CN117486878A - 一种恩那司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域内的一种恩那司他的制备方法，其先将化合物2采用强碱水解生成7‑羟基‑5‑（2‑苯基乙基）‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑8‑甲酸，和特戊酰氯原位生成混合酸酐后，再和甘氨酸酯的盐酸盐发生缩合反应，然后不经分离而直接水解，最终得到高品质的恩那司他。本发明具有工艺更加安全、产品纯度和产率高等优点，大大降低了恩那司他的原料成本，具有明显的经济和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种恩那司他的制备方法。
背景技术
2020年9月25日，日本批准贫血口服新药恩那司他ENAROY(enarodustat)上市，用于治疗与慢性肾脏病(CKD)相关的贫血。
贫血口服新药：恩那司他ENAROY(enarodustat)，药物基本信息：
Chemical Names:enarodustat，JTZ-951
CAS Registry Number(s):1262132-81-9
Molecular Formula:C17H16N4O4
Molecular Weight:340.338
其化学结构式如下：
ENAROY是一种口服活性HIF-PH抑制剂，可通过促进促红细胞生成素的内源性生产并控制负责铁代谢的分子的表达来促进促红细胞生成。3期临床研究证实了在没有透析，腹膜透析和血液透析的贫血CKD患者中的有效性和安全性。
在全球市场，当前HIF-PHI药物领域不管是上市药品还是在研产品，赛道尚不拥挤，但是不断攀升的销售额以及广阔的市场前景使得各家药企纷纷布局HIF-PHI创新药研发。
现有技术中，恩那司他的合成路线有如下二种：
1.原研厂家日本烟草公司在US2020/339563中公开了化合物商业化生产的工艺，采用了如下的制备方法，以5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酸甲酯2为反应关键化合物，和化合物3反应、水解得到7-氯-5-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸(化合物5)，再使用HOBt和EDCI缩合剂将化合物5和甘氨酸甲酯盐酸盐进行酰胺化反应，得到化合物6；最后水解反应合成目标产品恩那司他。
辉瑞科学家Org.Process.Res.Dev,DOI:10.1021/acs.oprd.8b00193阐述了45种常见酰胺缩合剂的热稳定性分析，含高能官能团(HEFG)的分子，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)，一种已知的干燥爆炸材料，以及1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)，这些试剂的大规模使用经常需要进行大量的安全测试，以确保流程安全。同时1-羟基苯并三唑容易降解产生肼类结构杂质，其起始物料氯代硝基苯也具有潜在的遗传毒性。从工艺安全角度考量，该商业化的生产方法存在一些缺陷，需要进一步努力的工艺改进。
反应方程式：
2.美国专利US2011/77267和期刊文献[ACS Medicinal Chemistry Letters,2017,vol.8,#12,p1320-1325]中，都报道了化合物发现阶段的制备方法，以7-(苄氧基)-5-碘-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸叔丁酯25为原料，和苯乙炔经过Sonogashira偶联反应、酯水解得到化合物26；化合物26和甘氨酸甲酯盐酸盐，使用HOBt和EDCI缩合剂发生酰胺化反应，得到SI-4；然后，在钯碳氢解脱去苄基，得到SI-5；最后水解反应合成目标产品恩那司他。
化合物26是甲磺酸的盐，在后面工艺步骤中使用甲醇或者乙醇做溶剂，容易产生甲磺酸酯类作为潜在的致癌物质。同时，API最后步骤使用金属钯碳催化剂，会增加产品清除钯的工艺操作，这些潜在的工艺缺陷和风险，导致该方法已经被原研厂家淘汰，不适合商业化生产。
反应方程式：
综上所述，寻找一种具备“工艺更加安全、原料成本低、产品纯度和产率高”优势的恩那司他制备方法，成为目前商业化生产中亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供了一种恩那司他的制备方法，使其工艺更加安全、产品纯度和产率高，可降低生产成本，从而更加适合商业化生产。
为此，本发明提供的一种恩那司他的制备方法，包括如下步骤：
S1：按如下反应式，以化合物2制备化合物3
S2：按如下反应式，以化合物3与酰氯制备化合物4，再进一步加入甘氨酸酯盐酸盐制备化合物5，再进一步以化合物5制备获得化合物1
其中，R1OCl为酰氯，R1为甲氧基、乙氧基、异丁氧基、异丙氧基、特戊基中的一种；
R2为甲基、乙基、异丙基中的一种；
化合物1即为目标产物恩那司他。
