体(收率：76％，纯度：96％，e.e.：76％)。
将49.67g手性N-叔丁氧羰基-4氟-3-哌啶酮(228.6mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.01g硼氢化钠固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入12.22g氯化铵固体(300mL)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品45.69g，白色固体(收率：92％，纯度：98％，e.e.：78％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入24.5g L-二苯甲酰酒石酸(68.5mmol，1.5eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～55℃反应30min，降温至40～45℃，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(10mL)溶解，滴加甲苯(100mL)析出晶体。减压旋蒸至50mL，过滤，滤饼用50g碳酸钠水溶液(8.71g，82.2mmol,1.8eq.，溶于42g水)洗涤干燥，浓缩得到(3R,4S)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯8.61g，白色固体(收率：86％，纯度：100％，e.e.：100％)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.85–4.71(m,1H),3.76–3.54(m,3H),3.28–3.21(m,2H),2.64(s,1H),2.10–2.01(m,1H),1.78–1.62(m,1H),1.43(s,9H)。
实施例6：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和300mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g R-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液，最后滴加142.4g N-氟代双苯磺酰胺(451.7mmol，1.5eq.)的四氢呋喃(700mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品45.09g(207.6mmol)，黄色液体(收率：69％，纯度：96％，e.e.：95％)。
将45.09g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(207.6mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.01g硼氢化钠固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入11.10g氯化铵固体(207.6mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品38.69g，白色固体(收率：85％，纯度：98％，e.e.：96％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入17.17g L-二苯甲酰酒石酸(42.9mmol，1.05eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～55℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(10mL)溶解，滴加甲苯(100mL)析出晶体，减压旋蒸至50mL，过滤，滤饼用50g碳酸钠水溶液(5.45g，51.4mmol,1.1eq.，溶于45g水)洗涤干燥，浓缩得到(3R,4S)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯9.44g，白色固体(收率：94％，纯度：100％，e.e.：100％)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.85–4.71(m,1H),3.76–3.54(m,3H),3.28–3.21(m,2H),2.64(s,1H),2.10–2.01(m,1H),1.78–1.62(m,1H),1.43(s,9H)。
实施例7：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eeq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，添加6.9g D-脯氨酸(60.2mmol，0.2eq.)，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和3.7g乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加94.9g N-氟代双苯磺酰胺(301.1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品45.71g(210.4mmol)，黄色液体(收率：70％，纯度：95％，e.e.：60％)。
将45.71g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(210.4mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.01g硼氢化钠固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入11.25g氯化铵固体(210.4mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥后浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品6.9g，白色固体(收率：15％，纯度：95％，e.e.：58％，d.r.：4：1)。
在反应瓶中加入6.88g D-酒石酸(45.6mmol，1.0eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～55℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(5mL)溶解，滴加甲苯(50mL)析出晶体，减压旋蒸至25mL，过滤，滤饼用25g碳酸钠水溶液(2.90g，27.3mmol,0.6eq.，溶于22g水)洗涤干燥，浓缩得到(3R,4R)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯4.65g，白色固体(收率：46％，纯度：100％，e.e.：100％)。
实施例8：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eeq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，添加6.9g D-脯氨酸(60.2mmol，0.2eq.)，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加94.9g N-氟代双苯磺酰胺(301.1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品45.71g(210.4mmol)，黄色液体(收率：70％，纯度：95％，e.e.：55％)。
将45.71g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(210.4mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入24.3g硼氢化钾固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入11.25g氯化铵固体(210.4mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯分液，有机相干燥后浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品7.3g，白色固体(收率：16％，纯度：95％，e.e.：52％，d.r.：3：1)。
在反应瓶中加入6.88g D-酒石酸(45.6mmol，1.0eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～55℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(2mL)溶解，滴加甲苯(20mL)析出晶体。减压旋蒸至10mL，过滤，滤饼用10g碳酸钠水溶液(1.16g，10.9mmol,0.2eq.，溶于8.8g水)洗涤干燥，浓缩得到(3R,4R)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯1.39g，白色固体(收率：14％，纯度：100％，e.e.：100％)。
实施例9：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，添加6.9g L-脯氨酸(60.2mmol，0.2eq.)，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加94.9g N-氟代双苯磺酰胺(301.1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤，浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品45.71g(210.4mmol)，黄色液体(收率：70％，纯度：95％，e.e.：56％)。
