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CN103080088B - 用于合成药物的中间体化合物的制备方法 - Google Patents

用于合成药物的中间体化合物的制备方法 Download PDF

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CN103080088B CN201180041893.9A CN201180041893A CN103080088B CN 103080088 B CN103080088 B CN 103080088B CN 201180041893 A CN201180041893 A CN 201180041893A CN 103080088 B CN103080088 B CN 103080088B
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Abstract

本发明涉及一种制备作为中间体的式(2)化合物的方法，所述式(2)化合物可以有效地用于制备式(1)化合物，所述式(1)化合物表现出良好的针对二肽基肽酶IV酶的抑制活性。

Description

用于合成药物的中间体化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备作为用于合成式(1)化合物的主要中间体的式(2)化合物的新方法，所述式(1)化合物表现出良好的对二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的抑制活性，因此可以用作药品。
背景技术
作为已在国际专利公开WO06/104356中公开的化合物，式(1)化合物表现出良好的对二肽基肽酶-IV酶的抑制活性，并且因此可以有效地用于治疗和预防二肽基肽酶-IV的作用所引起的疾病，包括糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖等。
通过式(2)化合物作为中间体来制备式(1)化合物的方法已在WO06/104356中公开。根据所述现有参考文献，式(1)和(2)的化合物可以通过例如以下反应方案1的方法来制备：
反应方案1
然而，在大规模制备中，所述现有方法难以获得具有高光学纯度的式(2)化合物，这是由于在式(2)化合物中存在一定程度的胺基团位于其上的手性中心(stereogenic center)的外消旋化，因此也难以获得具有高光学纯度的式(1)化合物。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于制备作为制备式(1)化合物的主要中间体的具有高光学纯度的式(2)化合物的新方法，所述式(1)化合物可以在医学上用作抑制DPP-IV的物质。
技术方案
因此，本发明提供一种用于制备作为主要中间体的式(2)化合物的新方法，所述式(2)化合物可以有效地用于制备作为抑制DPP-IV的物质的式(1)化合物：
在上式中，
R1为氢或CF3，
R2选自以下组中：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8芳基以及取代或未取代的C3-C7杂芳基；并且
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素或者取代或未取代的C1-C4烷基。
在上式中，R3、R4、R5和R6如上文所定义，并且P1为胺保护基团。优选地，P1为Boc(丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)或Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)，并且更优选Boc。
在上式(1)和(2)中，如果C1-C4烷基是取代的，则其可以优选由卤素取代，并且更优选氟。
1.式(2)化合物的制备
本发明的用于制备式(2)化合物的方法的特征在于使式(4)化合物与式(5)化合物反应，并且还包括在所述两种化合物反应之后去除衍生自式(4)化合物的羧酸保护基团的步骤。
在上式中，
P1、R3、R4、R5和R6如上文所定义；
P2和P3各自独立地为苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
G1与氧一起充当良好的离去基团。G1O为三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或九氟丁磺酸酯(nonaflate)(九氟丁烷磺酸酯)，并且优选三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
本发明的方法是从式(4)化合物和式(5)化合物经由式(2a)化合物而制备式(2)化合物，并且具体地包括：
(a)通过将碱加至式(4)化合物和式(5)化合物来进行偶联反应的步骤，
(b)通过加入酸来进行环化以获得式(2a)化合物的步骤，以及
(c)通过水解所得的式(2a)化合物来去除羧酸保护基团以获得式(2)化合物的步骤。
本发明的方法可以表示为以下反应方案2和3。
反应方案2
反应方案3
在上述方案中，
a为碱如Et3N、Hunig’s碱等；
