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CN117203202A - 喹喔啉衍生物及其用途 - Google Patents

喹喔啉衍生物及其用途 Download PDF

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CN117203202A
CN117203202A CN202280025749.4A CN202280025749A CN117203202A CN 117203202 A CN117203202 A CN 117203202A CN 202280025749 A CN202280025749 A CN 202280025749A CN 117203202 A CN117203202 A CN 117203202A
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CN
China
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alkyl
alkenyl
group
cancer
alkyl group
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280025749.4A
Other languages
English (en)
Inventor
马修·C·卢卡斯
费尔南多·帕迪拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Black Diamond Treatment Co
Original Assignee
Black Diamond Treatment Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Black Diamond Treatment Co filed Critical Black Diamond Treatment Co
Priority claimed from PCT/US2022/015353 external-priority patent/WO2022170122A1/en
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Abstract

本公开涉及式(I′)的化合物：和其药学上可接受的盐和立体异构体。本公开还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物例如治疗癌症的方法。

Description

喹喔啉衍生物及其用途
相关申请交叉引用
本申请要求2021年2月5日提交的美国临时申请第63/146,312号、2021年7月19日提交的美国临时申请第63/223,255号和2021年9月9日提交的美国临时申请第63/242,260号的优先权和权益，这些申请中的每一个的内容通过引用以其整体并入本文。
背景技术
分别编码蛋白质FGFR2和FGFR3的人基因FGFR2和FGFR3中的特异性突变已经与若干种不同类型的癌症相关。已经开发了用于治疗癌症的各种不同的FGFR2和/或FGFR3抑制剂，包括FDA批准的药物，如厄达替尼(erdafitinib)和佩米替尼(pemigatinib)。然而，现有的抑制剂表现出各种缺陷，限制其在临床上的有效性。首先，一些现有的抑制剂仅靶向FGFR2，而未能抑制FGFR3，这限制其治疗某些类型癌症的能力。另外，若干种现有的抑制剂还靶向FGFR1，导致剂量限制的毒性，如高磷血症。最后，在施用一些现有的抑制剂之后，许多患者在FGFR2和/或FGFR3中产生另外的突变，称为看门者突变，这导致对现有抑制剂的抗性。因此，本领域长期以来需要专门针对FGFR2和FGFR3的新疗法。本公开提供了用于预防或治疗在FGFR2和/或FGFR3以及FGFR2和/或FGFR3中具有过表达和/或致癌突变的患者中的癌症的组合物和方法。
发明内容
在一些方面，本公开提供了一种式(I')的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)或O，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
W4为C(RW4)或N；
RW4为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W5为C(RW5)或N；
RW5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW6为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基、任选地被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代；
R5为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R6为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被–(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代；
Z不存在，为H、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些方面，本公开提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为H、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些方面，本公开提供了一种本文所述的化合物的同位素衍生物。
在一些方面，本公开提供了一种制备本文所述的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在一些方面，本公开提供了本文所述的化合物，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了本文所述的化合物在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在本说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包含复数。尽管类似或等效于本文所描述的方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本公开，但为下面描述了合适的方法和材料。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入本文。不承认本文所引用的参考文献为所要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以包含定义的本说明书为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。在本文所公开的化合物的化学结构与名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。
根据以下详细描述和权利要求书，本公开的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
本公开的化合物
在一些方面，本公开提供了一种式(I')的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)或O，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
W4为C(RW4)或N；
RW4为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W5为C(RW5)或N；
RW5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW6为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代；
R5为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R6为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被–(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代；
Z不存在，为H、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些方面，本公开提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为H、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些方面，本公开提供了式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)或O，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H；
W3为N；
W4为C(RW4)；
RW4为H或卤素；
W5为C(RW5)；
RW5为H或卤素；
W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW6为H或C1-C6烷基；
X1为N；
X2为C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基、NH2、NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为卤素、氧代、NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基或C2-C6烯基任选地被一个或多个卤素取代；
R5为H或C1-C6烷基；
R6为H或卤素；
Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被–(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代；
Z不存在，为C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、-OH。
在一些方面，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些方面，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
变量n、W1、RW1、W2、RW2、W3、W4、RW4、W5、RW5、W6和RW6
在一些实施方案中，每个独立地表示单键或双键。
在一些实施方案中，每个独立地表示单键。在一些实施方案中，每个独立地表示双键。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N。
在一些实施方案中，W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)。
在一些实施方案中，W1当连接到两个单键时为N(RW1)。
在一些实施方案中，W1当连接到一个双键和一个单键时为N。
在一些实施方案中，W1为C(RW1)或N(RW1)。
在一些实施方案中，W1为C(RW1)。在一些实施方案中，W1为CH。
在一些实施方案中，W1为N(RW1)。在一些实施方案中，W1为NH。
在一些实施方案中，W1为N(-S(＝O)2-(C1-C6烷基))。在一些实施方案中，W1为N(-S(＝O)2-CH3)。
在一些实施方案中，W1为N。
在一些实施方案中，RW1为H。
在一些实施方案中，RW1为C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，RW1为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RW1为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，RW1为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案,W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)，或者连接到一个双键和一个单键时为N。
在一些实施方案中，W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)。
在一些实施方案中，W2当连接到两个单键时为N(RW2)。
在一些实施方案中，W2当连接到一个双键和一个单键时为N。
在一些实施方案中，W2为C(RW2)或N(RW2)。
在一些实施方案中，W2为C(RW2)。在一些实施方案中，W2为CH。
在一些实施方案中，W2为N(RW2)。在一些实施方案中，W2为NH。
在一些实施方案中，W2为N(-S(＝O)2-(C1-C6烷基))。在一些实施方案中，W2为N(-S(＝O)2-CH3)。
在一些实施方案中，W2为N。
在一些实施方案中，RW2为H。
在一些实施方案中，RW2为C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，RW2为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RW2为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，RW2为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中，W3为C。在一些实施方案中，W3为N。
在一些实施方案中，W4为C(RW4)。在一些实施方案中，W4为CH。在一些实施方案中，W4为C(卤素)。
在一些实施方案中，W4为N。
在一些实施方案中，RW4为H。
在一些实施方案中，RW4为卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，RW4为卤素或氰基。
在一些实施方案中，RW4为卤素。在一些实施方案中，RW4为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，RW4为F。在一些实施方案中，RW4为Cl。在一些实施方案中，RW4为Br。在一些实施方案中，RW4为I。
在一些实施方案中，RW4为氰基。
在一些实施方案中，RW4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RW4为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，RW4为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中，W5为C(RW5)。在一些实施方案中，W5为CH。在一些实施方案中，W5为C(卤素)。
在一些实施方案中，W5为N。
在一些实施方案中，RW5为H。
在一些实施方案中，RW5为卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，RW5为卤素或氰基。
在一些实施方案中，RW5为卤。在一些实施方案中，RW5为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，RW5为F。在一些实施方案中，RW5为Cl。在一些实施方案中，RW5为Br。在一些实施方案中，RW5为I。
在一些实施方案中，RW5为氰基。
在一些实施方案中，RW5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RW5为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，RW5为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中,W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N。
在一些实施方案中，W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)。
在一些实施方案中，W6当连接到两个单键时为N(RW6)。
在一些实施方案中，W6当连接到一个双键和一个单键时为N。
在一些实施方案中，W6为C(RW6)或N(RW6)。
在一些实施方案中，W6为C(RW6)。在一些实施方案中，W6为CH。
在一些实施方案中，W6为N(RW6)。在一些实施方案中，W6为NH。
在一些实施方案中，W6为N(-S(＝O)2-(C1-C6烷基))。在一些实施方案中，W6为N(-S(＝O)2-CH3)。
在一些实施方案中，W6为N。
在一些实施方案中，RW6为H。
在一些实施方案中，RW6为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，RW6为卤素或氰基。
在一些实施方案中，RW6为卤。在一些实施方案中，RW6为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，RW6为F。在一些实施方案中，RW6为Cl。在一些实施方案中，RW6为Br。在一些实施方案中，RW6为I。
在一些实施方案中，RW6为氰基。
在一些实施方案中，RW6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RW6为C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，RW6为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，RW6为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，RW1为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
变量X1、X2、RX2、X3和RX3
在一些实施方案中，X1为C。在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X2为O。
在一些实施方案中，X2为C(RX2)。在一些实施方案中，X2为CH。在一些实施方案中，X2为C(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，X2为C(CH3)。
在一些实施方案中，RX2为H。
在一些实施方案中，RX2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RX2为CH3。
在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X3为O。
在一些实施方案中，X3为C(RX3)。在一些实施方案中，X3为CH。在一些实施方案中，X3为C(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，X3为C(CH3)。
在一些实施方案中，RX3为H。
在一些实施方案中，RX3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RX3为CH3。在一些实施方案中，X1为N、X2为C(RX2)，并且X3为C(RX3)。
在一些实施方案中，X1为C、X2为C(RX2)，并且X3为O。
在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为变量R1、R2、R3、R3a、R4、R5和R6
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为卤。在一些实施方案中，R1为F或Cl。
在一些实施方案中，R1为F。在一些实施方案中，R1为Cl。
在一些实施方案中，R1为氰基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为CH3。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R2为卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为卤。在一些实施方案中，R2为F或Cl。
在一些实施方案中，R2为F。在一些实施方案中，R2为Cl。
在一些实施方案中，R2为氰基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为CH3。
在一些实施方案中，R3为H、卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为H、卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基、任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R3为NH2。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的-NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为-NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)。
在一些实施方案中，R3为-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R3为N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R3为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)，其中-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为-C(＝O)H。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的-C(＝O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为-C(＝O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R3为C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R3为C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代。
在一些实施方案中，R3为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R3为C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C3-C12环烯基。
在一些实施方案中，R3为C3-C12环烯基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R3为3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的3至12元杂环烯基。
在一些实施方案中，R3为3至12元杂环烯基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R3为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R3为任选地被一个或多个R3a取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为F或Cl。
在一些实施方案中，R3为F。在一些实施方案中，R3为Cl。
在一些实施方案中，R3为氰基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代或-OH。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为卤。在一些实施方案中，每个R3a独立地为氰基。在一些实施方案中，每个R3a独立地为氧代。在一些实施方案中，每个R3a独立地为-OH。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-C(＝O)O(C1-C6烷基)，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为NH2。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为-NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为任选地被一个或多个卤素取代的-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为-C(＝O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，每个R3a独立地为5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4为卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4为卤。在一些实施方案中，R4为F或Cl。
在一些实施方案中，R4为F。在一些实施方案中，R4为Cl。
在一些实施方案中，R4为氰基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为CH3。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R5为卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R5为卤。在一些实施方案中，R5为F或Cl。
在一些实施方案中，R5为F。在一些实施方案中，R5为Cl。
在一些实施方案中，R5为氰基。
在一些实施方案中，R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为CH3。
在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R6为卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6为卤。在一些实施方案中，R6为F或Cl。
在一些实施方案中，R6为F。在一些实施方案中，R6为Cl。
在一些实施方案中，R6为氰基。
在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为CH3。
变量Y、Z、RZ、RZa和RZb
在一些实施方案中，Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被–(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代。
在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，Y为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被–(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代。
在一些实施方案中，Y为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，Y为C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Y为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Y为-CH2-。
在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多个氧代、氰基或-OH取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y为被一个或多个氧代取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多个氧代取代的甲基。
在一些实施方案中，Y为被氧代取代的甲基，即、Y为-C(＝O)-。
在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多个氰基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y为被一个或多个氰基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y为被一个或多个氰基取代的甲基。
在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多个-OH取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y为被一个或多个-OH取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z为H。
在一些实施方案中，Z为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，Z为C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的C3-C12环烯基。
在一些实施方案中，Z为C3-C12环烯基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的3至12元杂环烷基；并且
在一些实施方案中，Z为3元到12元杂环烷基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的3至12元杂环烯基；并且
在一些实施方案中，Z为3元到12元杂环烯基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，Z为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的5到10元杂芳基。
在一些实施方案中，Z为5到10元杂芳基。
