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CN117603577B - 一种光交联水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种光交联水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117603577B CN202311604982.0A CN202311604982A CN117603577B CN 117603577 B CN117603577 B CN 117603577B CN 202311604982 A CN202311604982 A CN 202311604982A CN 117603577 B CN117603577 B CN 117603577B
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Abstract

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种光交联水凝胶及其制备方法和应用。本发明提供的光交联水凝胶，包括以下质量百分含量的组分：1～4％抗菌肽嵌段共聚物，1～4％水凝胶骨架底物，0.1～1.2％光引发剂和余量水；所述抗菌肽嵌段共聚物中含有谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元，所述谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元的摩尔比为1:0.5～2；所述水凝胶骨架底物包括甲基丙烯酰化透明质酸钠、羧甲基壳聚糖或葡聚糖。本发明提供的光交联水凝胶在光辐照的的作用下会发生交联形成水凝胶从而预防创口表面发生粘连，利用本发明提供的光交联水凝胶用于预防宫腔粘连时可自行降解，无需二次宫腔操作，减少感染风险，操作简单，防粘连效果良好。

Description

一种光交联水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种光交联水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
子宫宫腔粘连是一种严重危害女性健康的疾病，子宫宫腔粘连会导致腹部疼痛、不孕、月经紊乱等疾病，除了自然因素外，很多人为的干预都可能会导致宫腔粘连的发生：如人工流产、宫腔内手术等。并且目前正在广泛推行的宫腔镜手术也会在更大的程度上增加宫腔粘连的风险。因此，预防宫腔粘连是十分必要的。
目前主要将水囊或者气囊在宫腔手术后放入宫腔，等到宫腔子宫内壁修复完后，将水囊或者气囊中的水或者气体放出，取出囊袋；本方法缺点是操纵复杂，灌入的水或者气体量不好掌握。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种光交联水凝胶及其制备方法和应用，本发明提供的光交联水凝胶在预防宫腔粘连方面具有良好的效果，且使用方法简单易操作。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种光交联水凝胶，包括以下质量百分含量的组分：
所述抗菌肽嵌段共聚物中含有谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元，所述谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元的摩尔比为1:0.5～2；
所述水凝胶骨架底物包括甲基丙烯酰化透明质酸钠、羧甲基壳聚糖或葡聚糖。
优选的，所述光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂、异丙基硫杂葱酮或2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮。
优选的，所述抗菌肽嵌段共聚物的制备方法包括以下步骤：
将烷基胺、谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐和赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于有机溶剂中进行开环聚合反应，得到聚合物；
将所述聚合物和混合酸混合进行脱保护反应后和乙醚混合进行固液分离，得到所述抗菌肽嵌段共聚物；所述混合酸为三氟乙酸和乙酸的混合液。
优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲亚砜；
所述开环聚合反应的时间为46～50h。
优选的，所述固液分离后还包括：将所述固液分离得到的固体进行乙醚洗涤后干燥。
优选的，所述甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备方法包括以下步骤：
将透明质酸钠溶解于水中，得到透明质酸钠水溶液；
将所述透明质酸钠水溶液和甲基丙烯酸酐混合后进行孵育，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。
优选的，所述孵育的温度为-6～-2℃，时间为3～5h。
优选的，所述孵育后还包括：将所述孵育后体系进行透析后冻干，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。
本发明还提供了上述技术方案所述光交联水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将抗菌肽嵌段共聚物、水凝胶骨架底物、光引发剂和水混合后进行光辐照交联，得到所述光交联水凝胶。
本发明还提供了上述技术方案所述光交联水凝胶或上述技术方案所述的制备方法制备得到的光交联水凝胶作为预防创伤组织粘连药物的应用。
