CN118459452A - 一种多聚adp核糖水解酶抑制剂及其应用 - Google Patents
一种多聚adp核糖水解酶抑制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新型PARG抑制剂及其药物组合物和用途。所述化合物如下式（I）所示。本发明提供的化合物对PARG具有很强的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高；。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域。具体的说，本发明涉及一种新型PARG抑制剂及其药物组合物和用途。
背景技术
多聚ADP核糖化是一种蛋白质翻译后修饰，主要有两类酶参与该修饰过程：一类是负责修饰的多聚ADP核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase, PARP）；另一类则是负责去修饰的多聚ADP核糖水解酶（poly(ADP-ribose)glycohydrolase，PARG）。PARP可被DNA损伤激活，然后以NAD+为底物，形成长达几百个ADP核糖基团的长链，即多聚ADP核糖[poly(ADP-ribose), PAR]链。依赖PAR链，PARP可募集多个互作蛋白，共同参与DNA的损伤修复。PARP抑制剂抗肿瘤药物已在临床上得到较多应用。而PARG是PARP的逆反应酶，其通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用。大量的临床前及临床研究表明，PARG是PARP抑制剂产生耐药性的其中关键因素。
研究表明，PARG抑制剂主要有两种抗肿瘤机制：1）合成致死。PARG参与DNA复制和多种DNA修复机制，包括单链断裂修复和复制叉重启。PARG抑制剂在高DNA复制压力的细胞中显示出了合成致死性，这种复制压力是由参与DNA复制和复制叉稳定的基因表达水平低引起的。此外，PARG失活、耗尽或抑制会使细胞对DNA损伤试剂（比如烷化剂替莫唑胺和甲磺酸甲酯）的敏感性增加。2）免疫激活。利用PARG抑制剂等来增强肿瘤细胞对免疫系统的可见性和敏感性的策略。由于PARG抑制剂导致DNA损伤积累，肿瘤细胞会产生更多的突变和新生抗原，从而被免疫系统识别和攻击。此外，PARG抑制剂还能够影响免疫信号通路，如抑制ATM在核内的PAR化，促进ATM与NEMO形成复合物，激活AKT信号通路，增强细胞存活和抗凋亡能力。同时，PARG抑制剂还能够诱导干扰素信号通路和免疫检查点分子的表达，增强免疫应答。
目前，在世界范围内尚无PARG抑制剂类药物上市，仅有两个化合物进入了早期临床研究阶段：IDE161（Ⅰ期，NCT05787587，结构尚未公开）和ETX-19477（Ⅰ期，NCT06395519，结构尚未公开）。临床前动物模型中，IDE161单用或联用对多个PARP1耐药性移植瘤模型具有较好抗肿瘤效果。鉴于PARG抑制剂在肿瘤治疗中的治疗潜力及其早期的开发阶段，PARG抑制剂尚需进行深入的研究。
发明内容
本发明提供一种新型PARG抑制剂及其药物组合物和用途。
根据本发明的目的，本发明提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
；
其中，
X1、X2、X3、X4各自独立地选自N、C和CR4，其中R4为H、卤素、取代或未取代的C1-3烷基，所述取代为被一个或多个H或卤素所取代；
Y、Z各自独立地选自N、C和CR5，其中R5为H、卤素、取代或未取代的C1-3烷基，所述取代为被一个或多个H或卤素所取代；
表示可为单键或双键；
R1选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自H、D、卤素、氨基和羟基；
Ra、Rb各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q2所取代，所述Q2选自H、D、卤素、氨基和羟基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成C3-8环烷基或3-10元杂环基，所述C3-8环烷基和3-10元杂环基被一个或多个Q3所取代，所述Q3选自H、D、卤素、氨基、羟基和C1-6烷基；
R2选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基被一个或多个Q4所取代，所述Q4选自H、D、卤素、氨基和羟基；
R3选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q5所取代，所述Q5选自H、D、卤素、氨基和羟基；
选自5-12元杂环基，所述5-12元杂环基被一个或多个Q6所取代，所述Q6选自H、D、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基和C3-8环烷基；
选自C3-8环烷基和3-10元杂环基，所述C3-8环烷基和3-10元杂环基被一个或多个Q7所取代，所述Q7选自H、D、卤素、氨基、羟基和C1-6烷基；
选自5-12元杂芳基，所述5-12元杂芳基被一个或多个Q8所取代，所述Q8选自H、D、卤素、氨基和羟基。
发明的效果
本发明提供的化合物对PARG具有很强的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。
附图说明
图1为化合物1的1H NMR谱图。
图2为化合物2的1H NMR谱图。
图3为化合物3的1H NMR谱图。
图4为化合物5的1H NMR谱图。
图5为化合物6的1H NMR谱图。
图6为化合物9的1H NMR谱图。
图7为化合物10的1H NMR谱图。
图8为化合物11的1H NMR谱图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。其中，附图不一定是按比例绘制的，局部特征可以被放大或缩小，以更加清楚的显示局部特征的细节；除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
一方面，本发明提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
；
其中，
X1、X2、X3、X4各自独立地选自N、C和CR4，其中R4为H、卤素、取代或未取代的C1-3烷基，所述取代为被一个或多个H或卤素所取代；
Y、Z各自独立地选自N、C和CR5，其中R5为H、卤素、取代或未取代的C1-3烷基，所述取代为被一个或多个H或卤素所取代；
表示可为单键或双键；
R1选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自H、D、卤素、氨基和羟基；
Ra、Rb各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q2所取代，所述Q2选自H、D、卤素、氨基和羟基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成C3-8环烷基或3-10元杂环基，所述C3-8环烷基和3-10元杂环基被一个或多个Q3所取代，所述Q3选自H、D、卤素、氨基、羟基和C1-6烷基；
R2选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基被一个或多个Q4所取代，所述Q4选自H、D、卤素、氨基和羟基；
R3选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q5所取代，所述Q5选自H、D、卤素、氨基和羟基；
选自5-12元杂环基，所述5-12元杂环基被一个或多个Q6所取代，所述Q6选自H、D、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基和C3-8环烷基；
选自C3-8环烷基和3-10元杂环基，所述C3-8环烷基和3-10元杂环基被一个或多个Q7所取代，所述Q7选自H、D、卤素、氨基、羟基和C1-6烷基；
选自5-12元杂芳基，所述5-12元杂芳基被一个或多个Q8所取代，所述Q8选自H、D、卤素、氨基和羟基。
在某些实施方案中，所述Y和Z各自独立地选自N和C。
在某些实施方案中，所述化合物具有如式(I-A)或式(I-B)所示的结构，
；
其中，所述R1、Ra、Rb、R2、R3、、和如前任一项实施方式所定义。
在某些实施方案中，所述X1、X2、X3和X4各自独立地选自CR4，其中R4为H。
在某些实施方案中，所述化合物具有如式(I-A-1) 、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-B-1)或(I-B-2)所示的结构，
；
其中，所述R1、Ra、Rb、R2、R3、、和如前任一项实施方式所定义。
在某些实施方案中，所述R1选自H、氰基和C1-3烷基，所述C1-3烷基被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自H、F、Cl和Br。
在某些实施方案中，所述R1选自H、-CN、-CH3、-CH2F和-CF3。
在某些实施方案中，所述Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成C3-5环烷基或4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有1-2个杂原子，所述杂原子选自O，所述C3-5环烷基和4-6元杂环基被一个或多个Q3所取代，所述Q3选自H、F、Cl、Br和C1-3烷基。
在某些实施方案中，所述Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成、、、或。
在某些实施方案中，所述R2选自H、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基被一个或多个Q4所取代，所述Q4选自H、F、Cl和Br。
在某些实施方案中，所述R2选自-CN、-CHF2、-CF3、-O-CF3。
在某些实施方案中，所述R3选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基被一个或多个Q5所取代，所述Q5选自H。
在某些实施方案中，所述R3选自H和-CH3。