b为酸如AcOH等，以及有机溶剂如CH2Cl2等；
c随保护基团变化，并且典型地，当P1为Boc且P2为叔丁基时，c选自以下条件：(1)强酸如H2SO4等和CH2Cl2、NaOH水溶液(aq.NaOH)、Boc2O；以及(2)NaOH、EtOH、H2O、回流，或者当P1为Boc且P2为苄基、甲基、乙基和异丙基时，c为水解条件，其利用上述条件(2)指明的碱。R3、R4、R5、R6、P1、P2、P3和G1如上文所定义。
具体地，在步骤(a)中，式(4)化合物的未受保护的伯胺与式(5)化合物中具有离去基团的碳原子在碱性条件下偶联，并且去除-OG1。这个反应使用C1-C4三烷基胺，优选三乙胺或二异丙基乙胺作为碱。作为反应溶剂，可以使用常见的有机溶剂如二氯乙烷或二氯甲烷，或者环醚(例如，四氢呋喃(THF)或二噁烷)。为了促进反应，所用的碱可选地充当溶剂。反应可以在0℃与回流温度之间的任何温度下进行。
在步骤(b)中，式(2a)化合物通过所述步骤(a)制备的化合物的仲胺基团与内部酯基团在酸性条件下环化来合成。在这个反应中，作为酸可以使用无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者有机酸如甲酸、乙酸、酒石酸等，特别优选乙酸。在这个步骤中可以使用如上文步骤(a)所述的溶剂和温度条件。所述步骤(a)和(b)可以连续方式进行。
在步骤(c)中，将获得自步骤(b)的式(2a)化合物水解以获得式(2)化合物。具体地，在其中P1为Boc且P2为叔丁基的式(2a)化合物的情况下，首先强酸如硫酸、盐酸、磷酸、TFA(三氟乙酸)等可以用来去除两个保护基团，然后Boc保护基团可以在碱性条件下再次连接至胺基团以获得期望的式(2)化合物。或者，在碱性条件而不是酸性条件下水解可以导致在保护基团P1和P2中仅选择性去除P2以提供式(2)化合物，并且这种方式的方法更有效。优选地，使用氢氧化钠溶液作为碱。当反应完成时，利用酸通过酸化可以获得固体产物状的式(2)化合物。
在其中P1为Boc且P2为苄基、甲基、乙基或异丙基的化合物的情况下，可以通过碱进行水解。当P1为Cbz时使用H2/Pd-C进行去保护反应，或者当P1为Fmoc时使用Bu4N+F-进行去保护反应。
优选地，当P2为叔丁基或异丙基，更优选叔丁基，并且P3为甲基或乙基时，可以高收率地获得式(2)化合物。
此外，本发明提供一种制备作为用于制备式(2)化合物的起始原料的式(4)和(5)化合物的方法。
2.式(5)化合物的制备
作为用于制备式(2)化合物的起始原料之一，式(5)化合物可以制备自已知的式(7)化合物，所述式(7)化合物可以通过如WO06/104356公开的以下反应方案4所示的方法获得自式(6)化合物。
用于制备式(5)化合物的方法包括：
(a)还原式(7)化合物以获得伯醇化合物的步骤；以及
(b)使获得自上述步骤的醇化合物与对应于式(2)化合物的G1O部分的化合物G1反应以获得式(5)化合物的步骤。这种方法可以如以下反应方案5所示来表示。
反应方案4
在上述方案中，
a为丙烯酸乙酯(其中P4为乙基)、Cu粉、TMEDA(四甲基乙二胺)或THF；
X为卤素如Br、F或Cl等；
P4为苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
R3、R4、R5、R6和P3如上文所定义。
反应方案5
在上述方案中，
a为NaBH4，以及EtOH或MeOH或i-PrOH；
b为三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺酰氯(TfCl)、甲磺酰氯(MsCl)、甲苯磺酰氯(TsCl)、溴苯磺酰氯(BsCl)、(CF3(CF2)3SO2)F或(CF3(CF2)3SO2)2O、吡啶或三烷基胺、以及CH2Cl2。
R3、R4、R5、R6、P3、P4和G1如上文所定义。
具体地，在上述步骤(a)中，硼氢化钠(NaBH4)用来选择性地仅还原酯基团P4，保护羧酸以获得伯醇化合物，然后在步骤(b)中使伯醇化合物与对应于式(2)化合物的G1O部分的化合物G1(即化合物G1选自以下组中：三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺酰氯(TfCl)、甲磺酰氯(MsCl)、甲苯磺酰氯(TsCl)、溴苯磺酰氯(BsCl)、(CF3(CF2)3SO2)F和(CF3(CF2)3SO2)2O)在作为溶剂的CH2Cl2中，于吡啶或三烷基胺的存在下反应以获得式(5)化合物。例如，当期望的式(2)化合物的G1O为三氟甲磺酸酯时，利用三氟甲磺酸酐进行反应以获得式(5)化合物。
3.式(4)化合物的制备
同时，作为用于制备式(2)化合物的起始原料的剩余一种，式(4)化合物可以根据以下方法中的任一种来制备。
用于制备式(4)化合物的第一种方法包括：
(a)通过引入P2基团以使式(8)化合物的羧酸基团转化为酯基团以获得式(9)化合物的步骤，
(b)选择性地还原存在于式(9)化合物中的酯基团P5以获得式(10)化合物的步骤，
(c)将G2O离去基团引入式(10)化合物以获得式(11)化合物的步骤，
(d)使式(11)化合物与叠氮化物化合物反应以获得式(12)化合物的步骤，以及
(e)使式(12)化合物氢化以获得式(4)化合物的步骤。