本发明提供了一种光交联水凝胶，包括以下质量百分含量的组分：1～4％抗菌肽嵌段共聚物，1～4％水凝胶骨架底物，0.1～1.2％光引发剂和余量水；所述抗菌肽嵌段共聚物中含有谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元，所述谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元的摩尔比为1:0.5～2；所述水凝胶骨架底物包括甲基丙烯酰化透明质酸钠、羧甲基壳聚糖或葡聚糖。本发明提供的光交联水凝胶在光辐照的的作用下会发生交联形成水凝胶从而预防创口表面发生粘连，利用本发明提供的光交联水凝胶作为防粘连药物可自行降解，无需二次宫腔操作，减少感染风险，防粘连效果好。
附图说明
图1为实施例1制备得到的光交联水凝胶的实物图；
图2为实施例1制备得到的光交联水凝胶的SEM图。
具体实施方式
本发明提供了一种光交联水凝胶，包括以下质量百分含量的组分：
所述抗菌肽嵌段共聚物中含有谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元，所述谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元的摩尔比为1:0.5～2；
所述水凝胶骨架底物包括甲基丙烯酰化透明质酸钠、羧甲基壳聚糖或葡聚糖。
以质量百分含量计，本发明提供的光交联水凝胶包括1～4％抗菌肽嵌段共聚物，优选为2～3％。在本发明中，所述抗菌肽嵌段共聚物的制备方法优选包括以下步骤：
将烷基胺、谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐和赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于有机溶剂中进行开环聚合反应，得到聚合物；
将所述聚合物和混合酸混合进行脱保护反应后和乙醚混合进行固液分离，得到所述抗菌肽嵌段共聚物；所述混合酸优选为三氟乙酸和乙酸的混合液。
本发明将烷基胺、谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐和赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于有机溶剂中进行开环聚合反应，得到聚合物。在本发明中，所述烷基胺优选为乙胺、丙胺、丁胺或戊胺，更优选为丁胺。在本发明中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲亚砜，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。在本发明中，所述烷基胺和谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐(Bz-Glu-NCA)的摩尔比优选为1:4～6，更优选为1:5。在本发明中，所述谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐和赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐(Bz-Lys-NCA)的质量比优选为1:0.5～3，更优选为1:1～1.5。本发明对所述有机溶剂的用量无特殊限定，只要能够溶解完全即可。
在本发明中，所述开环聚合反应的温度优选为室温，所述室温的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；所述开环聚合反应的时间优选为46～50h，更优选为48～49h。在本发明中，所述开环聚合反应优选伴随搅拌，本发明对所述搅拌的转速无特殊要求，只要能够充分反应即可。在本发明中，所述开环聚合反应优选在无氧环境下进行，本发明对形成无氧环境的方式无特殊要求，采用本领域常规的方式即可。
得到聚合物后，本发明将所述聚合物和混合酸混合进行脱保护反应后和乙醚混合进行固液分离，得到所述抗菌肽嵌段共聚物。在本发明中，所述混合酸优选为三氟乙酸和乙酸的混合液。在本发明中，所述三氟乙酸和乙酸的混合液中三氟乙酸的质量百分含量优选为20～40％，更优选为25～30％。在本发明中，所述聚合物的质量和混合酸的体积比优选为16mg:0.3～0.5mL，更优选为16mg:0.4mL。
在本发明中，所述聚合物的质量和乙醚体积比优选为16mg:3-10mL，更优选为16mg:5mL。在本发明中，所述乙醚利于脱保护反应后体系进行沉降纯化。
在本发明中，所述脱保护反应的温度优选为室温，所述室温的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；所述脱保护反应的时间优选为2～4h，更优选为2～3h。
在本发明中，所述脱保护反应能够去除赖氨酸和谷氨酸侧链上的保护基团。在本发明中，所述脱保护反应优选伴随搅拌。本发明对所述搅拌无特殊要求，只要能够反应充分即可。
在本发明中，所述固液分离优选为离心。本发明对所述离心无特殊限定，只要能够将固体分离出来即可。
在本发明中，所述固液分离后优选还包括：将所述固液分离得到的固体进行乙醚洗涤后干燥。在本发明中，所述乙醚洗涤的次数优选为2～5次，更优选为3～4次。在本发明中，所述干燥优选为真空烘干，本发明对所述真空烘干无特殊限定，只要能够除去溶剂即可。
在本发明中，所述抗菌肽嵌段共聚物中含有谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元，所述谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5。
以质量百分含量计，本发明提供的光交联水凝胶包括1～4％水凝胶骨架底物，优选为2～3％。在本发明中，所述水凝胶骨架底物包括甲基丙烯酰化透明质酸钠(HAMA)、羧甲基壳聚糖或葡聚糖，优选为甲基丙烯酰化透明质酸钠。在本发明中，所述甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备方法优选包括以下步骤：
将透明质酸钠溶解于水中，得到透明质酸钠水溶液；
将所述透明质酸钠水溶液和甲基丙烯酸酐混合后进行孵育，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。