在某些实施方案中，所述选自6-8元杂环基，所述6-8元杂环基含有1-3个杂原子，所述杂原子选自N和O，所述6-8元杂环基被一个或多个Q6所取代，所述Q6选自H和C1-3烷基。
在某些实施方案中，所述选自、、、、和。
在某些实施方案中，所述选自C3-6环烷基和4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有1-2个杂原子，所述杂原子选自N和O，所述C3-6环烷基和4-6元杂环基被一个或多个Q7所取代，所述Q7选自H和C1-3烷基。
在某些实施方案中，所述选自、、、、、、和。
在某些实施方案中，所述选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基含有1-3个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，所述5-6元杂芳基被一个或多个Q8所取代，所述Q8选自H。
在某些实施方案中，所述选自和 。
本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下所示的结构之一：
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、、
、、、。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含前述任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫喱、糖浆、酏剂、酊剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣丸、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂或立即释放剂中的任一种。
另一方面，本发明提供前述任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者前述的药物组合物在制备治疗和/或预防PARG相关疾病的药物中的应用。
在某些实施方案中，所述PARG相关疾病包括癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、病毒感染、衰老和器官移植排斥。
在某些实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、骨癌、神经细胞癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、绒毛膜癌、多发性骨髓癌、基底细胞癌、畸胎瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、乳头状瘤、芽状神经胶质瘤、肉瘤（包括但不限于软骨肉瘤、组织肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤）黑素瘤、血管瘤、瘢痕瘤、鳞状细胞癌、星细胞瘤、淋巴瘤（包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤）、呼吸道癌（包括但不限于肺癌，例如小细胞、非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸模肺母细胞瘤）、头颈癌（包括但不限于头癌、颈癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔癌）、乳癌（包括但不限于浸润性导管癌、小叶癌、原位导管癌和小叶癌）、消化道癌（包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、直肠癌、胃癌、小肠癌以及唾液腺癌）、甲状腺癌、副甲状腺癌及其远距离转移灶、肝癌（包括但不限于肝细胞癌、具有或不具有纤维板层形式的干细胞癌、胆管细胞癌以及混合型肝细胞胆管细胞癌）、白血病（包括但不限于急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病）、脑癌（包括但不限于脑干和垂体神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、小脑和大脑星细胞瘤、室鼓膜瘤以及神经外胚瘤和松果腺瘤）、生殖器官癌（包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤）、尿道癌、眼癌（包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤）、皮肤癌（包括但不限于卡波西肉瘤、鳞状细胞瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌）、肾实质癌、肾癌等相关癌症。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至25个碳原子的直链或支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
上述烷基从母体原子上除去一个氢原子所衍生的残基，即“亚烷基”。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个（例如3、4、5、6、7和8个）碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元（例如7、8、9或10元）。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
。
术语“桥环烷基”指 5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元（例如7、8、9或10元）。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括、、等；优选和。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环非芳香性环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代（即形成亚砜或砜），但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个（例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个）环原子，其中1～4个（例如1、2、3和4个）是杂原子；更优选包含3至8个环原子（例如3、4、5、6、7和8个），其中1-3个（例如1、2和3个）是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的非芳香性多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫 的杂原子，所述的硫可任选被氧代（即形成亚砜或砜），其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元（例如7、8、9或10元）。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的非芳香性多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代（即形成亚砜或砜），其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元（例如7、8、9或10元）。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
和。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的非芳香性多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代（即形成亚砜或砜），其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元（例如7、8、9或10元）。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
。
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
和等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
和。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元（例如5、6、7、8、9或10元），更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
和。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记（18F同位素）代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳（11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素）代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1~5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，以及有机碱。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10%，并且有时更优选地在±5%之内。 如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30 °C温度范围。
本公开的合成工艺可以容许多个官能团，因此可以使用各种被取代的起始物质。这些工艺大体上提供了在整个工艺结束或快结束时所希望的最终化合物，不过在某些情况下可能需要将该化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。