如上文所述用于制备式(4)化合物的第一种方法包括将胺基团引入式(8)化合物中酯基团连接的碳原子的过程，并且可以如以下反应方案6所示来表示。
反应方案6
在上述方案中，
a为DMAP、Boc2O(其中P2为叔丁基)以及t-BuOH或THF；
b为NaBH4以及MeOH或EtOH；
c为Tf2O、MsCl、TsCl、(CF3(CF2)3SO2)F或(CF3(CF2)3SO2)2O等、吡啶或三烷基胺、CH2Cl2；
d为NaN3、DMF或NMP或DMAc或DMAc/EtOAc或DMAc/H2O或DMAc/MeOH，加热；
e选自以下条件：(1)H2、Pd/C、MeOH或EtOH，(2)NaBH4、Pd/C、MeOH，(3)PPh3、H2O、THF，以及(4)三烷基膦或亚磷酸三烷基酯、H2O、THF；
P5为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
G2连同氧为良好的离去基团，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、九氟丁磺酸酯等；
P1和P2如上文所定义。
在所述反应的步骤(a)中，通过引入P2来将式(8)的羧酸基团转化为酯基团以产生式(9)化合物。在这个反应中，使用t-BuOH或THF作为溶剂，并且使用催化量(0.5mol%～30mol%)的4-二(甲基氨基)吡啶(DMAP)。例如，如果引入P2，当P2为叔丁基时，使用一当量的Boc2O，并且在室温至约40℃的范围中进行反应以获得期望的式(9)的酯化合物。
在所述反应的步骤(b)中，用硼氢化钠(NaBH4)选择性地还原最初存在于式(9)化合物中的酯基团(即存在于P5的位置中的酯基团)，由此获得伯醇形式的式(10)化合物。在这个反应中，使用甲醇或乙醇作为溶剂。
在所述反应的步骤(c)中，在作为溶剂的CH2Cl2中，于吡啶或三烷基胺的存在下与三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺酰氯(TfCl)、甲磺酰氯(MsCl)、甲苯磺酰氯(TsCl)、溴苯磺酰氯(BsCl)、(CF3(CF2)3SO2)F或(CF3(CF2)3SO2)2O反应，由此引入离去基团G2O以获得式(11)化合物。
在所述反应的步骤(d)中，使式(11)化合物与1.0-2.0当量的叠氮钠在加热条件(60℃-80℃)下反应以获得式(12)化合物。
可以通过在各种反应条件(e)下进行氢化反应来将由此获得的式(12)化合物的叠氮化物基团转化为胺基团以获得式(4)化合物。
特别地，当P1为Boc，P2为异丙基或叔丁基且G2O为三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯时，可以高收率地获得式(4)化合物。
用于制备式(4)化合物的第二种方法包括：
(a)将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后使其与仲胺化合物反应以获得式(14)的酰胺化合物的步骤，
(b)还原式(14)化合物的酰胺基团以获得式(15)的叔胺化合物的步骤，以及
(c)使式(15)的叔胺化合物进行脱苄基反应以获得式(4)化合物的步骤。这种方法可以如以下反应方案7所示来表示。
反应方案7
在上述方案中，
a选自以下条件：(1)i-BuOCOCl、NMM(N-甲基吗啉)、Bn2NH或BnNH2或二烯丙胺或烯丙胺；以及(2)i-BuOCOCl、NMM、二烯丙胺；
b选自以下条件：(1)Os(CO)12、Ru(CO)12、RuCl2(CO)2(PPh3)2或RuH2(CO)2(PPh3)2作为反应催化剂，Et3SiH，甲苯，回流，(2)RuH(CO)(PPh3)3、Ru3(CO)12或RuCl(PPh3)3作为反应催化剂，Ph2SiH2、PMHS(聚二甲基硅氧烷)、THF或2-Me THF、1,4-二噁烷、乙醚、甲苯，(3)9-BBN(9-硼二环[3,3,1]壬烷)，THF，回流，以及(4)BH3.DMS或BH3.THF，甲苯，加热；
P6为单苄胺或二苄胺或单烯丙胺或二烯丙胺，
P1和P2如上文所定义。
在所述反应的步骤(a)中，通过氯甲酸异丁酯和碱的作用将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后与仲胺如Bn2NH、二烯丙胺等反应可以方便地获得式(14)的酰胺化合物。
在所述反应的步骤(b)中，可以通过相关技术领域已知的各种方法还原式(14)的酰胺化合物的酰胺基团以获得式(15)的叔胺化合物。例如，将酰胺基团转化为胺的方法已知如下：方法b-1：参见例如，Tetrahydron Lett.2001,42,1945；方法b-2：参见例如，Tetrahydron Lett.1998,39,1017；方法b-3：参见例如，Org.Lett.1999,1,799和Tetrahydron Lett.1999,40,3673；方法b-3：参见例如，Bioorg.Med.Chem.2006,14,6586和Chem.Eur.J.2006,12,6910和Synthesis2005,2281。