本发明将透明质酸钠溶解于水中，得到透明质酸钠水溶液。在本发明中，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述透明质酸钠水溶液的质量浓度优选为1～4％，更优选为1.5～2.5％。本发明对所述溶解无特殊要求，只要能够溶解完全即可。
得到透明质酸钠水溶液后，本发明将所述透明质酸钠水溶液和甲基丙烯酸酐混合后进行孵育，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。在本发明中，所述混合优选为将甲基丙烯酸酐滴加至所述透明质酸钠水溶液。在本发明中，所述透明质酸钠和甲基丙烯酸酐的质量比优选为1:0.5～2，更优选为1:0.8～1.5。在本发明中，所述滴加的速率优选为1～2mL/min，更优选为1mL/min；所述滴加的温度优选为-6～-2℃，更优选为-4℃。
在本发明中，所述孵育的温度优选为-6～-2℃，更优选为-4℃；所述孵育的时间优选为3～5h，更优选为4h。本发明经过孵育促进溶解。
在本发明中，所述孵育后优选还包括：将所述孵育后体系进行透析后冻干，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。在本发明中，所述透析用透析袋优选为3500透析袋。本发明通过透析能够将孵育后体系中残余的甲基丙烯酸酐除去。本发明对所述冻干无特殊要求，只要能够除去溶剂即可。
以质量百分含量计，本发明提供的光交联水凝胶包括0.1～1.2％光引发剂，优选为0.15～0.5％。在本发明中，所述光引发剂优选为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)、异丙基硫杂葱酮或2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，更优选为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂。在本发明中，所述异丙基硫杂葱酮优选为2、4异构体混合物。在本发明中，所述甲基丙烯酰化透明质酸钠与光引发剂的质量比优选为1:0.1～0.3，更优选为1:0.15～0.23。
以质量百分含量计，本发明提供的光交联水凝胶包括余量水。在本发明中，所述水优选为去离子水或超纯水，更优选为去离子水。
本发明还提供了上述技术方案所述光交联水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将抗菌肽嵌段共聚物、水凝胶骨架底物、光引发剂和水混合后进行光辐照交联，得到所述光交联水凝胶。
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
将水凝胶骨架底物溶解于部分水中，得到水凝胶骨架底物溶液；
将光引发剂溶解于剩余水中，得到光引发剂溶液；
将所述水凝胶骨架底物溶液和光引发剂溶液第一混合，得到第一混合液；
将所述第一混合液和抗菌肽嵌段共聚物第二混合。
本发明将水凝胶骨架底物溶解于水中，得到水凝胶骨架底物溶液。在本发明中，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述水凝胶骨架底物溶液的质量浓度优选为23～27mg/mL，更优选为25mg/mL。在本发明中，所述溶解优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述搅拌的温度优选为室温，所述室温的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；所述搅拌的转速优选为450～550rpm，更优选为500rpm。本发明经过搅拌后体系中共没有沉淀，没有绵密泡状物。
本发明将光引发剂溶解于剩余水中，得到光引发剂溶液。在本发明中，所述光引发剂溶液的质量浓度优选为9～11mg/mL，更优选为10mg/mL。在本发明中，所述溶解优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌无特殊要求，只要能够溶解完全即可。
得到水凝胶骨架底物溶液和光引发剂溶液后，本发明将所述水凝胶骨架底物溶液和光引发剂溶液第一混合，得到第一混合液。在本发明中，所述改性透明质酸钠溶液和光引发剂溶液的体积比优选为4～6:1，更优选为5:1。在本发明中，所述第一混合优选在吹打条件下进行。本发明在吹打过程中避免气泡产生，经过吹打实现均匀混合。
得到第一混合液后，本发明将所述第一混合液和抗菌肽嵌段共聚物第二混合。本发明对所述第二混合无特殊要求，只要能够混合均匀即可。
在本发明中，所述光辐照交联用光源优选为紫外点光，所述紫外点光的波长优选为400～410nm，更优选为405nm；所述光辐照交联的时间优选为2～10min，更优选为5min。
在本发明中，所述光辐照交联后优选还包括：将光辐照交联后体系静置后水洗，得到所述光交联水凝胶。在本发明中，所述静置的温度优选为室温，所述室温的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；所述静置的时间优选为25～35min，更优选为30～33min。在本发明中，所述水洗用水优选为去离子水，所述水洗的次数优选为2～4次，更优选为2～3次。
本发明还提供了上述技术方案所述光交联水凝胶或上述技术方案所述的制备方法制备得到的光交联水凝胶作为预防创伤组织粘连药物的应用。在本发明中，将光交联水凝胶作为预防创面组织粘连药物应用时优选将所述光交联水凝胶涂覆于创面组织形成防粘连凝胶。在本发明中，所述创面组织优选为具有创面的宫腔。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将1.83mg(0.025mmol)丁胺、21.67mg(0.125mmol)谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐和21.51mg(0.125mmol)赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于2mLN,N-二甲基甲酰胺中在25℃无氧条件下开环聚合反应(伴随搅拌)48h，得到聚合物；将1.6mg聚合物和0.4mL三氟乙酸混合在25℃下脱保护反应3h后和5mL乙醚进行沉降纯化并离心，利用乙醚对离心得到的固体洗涤3次后真空烘干，得到抗菌肽嵌段共聚物；