本发明针对现有合成方法的缺点，提供了一种恩那司他的制备新方法，本发明在步骤S1中，将7-氯-5-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸(化合物2)，先采用强碱水解生成7-羟基-5-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸，可以有效的避免后续酰胺水解的副反应，从而提高产品纯度和含量。在步骤S2中，将7-羟基-5-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸的原位生成混合酐。化合物3与混合酐反应形成试剂，包括三光气、氯甲酸异丁酯(IBCF)、氯甲酸异丙酯、特戊酰氯等，其中特戊酰氯形成的混合酸酐因为具有较大的空间位阻,和胺反应有利于区域选择性，且副产物特戊酸可以轻易的通过后处理除去，和甘氨酸酯发生缩合反应后，不分离直接水解得到高品质的恩那司他(化合物1)。本发明具有工艺更加安全、产品纯度和产率高等优点，大大降低了恩那司他的原料成本，具有明显的经济和社会效益。
进一步地，步骤S1中，在制备化合物3时，按如下分步骤进行：
S1-1：在反应装置内，氮气保护下加入化合物2和溶剂，升温至50-90℃，滴加50％氢氧化钾水溶液，滴加结束，继续保持反应；以重量含量计，当化合物2/(化合物2+化合物3)≤1.0％，结束反应；相对于化合物3，氢氧化钾用量为1当量至10当量，优选3当量至6当量。
S1-2：反应结束后，用盐酸调节反应物料的pH＝3-5，在70℃下将水逐滴添加至反应混合物中，以便使得目标产物更多从有机溶剂里析出，溶解生成的氯化钾降温至20-30℃，沉淀的晶体通过过滤收集，并用水洗涤；将获得的固体在减压下干燥，以得到化合物3。
进一步地，所述步骤S1中的溶剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、水或其混合物。优选溶剂为1-丁醇。
进一步地，步骤S2中，包括如下分步骤：
S2-1:在反应装置内，氮气保护下将步骤S1制备的化合物3加入到溶剂四氢呋喃中，搅拌降温至0-10℃，加入缚酸剂二异丙基乙胺；在约0-5℃下滴加酰氯，滴加结束，搅拌混合物直至反应完成；再加入甘氨酸酯盐酸盐，控制温度为0-10℃，保持反应，取样化验，以重量含量计，当化合物3/(化合物3+化合物4)≤1.0％，结束反应；
S2-2:向反应液中滴加氢氧化钠水溶液，升温至30-50℃，保持反应，取样化验，以重量含量计，当化合物5/(化合物5+化合物1)≤1.0％时，结束反应；使用盐酸调节pH至5-7，降温至20-30℃，过滤收集固体，并依次用水和丙酮洗涤，得到粗品；
S2-3:在氮气保护下，向反应装置内加入S2-2步骤制备的粗品、异丙醇和水，升温至70-80℃，待溶液澄清后，然后降温至20-30℃，过滤收集固体，并用异丙醇洗涤，将获得的湿固体减压干燥，得到化合物1。
步骤S2-1中的所述酰氯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯及特戊酰氯之一。优选，特戊酰氯。
步骤S2-1中的所述甘氨酸酯盐酸盐，包括甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸异丙酯盐酸盐之一。优选，甘氨酸甲酯盐酸盐。
附图说明
图1是实施例1的恩那司他纯度检测的HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
一种恩那司他的制备方法，按如下步骤进行：
S1：化合物3的合成，按如下反应式制备化合物3：
其中，Ph为芳香基团，本实施例中Ph为2-苯基，对应的化合物2为7-氯-5-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸。
具体反应过程为：在反应装置内，氮气保护下加入60.2g的7-氯-5-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸(化合物2)和300ml1-丁醇，升温至50-90℃，滴加80.5g50％氢氧化钾水溶液，滴加结束，继续保持反应，中控取样化验，以重量含量计，当化合物2/(化合物2+化合物3)≤1.0％，结束反应；反应结束后，用盐酸调节反应物料的pH＝3-5，在70℃下将150ml水逐滴添加至反应混合物中，降温至20-30℃，析出的固体过滤收集，并用100ml水洗涤。将获得的固体在约50℃和真空下干燥，得到53.2g化合物3，收率为93.9％，HPLC纯度为99.2％。
S2：在步骤S1的基础上，进行化合物1的合成，路线如下式所示：
其中，R1OCl为酰氯，R1为甲氧基、乙氧基、异丁氧基、异丙氧基、特戊基中的一种；本实施例中采用特戊酰氯。
R2为甲基、乙基、异丙基中的一种；本实施例中R2为甲基，对应加入的化合物为甘氨酸甲酯盐酸盐。
具体步骤为：在反应装置内，氮气保护下加入28.3g化合物3和100ml四氢呋喃，搅拌降温至0-10℃，加入35.2g二异丙基乙胺作为缚酸剂。在0-5℃下滴加27.5g特戊酰氯，滴加结束，搅拌混合物直至反应完成。再分批加入13.5g甘氨酸甲酯盐酸盐，控制温度为0-10℃，保持反应，取样化验，以重量含量计，当化合物3/(化合物3+化合物4)≤1.0％，结束反应。
然后，向反应液滴加80g 30％氢氧化钠水溶液，升温至30-50℃，保持反应，取样化验，以重量含量计，当化合物5/(化合物5+化合物1)≤1.0％时，结束反应。再使用盐酸调节pH至5-7，降温至20-30℃，过滤收集固体，并依次用100ml水和100ml丙酮洗涤，得到粗品，重量为40.5g；