例如，在其中P1为Boc且P2为叔丁基的式(14)化合物的情况下，期望的式(15)化合物可以在所述b-1的各种催化条件下获得。此外，上文b-2中所述的催化剂和条件可以用来获得期望的式(15)化合物。特别地，当在催化剂Ru3(CO)12下使用Ph2SiH2时，可以利用0.5mol%～30mol%的Ru3(CO)和5.0当量的Ph2SiH2在THF溶剂的存在下在80℃下进行反应以获得期望的式(15)化合物。在如上文定义的条件b-3下的还原的进度偏低(最大25%进度)。在如上文定义的条件b-4下，当在甲苯溶剂中利用2.0当量的BH3.DMS在50℃下进行反应时可以获得收率的最佳结果(14:15:15a=11.4:61.2:10.7)。其中，可以在基于Pd/C的催化剂的存在下进行氢化，由此将式(15a)化合物脱苄基以获得如上文定义的式(4)化合物。
在反应步骤(c)中，例如，对于苄基保护基团，通过使用H2或Pd/C的脱苄基反应，或者通过使用PdCl2/1,3-二甲基巴比妥酸的脱芳基(dearylation)反应，可以将式(15)化合物脱苄基以获得式(4)化合物。
用于制备式(4)化合物的第三种方法包括：
(a)将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后使其与氮源化合物反应以获得式(16)的酰胺化合物的步骤，
(b)还原式(16)的酰胺化合物的酰胺基团以获得式(17)的腈化合物的步骤，以及
(c)使式(17)的腈化合物进行氢化反应以获得式(4)化合物的步骤。这种方法可以如以下反应方案8所示来表示。
反应方案8
在上述方案中，
a选自以下条件：(1)EtOCOCl、NMM、NH3(g)，以及(2)Boc2O、NH4HCO3、吡啶、DMF；
b选自以下条件：(1)(CF3CO)2O、Et3N，以及(2)氰尿酸、DMF；
c选自以下条件：(1)Pd/C、H2、AcOH，45psi，(2)NiCl.6H2O、NaBH4，(3)CF3CO2H、NaBH4，(4)PtO2、H2、AcOH，(5)PtO2、H2、EtOH、CHCl3，(6)Pd(OH)2、H2、MeOH:AcOH(1:1)或AcOH:甲苯(1:1)，以及(7)Pd(OH)2、H2、AcOH；
P1和P2如上文所定义。
具体地，在步骤(a)中，在碱性条件下，使用氯甲酸酯或Boc2O作为活化剂，将式(13)的起始化合物的羧酸基团转化为活性酯基团，然后与氮源化合物如氨气或铵盐(例如碳酸氢铵或碳酸铵等)反应以获得式(16)的酰胺化合物。在这种情况下，当在式(13)化合物中P1为Boc且P2为异丙基或叔丁基时，对于收率而言，反应的结果是优选的。
在步骤(b)中，使由此获得的式(16)化合物的酰胺基团与三氟甲磺酸酐/Et3N或氰尿酸/DMF反应以获得具有腈基团(-CN)的式(17)化合物。
在步骤(c)中，可以利用选自钯、氯化镍(I)、氧化铂(IV)或氢氧化钯的金属进行氢化以获得式(4)的伯胺化合物。
本发明通过以下制备和实施例来进一步详细说明。然而，本发明的范围不意图以任何方式受这些制备和实施例的限制。
有利效果
本发明的方法可以制备作为制备具有高光学纯度的式(1)化合物的中间体的具有高光学纯度的式(2)化合物，所述式(1)化合物可以用作药物用于治疗或预防二肽基肽酶IV的作用所引起的疾病，包括糖尿病。
具体实施方式
制备1：2,2-二氟戊二酸二乙酯的合成
向二氟溴乙酸乙酯(33.2g)在四氢呋喃(94.0g)中的溶液加入丙烯酸乙酯(8.2g)和铜粉(10.9g)。加热至50℃后，逐滴加入TMEDA(9.5g)，然后将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。当作为起始原料的丙烯酸乙酯消失时，向反应溶液加入甲基叔丁基醚(MTBE,73.7g)，之后逐滴加入10%氯化铵水溶液(49.8g)，然后将混合物搅拌30分钟。通过硅藻土过滤来去除剩余的铜残余物，并且加入甲基叔丁基醚(MTBE,66.3g)以分离层。将分离的有机层连续用10%的NH4Cl水溶液(66.3g)和3N的盐酸水溶液(99.6g)顺序洗涤，然后在减压下蒸馏以获得55.0g期望的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),2.37-2.49(m,2H),2.55(t,J=7.2Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.29(q,J=7.2Hz,2H).
制备2：4,4-二氟-5-羟基戊酸乙酯的合成
将14.8g获得自上文制备1的化合物用乙醇(20.4g)和四氢呋喃(69.1g)稀释，然后冷却至0℃。向该溶液缓慢地逐步加入硼氢化钠(NaBH4,3.5g)，同时保持内部温度低于30℃。通过1H NMR确认反应完成后，将反应溶液冷却至10℃的温度，并且缓慢加入10%氯化铵水溶液(77.7g)。通过硅藻土过滤剩余的硼化合物，并且将滤液在减压下蒸馏以去除四氢呋喃。然后，加入乙酸乙酯(105.2g)以分离层，并且将有机层在减压下蒸馏以获得10.8g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(t,J=7.2Hz,3H),2.15-2.29(m,2H),2.49(t,J=7.2Hz,2H),3.69(t,J=12.0Hz,2H),4.12(q,J=4.0Hz,2H).