在一些实施方案中，Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，Z为C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，Z为被一个或多个RZ取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的环丙基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的环丁基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的环己基。
在一些实施方案中，Z为任选地被一个或多个RZ取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，Z为3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，Z为被一个或多个RZ取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基，其中氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基任选地被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。
在一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基，其中氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为吡咯烷基或四氢呋喃基，其中所述吡咯烷基或四氢呋喃基任选地被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为吡咯烷基或四氢呋喃基。
在一些实施方案中，Z为吡咯烷基或四氢呋喃基，其中吡咯烷基或四氢呋喃基被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为哌啶基或四氢吡喃基，其中所述哌啶基或四氢吡喃基任选地被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，Z为哌啶基或四氢吡喃基。
在一些实施方案中，Z为哌啶基或四氢吡喃基，其中所述哌啶基或四氢吡喃基被一个或多个RZ取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基),N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基),N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为RZ为氧代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为RZ为卤。在一些实施方案中，每个RZ独立地为F或Cl。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为F。在一些实施方案中，每个RZ独立地为Cl。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为氰基。在一些实施方案中，每个RZ独立地为-OH。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为＝NRZa。在一些实施方案中，每个RZ独立地为NHRZa。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为NH2。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-S(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的-S(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-S(＝NRZa)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的-S(＝NRZa)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(＝NRZa)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-S(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的-S(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，至少一个RZ为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)，其中-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-CH＝CH2。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)，其中-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)或-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)，其中-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)或-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)或-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-S(＝O)2-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-S(＝O)2-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-C(＝O)(3至12元杂环烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)(3至12元杂环烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)NRZa。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为任选地被一个或多个RZa取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZ独立地为被一个或多个RZa取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为H。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为氧代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为卤。在一些实施方案中，每个RZa独立地为F或Cl。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为F。在一些实施方案中，每个RZa独立地为Cl。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为氰基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-OH。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为NH2。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)，其中-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-C(＝O)-CH＝CH2。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)，其中-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地任选地被一个或多个RZb取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的3至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为任选地被一个或多个RZb取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZa独立地为被一个或多个RZb取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基或-OH。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为氧代。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为卤素。在一些实施方案中，每个RZb独立地为F或Cl。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为F。在一些实施方案中，每个RZb独立地为Cl。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为氰基。在一些实施方案中，每个RZb独立地为-OH。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为NH2。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为-C(＝O)-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为-C(＝O)-CH＝CH2。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为C2-C6烯基。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为C2-C6炔基。
在一些实施方案中，每个RZb独立地为C1-C6烷氧基。
化合物的示例性实施方案
在一些实施方案中，所述化合物具有式(I')：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物为表I和II中描述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物为表I和II中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为表I和II中描述的化合物。
在一些实施方案中，化合物为表II中描述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物为表II中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为表II中描述的化合物。
在一些实施方案中，化合物为表I中描述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物为表I中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为表I中描述的化合物
表I
在一些方面，本公开提供了一种化合物，所述化合物为本文公开的化合物中任一者的同位素衍生物(例如，同位素标记的化合物)。
在一些实施方案中，所述化合物为表I和表II中描述的化合物中任一者的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为表I和II中描述的化合物中任一者的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物为表I中描述的化合物中任一者的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为表I中描述的化合物中任一者的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物为表II中描述的化合物中任一者的同位素衍生物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为表II中描述的化合物中任一者的同位素衍生物。
应当理解，同位素衍生物可以使用多种本领域公认的技术中的任何一种来制备。例如，同位素衍生物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂实施本文所描述的方案和/或实例中公开的程序来制备。
在一些实施方案中，同位素衍生物为氘标记的化合物。
在一些实施方案中，同位素衍生物为本文所公开的式的化合物中的任何一种化合物的氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物为表I和表II中描述的化合物中任一者的氘标记的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为表I和表II中描述的化合物中任一者的氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物为表I中描述的化合物中任一者的氘标记的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为表I中描述的化合物中任一者的氘标记的化合物
在一些实施方案中，所述化合物为表II中描述的化合物中任一者的氘标记的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为表II中描述的化合物中任一者的氘标记的化合物。
可以理解，氘标记的化合物包括氘原子，所述氘原子的氘丰度基本上大于氘的天然丰度，其为0.015％。
在一些实施方案中，氘标记的化合物对于每个氘原子的氘富集系数为至少3500(在每个氘原子处的52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。如本文所使用的，术语“氘富集因子”意指氘丰度与氘的天然丰度之间的比率。
应当理解，可以使用多种本领域公认的技术中的任何一种来制备氘标记的化合物。例如，氘标记的化合物通常可以通过用氘标记的试剂取代非氘标记的试剂实施本文所描述的方案和/或实例中公开的程序来制备。
含有上述氘原子的本公开化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本公开的范围内。进一步地，用氘(即，2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。
为了避免疑问，应当理解，在本说明书中的情况下，当基团用“本文所述的”来限定时，所述基团涵盖第一次出现的和最广泛的定义以及该基团的每个和所有特定定义。
本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如，本公开的化合物的具有足够碱性的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸甲烷磺酸盐或马来酸的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺的盐。
应当理解，本公开的化合物及其任何药学上可接受的盐包括所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、所有异构体形式的多晶型物。
如本文所用，术语“同分异构现象”意指具有相同分子式但其原子键合顺序不同或其原子空间布置不同的化合物。原子空间布置不同的异构体被称为“立体异构体”。并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且为彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“手性中心”是指键合至四个不相同取代基的碳原子。
如本文所用，“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(被称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过所述手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间布置。所考虑的与手性中心连接的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的《顺序规则(Sequence Rule)》排序(Cahn等人,《应用化学国际版本(Angew.Chem.Inter.Edit.)》1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,《应用化学(Angew.Chem.)》1966,78,413；Cahn和Ingold,《化学学会会刊(J.Chem.Soc.)》1951(伦敦),612；Cahn等人,《实验(Experientia)》1956,12,81；Cahn,《化学教育期刊(J.Chem.Educ.)》1964,41,116)。
如本文所用，术语“几何异构体”意指存在归因于围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E加以区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述前缀指示基团在分子中的双键的相同或相对侧上。
应当理解，本公开的化合物可以被描述为不同的手性异构体或几何异构体。还应当理解，当化合物具有手性异构体或几何异构体形式时，所有异构体形式都旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式，应当理解，并非所有异构体都可以具有相同的活性水平。
应当理解，本公开中讨论的结构和其他化合物包括其所有的阻转异构体(atropicisomer)。还应当理解，并非所有的阻转异构体都可以具有相同的活性水平。
如本文所用，术语“阻转异构体”是一种立体异构体，其中两种异构体的原子在空间上排列不同。阻转异构体的存在是由于大基团绕中心键旋转受阻而导致的受限旋转。这种阻转异构体通常以混合物的形式存在，然而，由于色谱技术的最新进展，在选定情况下可以分离两种阻转异构体的混合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中以互变异构体组的混合物形式存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干个因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化而相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构。在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子同时移动。环链互变异构是由于糖链分子中的醛基团(-CHO)与同一分子中的一个羟基基团(-OH)反应而产生的，使其呈环状(环形)形式，如由葡萄糖所呈现的。
应当理解，本公开的化合物可以被描述为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式都旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应当理解，某些互变异构体可能具有比其他互变异构体更高的活性水平。
具有相同分子式但原子的键合性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。互不镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且互不可叠加镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团结合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R和S顺序规则来描述，或者通过分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并且被指定为右旋或左旋(即分别被指定为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或以其混合物的形式存在。含有同等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)或(S)立体异构体或其混合物生产。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单个对映异构体及其混合物、外消旋或其他形式。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中为熟知的(参见“高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第4版，J.March,约翰·威利父子公司，纽约市，2001的第4章中的讨论)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。本公开的一些化合物可以具有几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)。应当理解，本公开涵盖所有具有炎症体抑制活性的光学非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本公开还涵盖如本文定义的本公开的化合物，其包含一个或多个同位素取代。
应当理解，本文所述的任何式的化合物包括化合物本身，以及它们的盐和它们的溶剂化物，如果适用的话。例如，可以在本文公开的取代的化合物上的阴离子和带正电荷的基团(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适合于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，在本文公开的取代化合物上的阳离子和带负电荷的基团(例如羧酸根)之间也可以形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文公开的取代的化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
应当理解，本公开的化合物，例如化合物的盐，可以以水合的或未水合的(无水)形式存在，或者作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则所形成的溶剂化物为水合物；并且如果溶剂为醇，则所形成的溶剂化物为醇化物。水合物为由一个或多个水分子与物质的一个分子组合形成的，其中水将其分子状态保持为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一种化合物相似但在组成上略有不同的化合物(如一个原子被不同元素的原子取代，或在特定官能团的存在下，或一个官能团被另一个官能团取代)。因此，类似物为在功能和外观上与参考化合物相似或相当，但在结构或来源上与参考化合物不同的化合物。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同核心结构并且被如本文所述的各种基团取代的化合物。
如本文所用，术语“生物电子等排体”是指由一个原子或一组原子与另一个大致相似的原子或一组原子交换产生的化合物。生物电子等排取代的目的为产生具有与亲本化合物相似的生物性质的新化合物。生物电子等排取代可以为基于物理化学的或拓扑的。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰胺、四唑、磺酸盐和膦酸盐。参见,例如Patani和LaVoie,《化学综述(Chem.Rev.)》96,3147-3176,1996。
还应当理解，本公开的某些化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式(如例如水合形式)存在。合适的药学上可接受的溶剂化物为例如水合物，如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。应当理解，本公开包括所有具有炎症体抑制活性的此类溶剂化形式。
还应当理解，本公开的某些化合物可能表现出多态性，并且本公开包括所有此类形式或其混合物，它们具有炎症体抑制活性。众所周知，可以使用常规技术来分析结晶材料，所述常规技术例如X射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱、近红外(NIR)光谱、溶液和/或固态核磁共振光谱。此类结晶材料的水含量可以通过卡尔·费歇尔(Karl Fischer)分析来确定。
本公开的化合物可以以许多不同的互变异构体形式存在，并且提及本公开的化合物包括所有此类形式。为了避免疑问，在化合物可以以几种互变异构体形式中的一种存在，并且仅一种被具体描述或显示的情况下，所有其他化合物仍然被式(I)中所包括。互变异构体形式的实例包括酮形式、烯醇形式和烯醇盐形式，如例如以下互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸-硝基。
包含胺官能团的本公开的化合物也可以形成N-氧化物。本文提及本文公开的含有胺官能团的化合物也包括N-氧化物。在化合物含有几个胺官能团的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如Jerry March的《高级有机化学》，第4版，Wiley Interscience，pages。更具体地说，N-氧化物可以通过L.W.Deady(《同步通讯(Syn.Comm.)》，1977,7,509-514)的程序来制备，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在例如惰性溶剂如二氯甲烷中反应。
本公开的化合物可以以前药的形式施用，该前药在人体或动物体内分解以释放本公开的化合物。前药可以用于改变本公开的化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本公开的化合物含有合适的基团或取代基时，可以形成前药，改变性质的基团可以连接到所述合适的基团或取代基上。前药的实例包括在本文公开的式中任一者的化合物的磺酰脲基团上含有体内可切割的烷基或酰基取代基的衍生物。
因此，当通过有机合成可获得时，以及当通过其前药的切割在人体或动物体内可获得时，本公开包括如上文定义的本公开的那些化合物。因此，本公开包括通过有机合成手段产生的本公开的那些化合物，以及通过前体化合物的代谢在人体或动物体内产生的此类化合物，即本公开的化合物可以为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
本公开的化合物的合适的药学上可接受的前药为基于合理的医学判断的前药，其适合于对人体或动物体施用，而没有不期望的药理活性并且没有过度的毒性。各种形式的前药已经描述于例如以下文件中：a)K.Widder等人编辑的《酶学方法(Methods inEnzymology)》,第42卷，第309-396页(学术出版社1985)；b)H.Bundgaard编辑的《前药的设计(Design of Pro-drugs)》，(Elsevier,1985)；c)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的《药物设计和开发的教科书(ATextbook of Drug Design and Development)》,第5章，H.Bundgaard的“前药的设计与应用(Design and Application of Pro-drugs)”，第113-191页(1991)；d)H.Bundgaard,《高级药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)》,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人，《药学科学杂志(Journal of PharmaceuticalSciences)》77,285(1988)；f)N.Kakeya等人，《化学与制药通报(Chem.Pharm.Bull.)》，32,692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella,“作为新型递送系统的前药(Pro-Drugs as NovelDelivery Systems)”,A.C.S.Symposium Series,第14卷；和h)E.Roche(编辑),“药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)”,佩加蒙出版社(Pergamon Press),1987。
具有羟基基团的本公开的化合物的合适的药学上可接受的前药为例如其体内可切割的酯或醚。含有羟基基团的本公开的化合物的体内可切割的酯或醚为例如药学上可接受的酯或醚，其在人体或动物体内裂解以产生母体羟基化合物。羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)。用于羟基基团的另外合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-C10烷酰基基团，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、C1-C10烷氧基羰基(如乙氧基羰基)、N,N-(C1-C6烷基)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。用于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团如乙酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基基团。
具有羧基基团的本公开的化合物的合适的药学上可接受的前药为例如体内可切割酰胺，例如与胺例如氨、C1-4烷基胺如甲胺、(C1-C4烷基)2胺如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、C1-C4烷氧基-C2-C4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-C4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。