本公开的化合物可以使用可商购的起始物质、文献中已知的化合物，或由易于制备的中间物，通过采用标准合成方法和本领域技术人员已知或技术人员根据本文的传授内容显而易见的程序，以多种方式制备。用于制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和操作可以从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。尽管不局限于任一或若干来源，但以引用的方式并入本文中的经典教科书，如Smith ,M .B .,March ,J .,March’Advanced Organic Chemistry:Reactions ,Mechanisms ,and Structure ,第5版,John。
以下有关合成方法的描述被设计用于说明而非限制用于制备本公开化合物的通用程序。具有本文所描述各式的本发明所述化合物可以根据以下代表性合成方法中所说明的程序，由可商购的起始物质或可以使用文献程序制备的起始物质制备。各方案中的变量(例如R1和R2等如本文所定义)。本领域技术人员应注意到，在本文所描述的反应工序和合成方案期间，某些步骤的次序可以变化，如保护基的引入和移除。本领域的普通技术人员将认识到，可能需要使用保护基保护某些基团免受反应条件影响。保护基还可以用于区别分子中的类似官能团。保护基的清单以及引入和移除这些基团的方法可见于Greene, T.W.,Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley&Sons:New York, 1999。
优选的保护基包括但不限于：
对于羟基部分：TBS、苯甲基、THP、Ac；
对于羧酸：苯甲酯、甲酯、乙酯、烯丙基酯；
对于胺：Fmoc, Cbz, BOC, DMB, Ac, Bn, Tr, Ts、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、亚苯甲基胺；
对于二醇：Ac(×2)、TBS(×2)或当连在一起时是丙酮；
对于硫醇：Ac；
对于苯并咪唑：SEM、苯甲基、PMB、DMB；
对于醛：二烷基缩醛，如二甲氧基乙缩醛或二乙基乙酰基。
在本文所描述的反应方案中，可以制造出多种立体异构体。当未指示特定立体异构体时，这应理解为意思指可以由该反应制造的所有可能的立体异构体。本领域普通技术人员应认识到，所述反应可以被优化以优先得到一种异构体，或可以设计出新的方案以制造单一异构体。如果制造出混合物，则可以使用如制备型薄层色谱法、制备型HPLC、制备型手性HPLC或制备型SFC等技术分离异构体。
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。
1H-NMR谱Bruker-400或OXFORD-AS500核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数（J）接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；brs，宽峰。质谱使用Quattro MicroTM API三重四极杆质谱仪。
实施例1
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺（化合物1）的制备
，
4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
三光气（485 mg, 1.63 mmol）溶于DCM,，0 ℃下加入Py（430.9 mg, 5.448 mmol），10 min后加入环丙胺（459 mg, 4.54 mmol）的DCM溶液，2 h后，加入 TEA（1.3 mL, 9.08mmol）和哌嗪-1-甲酸苄基酯（1g, 4.54 mmol）的DCM溶液，室温下反应，3 h后TLC监测反应完全，反应体系中加水稀释，二氯甲醇提取，有机相减压蒸除有机溶剂，残留物用快速柱层析分离（PE : EA = 1 : 1）。得淡黄色固体1.13 g，收率为82%.
MS m/z (ESI) [M+H]+: 304.16.
N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺
，
将4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯（500 mg, 1.65 mmol）溶于MeOH（5mL）中，然后加入Pd/C（30 mg, 10%），置换H2 ，于室温下反应过夜。12 h后TLC监测反应完成。通过硅藻土过滤，滤液减压蒸除有机溶剂，得到透明液体235 mg, 收率为84%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 170.12.
6-苄硫基-4-氯吲唑
，
将化合物6-溴-4-氯-1H-吲哚（3 g，12.96 mmol）和苄硫醇（4.83 g，38.88 mmol）溶于1,4-Dioxance（20 mL）中，搅拌下加入DIPEA（6.77 mL，38.88 mmol）、Xantphos（749.92mg, 1.30 mmol）和Pd2(dba)3（593 mg，0.65 mmol）。加料完毕后置换N2，将体系温度升至100℃。4 h后TLC检测反应完全。反应体系中加水稀释，乙酸乙酯提取，有机相减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离（PE：EA=5：1）。得目标产物3.4 g，收率为96%。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40 – 7.34(m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 4.34 (s,2H)。
MS-ESI:275.2 [M+H]+ 。
5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
，
在冰浴下，向化合物肼碳硫酰胺（5 g，54.9 mmol）和2，2-二氟乙酸（10.5 g，109.8mmol）的混合体系中缓慢加入POCl3（16.8 g，109.8 mmol）。加料完毕后继续搅拌10 min，然后升至室温下反应。3h后TLC监测反应完全。将体系缓慢加入到冰水中，调节体系pH = 6。过滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥至恒重。得目标产物4.9 g。收率为59%。
MS-ESI: 152.3 [M+H] +。
2-溴-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
，
将化合物5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺（4.9 g，32.5 mmol）溶于48% HBr（40mL）中,然后加入水（33 mL）。将体系降温至0℃，再加入CuBr（870 mg，6.2 mmol）。随后向体系中滴加NaNO2（2.7 g，39 mmol）的水溶液（85 mL）。加料完毕后自然升至室温下反应。过夜，次日TLC监测反应完全。用饱和NaHCO3调节体系pH = 8，向体系中加入乙酸乙酯，滤去不溶物并分液，有机相干燥，减压除去溶剂，得目标产物5.7g，收率为81%。
MS-ESI: 214.9/216.9 [M+H] +。
2-（6-苄硫基）-4-氯-1H-吲唑-1-基）-5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑
，
将6-苄硫基-4-氯吲唑（3.4 g，12.37 mmol）和2-溴-5-（二氟甲基）-1，3，4-噻二唑（3.99 g，18.56 mmol）溶于DMF（20 mL）中，搅拌下加入Cs2CO3（4.03 g，12.37 mmol）。加料完毕后置换N2，将体系温度升至60 ℃。2 h后TLC检测反应完全。反应体系中加水稀释，乙酸乙酯提取，有机相减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离（PE：EA=5：1）。得目标产物3.0g，收率为60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 )： δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H),7.44 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.00 (t, J = 52 Hz, 1H),4.32 (s, 2H)。
MS-ESI:409.01 [M+H]+ 。
4-氯-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰氯
，
将化合物2-（6-苄硫基）-4-氯-1H-吲唑-1-基）-5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑（1.4g，3.42 mmol）溶于MeCN（10 mL）中，搅拌下加入AcOH（1.85 mL）和H2O（2.9 mL）。然后在0 ℃下，加入1，3-二氯-5，5-二甲基海因（1.01 g，5.14 mmol），投料完毕后将反应体系体系升至室温。2 h后TLC检测反应完全。反应体系中加水稀释，二氯甲烷提取。有机相减压蒸去溶剂，得目标产物1.0 g，收率为80%。
MS-ESI:385.9 [M+H]+ 。
4-氯-N-1-氰基环丙基-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰胺
，
将化合物1-氨基-环丙基氰基盐酸盐（369.37 mg，3.12 mmol）、DMAP（15.86 mg，0.13 mmol）和DIPEA（1.0 mL，5.71 mmol）溶于DCM（8 mL）中，0 ℃下加入4-氯-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰氯（1.0 g，2.6 mmol），投料完毕后将体系升至室温。4 h后TLC检测反应完全。反应体系中加水稀释，乙酸乙酯提取。有机相减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离（PE：EA=3：1）。得目标产物300mg，收率为25%。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) :δ 9.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),6.99 (t, J = 56 Hz, 1H), 1.65- 1.61(m, 2H), 1.48 – 1.44 (m, 2H)。