在氮气保护下，向反应装置内加入40.5g粗品、500ml异丙醇和100ml水，升温至70-80℃，待溶液澄清后，降温至20-30℃，养晶24小时，过滤收集固体，并用200ml异丙醇洗涤，将获得的固体在约60℃和真空下干燥，得到29.1g化合物1，收率为85.2％，HPLC纯度为99.9％。
步骤S1：在其他物质不变的基础上，只改变溶剂，得下表一所列数据：
| 实验编号 | 溶剂 | S1产物收率(％) | S1步骤产物纯度(％) |
| 1 | 1,4-二氧六环 | 86.5 | 99.2 |
| 2 | 四氢呋喃 | 89.2 | 98.9 |
| 3 | 乙醇 | 88.6 | 98.1 |
| 4 | 2-甲氧基乙醇 | 85.7 | 96.3 |
| 5 | 2-丙醇 | 87.3 | 98.4 |
| 6 | 1-丁醇 | 93.9 | 99.2 |
| 7 | 2-丁醇 | 87.6 | 97.2 |
| 8 | 水 | 84.6 | 95.8 |
上表数据表明，步骤S1中，采用1-丁醇作为溶剂，收率高，效果最优。
步骤S2：在其他物质不变的基础上，比较不同的酰氯，得下表二所列数据：
| 实验编号 | 溶剂 | S2产物收率(％) | S2步骤产物纯度(％) |
| 1 | 氯甲酸异丁酯 | 83.6 | 99.7 |
| 2 | 氯甲酸异丙酯 | 82.5 | 99.7 |
| 3 | 氯甲酸乙酯 | 80.1 | 99.8 |
| 4 | 氯甲酸甲酯 | 80.2 | 99.8 |
| 5 | 特戊酰氯 | 85.5 | 99.9 |
数据表明，采用特戊酰氯为最优方案。
步骤S2：在其他物质不变的基础上，比较不同的甘氨酸酯盐酸盐，得下表三所列数据：
数据表明，采用甘氨酸甲酯盐酸盐为最优方案。
本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种恩那司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：按如下反应式，以化合物2制备化合物3
S2：按如下反应式，以化合物3与酰氯制备化合物4，再进一步加入甘氨酸酯盐酸盐制备化合物5，再进一步以化合物5制备获得化合物1
其中，R1OCl为酰氯，R1为甲氧基、乙氧基、异丁氧基、异丙氧基、特戊基中的一种；
R2为甲基、乙基、异丙基中的一种；
化合物1即为目标产物恩那司他。
2.根据权利要求1所述的一种恩那司他的制备方法，其特征在于，步骤S1中，在制备化合物3时，按如下分步骤进行：
S1-1：在反应装置内，氮气保护下加入化合物2和溶剂，升温至50-90℃，滴加50％氢氧化钾水溶液，滴加结束，继续保持反应；以重量含量计，当化合物2/(化合物2+化合物3)≤1.0％，结束反应；
S1-2：反应结束后，用盐酸调节反应物料的pH＝3-5，在70℃下将水逐滴添加至反应混合物中，降温至20-30℃，沉淀的晶体通过过滤收集，并用水洗涤；将获得的固体在减压下干燥，以得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的一种恩那司他的的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的溶剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或水。
4.根据权利要求3所述的一种恩那司他的的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的溶剂为1-丁醇。
5.根据权利要求1所述的一种恩那司他的制备方法，其特征在于，步骤S2中，包括如下分步骤：
S2-1:在反应装置内，氮气保护下将步骤S1制备的化合物3加入到溶剂四氢呋喃中，搅拌降温至0-10℃，加入缚酸剂二异丙基乙胺；在约0-5℃下滴加酰氯，滴加结束，搅拌混合物直至反应完成；再加入甘氨酸酯盐酸盐，控制温度为0-10℃，保持反应，取样化验，以重量含量计，当化合物3/(化合物3+化合物4)≤1.0％，结束反应；
S2-2:向反应液中滴加氢氧化钠水溶液，升温至30-50℃，保持反应，取样化验，以重量含量计，当化合物5/(化合物5+化合物1)≤1.0％时，结束反应；使用盐酸调节pH至5-7，降温至20-30℃，过滤收集固体，并依次用水和丙酮洗涤，得到粗品；
S2-3:在氮气保护下，向反应装置内加入S2-2步骤制备的粗品、异丙醇和水，升温至70-80℃，待溶液澄清后，然后降温至20-30℃，过滤收集固体，并用异丙醇洗涤，将获得的湿固体减压干燥，得到化合物1。
6.根据权利要求5所述的一种恩那司他的的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-1中的所述酰氯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯及特戊酰氯之一。
7.根据权利要求5所述的一种恩那司他的的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-1中的所述甘氨酸酯盐酸盐，包括甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸异丙酯盐酸盐之一。
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