具有氨基基团的本公开的化合物的合适的药学上可接受的前药为例如其体内可切割酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-C10烷酰基基团，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基团形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。
本公开的化合物的体内效应可以部分地由在施用本公开的化合物之后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物施加。如上文所述，本公开的化合物的体内效应也可以通过前体化合物(前药)的代谢来施加。
合成方法
在一些方面，本公开提供了一种制备本文公开的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种制备化合物的方法，其包括一个或多个如本文所述的步骤。
在一些方面，本公开提供了一种化合物，其可通过用于制备本文所述的化合物的方法获得，或通过所述方法获得，或通过所述方法直接获得。
在一些方面，本公开提供了一种适用于制备本文所述的化合物的方法的中间体。
本公开的化合物可以由所属领域中已知的任何合适的技术制备。用于制备这些化合物的具体工艺在所附实施例中进一步描述。
在本文中所描述的合成方法和用于制备起始物质的任何参考合成方法的描述中，应理解，可以由所属领域的技术人员选择所有所提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理程序。
有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子的各部分上的官能团必须与所使用的试剂和反应条件相容。
应了解，在本文中所定义的方法中的本公开的化合物的合成期间或在某些起始物质的合成期间，可能需要保护某些取代基以防止其不合需要的反应物。熟练的化学工作者将知晓何时需要这类保护，以及如何可以在适当位置置放这类保护基且随后去除。关于保护基的实例，参见关于主题的许多通用教材中的一种，例如《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》、Theodora GreeN(出版商：John Wiley&Sons)。可以视需要通过文献中描述的或熟练的化学工作者已知的用于去除所讨论的保护基的任何便利的方法来去除保护基，选择这类方法以在对分子中的其他地方的基团造成的干扰最小的情况下实现保护基的去除。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，那么可能需要在本文中提及的一些反应中保护所述基团。
作为实例，氨基或烷基氨基的合适的保护基团为例如酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基、烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基或芳酰基基团，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。可替代地，酰基基团如叔丁氧基羰基基团可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，并且芳基甲氧基羰基基团如苄氧基羰基具体可以例如通过在催化剂如碳载钯上氢化，或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸硼)处理来除去。用于伯氨基基团的合适的替代保护基团为例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺，或用肼处理来除去。
用于羟基基团的合适的保护基团为例如酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，芳酰基基团如苯甲酰基，或芳基甲基基团如苄基。上述保护基团的去保护条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团如烷酰基或芳酰基基团可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水解来除去。可替代地，芳基甲基基团如苄基基团可以被除去，例如通过在催化剂(如碳载钯)上氢化被除去。
用于羧基基团的合适的保护基团为例如酯化基团，例如可以通过例如用碱如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基基团，或者例如可以通过例如用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去的叔丁基基团，或者例如可以通过例如在催化剂(如碳载钯上)氢化除去的苄基基团。
一旦通过本文定义的工艺中的任何一种合成了本公开的化合物，则该工艺然后可以进一步包括额外的步骤:(i)除去任何存在的保护基团；(ii)将本公开的化合物转化成本公开的另一种化合物；(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或(iv)形成其前药。
可以使用本领域中熟知的技术来分离和纯化本公开的所得化合物。
方便地，化合物的反应在合适的溶剂的存在下进行，该溶剂优选地在响应的反应条件下为惰性的。合适的溶剂的实例包括但不限于烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚(MTBE)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。
根据反应步骤和所使用的条件，反应温度合适地在约-100℃和300℃之间。
反应时间通常在几分之一分钟到几天的范围内，这取决于相应化合物的反应性和相应的反应条件。通过本领域中已知的方法(例如反应监测)可以容易地确定合适的反应时间。基于以上给出的反应温度，合适的反应时间通常在10min和48小时之间的范围内。
此外，通过利用本文描述的程序，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本公开的额外化合物。本领域技术人员将容易地理解，下列制备程序的条件和过程的已知变化可以用于制备这些化合物。
如有机合成领域的技术人员将理解，可以由各种合成途径容易地获得本公开的化合物，一些合成途径例示于随附实例中。所属领域的技术人员将易于识别应使用何种类别的试剂和反应条件以及在需要或适用时，在任何具体实例中如何应用和调适，以获得本公开的化合物。此外，本公开的一些化合物可以通过使本公开的其他化合物在合适的条件下反应来容易地合成，例如通过经由应用标准合成方法(如还原、氧化、加成或取代反应)将存在于本公开的化合物中的一个具体官能团或其合适的前体分子转化成另一个官能团来容易地合成；这些方法为所属领域的技术人员众所周知的。类似地，所属领域的技术人员将在需要或适用时应用合成保护(或保护性)基团；合适的保护基以及将其引入和去除的方法为化学合成领域的技术人员众所周知的且更详细地描述于例如P.G.M.Wuts、T.W.Greene，《有机合成中的格林保护基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》，第4版(2006)(John Wiley&Sons)。
在方案1和方案2中描述了用于制备本申请的化合物的一般途径。
方案1
生物测定
通过上文所描述的方法设计、选择和/或优化的化合物在产生后，就可以使用所属领域的技术人员已知用于确定化合物为否具有生物活性的各种测定来表征。例如，分子可以通过常规测定来表征，包括但不限于以下所描述的那些测定，以确定这些分子为否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，可以使用高通量筛选来加速利用此类测定的分析。因此，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文所描述的分子的活性。例如，用于执行高通量筛选的一般方法描述于DevliN(1998)高通量筛选(High Throughput Screening)，Marcel Dekker；和美国专利第5,763,263号中。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包含但不限于以下所描述的那些技术。
各种体外或体内生物测定可以适于检测本公开的化合物的效果。这些体外或体内生物测定可以包含但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定和本文所描述的测定。
在一些实施方案中，生物学测定评估化合物抑制细胞增殖的能力。
在一些实施方案中，细胞(例如，SNU-16(FGFR2-扩增)细胞)可以悬浮并在平板中分配。在一些实施方案中，细胞(例如，UM-UC-14(FGFR3-S249C)细胞)可以悬浮并在平板中分配。在一些实施方案中，细胞(例如，DMS-114(FGFR1过表达)细胞)可以悬浮并在平板中分配。在一些实施方案中，细胞(例如，RT-112(FGFR3-Tacc3融合)细胞)可以悬浮并在平板中分配。在一些实施方案中，为了确定本公开的化合物对细胞增殖的作用，细胞(例如，SNU-16、UM-UC-14、DMS-114和RT112细胞)可以在不同浓度的媒介物对照(例如，DMSO)或本公开的化合物的存在下温育，并且细胞生长的抑制可以根据制造商的方案通过发光定量(例如，使用CellTiterGlo对细胞内ATP含量进行定量)来确定。在一些实施方案中，为了确定IC50值，将媒介物处理的细胞归一化为活细胞，并且使用软件(例如，CDD Vault软件(协作药物发现公司(Collaborative Drug Discovery)，加利福尼亚州伯林盖姆(Burlingame,CA)))分析生长。
药物组合物
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的本公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含至少一种选自表I的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含至少一种选自表II的化合物的药物组合物。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
本公开的化合物可以被配制成用于口服给药的形式，例如片剂、胶囊(其中每一种都包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳液。本公开的化合物还可以被配制用于成静脉内(团注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌内或经皮(例如贴片)施用，所有都使用药物领域普通技术人员熟知的形式。
本公开的制剂可以呈包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自由溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂以及其混合物组成的组的赋形剂。
可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的实例包括环糊精，例如选自由以下组成的组的那些环糊精：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、过乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺基丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、无规甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的实例包括选自由乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物组成的组的螯合剂。
可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自由季铵盐如苯扎卤铵(优选地苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄基溴、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞、新癸酸苯基汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、聚氨丙基双胍和对羟基苯甲酸丁酯以及山梨酸及其混合物组成的群组的那些。
水性媒介物还可以包括张度剂以调节张度(渗透压力)。张度剂可以选自由二醇(例如，丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、甘油(glycerol)、右旋糖、甘油(glycerin)、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物组成的群组。
水性媒介物还可以含有粘度剂/悬浮剂。合适的粘度剂/悬浮剂包括选自由纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物(卡波姆)，如用聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸的聚合物(卡波普-如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974和卡波普974P)，及其混合物组成的群组的那些。
为了将制剂调节至可接受的pH(通常pH范围为约5.0至约9.0，更优选地约5.5至约8.5，特别是约6.0至约8.5，约7.0至约8.5，约7.2至约7.7，约7.1至约7.9，或约7.5至约8.0)，制剂可以含有pH调节剂。pH调节剂通常为无机酸或金属氢氧化物碱，其选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸及其混合物的组，并且优选地氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/或碱性pH调节剂以将制剂调节至目标可接受的pH范围。因此，可能没有必要使用酸和碱两者，这取决于制剂，加入酸或碱中的一种可能足以使混合物达到期望的pH范围。
水性媒介物也可以含有缓冲剂以使pH稳定。当使用时，缓冲剂选自由磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)以及ε-氨基己酸及其混合物组成的群组。
该制剂可以进一步包含湿润剂。合适的湿润剂种类包括选自由聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙烯化辛基酚聚合物(泰洛沙泊)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物组成的群组的那些。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以被包封在明胶胶囊中或者被压缩成片剂。为了口服治疗性施用的目的，活性化合物可以并入有赋形剂，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。也可以使用液体载剂来制备口服组合物，以用作漱口剂，其中液体载剂中的化合物被口服施用，并且漱口并吐出或吞咽。药物相容的结合剂和/或辅助材料可以作为组合物的一部分被包含。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或类似性质的化合物中的任何一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
根据本公开的另外的方面，提供了一种药物组合物，其包含如上文定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
本公开的组合物可以为适合于口服使用的形式(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适合于局部使用的形式(例如，作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适合于通过吸入施用的形式(例如，作为细分的粉末或液体气雾剂)，适合于通过吹入法施用的形式(例如，作为细分的粉末)或适合于肠胃外施用的形式(例如，作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性溶液或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。
本公开的组合物可以通过使用本领域中熟知的常规药物赋形剂的常规程序来获得。因此，旨在用于口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗的本公开的化合物的有效量为足以治疗或预防本文提及的炎性体相关病状、减缓其进展和/或减轻与病状相关的症状的量。
根据熟知的医学原理，用于治疗或预防目的的本公开的化合物的剂量大小将自然地根据疾状的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
使用方法
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供了本公开的至少一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的至少一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的至少一种化合物或其药学上可接受的盐用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的至少一种化合物或其药学上可接受的盐用于在受试者中治疗癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于在受试者中治疗癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了一种包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种的本公开化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于在受试者中治疗癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于在受试者中治疗癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒。
在一些方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒。
在一些方面，本公开提供了一种包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供了一种包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒，其用于在受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒，其用于在受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒在制备用于在受试者中治疗癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒在制备用于在受试者中治疗癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了包含至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒用于在受试者中治疗癌症的用途。
在一些方面，本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物试剂盒用于在受试者中治疗癌症的用途。
FGFR2为位于染色体10上的人基因，其编码被称为FGFR2的蛋白质。FGFR3为位于染色体4上的人基因，其编码被称为FGFR3的蛋白质。FGFR2和FGFR3两者通过选择性剪接以多种不同的同种型产生。“b同种型”主要在上皮组织中表达，而“c同种型”主要在间质组织中表达。
FGFR2和FGFR3为成纤维细胞生长因子受体家族的成员。成纤维细胞生长因子受体家族的成员为位于细胞表面并且结合至成纤维细胞生长因子(FGF)蛋白质家族的各种成员的蛋白质。FGFR2和FGFR3具有细胞外配体结构域，其由三个免疫球蛋白样结构域、单个跨膜螺旋结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。当FGF配体与细胞外配体结构域结合时，受体二聚化，以及二聚体中的细胞内酪氨酸激酶结构域彼此交叉磷酸化，从而激活激酶结构域，允许它们随后结合至衔接子蛋白并且将其他细胞内信号传导分子磷酸化。已知成纤维细胞生长因子受体家族的成员调节各种细胞过程，包括但不限于增殖和分化，特别为在发育和组织修复的背景下。
FGFR2的过表达与多种不同的癌症有关，所述癌症包括但不限于胃癌和三阴性乳腺癌。
FGFR3的过表达与多种不同的癌症有关，所述癌症包括但不限于肺癌和膀胱癌。
FGFR2基因中产生突变FGFR2蛋白的突变与多种不同的癌症有关，所述癌症包括但不限于子宫内膜癌和肺癌。
FGFR3基因中产生突变FGFR3蛋白的突变与多种不同的癌症有关，所述癌症包括但不限于膀胱癌。
FGFR2基因的产生FGFR2蛋白的融合体的融合体与多种不同的癌症有关，所述癌症包括但不限于膀胱癌和肝内胆管癌。
FGFR3基因的产生FGFR3蛋白的融合体的融合体与多种不同的癌症有关，所述癌症包括但不限于膀胱癌和胶质母细胞瘤。
在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。
在一些实施方案中，受试者为人。
在一些实施方案中，受试者先前已经经历了至少一轮抗癌疗法。在一些实施方案中，受试者先前已经经历了至少一轮抗癌疗法，并且已经获得了对用抗癌疗法治疗的抗性。在一些实施方案中，抗癌疗法可以包括施用福巴替尼、佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼、Debio-1347中的至少一种。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR2基因中的至少一个致癌突变。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR3基因中的至少一个致癌突变。
应当理解，特征在于FGFR2基因和/或FGFR3基因中的至少一个致癌突变的癌症为通常与FGFR2基因和/或FGFR3基因中的至少一个致癌突变相关的癌症，包括但不限于其初级致癌活性被认为由FGFR2基因和/或FGFR3基因中的至少一个致癌突变驱动的癌症。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR2基因的过表达。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR3基因的过表达。
应当理解，特征在于FGFR2基因和/或FGFR3基因的过表达的癌症为通常与FGFR2基因和/或FGFR3基因的过表达相关的癌症，包括但不限于其初级致癌活性被认为由FGFR2基因和/或FGFR3基因的过表达驱动的癌症。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR2的至少一个致癌变体。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR3的至少一个致癌变体。
应当理解，特征在于FGFR2和/或FGFR3的至少一个致癌变体的癌症为通常与FGFR2和/或FGFR3的至少一个致癌变体相关的癌症，包括但不限于其原发性致癌活性被认为由FGFR2和/或FGFR3的至少一个致癌变体驱动的癌症。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR2的过表达。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGFR3的过表达。
应当理解，特征在于FGFR2和/或FGFR3的过表达的癌症为通常与FGFR2和/或FGFR3过表达相关的癌症，包括但不限于其原发性致癌活性被认为为由FGFR2和/或FGFR3的过表达驱动的癌症。
应当理解，FGFR2的致癌变体为这样的FGFR2蛋白，其包含至少一个致癌突变并且由于包含至少一个致癌突变的FGFR2基因的表达而产生。
应当理解，FGFR3的致癌变体为这样的FGFR3蛋白，其包含至少一个致癌突变并且由于包含至少一个致癌突变的FGFR3基因的表达而产生。
在一些实施方案中，受试者在FGFR2基因中具有至少一个致癌突变。
在一些实施方案中，受试者在FGFR3基因中具有至少一个致癌突变。
在一些实施方案中，受试者具有至少一种表达FGFR2的致癌变体的肿瘤和/或癌细胞。
在一些实施方案中，受试者具有至少一种表达FGFR3的致癌变体的肿瘤和/或癌细胞。
在一些实施方案中，受试者具有至少一种过表达FGFR2的肿瘤和/或癌细胞。
在一些实施方案中，受试者具有至少一种过表达FGFR3的肿瘤和/或癌细胞。
如本领域技术人员将理解的，在基因(例如FGFR2和/或FGFR3)的情况下，致癌突变可以包括但不限于导致在FGFR2和/或FGFR3内的特定位置上一个氨基酸取代了另一个氨基酸的突变，导致在FGFR2和/或FGFR3内的两个特定位置之间一个或多个氨基酸取代了一个或多个氨基酸的突变，导致在FGFR2和/或FGFR3内的两个位置之间插入一个或多个氨基酸的突变，导致在FGFR2和/或FGFR3内的两个位置之间缺失一个或多个氨基酸的突变，以及导致FGFR2和/或FGFR3或其部分与另一种蛋白质或其部分融合的突变，或其任何组合。如技术人员将理解的，在基因的上下文中，致癌突变可以包含但不限于错义突变、非同义突变、一个或多个核苷酸的插入、一个或多个核苷酸的缺失、倒位和缺失。如技术人员将理解的，在基因(例如，FGRF2和/或FGFR3)的情况下，基因可以具有一种或多种前述类型的致癌突变，包括不同类型的致癌突变的组合。
如技术人员所欣赏，在蛋白质(例如，FGFR2和/或FGFR3)的情况下，致癌突变，但不限于，在FGFR2和/或FGFR3内的特定位置处一个氨基酸取代了另一个氨基酸，在FGFR2和/或FGFR3内的两个特定位置之间一个或多个氨基酸取代了一个或多个氨基酸，在FGFR2和/或FGFR3中的两个位置之间插入一个或多个氨基酸，在FGFR2和/或FGFR3中的两个位置之间缺失一个或多个氨基酸，以及FGFR2和/或FGFR3或其部分与另一种蛋白质或其部分的融合，或其任何组合。如技术人员将理解的，在蛋白质(例如，FGFR2和/或FGFR3)的情况下，蛋白质可以具有一种或多种前述类型的致癌突变，包括不同类型的致癌突变的组合。
在一些实施方案中，FGFR2的致癌突变可以为表1a中呈现的任何FGFR2突变。在一些实施方案中，FGFR2的致癌突变可以为导致对现有抑制剂产生抗性的看门人突变，其中看门人突变为V565I或V565F。
表1a.FGFR2突变
S252W V565F V565I
V565I N550K
在一些实施方案中，FGFR3的致癌突变可以为表1b中呈现的任何FGFR3突变。在一些实施方案中，FGFR3的致癌突变可以为导致对现有抑制剂产生抗性的看门人突变，其中看门人突变为V555M、V555L或V555F。
表1b.FGFR3突变
S249C Tacc3融合体 V555L
V555F V555M
在一些实施方案中，FGFR2的致癌变体可以为表1c中列出的任何FGFR2变体。
表1c.FGFR2致癌变体
FGFR2-S252W FGFR2-V565F FGFR2-S252W+V565F
FGFR2-V565I FGFR2-N550K FGFR2-S252W+V565I
FGRF2-V565I
在一些实施方案中，FGFR3的致癌变体可以为表1d中列出的任何FGFR3变体。
表1d.FGFR3致癌变体
FGFR3-S249C FGFR3-Tacc3融合体 FGFR3-S249C+V555M
FGFR3-V555F FGFR3-S249C+V555F FGFR3-S249C+V555L
FGFR3-V555L FGFR3-V555M
在一些实施方案中，FGFR2的致癌变体可以包含导致对现有抑制剂产生抗性的看门人突变，其中看门人突变为V565I或V565F。
在一些实施方案中，FGFR3的致癌变体可以包含导致对现有抑制剂产生抗性的看门人突变，其中看门人突变为V555M、V555L或V555F。
如本文所用，术语“活化突变”是指任何致癌突变，其导致以下中的至少一种：a)FGFR2和/或FGFR3的配体结合增加；b)FGFR2和/或FGFR3的配体非依赖性二聚化和活化；以及c)FGFR2和/或FGFR3的激酶活性增加。
在一些实施方案中，癌症为癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、脑癌、乳腺癌、血癌、骨癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、肾脏癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、胃部癌症、软组织癌、喉癌、小肠癌、睾丸癌、肛门癌、外阴癌、关节癌、口腔癌、咽癌或结肠直肠癌。