MS-ESI:409.01 [M+H]+。
化合物1
，
将化合物4-氯-N-1-氰基环丙基-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰胺（100.00 mg，0.24 mmol）溶于1,4-Dioxance（5mL）中，然后加入N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺（40.6 mg, 0.48 mmol）、BINAP（14.46 mg，0.24 mmol）、Pd(OAc)2（5.22 mg，0.24mmol）和Cs2CO3（151.26 mg，0.46 mmol）。投料完毕后置换N2，将体系升至100 ℃。过夜，TLC检测反应完全。体系中加水稀释，乙酸乙酯提取，有机相减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离（DCM：MeOH=15：1）得白色固体40.2 mg，收率为30%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.24 (d, J =1.39 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.62 (t, J = 4.56 Hz,4H), 3.34 (s, 4H), 2.71 – 2.67 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.43 – 1.41 (m,2H), 0.76-0.71 (m, 2H), 0.53 – 0.49 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 564.14.
实施例2
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)哌嗪-1-甲酰胺（化合物2）
，
4-[(1-甲基环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以1-甲基环丙胺（322.14 mg, 4.54 mmol）为原料，化合物的合成方法同4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯，得白色固体1.10 g，收率为76%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 318.17.
4-{[甲基(甲基环丙基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
将4-[(1-甲基环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯（500 mg, 1.65 mmol）溶于四氢呋喃，0 ℃下加入60 %NaH（79 mg, 3.30 mmol），15 min后加入MeI（468,4 mg, 3.3mmol）,室温下反应，12 h后TLC检测反应完全。反应体系中加水稀释，乙酸乙酯提取，有机相减压蒸除有机溶剂，残留物用快速柱层析分离（DCM : MeOH = 15 : 1）。得白色固体365mg，收率为70%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 318.67.
N-甲基-N-(甲基环丙基)哌嗪-1-甲酰胺(N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-{[甲基(甲基环丙基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（200 mg, 0.60 mmol）为原料，化合物合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺，得白色固体98.8 mg，收率为83%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 198.15.
化合物2
，
以4-氯-N-1-氰基环丙基-1-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100 mg, 0.24 mmol）和N-甲基-N-(甲基环丙基)哌嗪-1-甲酰胺（47.3 mg, 0.48mmol）为原料，合成方法同化合物 1，得黄色固体28.2 mg，收率20%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H),6.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.52 (q, J = 4.0, 4H), 3.45 (dd, J =6.0, 2.8 Hz, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.67 – 1.65 (m, 2H), 1.48 – 1.44 (m, 2H),1.41 (s, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.66 – 0.63 (m, 2H) .
MS m/z (ESI) [M+H]+: 592.17.
实施例3
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物3）的制备
，
4-{[(环丙基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯（50 0mg, 1.65 mmol）为原料，合成方法同4-{[甲基(甲基环丙基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯。得白色固体365.0 mg，收率为70%。
MS m/z (ESI) [M+H]+:318.67.
N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-{[(环丙基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（200 mg, 0.63 mmol）为原料，化合物合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺，得白色固体108.4 mg，收率为93%。
MS m/z (ESI) [M+H]+:184.14.
化合物 3
，
将4-氯-N-1-氰基环丙基-1-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100 mg, 0.24 mmol）溶于1,4-Dioxance（3 mL）中，然后加入N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（44.0 mg, 0.48 mmol）、Ruphos-Pd-G3（20 mg, 0.012 mmol）和Cs2CO3（152 mg,0.48 mmol）。投料完毕后置换N2，将体系升至100 ℃。过夜，12 h后TLC检测反应完全。体系中加水稀释，乙酸乙酯提取，有机相减压蒸除有机溶剂，残留物用快速柱层析分离（DCM：MeOH = 15：1），得黄褐色固体25.5 mg，收率19%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H),7.28 (s, 1H), 6.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 3.65 – 3.62 (m, 4H), 3.48 – 3.45 (m,4H), 2.90 (s, 3H), 2.67 – 2.64 (m, 1H), 1.67 – 1.64 (m, 2H), 1.48 – 1.43 (m,2H), 0.78 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.69 – 0.67 (m, 2H) .
MS m/z (ESI) [M+H]+: 578.15.
实施例4
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-环戊基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物4）的 制备
，
4-[(环戊基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以环戊胺（381.36 mg, 4.54 mmol）为原料，化合物的合成方法同4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯，得褐色固体1.08 g，收率为72%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 332.19。
4-{[环戊基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以4-[(环戊基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯（500 mg, 1.51 mmol）为原料，化合物合成方法同4-{[(环丙基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯，得褐色粉末391 mg，收率为75%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 346.20.
N-环戊基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-{[环戊基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（200 mg, 0.58 mmol）为原料，化合物合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺，得褐色固体103.3 mg，收率为84%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 212.16.