实施例1：4,4-二氟-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-戊酸乙酯的合成
向溶于二氯甲烷(100.2g)的10.8g获得自上文制备2的化合物的溶液中加入吡啶(7.0g)，然后将混合物冷却至-5.0℃。冷却完成后，缓慢地逐滴加入三氟甲磺酸酐(20.1g)，同时保持反应温度低于6.3℃。将反应溶液搅拌30分钟后，在0℃下逐滴加入1.5N盐酸溶液以分离层。将分离的水层用二氯甲烷(33.4g)反萃取2次，并且将萃取物与分离自上述反应溶液的有机层合并，然后在减压下蒸馏以获得19.7g黄色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.27(t,J=7.2Hz,3H),2.29-2.39(m,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),4.55(t,J=11.6Hz,2H).
实施例2-1：4,4-二氟-5-{[(九氟丁基)磺酰基]-氧基}戊酸乙酯的合成
向溶于二氯甲烷(300.0ml)的100.0g获得自上文制备2的化合物的溶液中加入吡啶(65.7g)，然后将混合物冷却至-10.0℃。冷却完成后，缓慢地逐滴加入九氟丁磺酸酐(477.4g)。将反应溶液搅拌3小时后，逐滴加入1.0N盐酸溶液(300.0ml)以分离层。将分离的水层用二氯甲烷(500.0ml)反萃取一次，并且将萃取物与分离自上述反应溶液的有机层合并，然后在减压下蒸馏以获得177.5g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.26(t,3H,J=7.3Hz),2.30-2.36(m,2H),2.58(t,2H,J=7.4Hz),4.16(q,2H,J=7.3Hz),4.57(t,2H,J=11Hz).
实施例2-2：4,4-二氟-5-{[(九氟丁基)磺酰基]-氧基}戊酸乙酯的制备
向溶于二氯甲烷(1000.0ml)的500.0g获得自上文制备2的化合物的溶液中加入三乙胺(389.0g)，然后将混合物冷却至0℃。冷却完成后，缓慢地逐滴加入全氟丁磺酰氯(948.80g)。将反应溶液在室温下搅拌3小时，在减压下蒸馏，溶于甲基叔丁基醚(MTBE,3000.0ml)，然后用水洗涤3次。将由此获得的有机层用硫酸镁脱水，通过硅藻土过滤，然后在减压下蒸馏以获得960.0g标题化合物。
实施例3：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代-戊酸甲酯的合成
向25.0g起始原料(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代-戊酸加入叔丁醇(96.9g)，之后在室温下加入Boc2O(25.4g)和二甲基氨基吡啶(DMAP,62.0g,0.5mol%)，然后将反应混合物在40℃下搅拌23小时。当反应完成时，加入叔丁醇中的二氯化乙烯(62.3g)，然后将混合物在减压下蒸馏以获得30.7g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.47(s,9H),2.71(dd,J=4.8,16.4Hz,1H),2.88(dd,J=4.4,16.4Hz,1H),3.75(s,3H),4.53(m,1H),5.44(brd,J=8.0Hz,1H).
实施例4：(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基-丁酸叔丁酯的合成
将30.7g获得自上文实施例3的化合物溶于乙醇(112.3g)，将内部温度降低至10.5℃后，缓慢地逐滴加入硼氢化钠(NaBH4,5.7g)。将该反应溶液搅拌，同时保持温度低于22℃。通过1H NMR和TLC确认反应完成后，在10℃的内部温度下向反应溶液缓慢地逐滴加入3.0N盐酸溶液(30.7g)，然后加入0.2%稀盐酸溶液(100.0g)。通过加入9.0%盐酸水溶液来将反应溶液调整至pH3～4，然后用乙酸乙酯(100.0g)和甲苯(44.0g)反萃取2次。将由此获得的有机层在减压下蒸馏以获得25.1g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.45(s,9H),2.48-2.57(m,2H),3.69(d,J=4.9Hz,1H),3.97(m,1H),5.22(bs,1H).
实施例5：(3S)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基磺酰基)氧基]-丁酸叔丁酯
向25.1g获得自上文实施例4的化合物加入二氯甲烷(133.0g)和三乙胺(148.0g)，然后将混合物冷却至0℃。在50分钟内向该反应溶液缓慢地逐滴加入用二氯甲烷(39.9g)稀释的甲磺酰氯(11.8g)，同时保持内部温度低于12℃。反应完成后，将反应溶液用0.5N盐酸水溶液(120.0g)和水(100.4g)洗涤，然后在减压下蒸馏以获得31.5g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.46(s,9H),2.62(d,J=6.0Hz,2H),3.04(s,3H),4.21(m,1H),4.30(d,J=5.2Hz,2H),5.16(br d,J=7.2Hz,1H).