在一些实施方案中，癌症为肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓性白血病、脑低级胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他实例包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾脏癌或胃癌。癌症的另外的实例包括神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆道癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌、宫颈癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、肾上腺肿瘤、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑肿瘤、乳腺癌、原发灶不明的癌症(CUP)、扩散至骨的癌症、扩散至脑的癌症、扩散至肝的癌症、扩散至肺的癌症、类癌、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、铬髓细胞白血病(CML)、结肠直肠癌、耳部癌症、子宫内膜癌、眼部癌症、滤泡树突细胞肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃食管结合部癌症、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病(GIT))、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、卡波济氏肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、塑性胃炎、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性神经鞘瘤、纵隔生殖细胞瘤、黑色素瘤皮肤癌、男性癌、默克尔细胞皮肤癌、间皮瘤、葡萄胎妊娠、口腔和口咽癌、骨髓瘤、鼻和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、持续性滋养层疾病和绒毛膜癌、嗜铬细胞瘤、前列腺癌、腹膜假粘液瘤、直肠癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、继发性癌、印戒细胞癌(Signet cell cancer)、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃部癌症、T细胞儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、肾上腺肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤(Wilms'tumor)、子宫癌(Womb cancer)和妇科癌症。癌症的实例还包括，但不限于，血液恶性肿瘤、淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、铬淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、胆道癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、默克尔细胞癌、葡萄膜黑色素瘤或多形性胶质母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症为胃癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、肝胆管癌、原发灶不明的癌症、食道癌、宫颈癌、头颈癌、CNS癌症、脑癌、NSCLC、卵巢癌、乳腺癌、软组织肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝内胆管癌或胶质母细胞瘤。
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下文阐述的以下含义。
不希望被这种陈述的限制，应当理解，虽然本文描述了变量的各种选项，但为本公开旨在涵盖具有选项的组合的可操作实施方案。本公开可以被解释为排除了由选项的某些组合导致的不可操作的实施方案。
应当理解，本公开的化合物可以以中性形式、阳离子形式(例如，携带一个或多个正电荷)或阴离子形式(例如，携带一个或多个负电荷)来描述，所有这些都旨在包括在本公开的范围内。例如，当本公开的化合物以阴离子形式描述时，应当理解，此类描述也指该化合物的各种中性形式、阳离子形式和阴离子形式。对于另一实例，当以阴离子形式描述本公开的化合物时，应当理解，此类描述也指该化合物的阴离子形式的各种盐(例如，钠盐)。
“治疗有效量”意指当施用于哺乳动物以用于治疗疾病时，足以实现该疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂肪族烃基团和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基团。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基团。烷基的实例包含具有从一到六个碳原子的部分，如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。
如本文所使用的，术语“任选地经取代的烷基”是指未取代的烷基或具有指定取代基置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烷基。此类取代基可以包含例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包含烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包含烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulphhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基(sulphonato)、氨磺酰基(sulphamoyl)、磺酰胺基(sulphonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
如本文所使用的，术语“烯基”包含长度和可能的取代与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包含直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包含含有二到六个碳原子的烯基基团。术语“C3-C6”包含含有三到六个碳原子的烯基基团。
如本文所使用的，术语“任选地经取代的烯基”是指未经取代的烯基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。此类取代基可以包含例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氨基(包含烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包含烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
如本文所使用的，术语“炔基”包含长度和可能的取代与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包含直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基基团。在某些实施方案中，直链或支链炔基基团在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包含含有二到六个碳原子的炔基基团。术语“C3-C6”包含含有三到六个碳原子的炔基基团。如本文所使用的，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包含C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂肪族烃基。例如，C2-C6亚烯基接头旨在包含C2、C3、C4、C5和C6亚烯基接头基团。
如本文所使用的，术语“任选地经取代的炔基”是指未经取代的炔基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。此类取代基可以包含例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
其他任选地经取代的部分(如任选地经取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包含未经取代的部分和具有指定取代基中的一个或多个的部分二者。例如，经取代的杂环烷基包含被一个或多个烷基基团取代的那些，如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指具有3到30个碳原子的饱和或部分不饱和的烃单环或多环(例如，稠合环、桥接环或螺环)体系(例如，C3-C12、C3-C10或C3-C8)。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。在多环环烷基的情况下，环烷基中的仅一个环需要为非芳香族的。
如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指的饱和或部分不饱和的3-8元单环、7-12元双环(稠合环、桥接环或螺环)或11-14元三环环体系(稠合环、桥接环或螺环)，这些环体系具有一个或多个杂原子(如O、N、S、P或Se)，例如1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，或例如1个、2个、3个、4个、5个或6个杂原子，除非另有说明。杂环烷基基团的实例包含但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噻吩基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂基、1,4-氧杂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃[3,4-b]吡啶基]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃[3,4-c]吡啶基]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶茚基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂氮杂螺[3.4]辛烷基-6-基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中只有一个环需要为非芳香族的(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。
如本文所用，术语“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有一个或多个芳环的“共轭”或多环体系，并且在环结构中不包含任何杂原子。术语芳基包含单价物种和二价物种两者。芳基的实例包含但不限于苯基、联苯基、萘基等。方便地，芳基为苯基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5元、6元或7元单环芳香族杂环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳香族杂环，它们由碳原子以及一个或多个杂原子，例如，1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂原子，或例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个杂原子组成，所述杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组。氮原子可以为取代的或未取代的(即，N或NR，其中R为H或如所定义的其他取代基)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基基团的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。杂芳基基团也可以与不为芳族的脂环族环或杂环稠合或桥接，从而形成多环体系(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基基团，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、脱氮嘌呤、吲哚嗪。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，成环碳或杂原子，如N)处被如上文所描述的此类取代基取代，所述取代基为例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。芳基和杂芳基基团也可以与不为芳族的脂环族环或杂环融合或桥接，以便形成多环体系(例如，四氢萘、亚甲基二氧基苯基如苯并[d][1,3]间二氧环戊烯-5-基)。
如本文所描述的，术语“经取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被来自指示组的选择置换，其条件为未超过指定原子的正常原子价，并且取代形成稳定的化合物。当取代基为氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢原子被置换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所使用的，环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指这样的化合物，其足够稳健，以能够从反应混合物中分离到有用程度的纯度，并且配制成有效的治疗药剂。
当取代基上的键显示与连接环中的两个原子的键交叉时，则此类取代基可以与环中的任何原子键合。当列出取代基而没有指出此类取代基经由其与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，那么此类取代基可以通过经由此类式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合为允许的，但前提为此类组合导致稳定的化合物。
当任何变量(例如，R)在任何成分或化合物的式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与它在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0-2个R部分取代，则所述基团可以任选地被多达两个R部分取代，并且在每次出现时,R与R的定义独立地选择。此外，取代基和/或变量的组合为允许的，但前提为此类组合导致稳定的化合物。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
如本文所用，术语“任选地取代的卤代烷基”是指未取代的卤代烷基，其具有指定的取代基，所述取代基替换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子。此类取代基可以包含例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包含烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包含烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulphhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基(sulphonato)、氨磺酰基(sulphamoyl)、磺酰胺基(sulphonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括与氧原子共价连接的经取代和未经取代的烷基、烯基和炔基基团。烷氧基基团(alkoxy groups或alkoxylradicals)的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基基团的实例包括卤代烷氧基基团。烷氧基基团可以被诸如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
如本文所用，表述“A、B或C中的一个或多个”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一个或多个”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用，并且都指选自由A、B和/或C组成的组，即，一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C或其任何组合，除非另有说明。
应当理解，本公开提供了用于合成本文所述的任何式的化合物的方法。本公开还提供了用于根据下述方案以及实施例中所示的那些方案合成本公开的各种所公开的化合物的详细方法。
应当理解，在整个描述中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成。类似地，当方法或过程被描述为具有、包含或包括特定过程步骤时，所述过程也基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成。进一步地，应当理解只要本公开保持可操作性，步骤的顺序或执行某些动作的顺序为无关紧要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
应理解的为，本公开的合成方法可以容许各种各样的官能团，因此可以使用各种被取代的起始材料。所述方法在整个过程结束时或接近结束时基本上提供所期望的最终化合物，但为在某些情况下可能需要进一步使所述化合物转化成其药学上可接受的盐。
应理解的为，本公开的化合物可以使用商业上可获得的起始材料、文献中已知或来自容易制备的中间体的化合物、通过采用本领域技术人员已知的或鉴于本文的教导对熟练的技术人员将为显而易见的标准合成方法和步骤以各种方式来制备。用于有机分子制备以及官能团转化和操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书中获得。尽管不限于任何一个或若干个来源，但为通过引用并入本文中的经典文本如Smith,M.B.,March,J.,《玛奇高等有机化学：反应、机制和结构(March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions、Mechanisms和Structure)》，第5版，约翰威利父子公司：纽约，2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.，《有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)》，第3版，约翰威利父子公司：纽约，1999；R.Larock，《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，VCH出版社公司，(1989)；L.Fieser和M.Fieser，《用于有机合成的费舍尔和费舍尔氏试剂(Fieser和Fieser's Reagents forOrganic Synthesis)》，约翰威利父子公司(1994)；以及L.Paquette编著，《用于有机合成的试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)》，约翰威利父子公司(1995)为本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。
本领域普通技术人员将注意到，在本文所描述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可以改变，如保护基团的引入和去除。本领域普通技术人员将认识到某些基团可能需要经由使用保护基团来保护以免受反应条件的影响。保护基团还可以用于区分分子中的类似官能团。保护基团的列表以及如何引入和去除这些基团可以在T.W.,Wuts,P.G.M.《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版，约翰威利父子公司：纽约,1999中发现。
应当理解，除非另有说明，否则对治疗方法的任何描述都包括使用所述化合物来提供如本文所述的此类治疗或预防，以及使用所述化合物来制备治疗或预防此类病状的药物。治疗包括治疗人类或非人类动物，包括啮齿动物和其他疾病模型。
如本文所用，术语“受试者”包括人类和非人类动物，以及细胞系、细胞培养物、组织和器官。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。哺乳动物可以为例如人或合适的非人哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者也可以为鸟或家禽。在一些实施方案中，受试者为人。
如本文所用，术语“有此需要的受试者”是指患有疾病或具有发展该疾病的增加的风险的受试者。有需要的受试者可以为先前已被诊断或鉴定为患有本文所公开的疾病或病症的受试者。有此需要的受试者也可以为患有本文公开的疾病或病症的受试者。可替代地，有此需要的受试者可以为相对于一般人群具有发展类疾病或病症的增加的风险的受试者(即，相对于一般人群而言易于发展此类病症的受试者)。有此需要的受试者可以患有本文公开的难治性或耐药性疾病或病症(即，本文公开的对治疗无应答或尚未有应答的疾病或病症)。受试者可能在治疗开始时就具有抗性，也可能在治疗期间变得具有抗性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受了用于本文所公开的疾病或病症的所有已知有效疗法但治疗失败。在一些实施方案中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。
如本文所用，术语“治疗(treating or treat)”描述了为了对抗疾病、病状或病症而对患者进行的管理和护理，并且包含施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病状或病症的症状或并发症或者消除疾病、病状或病症。术语“治疗”还可以包含对体外细胞或动物模型的治疗。
应当理解，本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或也可以用于预防相关疾病、病状或病症，或者用于鉴定用于此类目的的合适候选物。
如本文所用，术语“预防(preventing or prevent)”或“防止(protectingagainst)”描述了减少或消除此类疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
除非另外指明，否则本文使用的所有百分比和比率均按重量计。本公开的其他特征和优点从不同实例中显而易见。所提供的实例说明了在实践本公开时有用的不同组分和方法。实例不限制所要求保护的公开。基于本公开，技术人员可以鉴定并采用可用于实践本公开的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为了简单起见，可以用一种特定配置来绘制化合物。此类特定配置不应被解释为将本公开限制于一个或多个异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体的混合物；然而，应当理解，给定的异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体可以具有比另一异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体更高的活性水平。
应当理解，本领域技术人员可以参考一般参考文本来详细描述本文讨论的已知技术或等效技术。这些文本包括Ausubel等人，《分子生物学的当前协议(Current Protocolsin Molecular Biology)》，约翰·威利父子公司.(2005)；Sambrook等人,《分子克隆(Molecular Cloning)》，《实验室手册(A Laboratory Manual)》(第3版)，冷泉港出版社，冷泉港，纽约市(2000)；Coligan等人,《当前免疫学方案(Current Protocols inImmunology)》，约翰·威利父子公司，纽约市；Enna等人,《当前药理学方案(CurrentProtocols in Pharmacology)》，约翰·威利父子公司，纽约市；Fingl等人，《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》(1975)，雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第18版(1990)。当然，在制作或使用本公开的方面时，也可以参考这些文本。
应当理解，本公开还提供了包含本文所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物。
如本文所用，术语“药物组合物”为包含本公开的化合物的制剂，其形式适合于施用于受试者。在一个实施方案中，药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型为多种形式中的任何一种，包括例如胶囊、静脉注射袋、片剂、气雾剂吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量的组合物中活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量为有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员将会理解，有时有必要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规改变。剂量也将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本公开的化合物局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载剂以及所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在正确医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，该药物组合物通常为安全的、无毒的且在生物学上或其他方面都为期望的，并且包括兽医用途和人类药物用途可接受的赋形剂。如在说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。
应当理解，本公开的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外、例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，摄入)、吸入、透皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的药剂，如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)来调节。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
应当理解，本公开的化合物或药物组合物可以以目前用于化疗治疗的许多熟知的方法施用于受试者。例如，可以将本公开的化合物注射到血流或体腔中，或者口服服用，或者用贴剂通过皮肤施加。所选择的剂量应当足以构成有效的治疗，但不能高到引起不可接受的副作用。优选地在治疗期间和治疗后的合理时间段内应当密切地监测患者的疾病状况(例如，本文公开的疾病或病症)和健康状况。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已确定的疾病或病状，或表现出可检测的治疗或抑制作用的药物剂的量。所述作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；以及选择用于施用的治疗或治疗的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
应当理解，对于任何化合物，治疗有效量最初可以在例如肿瘤细胞的细胞培养测定中，或者在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中进行估计。动物模型也可以用于确定合适的浓度范围和施用途径。然后，此类信息可用于确定用于在人体中施用的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序例如ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)来确定。毒性作用和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且可以表示为比率LD50/ED50。表现出大的治疗指数的药物组合物为优选的。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
调整剂量和施用以提供足够水平的活性药剂或维持期望的效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的总体健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/响应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周施用一次，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。
包含本公开的活性化合物的药物组合物可以以通常已知的方式，例如通过常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺来制造。可以使用一种或多种药学上可接受的载剂以常规方式配制药物组合物，所述载剂包括赋形剂和/或助剂，所述赋形剂和/或助剂有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。当然，合适的制剂取决于所选择的施用途径。