化合物 4
，
以4-氯-N-1-氰基环丙基-1-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100 mg, 0.24 mmol）和N-环己基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（50.7mg, 0.48mmol）为原料，合成方法同化合物3，得黄白色固体23.6 mg，收率16%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (t, J = 1.08 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H),3.49 (dd, J = 16.2, 5.8 Hz, 9H), 2.79 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.99-1.92 (m,2H), 1.66 – 1.63 (m, 4H), 1.47 – 1.43 (m, 2H), 1.41 – 1.37 (m, 2H), 1.35 –1.28 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 606.18.
实施例5
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-环己基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物5）
，
4-[(环己基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以环己胺（445.33 mg, 4.54 mmol）为原料，化合物的合成方法同4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯，得白色固体1.23 g，收率为79%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 342.20.
4-{[环己基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以4-[(环己基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯（400 mg, 1.16 mmol）为原料，化合物合成方法同4-{[(环丙基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯，得白色粉末281 mg，收率为67%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 360.22.
N-环己基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-{[环己基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（200 mg, 0.55 mmol）为原料，化合物合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺，得褐色固体110.3 mg，收率为87%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 226.18.
化合物5
，
以4-氯-N-1-氰基环丙基-1-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100 mg, 0.24 mmol）和N-环己基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（54.0 mg, 0.48 mmol）为原料，合成方法同化合物3，得黄色固体32.2 mg，收率22%。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.29 (s,1H), 7.24 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.8Hz, 2H), 1.76 – 1.73 (m,2H), 1.62 – 1.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 4.7 Hz, 2H),1.44 – 1.42(m, 4H), 1.18 – 1.177 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 620.20.
实施例6
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（化合物6）的制备
，
4-[(3,4,5,6-四氢-2H-氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以四氢吡喃-4-胺（458.90 mg, 4.54 mmol）为原料，化合物的合成方法同4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯，得淡黄色固体1.02 g，收率为65%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 348.18.
4-{[甲基(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以4-[(3，4，5，6-四氢-2H-氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯（400 mg, 1.15 mmol）为原料，化合物合成方法同4-{[(环丙基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯，得到白色固体320 mg，收率为77%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 362.20.
N-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-{[甲基(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（200mg, 0.55 mmol）为原料，化合物合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺，得白色粉末103.6mg，收率为82%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 228.16.
化合物6
，
以4-氯-N-1-氰基环丙基-1-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100 mg, 0.24 mmol）和N-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（54.5 mg, 0.48 mmol）为原料，合成方法同化合物1，得亮黄色固体20.2 mg，收率14%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),7.00 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.51 – 3.46 (m, 13H), 2.84 (s, 3H),1.89 – 1.81 (m, 2H), 1.72 – 1.65 (m, 4H), 1.49 – 1.45 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 622.18.
实施例7
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（化合物 7）
，
4-{[(1-甲基四氢吡啶-4-基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以四氢吡喃-4-胺（517.56 mg, 4.54 mmol）为原料，化合物的合成方法同4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯，得黄色固体1.31 g，收率为80%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 361.21.
4-{[甲基(1-甲基六氢吡啶-4-基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯
，
以4-{[(1-甲基四氢吡啶-4-基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（40 0mg, 1.11mmol）为原料，化合物合成方法同4-{[(环丙基(甲基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯，得到粉白色固体350 mg，收率为84%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 375.23.
N-甲基-N-(1-甲基六氢吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-{[甲基(1-甲基六氢吡啶-4-基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯（200 mg,0.53 mmol）为原料，化合物合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺，得粉白色固体100.5 mg，收率为79%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 241.19.
化合物7
，
以4-氯-N-1-氰基环丙基-1-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100 mg, 0.24 mmol）和N-甲基-N-(1-甲基六氢吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（57.6 mg,0.48 mmol）为原料，合成方法同 化合物 1，得黄色固体30.2 mg，收率20%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.01 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 3.48(s, 1H), 3.34 – 3.32 (m, 6H), 3.14 – 3.11 (m,10H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 – 2.25(m, 2H), 2.01 – 2.00(m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 635.21.
实施例 8
N-环丙基-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物8）的制备
，
6-(苄硫基)-4-氟-1H-吲唑
，
以6-溴-4-氟吲哚（4.0 g，18.5 mmol）为原料，该化合物的合成同6-苄硫基-4-氯吲唑，得黄色粉末4.33 g，收率为62%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 5H), 7.14 (s,1H), 6.80 (s, 1H), 5.29 (s, 1H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 259.07.
2-(6-(苄硫基)-4-氟-1H-吲唑-1-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
，
以6-(苄硫基)-4-氟-1H-吲唑（4.33 g, 9.28 mmol）为原料，该化合物的合成方法同2-（6-苄硫基）-4-氯-1H-吲唑-1-基）-5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑。得淡黄色产物3.5 g，收率为95%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 – 7.59 (m,5H), 6.99 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 393.04.
1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-1H-吲唑-6-磺酰氯
，
以2-(6-(苄硫基)-4-氟-1H-吲唑-1-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑（1.8 g,5.0 mmol）为原料，该化合物合成方法同4-氯-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰氯。得黄褐色液体1.2 g，收率为67%。
MS m/z (ESI) [M+H]+: 368.94.
1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺
，
以1-氨基-环丙基甲基盐酸盐（708 mg, 6.0 mmol）和1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-1H-吲唑-6-磺酰氯（1.96 g, 5.0 mmol）为原料，该化合物合成方法同4-氯-N-1-氰基环丙基-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰胺。得白色粉末产物387.7 mg，收率为19%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 – 7.55 (m,1H), 7.01 (t, J = 56 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 1.29 – 1.28 (m,3H), 0.86 – 0.82 (m, 2H), 0.57 – 0.54 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 404.04.
化合物8
，
将1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（50 mg, 0.124 mmol）溶于DMSO（5 mL）中，加入N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（45.4 mg, 0.248 mmol）、DIPEA（0.11 mL, 0.62 mmol），于130 ℃反应，3 h后TLC检测反应完全。反应体系中加水稀释，乙酸乙酯提取。有机相减压蒸除有机溶剂，残留物用快速柱层析分离（DCM : MeOH = 30 : 1）。得淡黄色粉末产物31.96 mg，收率为46%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.21 (d, J =1.34 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.64 –3.62 (m, 4H), 3.42 – 3.39 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.84 – 0.81(m, 2H), 0.76 – 0.72 (m, 2H), 0.51 – 0.47 (m, 4H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 567.17.