实施例6：(3S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸叔丁酯的合成
将叠氮钠(NaN3,11.6g)用二甲基乙酰胺(DMAc,260.0g)稀释。使内部温度升高至80℃后，向其加入用二甲基乙酰胺(DMAc,45.0g)稀释的31.5g获得自上文实施例5的化合物。使反应在80℃下进行2小时。向反应溶液加入甲苯(251.0g)和水(320.0g)以分离层。将由此获得的有机层在减压下蒸馏以获得24.0g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.49(s,9H),2.49(d,J=6.0Hz,2H),3.44-3.55(m,2H),4.09(br s,1H),5.14(br s,1H).
实施例7：(3S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸叔丁酯的合成
在40℃下,向21.0g获得自上文实施例6的化合物加入四氢呋喃(93.3g)，随后加入三苯膦(PPh3,21.0g)，将混合物在相同温度下搅拌2小时，然后向其加入水(3.8g)。将反应溶液在减压下蒸馏，并且将所得的三苯基氧化膦固体用甲苯(26.0g)和正己烷(41.0g)稀释，然后过滤。用1.0N盐酸水溶液(110.0g)将滤液调整至pH2～3，然后分离层。为了去除任何残余的三苯基氧化膦固体，将上文获得的水层用二氯甲烷(100.0g)洗涤，然后用28%氨水溶液(7.6g)调整至pH8～9。将由此获得的水溶液用二氯甲烷(100.0g)萃取并在减压下蒸馏以获得8.5g白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.45(s,9H),2.45(d,J=6.1Hz,2H),2.77(d,J=5.5Hz,2H),3.87(br s,1H),5.22(br s,1H).
实施例8：N,N-二苄基-L-N(Boc)-天冬酰胺4-叔丁酯的合成
将N-Boc-L-天冬氨酸4-叔丁酯(29.0g,0.10mol)加入THF(200ml)中。冷却至低于-5℃的温度后，向反应溶液加入氯甲酸异丁酯(13.0ml,0.10mol)，然后逐滴加入N-甲基吗啉(12.0ml,0.10mol)，并且将反应混合物搅拌超过30分钟。向反应混合物逐滴加入二苄胺(21.1ml,0.11mol)，然后将混合物搅拌超过3小时，并且通过TLC(EtOAc:己烷=1:4)监测反应进程。当反应完成时，将反应溶液搅拌，同时加入乙酸乙酯(300.0mL)和1N盐酸以分离层，并且在减压下蒸馏以沉淀固体。将固体过滤并用乙酸乙酯(100ml)洗涤，然后通过在减压下再次蒸馏来将洗涤液浓缩。然后使残余物通过硅胶柱以获得纯化的期望产物(41.7g,0.89mol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(m,5H),7.20(m,5H),5.39(d,J=7.2Hz,1H),5.30(m,1H),4.87-4.77(m,2H),4.48-4.39(m,2H),2.72(dd,J=15.8Hz,J=8.0Hz,1H),2.56(dd,J=15.8Hz,J=6.4Hz,1H),1.43(s,9H),1.37(s,9H).
质量(ESI,m/z):491(M+Na),469(M+H),413(M-55).
实施例9：N,N-二烯丙基-L-N(Boc)-天冬酰胺4-叔丁酯
将L-N(Boc)-天冬氨酸4-叔丁酯(5.00g,17.3mol)加入THF(50ml)中。冷却至低于-5℃的温度后，向反应溶液加入氯甲酸异丁酯(2.26ml,17.3mol)，然后逐滴加入N-甲基吗啉(1.90ml,17.3mol)，并且将反应混合物搅拌超过30分钟。向反应混合物逐滴加入二烯丙胺(2.35ml,19.0mol)，然后将混合物搅拌超过3小时，并且通过TLC(EtOAc:己烷=1:4)监测反应进程。当反应完成时，将反应溶液搅拌，同时加入乙酸乙酯(60ml)和1N盐酸，并且在分离层后，通过在减压下蒸馏来浓缩。然后使残余物通过硅胶柱以获得纯化的期望产物(6.0g,16.3mol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.78(m,2H),5.30(m,1H),5.23-5.11(m,1H),5.30(m,1H),4.93(m,1H),4.11-3.84(m,4H),2.68(dd,J=15.8Hz,J=8.0Hz,1H),2.51(dd,J=15.8Hz,J=8.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.42(s,9H).
质量(ESI,m/z):391(M+Na),369(M+H),313(M-55).
实施例10：N,N-二苄基-4-氨基-3(S)-N(Boc)-氨基丁酸4-叔丁酯的合成
将10.0g获得自上文实施例8的化合物、Ru3(CO)12(136mg,1mol%)和二苯基硅烷(19.7ml,106.7mmol)加入四氢呋喃(50ml)中，并且将反应溶液在回流下搅拌超过40小时。将反应溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取并通过在减压下蒸馏来浓缩。然后使残余物通过硅胶柱以获得纯化的期望产物(4.7g,10.5mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31-7.20(m,10H),5.12(bs,1H),3.90(bs,1H),3.63(d,J=12.0Hz,2H),3.48(d,J=12.0Hz,2H),3.24(m,1H),3.16(bs,1H),2.42(m,2H),1.81(m,1H),1.59(m,9H),1.46(s,9H),1.06(s,9H).