将45.71g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(210.4mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.01g硼氢化钠固体(451.6mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入11.25g氯化铵固体(210.4mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥后浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品7.2g，白色固体(收率：17％，纯度：93％，e.e.：50％)。
在反应瓶中加入6.88g L-酒石酸(45.6mmol，1.0eq.)，甲苯(50mL)，升温至50℃，滴加10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯溶液(50mL)，保持50～55℃反应30min，缓慢降温至-10～10℃，过滤，滤饼用乙醇(2mL)溶解，滴加甲苯(20mL)析出晶体。减压旋蒸至10mL，过滤，滤饼用10g碳酸钠水溶液(1.16g，10.9mmol,0.2eq.，溶于8.8g水)洗涤干燥，浓缩得到(3S,4R)-4-氟-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯1.02g，白色固体(收率：10％，纯度：100％，e.e.：100％)。
实施例10：
在氮气气氛下，在反应瓶中加入60.0g N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(301.1mmol，1.0eq.)、47.9g Na2CO3(451.7mmol，1.5eq.)和120mL四氢呋喃，降温到-20℃，滴加7.3g S-1-苯乙胺(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，再滴加2.7g H2O(150.6mmol，0.5eq.)和9.8g三氯乙酸(60.2mmol，0.2eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后滴加94.9g N-氟代双苯磺酰胺(301.1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(400mL)溶液，保持-15～10℃反应48h。反应结束后过滤浓缩，柱层析直接得到手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮混合物粗品40.52g(186.5mmol)，黄色液体(收率：62％，纯度：95％，d.r.：3：1)。
将40.52g手性N-叔丁氧羰基-4-氟-3-哌啶酮(186.5mmol)的四氢呋喃-甲醇溶液(200-20mL)降低到0℃，分批加入17.4g硼氢化钠固体(186.5mmol)，反应温度缓慢升到室温继续搅拌直到反应完全。反应液加入9.97g氯化铵固体(210.4mmol)淬灭，过滤，滤液减压旋蒸，浓缩液加入甲苯(300mL)分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物产品。
取10.0g手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(46.0mmol)，经超临界流体色谱法分离可得到四种单一构型产物，产率分别为：(3S,4R)：75％、(3R,4S)：13％、(3R,4R)：8％、(3S,4S)：4％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
步骤S1、以式I化合物为起始原料，在有机胺试剂的催化下，采用氟试剂对羰基α位进行氟化，制备得到式II手性氟化合物；
步骤S2、式II手性氟化合物经过还原剂还原，制备得到式III手性羟基-氟化合物；
其中，式II手性氟化合物包括S构象和R构象；
式III手性羟基-氟化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物和(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物的混合物；
R1选自下组：氢、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、芳基和C1-C9烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的具体操作步骤包括：在伯/仲胺、无机碱、有机酸以及水促进下，式I化合物和氟试剂在第一溶剂中反应，反应温度为-50～50℃，得到式II手性氟化合物或其溶液；
和/或，所述步骤S2的具体操作步骤包括：式II手性氟化合物和还原剂在第二溶剂中反应，反应温度为-10～100℃，得到式III手性羟基-氟化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，
所述式I化合物为N-R1-3-哌啶酮衍生物；
和/或，所述伯/仲胺选自S-1-苯乙胺、R-1-苯乙胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性和消旋的芳胺以及C1-C9烷基胺中的任意一种或多种；
和/或，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸锂中的任意一种或多种；
和/或，所述有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙酸中的任意一种或多种；
和/或，所述氟试剂选自N-氟代双苯磺酰胺和选择性氟试剂中的任意一种或多种；
和/或，所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环和异丙醇中的任意一种或多种；
和/或，所述式I化合物、伯/仲胺、无机碱、有机酸、水和氟试剂的摩尔比为1：0.01～5：0.5～10：0.01～5：0.01～10：0.5～10；
和/或，所述反应温度为-25～25℃，反应时间为20～24h。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，
所述第二溶剂选自醇类、酯类或醚类溶剂中的任意一种或多种；
和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、硼烷溶液中的任意一种或多种；
和/或，所述式II手性氟化合物和还原剂的摩尔比为1：0.5～12；
和/或，所述反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～12h。
5.一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的拆分方法，其特征在于，所述拆分方法包括步骤：将式III手性羟基-氟化合物经拆分剂进行手性拆分，制备得到式IV化合物、或式V化合物、或式VI化合物、或式VII化合物；或者，将式III手性羟基-氟化合物采用超临界流体色谱法分离，制备得到式IV化合物、或式V化合物、或式VI化合物、或式VII化合物；
其中，式III手性羟基-氟化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物、(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物和(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物的混合物；
式IV化合物为(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式V化合物为(3R,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式VI化合物为(3R,4R)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；式VII化合物为(3S,4S)-3-羟基-4-氟哌啶衍生物；
R1选自下组：氢、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、芳基和C1-C9烷基。
6.根据权利要求5所述的拆分方法，其特征在于，所述式III手性羟基-氟化合物由权利要求1～4中任一所述的合成方法制备。
7.根据权利要求5所述的拆分方法，其特征在于，经拆分剂进行手性拆分的具体操作步骤包括：式III手性羟基-氟化合物和拆分剂在第三溶剂中0～80℃下反应，得到式IV化合物、或式V化合物、或式VI化合物、或式VII化合物。
8.根据权利要求7所述的拆分方法，其特征在于，所述拆分剂选自D-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的任意一种或多种；
和/或，所述第三溶剂为芳香烃类、醇类、醚类溶剂中的任意一种或多种；
和/或，所述式III手性羟基-氟化合物和拆分剂的摩尔比为1：0.5～12；
和/或，所述拆分的反应温度为40～60℃，反应时间为1～12h。
9.根据权利要求5所述的拆分方法，其特征在于，超临界流体色谱法分离的具体操作步骤包括：柱型：3cm×25cm，5μm CHIRALPAK IG；流动相：CO2：MeOH＝80：20；流速：80mL/min；波长：UV 220nm；温度：35℃。
10.一种由权利要求1～4中任一所述的合成方法或由其制得的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物在制备药物中间体中的应用。
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