实施例9
N-环戊基-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物9）的制备
，
化合物9
，
以1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（50.00 mg, 0.12 mmol）和N-环戊基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（52. 4 mg, 0.24mmol）为原料，合成方法同化合物8，得到淡黄色固体20.02 mg，收率28%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.24 (s, J = 1.2Hz,1H), 7.00 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.08 Hz, 1H),3.50 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 4H), 3.43 (q, J = 4.3, 3.6 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H),1.62 – 1.59 (m, 4H), 1.33 – 1.30 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 0.88 – 0.85 (m, 2H),0.54 – 0.52 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 595.20.
实施例10
N-环己基-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物10）的制备
，
化合物10
，
以1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（50.00 mg, 0.12 mmol）和N-环己基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（55.8 mg, 0.24 mmol）为原料，合成方法同化合物8，得到淡黄色固体35.69 mg，收率49%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.24 (d, J =1.28 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.70 – 3.64(m, 1H),3.47 – 7.44 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J =12.0 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 12.2, 3.3 Hz, 2H),1.44 – 1.38 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.55 – 0.51 (m,2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 609.22.
实施例11
4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（化合物11）的制备
，
化合物11
，
以1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（50.00 mg, 0.12 mmol）和N-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（56.3 mg, 0.24 mmol）为原料，合成方法同化合物8，得到淡黄色固体20.0 mg，收率27%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.08 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz,1H),3.38 – 3.29 (m, 12H), 2.72 (s, 3H), 1.71 (td, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 1.54(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.42 – 0.35 (m,2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 611.20.
实施例12
4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（化合物12）的制备
，
化合物12
，
以1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（50.00 mg, 0.12 mmol）和N-甲基-N-(1-甲基六氢吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺（59.6mg, 0.24 mmol）为原料，合成方法同化合物8，得到淡黄色固体16.61 mg，收率22%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.01 (t, J = 52 Hz, 1H), 3.48(s, 1H)，3.34 – 3.32 (m, 6H), 3.14 – 3.11 (m,10H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 – 2.25(m, 2H), 2.01 – 2.00(m, 2H),1.68 (d, J = 12 Hz, 3H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 624.23.
实施例13
（N-环丙基-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺）（化合物13）的制备
，
2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-甲酸苄酯
，
将化合物肼基甲酸苄酯（10g, 60.16mmol）溶于DCM（50mL）中，于冰水浴下加入TEA（12.5mL, 90.24mmol），20min后于冰水浴下滴加2,2-二氟乙酸酐（7.8mL, 66.2mmol），加料完毕于室温反应1h。TLC监测反应完全。体系减压除去溶剂，残留物使用快速柱层析法纯化，得到目标产物14.5g，白色固体，收率99%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.49 – 7.23(m, 5H), 6.37 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H)。
MS-ESI: 243.3 [M-H] -。
2,2-二氟乙酰肼
，
将化合物2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-甲酸苄酯（14.5g, 59.4mmol）溶于甲醇（50mL）中，加入10%Pd/C（1.57g），置换氢气3次，于室温反应过夜。TLC监测反应完全。抽滤，滤液减压除去溶剂，得到目标产物6.2g，收率94%。
6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
，
将化合物5-溴-3-氟-吡啶-2-胺（10g, 0.052 mol）溶于乙醇（40 mL）中，加入2-氯-2-甲酰基乙酸乙酯（11.8g, 0.078mol），置换氮气三次，于80℃加热过夜。次日TLC监测反应完全。降温，将体系减压除去溶剂，残留物使用快速柱层析法纯化。得到目标产物4.3g，白色固体，收率29%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
6-苄硫基-8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
，
将化合物6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（4.3g, 14.98m mol）溶于1,4-dioxane（30 mL），依次加入DIPEA（5.8g, 44.94 mmol）、Xantphos（865mg, 1.5mmol）和Pd2(dba)3（686mg, 0.75mmol），置换氮气三次，用注射器加入苄硫醇(2.6mL, 22.47mmol)，于100℃下反应3h。TLC监测反应完全。将体系冷却，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相减压除去溶剂，残留物使用快速柱层析法纯化。得到目标产物3.9g，橙色固体，收率79%。
MS-ESI: 331.0 [M+H] +.
6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
，
将化合物6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（3.9g, 11.8mmol）溶于甲醇：水=3:1（30mL : 10mL）的混合溶剂中，然后加入THF（15mL）助溶，加入LiOH·H2O（2.48g, 59mmol）。加料完毕于50℃加热反应3h。TLC监测反应完全。将体系减压除去溶剂，调节pH至3~4左右，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后直接用于下一步。得到目标产物3.1g，黄色固体，收率88%。
6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯
，
将6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（3.1g, 10.32 mmol）溶于二氯甲烷（20 mL），然后于冰水浴下加入草酰氯（1.3mL, 15.48mmol）和DMF（2滴），加料完毕于RT反应1h。TLC监测反应完全。体系中减压除去溶剂，直接用于下一步。
6-(苄硫基)-N'-(2,2-二氟乙酰基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰肼
，
将化合物6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯（10.32 mmol）溶于DCM（30 mL）中，加入DIPEA（4g, 30.96mmol）。然后在-60℃下，加入2,2-二氟乙酰肼（1.15g,10.32mmol）的THF（3mL）溶液。加料完毕将体系升至室温反应过夜。TLC监测反应完全。向体系中加入水，用二氯甲烷萃取。有机相减压除去溶剂，残留物通过快速柱色谱纯化。得到目标产物2.7g，黄色固体，收率67%。
MS-ESI: 317.0 [M+H] +.