适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，新泽西州帕西帕尼(Parsippany、N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须为无菌的，并且应该为在某种程度上存在容易可注射性的流体。它在生产和储存的条件下必须为稳定的，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载剂可以为包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。适当的流动性可以通过，例如，使用包衣如卵磷脂，通过在分散体的情况下通过保持期望的粒度，以及通过使用表面活性剂来保持。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以实现防止微生物的作用。在许多情况下，将优选的为在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇和山梨醇，以及氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物并入到含有上述列举的成分中的一种或组合的适当溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合物并入都无菌载剂中来制备，所述无菌载剂含有基本分散介质和来自上述列举的成分的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备的方法为真空干燥和冷冻干燥，这从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何额外的期望的成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以被包封在明胶胶囊中或者被压缩成片剂。为了口服治疗性施用的目的，活性化合物可以并入有赋形剂，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。也可以使用液体载剂来制备口服组合物，以用作漱口剂，其中液体载剂中的化合物被口服施用，并且漱口并吐出或吞咽。药物相容的结合剂和/或辅助材料可以作为组合物的一部分被包含。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或类似性质的化合物中的任何一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从加压的容器或分配器(其包含合适的推进剂，例如，气体如二氧化碳)，或雾化器中递送。
全身施用也可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域通常为已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用，活性化合物被配制成软膏、油膏剂、凝胶或乳膏，如本领域中通常已知的。
活性化合物可以与药学上可接受的载剂一起制备，所述载剂将保护化合物免于从体内快速消除，例如受控释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说将为显而易见的这些材料也可以从AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals公司商购获得。脂质体悬浮液(包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载剂。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利第4,522,811号所述。
为了易于施用和剂量的均匀性，将口服或肠胃外组合物配制成剂量单位形式为特别有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的活性化合物，该活性化合物被计算为与所需的药物载剂一起产生所需的治疗效果。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果决定并且直接依赖于活性化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果。
在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、体重和临床状况以及施用疗法的临床医生或从业者的经验和判断以及影响所选剂量的其他因素而变化。一般而言，剂量应足以导致减缓、并且优选地消退本文公开的疾病或病症的症状，并且还优选地导致疾病或病症的完全消退。剂量可以在每天约0.01mg/kg到每天约5000mg/kg的范围内。在优选的方面，剂量可以在每天约1mg/kg到每天约1000mg/kg的范围内。在一个方面，剂量将在约0.1mg/天至约50g/天、约0.1mg/天至约25g/天、约0.1mg/天至约10g/天、约0.1mg至约3g/天或约0.1mg至约1g/天的范围内，其以单剂量、分剂量或连续剂量(该剂量可以根据患者的以kg计的体重、以m2计的体表面积和以年计的年龄进行调整)。药物剂的有效量为提供如由临床医生或其他合格观察者注意到的客观可识别的改善的量。生存期和生长的提高表明退化。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生期望的生物学效应的活性化合物的量。
应当理解，药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
应当理解，对于能够进一步形成盐的本公开的化合物，所有这些形式也预期在所要求保护的公开的范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备酸或其碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包含但不限于如胺等碱性残基的矿物酸盐或有机酸盐、如羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包含例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于来源于选自以下的无机酸和有机酸的无毒盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰氨苯胂酸、己基间苯二酚酸、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚醋酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、二乙胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐、苄星青霉素盐、氨丁三醇盐、铵盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代时形成的盐；或者与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等有机碱协调。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或除1:1以外的任何比率，例如，3:1、2:1、1:2或1:3。
应理解，对药学上可接受的盐的所有提及包含相同盐的如本文所定义的溶剂添加形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
化合物或其药学上可接受的盐经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，化合物经口施用。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优点。
利用化合物的剂量方案为根据多种因素选择的，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。一般熟练的医生或兽医可容易地确定和开具预防、对抗或阻止病患进展所需的药物的有效量。
用于调配和施用所公开的本公开化合物的技术可见于《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》，第19版，宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA)(1995)。在实施方案中，本文所描述的化合物和其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂在药物制剂中组合使用。合适的药学上可接受的载体包含惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水性或有机溶液。化合物将以足以提供在本文所描述的范围内的期望剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另外指明，否则本文使用的所有百分比和比率均按重量计。本公开的其他特征和优点从不同实例中显而易见。所提供的实例说明了在实践本公开时有用的不同组分和方法。实例不限制所要求保护的公开。基于本公开，技术人员可以鉴定并采用可用于实践本公开的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为了简单起见，可以用一种特定配置来绘制化合物。此类特定配置不应被解释为将本公开限制于一个或多个异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体的混合物；然而，应当理解，给定的异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体可以具有比另一异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体更高的活性水平。
如技术人员将理解的，FGFR2基因通常被称为FGFR2、成纤维细胞生长因子受体2、BEK、JWS、BBDS、CEK3、CFD1、ECT1、KGFR、TK14、TK25、BFR-1、CD332、分化簇332和K-SAM中的一种。因此，这些术语在本文中可互换使用以指代FGFR2基因。
如本领域技术人员将理解的，由FGFR2基因编码的FGFR2蛋白通常被称为FGFR2、成纤维细胞生长因子受体2、BEK、JWS、BBDS、CEK3、CFD1、ECT1、KGFR、TK14、TK25、BFR-1、CD332、分化簇332和K-SAM中的一种。因此，这些术语在本文中可互换使用以指代FGFR2蛋白。
如本文所用，术语FGFR2可以指FGFR2蛋白的任何同种型，包括但不限于FGFR2-IIIB和FGFR2-IIIC。
如技术人员将理解的，FGFR3基因通常被称为FGFR3、成纤维细胞生长因子受体3、ACH、CD333、分化簇333、CEK2、HSFGFR3EX和JTK4中的一种。因此，这些术语在本文中可互换地用于指BRAF基因。
如技术人员将理解的，由FGFR3基因编码的FGFR3蛋白通常被称为FGFR3、成纤维细胞生长因子受体3、ACH、CD333、分化簇333、CEK2、HSFGFR3EX和JTK4中的一种。因此，这些术语在本文中可互换使用以指代FGFR3蛋白。
如本文所用，术语FGFR2可以指FGFR2蛋白的任何同种型，包括但不限于FGFR2-IIIB和FGFR2-IIIC。
本文引用的所有出版物和专利文件通过引用并入本文，如同每个此类出版物或文件被具体地和单独地指示通过引用并入本文。出版物和专利文献的引用并非预期作为任何内容为相关的现有技术的承认，它也不构成关于其的内容或日期的任何承认。现在已经通过书面说明书描述了本公开，本领域技术人员将认识到，本公开可在各种实施方案中进行实践，并且前述说明书和下述实例为出于说明而非限制下述权利要求的目的。
示例性的实施方案
实施方案1.一种式(I')的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)或O，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
W4为C(RW4)或N；
RW4为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W5为C(RW5)或N；
RW5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW6为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代；
R5为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R6为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被–(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代；
Z不存在，为H、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
实施方案2.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为H、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
实施方案3.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
实施方案4.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
实施方案5.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中为
实施方案6.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中为
实施方案7.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中为
实施方案8.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中为
实施方案9.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中为
实施方案10.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中为
实施方案11.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R1为H。
实施方案12.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R1为卤素、氰基或C1-C6烷基。
实施方案13.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
实施方案14.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R1为CH3。
实施方案15.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R2为H。
实施方案16.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R2为卤素、氰基或C1-C6烷基。
实施方案17.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R3为H。
实施方案18.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R3为卤素、氰基或C1-C6烷基。
实施方案19.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R3为卤素。
实施方案20.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R3为Cl。
实施方案21.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
实施方案22.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R3为CH3。
实施方案23.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R4为H。
实施方案24.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R4为卤素、氰基或C1-C6烷基。
实施方案25.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R4为卤素。
实施方案26.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R4为Cl。
实施方案27.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
实施方案28.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R4为CH3。
实施方案29.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Y不存在。
实施方案30.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Y为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基。
实施方案31.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Y为C1-C6烷基。
实施方案32.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Y为-CH2-。
实施方案33.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Y为被一个或多个-OH取代的C1-C6烷基。
实施方案34.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为H。
实施方案35.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代。
实施方案36.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基，其中氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基任选地被一个或多个RZ取代。
实施方案37.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。
实施方案38.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为吡咯烷基或四氢呋喃基，其中吡咯烷基或四氢呋喃基任选地被一个或多个RZ取代。
实施方案39.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为吡咯烷基或四氢呋喃基。
实施方案40.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为哌啶基或四氢吡喃基，其中哌啶基或四氢吡喃基任选地被一个或多个RZ取代。
实施方案41.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为哌啶基或四氢吡喃基。
实施方案42.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为氧代、卤素、氰基、-OH。
实施方案43.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个RZa取代。
实施方案44.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为任选地被一个或多个RZa取代的-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
实施方案45.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)，其中-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)任选地被一个或多个RZa取代。
实施方案46.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为-C(＝O)-CH＝CH2。
实施方案47.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个RZa取代。
实施方案48.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为任选地被一个或多个RZa取代的C1-C6烷基。
实施方案49.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZ为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代。
实施方案50.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为氧代、卤素、氰基或-OH。
实施方案51.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2，其中NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2任选地被一个或多个RZb取代。
实施方案52.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为任选地被一个或多个RZb取代的-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
实施方案53.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)，其中-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)任选地被一个或多个RZb取代。
实施方案54.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为-C(＝O)-CH＝CH2。
实施方案55.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个RZb取代。
实施方案56.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZa为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代。
实施方案57.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZb为氧代、卤素、氰基或-OH。
实施方案58.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZb为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2。
实施方案59.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZb为-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
实施方案60.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZb为-C(＝O)-(C1-C6烷基)或-C(＝O)-(C2-C6烯基)。
实施方案61.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其中至少一个RZb为-C(＝O)-CH＝CH2。
实施方案62.前述实施方案中任何一个的化合物，其中至少一个RZb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
实施方案63.前述实施方案中任何一个的化合物，所述化合物具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
实施方案64.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
实施方案65.前述实施方案中任何一个的化合物，所述化合物具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
实施方案66.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，所述化合物选自表I和表II中描述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
实施方案67.一种前述实施方案中任何一个的化合物的同位素衍生物。
实施方案68.一种制备前述实施方案中任何一个的化合物的方法。
实施方案69.一种药物组合物，其包含前述实施方案中任一者的化合物和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。
实施方案70.一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向受试者施用前述实施方案中任一者的化合物。
实施方案71.根据前述实施方案中任一者所述的化合物，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
实施方案72.根据前述实施方案中任一者所述的化合物在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
实施方案73.根据前述实施方案中任一者所述的化合物用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
实施方案74.根据实施方案70-73中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者为人。
实施方案75.根据实施方案70-74中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者先前已经经历至少一轮抗癌疗法。
实施方案76.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于所述FGFR2基因中的至少一个致癌突变。
实施方案77.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR3基因中的至少一个致癌突变。
实施方案78.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR2基因的过表达。
实施方案79.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR3基因的过表达。
实施方案80.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR2的至少一个致癌变体。
实施方案81.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR3的至少一个致癌变体。
实施方案82.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR2的过表达。
实施方案83.根据实施方案70-75中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR3的过表达。
实施方案84.根据实施方案70-83中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症为癌症、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、脑癌、乳腺癌、血癌、骨癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、肾脏癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、胃部癌症、软组织癌、喉癌、小肠癌、睾丸癌、肛门癌、外阴癌、关节癌、口腔癌、咽癌或结肠直肠癌。
实施方案85.根据实施方案70-83中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症为肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓性白血病、脑低级胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他实例包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾脏癌或胃癌。癌症的另外的实例包括神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆道癌、食道癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌、宫颈癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、肾上腺肿瘤、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑肿瘤、乳腺癌、原发灶不明的癌症(CUP)、扩散至骨的癌症、扩散至脑的癌症、扩散至肝的癌症、扩散至肺的癌症、类癌、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、铬髓细胞白血病(CML)、结肠直肠癌、耳部癌症、子宫内膜癌、眼部癌症、滤泡树突细胞肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃食管结合部癌症、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病(GIT))、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、卡波济氏肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、塑性胃炎、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性神经鞘瘤、纵隔生殖细胞瘤、黑色素瘤皮肤癌、男性癌、默克尔细胞皮肤癌、间皮瘤、葡萄胎妊娠、口腔和口咽癌、骨髓瘤、鼻和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、持续性滋养层疾病和绒毛膜癌、嗜铬细胞瘤、前列腺癌、腹膜假粘液瘤、直肠癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、继发性癌、印戒细胞癌(Signet cell cancer)、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃部癌症、T细胞儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、肾上腺肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤、子宫癌和妇科癌症。癌症的实例还包括，但不限于，血液恶性肿瘤、淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、铬淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、胆道癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、默克尔细胞癌、葡萄膜黑色素瘤或多形性胶质母细胞瘤。