将2.5g透明质酸钠溶解于100mL去离子水中，得到质量浓度为2.5％的透明质酸钠水溶液；将2mL甲基丙烯酸酐按照1mL/min的滴加速率滴加至温度为-4℃的透明质酸钠水溶液中在温度为-4℃的条件下孵育4h；将孵育后体系进行透析(透析用透析袋为3500透析袋)后冻干，得到甲基丙烯酰化透明质酸钠；
将25mg甲基丙烯酰化透明质酸钠在1mL去离子水中按照500rpm条件搅拌1h，得到质量浓度为25mg/mL的甲基丙烯酰化透明质酸钠溶液；
将100mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂在10mL去离子水中按照500rpm条件搅拌4h，得到质量浓度为10mg/mL的苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂溶液；
将1mL甲基丙烯酰化透明质酸钠溶液和0.2mL苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂溶液进行吹打后和25mg抗菌肽嵌段共聚物混合均匀；在光照强度为2W/cm2波长为405nm的紫外点光辐照下交联5min后在30℃下静置30min，利用去离子水对静置后产品水洗3次，得到光交联水凝胶。
实施例2
根据实施例1的方法制备温敏固化溶液，不同之处在于，制备抗菌肽嵌段共聚物过程中谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐的用量为17.34mg(0.1mmol)，赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐的用量为17.21mg(0.1mmol)。
实施例3
根据实施例1的方法制备温敏固化溶液，不同之处在于，吹打过程中用0.15mL苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂溶液代替0.2mL苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂溶液，具体为：将1mL甲基丙烯酰化透明质酸钠溶液和0.15mL苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂溶液进行吹打后和25mg嵌段共聚物混合均匀。
图1为实施例1制备得到的光交联水凝胶的实物图。由图1可以看出本发明成功制备得到水凝胶。证明此光敏固化溶液能够以液态形式注入子宫内，并在光照情况下于子宫内自发在短时间后形成凝胶，填充的子宫内部，避免术后发生子宫粘连。
将实施例1制备的光固化水凝胶装在PE管中先在-20℃条件预冷冻，完全冰冻后再置于冷冻干燥仪中保持-50℃下真空抽气48h，水凝胶即完全干燥，选取块状样品置于铜台上粘样并喷金，然后采用扫描电子显微镜(SEM)进行观察拍照，得到图2。由图2可以看出水凝胶有很好的空隙结构利于包载活性分子。
对实施例2和实施例3进行检测，得到的结果和实施例1一致。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种光交联水凝胶，包括以下质量百分含量的原料组分：
抗菌肽共聚物 1~4%；
水凝胶骨架底物 1~4%；
光引发剂 0.1~1.2%；
水 余量；
所述抗菌肽共聚物中含有谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元，所述谷氨酸重复单元和赖氨酸重复单元的摩尔比为1:0.5~2；所述抗菌肽共聚物的制备方法包括以下步骤：
将烷基胺、谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐和赖氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于有机溶剂中进行开环聚合反应，得到聚合物；
将所述聚合物和混合酸混合进行脱保护反应后和乙醚混合进行固液分离，得到所述抗菌肽共聚物；所述混合酸为三氟乙酸和乙酸的混合液；
所述水凝胶骨架底物包括甲基丙烯酰化透明质酸钠；
所述甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备方法包括以下步骤：
将透明质酸钠溶解于水中，得到透明质酸钠水溶液；
将所述透明质酸钠水溶液和甲基丙烯酸酐混合后进行孵育，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。
2.根据权利要求1所述光交联水凝胶，其特征在于，所述光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂、异丙基硫杂葱酮或2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮。
3.根据权利要求1所述光交联水凝胶，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述光交联水凝胶，其特征在于，所述开环聚合反应的时间为46~50h。
5.根据权利要求1所述光交联水凝胶，其特征在于，所述固液分离后还包括：将所述固液分离得到的固体进行乙醚洗涤后干燥。
6.根据权利要求1所述光交联水凝胶，其特征在于，所述孵育的温度为-6~-2℃，时间为3~5h。
7.根据权利要求1或6所述光交联水凝胶，其特征在于，所述孵育后还包括：将所述孵育后体系进行透析后冻干，得到所述甲基丙烯酰化透明质酸钠。
8.权利要求1~7任一项所述光交联水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将抗菌肽共聚物、水凝胶骨架底物、光引发剂和水混合后进行光辐照交联，得到所述光交联水凝胶。
9.权利要求1~7任一项所述光交联水凝胶或权利要求8所述的制备方法制备得到的光交联水凝胶在制备预防创伤组织粘连药物中的应用。
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