2-(6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
，
将化合物6-(苄硫基)-N'-(2,2-二氟乙酰基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰肼（2.7g, 6.85mmol）溶于甲苯（30 mL）中，加入劳森试剂（3g, 7.54mmol）。加料完毕于110℃加热反应过夜。TLC监测反应完全。向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相减压除去溶剂，残留物通过快速柱色谱纯化。得到目标产物2g，白色固体，收率74%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.67 (t, J =52.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz,2H), 7.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H).
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯
，
以2-(6-(苄硫基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑（400mg, 1.02mmol）can为原料，合成方法同4-氯-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰氯，得黄褐色液体，直接用于下一步。
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
，
将甲基环丙胺盐酸盐（241.5mg, 2.24mmol）和3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯（1.02mmol）为原料，合成方法同4-氯-N-1-氰基环丙基-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰胺。得到目标产物160mg，白色固体，收率39%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H),8.59 (s, 1H), 7.72 (t, J = 52Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.18(s, 3H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.54 – 0.40 (m, 2H).
化合物13
，
将3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺（70mg, 0.17mmol）溶于DMF（3mL）中，依次加入DIPEA（112mg, 0.87mmol）、N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（64mg, 0.35mmol），加料完毕于130℃加热反应过夜。TLC监测反应完全。向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相减压除去溶剂，残留物通过快速柱色谱纯化。得到目标产物40mg，白色固体，收率42%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H),8.39 (s, 1H), 7.68 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 4.0 Hz, 5H), 2.78 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.67(m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.47 - 0.40 (m, 2H).
MS-ESI: 567.2 [M+H] +。
实施例14
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-环丙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物14）的制备
，
N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
，
以3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯（2.54mmol）和氰基环丙胺盐酸盐（660mg, 5.59mmol）为原料，合成方法同4-氯-N-1-氰基环丙基-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰胺。得到目标产物480mg，白色固体，收率42%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H),8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 1.51 –1.46 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
化合物14
，
以N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺（50mg, 0.12mmol）为原料，合成方法同化合物8。得到目标产物18mg，黄色固体，收率27%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 7.69 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.66 -3.63 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.68 - 3.65 (m, 1H), 1.49 -1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.70 - 0.68 (m, 2H), 0.58 - 0.56 (m, 2H).
MS-ESI: 578.3 [M+H] +.
实施例15
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物15)的制备
，
4-(环丁基氨甲酰基)哌嗪1-甲酸苄酯
，
以环丁胺（1g, 14.02mmol）和哌嗪-1-甲酸苄基酯（3.1g, 14.02mmol）为原料，合成方法同4-[(环丙基氨基)羰基]哌嗪-1-甲酸苄基酯。得到目标产物3.2g，黄色固体，收率73%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 5H), 5.20 (s, 1H), 5.05 (s, 1H),4.10 – 3.97 (m, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 4H), 3.13 – 3.08 (m, 4H), 2.67 (s, 3H),2.07 – 1.96 (m, 4H), 1.64 – 1.47 (m, 2H).
4-(环丁基(甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
，
以4-(环丁基氨甲酰基)哌嗪1-甲酸苄酯（3.2g, 10.09mmol）为原料，合成方法同4-{[甲基(甲基环丙基)氨基]羰基}哌嗪-1-甲酸苄基酯。得到目标产物3.3g，黄色液体，收率99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 – 7.20 (m, 5H), 5.20 (s, 1H), 5.05 (s,1H), 4.14 – 3.94 (m, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 4H), 3.13 – 3.08 (m, 4H), 2.67 (s,3H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.64 – 1.49 (m, 2H).
N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
，
以4-(环丁基(甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯（3.3g, 9.96mmol）为原料，合成方法同N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺。得到目标产物1.5g，灰色粘稠液体，收率77%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 – 3.96 (m, 1H), 3.03 – 2.96 (m, 4H),2.75 – 2.57 (m, 7H), 2.11 – 1.95 (m, 4H), 1.66 – 1.46 (m, 2H).
化合物15
，
以N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺（100mg, 0.24mmol）和N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（94mg,0.48mmol）为原料，合成方法同化合物8。得到目标产物15mg，黄色固体，收率11%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H),8.65 (s, 1H), 7.70 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.22 -4.13 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.36 - 3.34 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.10 -2.01 (m, 4H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H).
MS-ESI: 592.2 [M+H]+ .
实施例16
N-环戊基-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物16）的制备
，
化合物16
，
以3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺（70mg, 0.17mmol）和N-环戊基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（73mg, 0.35mmol）为原料，合成方法同化合物13。得到目标产物35mg，黄色固体，收率35%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.09 (t, J=52.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.24 -4.19 (m, 1H),3.71 – 3.60 (m, 4H), 3.53 -3.51 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 6H),1.37 - 1.33 (m, 5H), 0.97 – 0.81 (m, 2H), 0.61 – 0.54 (m, 2H).
MS-ESI: 595.3 [M+H] +.
实施例17
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基) -3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-环戊基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物17）的制备
，
化合物17
，
以N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺（150mg, 0.36mmol）和N-环戊基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（153mg,0.72mmol）为原料，合成方法同化合物8。得到目标产物36mg，黄色固体，收率17%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.09(t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 1H), 3.71 -3.66 (m, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 5H), 1.62 -1.53 (m, 5H), 1.50 - 1.48 (m, 2H).
MS-ESI: 606.4 [M+H] +.
实施例18
4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物18）的制备
，
1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-氰基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺
，
以1-氨基-环丙基氰基盐酸盐（369.37 mg，3.12 mmol）和1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-1H-吲唑-6-磺酰氯（958 mg, 2.6 mmol）为原料，该化合物合成方法同4-氯-N-1-氰基环丙基-1-（5-二氟甲基）-1，3，4-噻二唑-2-基）-1H-吲唑-6-磺酰胺。得白色粉末产物226 mg，收率为21%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.28 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 1.50 – 1.46 (m, 2H), 1.46 – 1.42 (m,2H).
MS m/z (ESI) [M-H]-: 413.1.
化合物18
，
以1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-氰基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100mg, 0.242mmol）和N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（95mg, 0.484mmol）为原料，合成方法同化合物8。得淡黄色粉末产物119mg，收率为84%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),6.99 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.52 – 3.49 (m,4H), 3.47 – 3.45 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 4H), 1.74 - 1.62 (m,4H), 1.47 - 1.44 (m, 2H).