实施方案86.根据实施方案70-83中任一者所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症为胃癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、肝胆管癌、原发灶不明的癌症、食道癌、宫颈癌、头颈癌、CNS癌症、脑癌、NSCLC、卵巢癌、乳腺癌、软组织肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝内胆管癌或胶质母细胞瘤。
实施例
出于示例性的目的，在实施例中合成并测试了式(I')和(I)的化合物的盐。应当理解，式(I')和(I)的中性化合物可以使用实施例中描述的示例性程序类似地合成并测试。此外，应当理解，式(I')和(I)的化合物的盐(例如，钠盐)可以使用本领域的常规技术(例如，pH调节和任选地，萃取(例如，进入水相中))被转换成对应的中性化合物。
式(I')和(I)的化合物可以使用本文详述的方法制备。本领域技术人员可以使用多种起始材料和试剂来制备所公开的式(I')和(I)的化合物并作出进一步修改而能够设想替代的合成路线。出于示例性的目的，在实施例中合成并测试了式(I')和(I)的一些化合物的盐。应当理解，式(I')和(I)的中性化合物可以使用实施例中描述的示例性程序类似地合成并测试。此外，应当理解，式(I')和(I)的化合物的盐(例如，盐酸盐)可以使用本领域的常规技术(例如，pH调节和任选地，萃取(例如，进入到水相中))被转换为对应的中性化合物。
缩写：
aq. 水性
ACN： 乙腈
1H NMR 质子核磁共振光谱法
CDCl3 氘代氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 六氘代二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
eq. 当量
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱-质谱法
min 分钟
制备型HPLC制备型高效液相色谱法
Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Y 收率(％)
中间体的合成
中间体1和34：8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉和4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1.4-(对甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(10mL)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)的溶液中添加三乙胺(754mg，7.45mmol)和对-甲苯磺酰基氯(947mg，4.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。用1M盐酸(10mL)洗涤有机层，并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的4-(对甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.69mmol，67％)。
步骤2.4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1g，1.97mmol)的溶液中添加碳酸铯(1.29g，3.94mmol)和4-(对甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(841mg，2.37mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，粗品)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.48(s,1H),7.74(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2,11.2Hz,1H),7.38(dd,J＝2.0,13.8Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),5.79-5.64(m,2H),4.38(d,J＝13.2Hz,2H),3.80-3.56(m,4H),2.29-2.08(m,4H),1.62-1.54(m,9H),1.08-0.81(m,2H),0.13-0.08(m,9H)；m/z ES+[M+H]+690.4。
步骤3.2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二氯甲烷(20mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，2.90mmol)的溶液中添加三氟乙酸(4mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过反相HPLC(流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：50％-55％,10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(700mg，1.19mmol，41％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝9.28(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.08-7.93(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.54-7.43(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.32-7.08(m,1H),5.82-5.59(m,2H),4.62-4.45(m,1H),3.83-3.60(m,2H),3.40-3.17(m,2H),2.99-2.86(m,2H),2.77(d,J＝6.4Hz,3H),2.37-2.26(m,2H),1.09-0.83(m,2H),0.08(s,9H)；m/z ES+[M+H]+590.1。
中间体2：2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
步骤1. 3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2g，3.94mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.67g，5.92mmol)的溶液中添加碳酸钾(1.09g，7.89mmol)。将混合物在60℃下搅拌32h。在20℃下，通过加入水(200mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.70g，3.67mmol，93％)。m/zES+[M+H]+662.4。
步骤2. 2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(20mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.5g，3.77mmol)的溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在25℃下用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(2.0g，2.49mmol，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.48-9.37(m,1H),9.27-9.01(m,1H),8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.31(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.66-5.49(m,1H),4.70(s,1H),4.60-4.39(m,4H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,2H)；m/z ES+[M+H]+562.4。
中间体3：5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
步骤1.2-(氰基甲基)丙烯酸甲酯
在25℃下，向在乙腈(500mL)中的2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(23.0g，128mmol)、三甲基甲硅烷基甲腈(12.7g，128mmol)的溶液中滴加氟化四丁基铵(在THF中的1M，128.48mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(氰基甲基)丙烯酸甲酯(13.0g，103mmol，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.40(d,J＝0.8Hz,1H),6.01(s,1H),3.75(d,J＝0.8Hz,3H),3.35(s,2H)。
步骤2.3-(苄基硫基)-2-(氰基甲基)丙酸甲酯
向在四氢呋喃(80mL)中的2-(氰基甲基)丙烯酸甲酯(6.50g，51.9mmol)的溶液中添加三乙胺(15.7g，155mmol)和苯甲烷硫醇(7.74g，62.3mmol)，将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(250mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至15:1)纯化，以得到呈无色油状物的3-(苄基硫基)-2-(氰基甲基)丙酸甲酯(22.0g，88.2mmol，85％)。
步骤3.4-氨基-2-((苄基硫)甲基)丁-1-醇
在0℃下，向在四氢呋喃(200mL)中的3-(苄基硫基)-2-(氰基甲基)丙酸甲酯(10.0g，40.1mmol)的溶液中小心地分批加入氢化铝锂(4.57g，120mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物小心地用十水硫酸钠(10g)和水(5mL)淬灭。过滤所得的沉淀物。将滤液经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的4-氨基-2-((苄基硫基)甲基)丁-1-醇(9g，粗品)。
步骤4.4-(苄基硫基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丁-1-胺
将在二氯甲烷(50mL)中的4-氨基-2-((苄基硫基)甲基)丁-1-醇(7g，31.0mmol)、叔丁基氯二甲基硅烷(8.54g，31.0mmol)、咪唑(3.17g，46.5mmol)的溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(苄基硫基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丁-1-胺(6.60g，14.2mmol，45％)。m/zES+[M+H]+464.2。
步骤5.4-氨基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丁烷-1-磺酰氯
向在乙酸(30mL)和水(9mL)中的4-(苄基硫基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丁-1-胺(3g，6.47mmol)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(2.59g，19.4mmol)。将反应在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-氨基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丁烷-1-磺酰氯(2.80g，粗品)。
步骤6.3-(苄基硫基)-2-(氰基甲基)丙酸甲酯
将在二氯甲烷(30mL)中的4-氨基-2-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]丁烷-1-磺酰氯(2.8g，6.36mmol)和三乙胺(1.93g，19.0mmol)的溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，以得到呈白色固体的5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1g，2.48mmol，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.2Hz,4H),7.56-7.36(m,7H),3.73-3.26(m,4H),2.82(t,J＝12.8Hz,1H),2.52(s,1H),1.55-1.38(m,2H),1.13-1.04(m,9H)。
中间体4和5：3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁-1-酮和3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁-1-酮
步骤1.2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(830mg，1.65mmol)和2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷(350mg，1.80mmol)的溶液中添加碳酸钾(680mg，4.90mmol)和碘化钾(27.0mg，165umol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝100:1至10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(680mg，1.05mmol，64％)。m/zES+[M+H]+619.1。
步骤2.3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮
向在二氯甲烷(6.8mL)和水(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(680mg，1.10mmol)的溶液中添加甲酸(8.30g，180mmol)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠(30mL)将混合物调节至pH＝8-9，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(550mg，粗品)。m/zES+[M+H]+575.3。
步骤3.3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮
将在三氟乙酸(3.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(350mg，0.61mmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(30mL)稀释。用饱和碳酸钠溶液将混合物调节至pH＝9，然后用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(300mg，粗品)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.95(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),3.70-3.64(m,4H),2.50(s,3H)；m/z ES+[M+H]+445.0。
中间体6：2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
步骤1.3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1g，1.97mmol)的溶液中添加碳酸铯(1.29g，3.94mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(614mg，2.17mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％TFA)-乙腈]；(B％：35％-65％,11mm)纯化，以呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.21mmol，61％)。m/zES+[M+1]+662.4。
步骤2.2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(790mg，1.19mmol)的混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(500mg，粗品，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(s,1H),9.26(d,J＝6.4Hz,1H),8.86(s,1H),8.59(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),5.64-5.54(m,1H),4.54-4.39(m,4H),2.64(s,3H)；m/z ES+[M+1]+432.2。
中间体7：N-叔-丁氧基羰基-N-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)羧酸叔丁酯
步骤1.N-叔-丁氧基羰基-N-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(8mL)中的3,5-二氟-2-硝基-苯胺(500mg，2.87mmol)的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(35.1mg，287umol)、二叔丁基二碳酸酯(1.25g，5.74mmol)和三乙胺(872mg，8.62mmol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-叔-丁氧基羰基-N-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)羧酸叔丁酯(800mg，1.34mmol，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-6.98(m,1H),6.94-6.82(m,1H),1.44(s,18H)。
中间体8：(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯
步骤1.(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(60mL)中的(3,3-二氟环丁基)甲醇(5g，41.0mmol)和三乙胺(10.4g，102mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(7.04g，61.4mmol，4.75mL)，将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(9g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(d,J＝6.4Hz,2H),3.03(d,J＝1.2Hz,3H),2.79-2.65(m,2H),2.63-2.50(m,1H),2.49-2.32(m,2H)。
中间体9、10和11：7-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉和3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇和5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
步骤1.7-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二噁烷(30mL)和水(6mL)中的7-溴-2-氯-喹喔啉(3g，12.3umol)和1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(3.61g，13.0umol)的混合物中添加乙酸钾(3.63g，37.0umol)和环戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(II)(902mg，1.23umol)。将混合物在氮气下在60℃下搅拌12小时。在完成后，用水(100mL)淬灭混合物，并且用乙酸乙酯(125mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1至0:1)纯化，以得到呈黄色固体的7-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2.80g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.41(s,1H),8.29-8.20(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.54-5.45(m,1H),4.21-4.08(m,1H),3.83-3.72(m,1H),2.23-2.15(m,2H),2.12-2.06(m,1H),1.76-1.66(m,3H)。
步骤2.7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二氯甲烷(60mL)中的7-溴-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(5.20g，14.5mmol)的溶液中添加三氟乙酸(20mL)，将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(5g，粗品)。m/zES+[M+H]+274.7。
步骤3.7-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2.30g，8.36mmol)的溶液中添加碳酸钾(2.31g，16.7mmol)和(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(1.67g，8.36mmol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到残余物。将残余物在20℃下用石油醚/乙酸乙酯(20:1，40mL)研磨30min，以得到呈黄色固体的7-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(800mg，2.11mmol，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.31(m,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,1H),2.77-2.57(m,4H)；m/z ES+[M+H]+378.8。
步骤4.3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
将在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的7-溴-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(600mg，1.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(145mg，158umol)、二叔-丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(67.2mg，158umol)和氢氧化钾(888mg，15.8mmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(400mg，1.26mmol，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.69-10.25(m,1H),9.05(s,1H),8.66(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),2.75-2.56(m,4H),2.47(s,1H)；m/z ES+[M+H]+317.1。
步骤5.5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
向在氯仿(5mL)中的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(400mg，1.26mmol)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(338mg，2.53mmol)、氯化镍(164mg，1.26mmol)和三乙胺(128mg，1.26mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(500mg，1.43mmol，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14(s,1H),8.69(s,1H),8.32(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),3.16(s,1H),2.77-2.59(m,4H)；m/z ES+[M+H]+351.0。
中间体12：N-叔-丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1.N-叔-丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
向在二氯甲烷(100mL)中的5-氟-2-硝基-苯胺(10g，64.1umol)的溶液中添加二叔丁基二碳酸酯(28.0g，128umol)、三乙胺(19.5g，192umol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(783mg，6.41umol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至8/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-叔丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(20g，56.1umol，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.14(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),7.05(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),1.40(s,18H)。
中间体13：2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯
步骤1.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙醇
向)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2g，3.94mmol)和2-溴乙醇(1.48g，11.83mmol，840μL)的混合物中添加碳酸钾(1.64g，11.83mmol)。将混合物加热到80℃，并且搅拌16小时。在完成后，在20℃下，将反应混合物用水(150mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝100:1至20:1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙醇(2.5g，3.86mmol，98％)。m/zES+[M+H]+551.4。
步骤2.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(30mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙醇(2.5g，4.54mmol)的混合物中添加三乙胺(1.38g，13.61mmol)和甲磺酰基氯(1.04g，9.07mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用水(30mL)淬灭，并且然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(2.6g，3.64mmol，80％)。m/zES+[M+H]+629.4。