质量(ESI,m/z):455(M+H),441(M-13).
实施例11：(3S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯的合成
在室温下，将360.0g起始原料，N-Boc-Asp(O-t-Bu)OH连同Boc2O(353.0g)和碳酸氢铵(NH4HCO3,123.9g)加入二甲基甲酰胺(1174.6g)中，并且向其逐滴加入吡啶(61.0g)，然后将反应混合物搅拌约3小时。当反应完成时，将水(1440ml)和甲苯(1800ml)加入反应溶液并搅拌30分钟以分离层。将由此获得的有机层在减压下蒸馏以去除叔丁醇和甲苯以获得标题化合物，将所述标题化合物直接用于下一反应。
实施例12：(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氰基丙酸叔丁酯的合成
在低于25℃的温度下于1.5小时中，向获得自实施例11的化合物加入二甲基甲酰胺(1019.5g)，然后逐滴加入氰尿酰氯(112.0g)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后向其加入0.1N氢氧化钠水溶液(1850.0g)和甲苯(1860ml)以分离层。将由此获得的有机层用水(700ml)再洗涤一次，然后在减压下蒸馏以获得318.3g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.45(s,9H),2.45(d,J=6.1Hz,2H),2.77(d,J=5.5Hz,2H),3.87(br s,1H),5.22(br s,1H).
实施例13：(3S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸叔丁酯的合成
在40℃下，向212.1g获得自上文实施例12的化合物加入乙酸(4000ml)，然后加入20wt%Pd(OH)2(1.1g)。将混合物搅拌8小时，同时保持内部温度低于45℃以及3个大气压的氢气。当反应完成时，将反应溶液在减压下蒸馏以去除乙酸，用甲苯(640L)稀释，然后通过硅藻土过滤。向滤液加入0.25N盐酸水溶液(1060ml)以分离层。将由此获得的水层用氨水溶液(543.1g)碱化，然后用甲基叔丁基醚(MTBE,1000ml)萃取。将由此获得的有机层在减压下蒸馏以获得185.0g标题化合物。
实施例14：3-叔丁氧基羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸叔丁酯 的合成
在40℃下，将三乙胺(13.2g)加入16.0g获得自上文实施例1或2-1或2-2的化合物以及14.1g获得自上文实施例7或13的化合物，然后将混合物搅拌21小时。然后，加入二氯甲烷(154.8g)和乙酸(18.3g)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。向所得的反应溶液加入0.5N盐酸水溶液(116.8g)，然后将混合物搅拌30分钟以分离层。将由此获得的有机层在减压下蒸馏以获得23.6g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.42(s,9H),1.46(s,9H),2.27(m,2H),2.40-2.64(m,4H),3.20(dd,J=4.3,13.5Hz,1H),3.56-3.70(m,2H),3.76-3.91(m,2H),4.16(m,1H),5.20(d,J=8.6Hz,1H).
实施例15：3-叔丁氧基羰基氨基-4-(55-二氟-2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸的合成
在室温下，将23.6g获得自上文实施例14的化合物加入二氯甲烷(20.0g)，然后加入H3PO4(30.0g)，并且将混合物搅拌16小时。确认所有叔丁基和叔丁氧羰基脱离后，用10N过氧化氢水溶液将反应溶液调整至pH7.0～8.0，并且向其加入Boc2O(16.0g)。添加完成后，10N过氧化氢水溶液用来将反应溶液的pH维持在8.0～9.0。搅拌3小时后，将所得的磷酸钠滤出，然后用3.0N盐酸水溶液将滤液调整至pH2.0～3.0。将所得的固体过滤并在氮气下干燥以获得14.5g标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.32(s,9H),2.20-2.43(m,6H),3.26-3.31(m,2H),3.61(m,1H),3.81(m,1H),4.02(m,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),12.16(s,1H).
对于上文所得的标题化合物，通过HPLC(高效液相色谱)测量其对映异构体(即S-形式和R-形式)，然后对映异构体(S比R形式)的过量(对映体过量；ee)计算为ee>99%。另一方面，在根据基于WO06/104356的现有方法制备的比较例的情况下，如下文所述，对映异构体(S比R形式)的过量(ee)为80%。由此，可以确定，根据本发明的方法可以获得具有高光学纯度的式(2)化合物。
比较例1：3-叔丁氧基羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸叔丁酯 的合成
比较例1-1：5-氨基-44-二氟-戊酸甲酯HCl的合成
向10.0g获得自实施例1的化合物加入40ml无水氨溶液(甲醇中的7M溶液)，并且将混合物搅拌3小时。将反应溶液蒸馏，并且向其逐滴加入30ml用甲醇饱和的盐酸溶液。将反应混合物在室温下搅拌然后蒸馏以获得7.2g白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:2.35(m,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),3.49(t,J=15.3Hz,2H),3.68(s,3H).