MS m/z (ESI) [M+H]+: 592.4.
实施例19
4-(6-(N-(1-甲基环丙基)氨基磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（化合物19）的制备
，
化合物19
，
以1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-N-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-6-磺酰胺（100mg, 0.248mmol）和N-环丁基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺（98mg, 0.496mmol）为原料，合成方法同化合物8。得到目标产物80mg，黄色固体，收率56%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.25 (s, 3H),7.00 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 4H), 3.45 –3.43 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 – 0.85(m, 4H), 0.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
MS-ESI: 579.4 [M-H] -.
效果实施例1 PARG酶抑制活性的测定
TR-FRET试验
操作步骤：
1) 在稀释板中用DMSO对化合物进行梯度稀释，化合物起始浓度为1000 nM，进行3倍稀释，稀释成10个浓度。
2) 将化合物用Echo转移到384反应板上，双复孔，每孔100nL。
3) 向反应板中每孔加入2.5 μL PARG酶溶液, 室温25 ℃孵育15分钟 。
4) 向反应板中每孔加入2.5 μL PARP1-PARylation酶溶液。
5) 1000rpm离心60秒，室温反应60分钟。
6) 5 μL His-Tb& SA-XL665混合液加入384反应板中。
7) 1000rpm离心60秒，室温反应60分钟。
8) 用BMG酶标仪读 665/615 nm 处的比值。
根据检测结果计算IC50。
IC50大小分为四个层次：++++，IC50<10nM; +++, IC50为10-100nM; ++, IC50为100-200nM; +, IC50>200nM。
本发明化合物IC50如下表1所示。
表1 化合物对PARG酶抑制的测定结果
| 化合物 | TR-FRET IC50 |
| 化合物1 | + |
| 化合物2 | ++ |
| 化合物3 | +++ |
| 化合物4 | + |
| 化合物5 | + |
| 化合物6 | + |
| 化合物7 | +++ |
| 化合物8 | ++ |
| 化合物9 | + |
| 化合物10 | + |
| 化合物11 | +++ |
| 化合物12 | +++ |
| 化合物13 | ++++ |
| 化合物14 | ++++ |
| 化合物15 | +++ |
| 化合物16 | +++ |
| 化合物17 | +++ |
| 化合物18 | +++ |
| 化合物19 | +++ |
由上述活性数据可以看出，本发明的多数化合物对PARG具有很强的抑制活性。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (23)
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
；
其中，
X1、X2、X3、X4各自独立地选自N、C和CR4，其中R4为H、卤素、取代或未取代的C1-3烷基，所述取代为被一个或多个H或卤素所取代；
Y、Z各自独立地选自N、C和CR5，其中R5为H、卤素、取代或未取代的C1-3烷基，所述取代为被一个或多个H或卤素所取代；
表示可为单键或双键；
R1选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自H、D、卤素、氨基和羟基；
Ra、Rb各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q2所取代，所述Q2选自H、D、卤素、氨基和羟基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成C3-8环烷基或3-10元杂环基，所述C3-8环烷基和3-10元杂环基被一个或多个Q3所取代，所述Q3选自H、D、卤素、氨基、羟基和C1-6烷基；
R2选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基被一个或多个Q4所取代，所述Q4选自H、D、卤素、氨基和羟基；
R3选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基被一个或多个Q5所取代，所述Q5选自H、D、卤素、氨基和羟基；
选自5-12元杂环基，所述5-12元杂环基被一个或多个Q6所取代，所述Q6选自H、D、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基和C3-8环烷基；
选自C3-8环烷基和3-10元杂环基，所述C3-8环烷基和3-10元杂环基被一个或多个Q7所取代，所述Q7选自H、D、卤素、氨基、羟基和C1-6烷基；
选自5-12元杂芳基，所述5-12元杂芳基被一个或多个Q8所取代，所述Q8选自H、D、卤素、氨基和羟基。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Y和Z各自独立地选自N和C。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如式(I-A)或式(I-B)所示的结构，
；
其中，所述R1、Ra、Rb、R2、R3、、和如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述X1、X2、X3和X4各自独立地选自CR4，其中R4为H。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如式(I-A-1) 、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-B-1)或(I-B-2)所示的结构，
；
其中，所述R1、Ra、Rb、R2、R3、、和如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自H、氰基和C1-3烷基，所述C1-3烷基被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自H、F、Cl和Br。
7.根据权利要求6所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自H、-CN、-CH3、-CH2F和-CF3。
8.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成C3-5环烷基或4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有1-2个杂原子，所述杂原子选自O，所述C3-5环烷基和4-6元杂环基被一个或多个Q3所取代，所述Q3选自H、F、Cl、Br和C1-3烷基。
9.根据权利要求8所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra和Rb与其所连接的碳原子共同链接成、、、或。
10.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自H、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基被一个或多个Q4所取代，所述Q4选自H、F、Cl和Br。
11.根据权利要求10所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自-CN、-CHF2、-CF3、-O-CF3。
12.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基被一个或多个Q5所取代，所述Q5选自H。
13.根据权利要求12所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3选自H和-CH3。
14.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自6-8元杂环基，所述6-8元杂环基含有1-3个杂原子，所述杂原子选自N和O，所述6-8元杂环基被一个或多个Q6所取代，所述Q6选自H和C1-3烷基。
15.根据权利要求14所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自、、、、和。
16.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自C3-6环烷基和4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有1-2个杂原子，所述杂原子选自N和O，所述C3-6环烷基和4-6元杂环基被一个或多个Q7所取代，所述Q7选自H和C1-3烷基。
17.根据权利要求16所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自、、、、、、和。
18.根据权利要求1或5所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基含有1-3个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，所述5-6元杂芳基被一个或多个Q8所取代，所述Q8选自H。
19.根据权利要求18所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自和。
20.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有以下所示的结构之一：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
21.一种药物组合物，该组合物包含如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求21所述的药物组合物在制备治疗和/或预防PARG相关疾病的药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述PARG相关疾病包括癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、病毒感染、衰老和器官移植排斥。
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