中间体14、23和15：(3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯、8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
步骤1.(3S,4R)-3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(5mL)中的(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.28mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(392mg，3.42mmol)和三乙胺(692mg，6.84mmol)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈橙色固体的(3S,4R)-3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(720mg，粗品)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.99-4.92(m,1H),4.91-4.83(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.88(s,1H),3.26(s,3H),3.24-3.07(m,1H),3.06-2.86(m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤2.(3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(600mg，1.18mmol)的溶液中添加碳酸钾(491mg，3.55mmol)和(3S,4R)-3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(704mg，2.37mmol)，将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(0.5mL)淬灭，并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，85-90％乙腈，5min)纯化，以得到呈灰白色固体的(3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，849umol，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝3.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.44(s,1H),8-7.95(m,1H),7.70-7.57(m,1H),7.47-7.29(m,2H),7.10-6.99(m,1H),5.65-5.52(m,2H),5.01-4.80(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.41-4.27(m,1H),4.10-3.96(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.10-2.93(m,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,3H),2.17-2(m,2H),1.45(s,9H),0.87-0.77(m,2H),-0.06--0.15(m,9H)；m/z ES+[M+H]+708.3。
步骤3.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.1mL)中的(3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，424umol)的溶液在25℃下搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(250mg，粗品)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.52-9.45(m,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.43(s,2H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.60-7.42(m,2H),7.25-7.12(m,1H),5.81-5.61(m,2H),4.77-4.66(m,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,1H),3.63(d,J＝7.6Hz,3H),3.52-3.43(m,3H),3.17-3.05(m,2H),2.71(d,J＝6.4Hz,3H),2.37-2.25(m,3H),1.02-0.90(m,2H),0.09-0.01(m,9H)；m/zES+[M+H]+608.3。
步骤4.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(2mL)的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(250mg，411umol)的溶液中添加吡啶氢氟酸(407mg，4.11mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，30％-40％乙腈，5min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(120mg，251umol，55％)。m/zES+[M+H]+478.2。
中间体16：(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)硼酸
步骤1.6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
在0℃下，向在THF(400mL)中的5-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑(20g，94.8mmol)的溶液中逐份添加NaH(7.58g，189mmol，60％在矿物油中)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(23.7g，142mmol，25mL)。将混合物在25℃下搅拌1.5h。在完成后，将反应混合物缓慢倒入冰水(700mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(39g，粗品，区域异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.87(s,0.5H),7.73(s,0.5H),7.58(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.48(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.36(dd,J＝8.4,1.2Hz,0.5H),7.34(dd,J＝8.4,1.2Hz,0.5H),5.58(s,2H),3.60–3.50(m,4H),2.65–2.47(m,6H),0.90–0.70(m,4H),0.10–-0.80(m,18H)；m/z ES+[M+H]+341.1。
步骤2.2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向在二噁烷(600mL)中的2-[(5-溴-2-甲基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(39.29g，115mmol，区域异构体的混合物)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(87.69g，345mmol)的溶液中添加乙酸钾(33.89g，345mmol)和环戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)膦；二氯钯；铁(II)(8.42g，11.51mmol)。将混合物在氮气下在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(44.2g，114mmol，99％，区域异构体的混合物)。m/zES+[M+H]+389.3。
步骤3.(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)硼酸
向在四氢呋喃(250mL)和水(250mL)中的三甲基-[2-[[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(25g，64.37mmol)的溶液中添加高碘酸钠(41.30g，193mmol)和乙酸铵(14.89g，193mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且用乙酸乙酯(300mL×4)萃取滤液。将合并的有机层用饱和亚硫酸钠(250mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(柱：I.D.100mm*H400 mm,流动相：[水(10mM碳酸氢盐铵)-乙腈]；(B％：20-75％,40min；75％,35min)纯化，以得到呈白色固体的(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)硼酸(8.2g，26.78mmol，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.92(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.48(d,J＝8.4Hz,0.5H),5.56(d,J＝4.0Hz,2H),3.52(q,J＝7.6Hz,2H),2.56(d,J＝4.4Hz,3H),0.84(dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),-0.09(d,J＝2.0Hz,9H)；m/z ES+[M+H]+307.2。
中间体17、20和30：8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉、3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇和8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
向在二噁烷(50mL)和水(25mL)中的7-溴-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(4.90g，13.6mmol)的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(1.25g，1.36mmol)、二叔-丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(579mg，1.36mmol)和氢氧化钾(7.65g，136mmol)。将混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后在氮气下在100℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1.70g，5.39mmol，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.44(s,1H),9.10(s,1H),8.78(s,1H),8.28(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),5.50(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),3.97(d,J＝11.6Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),2.22-2.10(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.77-1.64(m,1H),1.58(d,J＝3.6Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+297.1。
步骤2.5-溴-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
向在氯仿(34mL)中的3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1.70g，5.74mmol)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.53g，8.61mmol)、二氯镍(744mg，5.74mmol)和三乙胺(581mg，5.74mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的5-溴-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(2.80g，粗品)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.13(s,1H),8.79(s,1H),8.31(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),5.54(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.74-3.61(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.61-1.54(m,2H)。
步骤3.8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中的5-溴-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1.40g，3.73mmol)和[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(1.22g，3.99mmol)的溶液中添加碳酸铯(2.67g，8.21mmol)、MS(1.50g)和乙酸铜(II)(813mg，4.48mmol)。在氧气气氛下，将混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/5)纯化，以得到呈黄色固体的8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(670mg，980umol，26％)。m/zES+[M+H]+637.2。
步骤4.8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(7mL)中的2-[[6-[5-溴-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(670mg，1.05mmol)的溶液中添加盐酸(1M,7mL)，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/3至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(360mg，587umol，55％)。m/zES+[M+H]+553.1。
步骤5.8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2-[[6-[5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(290mg，526umol)和(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(158mg，789umol)的溶液中添加碳酸钾(218mg，1.58mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(430mg，粗品)。m/zES+[M+H]+657.2。
中间体18：8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.5-氯-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
向在氯仿(90mL)中的3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(4.50g，15.2mmol)的溶液中添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(4.06g，30.4mmol)、二氯镍(1.97g，15.2mmol)和二异丙基乙胺(2.94g，22.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-3-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-6-硝基苯胺(7g，21.2mmol，70％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.05(s,1H),9.19(s,1H),8.80(s,1H),8.32(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),5.53(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,1H),3.72-3.64(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.61-1.54(m,2H)；m/z ES+[M+H]+331.0。
步骤2.3-((5-氯-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-2-氟-6-硝基苯胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中的5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(5.90g，17.8mmol)和2,3-二氟-6-硝基-苯胺(3.11g，17.8mmol)的溶液中添加碳酸钾(4.93g，35.7mmol)。将混合物在130℃下搅拌4小时。在完成后，将反应混合物倒入水(400mL)中，并且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。将所得的固体用石油醚/乙酸乙酯(1/2，30mL)研磨，以得到呈黄色固体的3-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)苯-1,2-二胺(6.59g，12.2mmol，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.44(s,1H),8.90(s,1H),8.38(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(s,2H),6.27(dd,J＝7.6,9.6Hz,1H),5.56(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),3.99(d,J＝11.6Hz,1H),3.74-3.66(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.62-1.55(m,2H)；m/z ES+[M+H]+485.1。
步骤3.4-((5-氯-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-3-氟苯-1,2-二胺
向在乙醇(80mL)和水(40mL)中的3-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-氟-6-硝基-苯胺(6.59g，13.6mmol)的溶液中添加氯化铵(7.27g，136mmol)和铁粉(3.80g，68.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物在水(100mL)中稀释，并用二氯甲烷(150mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/2)纯化，以得到呈黄色固体的4-((5-氯-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-3-氟苯-1,2-二胺(4.40g，9.38mmol，69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.86(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),6.42-6.31(m,2H),5.55(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.72(s,2H),4.02-3.95(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.62-1.55(m,2H)；m/z ES+[M+H]+455.1。
步骤4.8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(100mL)中的4-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-苯-1,2-二胺(4.40g，9.67mmol)和1,1,1-三甲氧基乙烷(5.81g，48.4mmol)的溶液中添加氨基磺酸(1.88g，19.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，然后用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(4.80g，粗品)。m/zES+[M+H]+479.0。
步骤5. 8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
在0℃下，向在四氢呋喃(60mL)中的8-氯-7-[(4-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(2.60g，5.43mmol)的溶液中逐份添加氢化钠(543mg，13.6mmol，60％在矿物油中)。然后将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后，在0℃下滴加在无水四氢呋喃(5mL)中的((2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.36g，8.14mmol)的溶液。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物倒入50mL的水中，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2.90g，4.76mmol，88％)。m/z ES+[M+H]+609.2。
步骤6. 8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(29mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2.90g，4.76mmol)的溶液中添加盐酸水溶液(1N，29mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化直至pH＝8，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2.60g，粗品)。m/z ES+[M+H]+525.2。
中间体19：3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁-1-酮
步骤1. 2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，952μmol)和2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷(276mg，1.43mmol)的溶液中添加碳酸钾(395mg，2.86mmol)和碘化钾(15.8mg，95.2μmol)。将混合物在100℃下搅拌24h。在完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/3)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(460mg，686μmol，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.82(s,1H),8.42(s,1H),7.95(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.56-7.44(m,1H),7.28-7.12(m,2H),5.63(d,J＝10.4Hz,2H),4.89(t,J＝8.0Hz,1H),3.96-3.84(m,4H),3.59-3.54(m,2H),2.95-2.79(m,4H),2.61(d,J＝7.2Hz,3H),0.87-0.80(m,2H),0.07(s,4H),0.13(s,5H)；m/zES+[M+H]+637.2。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮
向在二氯甲烷(1.8mL)和水(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(360mg，565μmol)的溶液中添加甲酸(4.39g，95.4mmol，3.6mL)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8-9。然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/3)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮(280mg，467μmol，83％)。m/z ES+[M+H]+593.2。
中间体21：7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.2,4-二氟-6-硝基-3-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯胺
向在1-甲基哌啶-2-酮(30mL)中的3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(3g，10.1mmol)的溶液中添加碳酸铯(6.60g，20.3mmol)和2,3,4-三氟-6-硝基-苯胺(1.94g，10.1mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。在完成后，用水(100mL)稀释反应混合物。通过过滤来收集所得到的沉淀物，以得到呈棕色固体的2,4-二氟-6-硝基-3-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯胺(3.9g，粗品).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.83(s,1H),8.28(s,1H),8.14-7.95(m,2H),7.69(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.49(s,2H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),5.49(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.75-3.63(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.78-1.64(m,1H),1.61-1.51(m,2H)；m/z ES+[M+H]+469.2。
步骤2.3,5-二氟-4-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺
向在乙醇(60mL)和水(6mL)中的2,4-二氟-6-硝基-3-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯胺(3.9g，8.33mmol)的溶液中添加铁粉(2.32g，41.6mmol)和氯化铵(4.45g，83.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3,5-二氟-4-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺(5g，粗品)。m/zES+[M+H]+439.0。
步骤3.7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(80mL)中的3,5-二氟-4-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺(5g，11.4mmol)的溶液中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(6.85g，57.0mmol)和氨基磺酸(2.21g，22.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(3.9g，6.75mmol，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.43-7.93(m,3H),7.71-7.40(m,2H),7.11(s,1H),5.43(s,1H),4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.81-3.64(m,1H),2.17-1.97(m,3H),1.77-1.56(m,3H)；m/z ES+[M+H]+463.3。