比较例1-2：3-叔丁氧基羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代-哌啶-1-基)-丁酸叔丁 酯的合成
向溶于二氯甲烷(20.0g)和H2O(4.0g)的获得自上文实施例4的化合物(1.93g)的溶液中加入NaBr(0.8g)和TEMPO(11mg,1mol%)。在约2小时中向该反应溶液缓慢地逐滴加入溶于H2O(12.0g)的5%NaOCl(11.5g)和NaHCO3(1.7g)的溶液，同时维持温度低于5℃。当逐滴添加完成时，将反应溶液搅拌30分钟以分离层。向由此获得的有机层加入获得自上文比较例1-1的化合物(1.6g)。在室温下搅拌15分钟后，将NaBH(OAc)3(2.23g)加入反应溶液中。搅拌约19小时后，将10%的NaHCO3水溶液(20.0g)和0.5N的盐酸水溶液(20.0g)逐滴加入反应溶液以分离层。将由此获得的有机层在无水MgSO4下脱水以获得2.0g(收率73%)黄色固体状的与实施例14相同的标题化合物。对于上文所得的标题化合物，通过HPLC(高效液相色谱)测量其对映异构体(即S-形式和R-形式)，然后对映异构体(S比R形式)的过量(ee)计算为ee=80%。

Claims (21)

1.一种制备式(2)化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)通过将碱加至式(4)化合物和式(5)化合物来进行偶联反应的步骤，
(b)通过加入酸来进行环化以获得式(2a)化合物的步骤，以及
(c)水解所得的式(2a)化合物以获得式(2)化合物的步骤：
其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素或者C1-C4烷基；P1为胺保护基团；P2和P3各自独立地为苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；并且G1O为离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于P2为叔丁基，并且P3为甲基或乙基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于G1O为三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于R3和R4为氢，并且R5和R6为氟。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，使用C1-C4三烷基胺作为所述碱。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(b)中，使用乙酸作为所述酸。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于在其中P1为Boc且P2为叔丁基的式(2a)化合物的情况下，所述步骤(c)的水解在碱性条件下进行以选择性地仅去除保护基团P1和P2中的P2以提供式(2)化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于使用氢氧化钠水溶液作为所述碱。
9.如权利要求1所述的方法，其中式(5)化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
(a)还原式(7)化合物以获得伯醇化合物的步骤；以及
(b)使获得自上述步骤的醇化合物与对应于式(2)化合物的G1O部分的化合物G1反应以获得式(5)化合物的步骤：
其中R3、R4、R5、R6和P3如上文权利要求1所定义，并且P4为苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，利用NaBH4进行还原。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于在步骤(b)中，所述化合物G1选自以下组中：三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺酰氯(TfCl)、甲磺酰氯(MsCl)、甲苯磺酰氯(TsCl)、溴苯磺酰氯(BsCl)、(CF3(CF2)3SO2)F和(CF3(CF2)3SO2)2O。
12.如权利要求1所述的方法，其中式(4)化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
(a)通过引入P2基团来将式(8)化合物的羧酸转化为酯基团以获得式(9)化合物的步骤，
(b)选择性地还原存在于式(9)化合物中的酯基团P5以获得式(10)化合物的步骤，
(c)将G2O离去基团引入式(10)化合物以获得式(11)化合物的步骤，
(d)使式(11)化合物与叠氮化物化合物反应以获得式(12)化合物的步骤，以及
(e)使式(12)化合物氢化以获得式(4)化合物的步骤：
其中P1和P2如权利要求1所定义，P5为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，并且G2O为离去基团。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于P1为Boc，P2为异丙基或叔丁基，并且G2O为三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
14.如权利要求1所述的方法，其中式(4)化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
(a)将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后使其与仲胺化合物反应以获得式(14)的酰胺化合物的步骤，
(b)还原式(14)化合物的酰胺基团以获得式(15)的叔胺化合物的步骤，以及
(c)使式(15)的叔胺化合物进行脱苄基反应以获得式(4)化合物的步骤：
其中P1和P2如权利要求1所定义，P6为单苄胺、二苄胺、单烯丙胺或二烯丙胺。
15.如权利要求1所述的方法，其中式(4)化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
(a)将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后使其与氮源化合物反应以获得式(16)的酰胺化合物的步骤，
(b)还原式(16)化合物的酰胺基团以获得式(17)的腈化合物的步骤，以及
(c)使式(17)的腈化合物进行氢化反应以获得式(4)化合物的步骤：
其中P1和P2如权利要求1所定义。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于P1为Boc，并且P2为异丙基或叔丁基。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，使用氯甲酸酯或Boc2O作为活化剂。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的氮源化合物为氨气或铵盐。
19.如权利要求15所述的方法，其特征在于在步骤(b)中，利用三氟甲烷磺酸酐和Et3N或者氰尿酰氯和DMF进行所述还原。
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，利用选自钯、氯化镍(I)、氧化铂(IV)和氢氧化钯的金属进行所述氢化。
21.如权利要求15所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，利用氢氧化钯金属、乙酸和氢气进行所述氢化。
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