步骤4.7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
在0℃下，向在无水四氢呋喃(60mL)中的7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2.0g，4.32mmol)的溶液中添加氢化钠(1.04g，26.0mmol，60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(865mg，5.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌14小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(600mg，810μmol，19％)。m/zES+[M+18]+593.4。
步骤5.7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(5mL)中的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(450mg，759μmol)的溶液中添加盐酸(1M,4.5mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(600mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45-8.96(m,1H),8.61-8.51(m,1H),8.30(s,1H),8.18-7.99(m,1H),7.75-7.54(m,1H),7.27(s,1H),7.26-7.13(m,1H),5.90-5.37(m,2H),3.76-3.49(m,2H),3.10-2.70(m,3H),1.06-0.78(m,2H),0.06--0.08(m,9H)；m/z ES+[M+H]+509.3。
中间体22：4,4-二氟环己基甲磺酸酯
步骤1. 4,4-二氟环己基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(1mL)中的4,4-二氟环己醇(500mg，3.67mmol)和三乙胺(743mg，7.35mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(631mg，5.51mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3:1)纯化，以得到呈无色油状物的4,4-二氟环己基甲磺酸酯(750mg，3.50mmol，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95-4.92(m,1H),3.07(s,3H),2.13-1.87(m,8H)。
中间体23：4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己-1-酮
步骤1. 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(5mL)中d的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(500mg，2.90mmol)和三乙胺(582mg，5.75mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(444mg，3.88mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(12mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(850mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05-3.95(m,2H),3.94-3.88(s,4H),2.99(s,3H),1.85-1.72(m,5H),1.54-1.51(m,1H),136-1.31(m,1H)。
步骤2. 2-[[6-[5-氯-3-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(370mg，1.48mmol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，986umol)的溶液中添加碳酸钾(300mg，2.17mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(5mL)骤冷，并且用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(900mg，粗品)。m/zES+[M+H]+661.3。
步骤3. 4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己酮
向在二氯甲烷(4mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(900mg，1.36mmol)的溶液中添加甲酸(4mL)。将混合物在25℃下搅拌8小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在水(2mL)中，并且用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己酮(780mg，粗品)。m/zES+[M+H]+617.3。
中间体24：3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁-1-酮
步骤1. 2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，296umol)和(3,3-二甲氧基环丁基)甲基甲磺酸酯(79.6mg，355umol)的溶液中添加碳酸钾(123mg，887umol)和碘化钾(49.1mg，296umol，将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(180mg，粗品)。m/zES+[M+H]+635.3。
步骤2. 3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮
向在二氯甲烷(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(180mg，283umol)的溶液中添加甲酸(13.6mg，283umol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(3mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色胶状物的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮(110mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝4.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.70-7.56(m,1H),7.48-7.26(m,2H),7.11-6.96(m,1H),5.75-5.30(m,2H),4.49(br d,J＝6.4Hz,2H),3.58-3.45(m,2H),3.14(dt,J＝6.4,11.8Hz,2H),3.01(br t,J＝4.8Hz,2H),2.57(br d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.71(m,2H),-0.05--0.17(m,9H)；m/z ES+[M+H]+589.3。
中间体25：4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1. 4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在乙腈(10mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1g，1.97mmol)的溶液中添加4-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(595mg，2.21mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(330mg，2.17mmol)。在60℃下搅拌混合物24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝1/0至80/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.04mmol，53％)。m/zES+[M+H]+776.5。
步骤2.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在四氢呋喃(14mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，902μmol)的溶液中添加二异丁基氢化铝(在甲苯中的1M,2.7mL)。将混合物在0℃下搅拌1.5h。将反应混合物用水(30mL)小心淬灭，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝1/0至80/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，451μmol，50％)。m/zES+[M+H]+734.1。
中间体26：2-(1-((2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
步骤1.5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在四氢呋喃(6mL)中的2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(500mg，2.07mmol)的溶液中逐滴添加硼烷四氢呋喃复合物(1M、12.4mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，在25℃下用甲醇(60mL)小心地淬灭反应混合物，然后在60℃下搅拌30min。将反应在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(460mg，2.03mmol，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.55(t,J＝4.8Hz,1H),3.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.50-3.37(m,1H),3.28-3.18(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.48(s,1H),2.11(dt,J＝5.6,9.6Hz,1H),1.76-1.59(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.39(s,9H),1.01-0.89(m,1H)。
步骤2.5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(6mL)中的5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(460mg，2.02mmol)的溶液中添加三乙胺(614mg，6.07mmol，0.845mL)和甲磺酰基氯(348mg，3.04mmol，0.235mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈橙色固体的5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(760mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.37-4.27(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.25(s,3H),3.24(d,J＝2.0Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.50-2.38(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.72(t,J＝10.8Hz,1H),1.64-1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,1H)。
步骤3.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(360mg，710μmol)的溶液中添加碳酸钾(294mg，2.13mmol)和5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(434mg，1.42mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，95％-100％乙腈，8min)纯化，以得到呈橙色固体的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(430mg，0.60mmol，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.80-8.75(m,1H),8.39-8.36(m,1H),7.97(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H),7.70-7.58(m,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.10-6.99(m,1H),5.62(s,1H),5.55(s,1H),4.36-4.18(m,2H),4.06(d,J＝12.0Hz,1H),3.56(t,J＝8.0Hz,1H),3.51-3.45(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.68(d,J＝2.0Hz,1H),2.58(d,J＝7.2Hz,3H),2.34(d,J＝2.0Hz,1H),1.92-1.81(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.44(d,J＝3.6Hz,9H),1.38(s,1H),1.24(s,1H),0.89-0.78(m,2H),-0.06--0.14(m,9H)；m/z ES+[M+H]+716.2。
步骤4.2-(1-((2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(0.1mL)和二氯甲烷(1C)中的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(400mg，558μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(340mg，粗品)。m/zES+[M+H]+616.1。
中间体27：2-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
步骤1.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，986umol)和3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(290mg，976umol)的溶液中添加碳酸铯(1g，3.07mmol)。将混合物在100℃下搅拌14小时。在完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，粗品)。m/zES+[M+H]+676.1。
步骤2.2-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(4mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，591umol)的溶液在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％,8min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(240mg，538umol，91％，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.73(s,1H),8.43-8.37(m,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),4.51(d,J＝7.2Hz,2H),3.87(d,J＝8.8Hz,2H),3.75(t,J＝8.0Hz,2H),3.33-3.22(m,1H),2.49(s,3H)；m/z ES+[M+H]+446.0。
中间体28：8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
向在甲苯(200mL)中的5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(18.0g，86.5mmol)的溶液中添加对甲苯磺酸(1.49g，8.65mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(8.73g，103mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(20g，68.4mmol，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),5.33-5.29(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.69-3.64(m,1H),2.41(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.71-1.55(m,4H),1.30(s,12H)。
步骤2.7-溴-2-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉
将在二噁烷(200mL)和水(40mL)中的7-溴-2-氯-喹喔啉(16.0g，65.7mmol)、5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(20.0g，68.4mmol)、四(三苯基膦)钯(3.95g，3.42mmol)、磷酸钾(29.1g，136mmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-溴-2-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉(26.0g，69.6mmol，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.22(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),5.41-5.32(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.68(s,3H),2.31-2.25(m,3H),2.15-2.10(m,2H),1.76-1.59(m,4H)。
步骤3.3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
将在二噁烷(300mL)和水(50mL)中的7-溴-2-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉(26.0g，69.6mmol)、氢氧化钾(39.0g，696mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6.38g，6.97mmol)和t-Bu XPhos(5.92g，13.9mmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(17.0g，54.8mmol，60％)。m/zES+[M+H]+311.1。
步骤4.5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
向在三氯甲烷(300mL)中的3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(16.0g，51.5mmol)的溶液中添加氯代琥珀酰亚胺(13.7g，103mmol)、氯化镍(6.68g，51.5mmol)和三乙胺(5.22g，51.5mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(7g，20mmol，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),5.53-5.28(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.81-3.70(m,1H),2.79(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.80-1.67(m,4H)。
步骤5.5-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1.30g，3.77mmol)的溶液中添加碳酸钾(1.56g，11.31mmol)和5-氟-2-硝基苯胺(765mg，4.90mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝1/0至100/5)纯化，以得到呈黄色固体的5-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(500mg，1.04mmol，22％)。m/zES+[M+H]+481.1
步骤6.4-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺
向在乙醇(10mL)和水(5mL)中的5-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(500mg，1.04mmol)的溶液中添加铁粉(464mg，8.32mmol)和氯化铵(444mg，8.32mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物过滤。将滤液用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(350mg，粗品)。m/zES+[M+H]+451.1
步骤7.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(10mL)中的4-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(800mg，1.77mmol)的溶液中添加氨基磺酸(344mg，3.55mmol)和1,1,1-三甲氧基乙烷(1.07g，8.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应pH用饱和氢氧化铵调节至pH约8,然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉(1g，2.11mmol，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),5.44-5.38(m,1H),3.79-3.70(m,2H),2.81(s,3H),2.67(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.76-1.63(m,4H)。
步骤8.2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉(800mg，1.68mmol)的溶液中添加氢氧化钠(134mg，3.37mmol，60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(421mg，2.53mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，将反应混合物在25℃下用水(20mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝1/0至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(900mg，3.14mmol，85％)。m/z ES+[M+H]+605.2
步骤9.2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在甲醇(9mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(0.90g，1.49mmol)的溶液中添加水性盐酸盐(1M，9mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.1g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.65-5.50(m,2H),3.59-3.41(m,2H),2.56(d,J＝7.2Hz,3H),2.50(s,3H),0.88-0.75(m,2H),-0.07--0.16(m,9H)。
中间体29：2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
步骤1.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸
向在四氢呋喃(7mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(500mg，986umol)的溶液中添加氢化钠(118mg，2.96mmol，60％在矿物油中)，将混合物搅拌25℃下搅拌30min。并且，然后添加2-溴乙酸(206mg，1.48mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和柠檬酸(7mL)淬灭，然后过滤。将过滤的滤饼在真空中干燥，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(556mg，984umol，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.54(s,2H),5.13(s,2H),3.48(t,J＝8.0Hz,2H),2.56(s,3H),0.79(t,J＝8.0Hz,2H),-0.11--0.20(m,9H)；m/z ES+[M+H]+565.2。
中间体31和32：(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯和8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.(四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇
向在乙醇(5mL)中的四氢噻喃-4-甲醛(0.20g，1.54mmol)的溶液中添加硼氢化钠(581mg，15.7mmol),然后将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物倒入水(80mL)和甲醇(10mL)中，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的四氢噻喃-4-基甲醇(0.20g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(d,J＝6.0Hz,2H),2.75–2.60(m,4H),2.08(dd,J＝13.2,2.8Hz,2H),1.60–1.50(m,1H),1.45–1.35(m,2H)。
步骤2.(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的四氢噻喃-4-基甲醇(180mg，1.36mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(312mg，2.72mmol)和三乙胺(413mg，4.08mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物倒入氯化铵水溶液(30mL)中，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的四氢噻喃-4-基甲基甲磺酸酯(344mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(d,J＝6.4Hz,2H),3.02(s,3H),2.71-2.63(m,4H),1.81-1.80(m,1H),1.50-1.40(m,4H)。
步骤3. 8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的四氢噻喃-4-基甲基甲磺酸酯(0.30g，1.43mmol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(723mg，1.43mmol)的混合物中添加碳酸钾(394mg，2.85mL),然后将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将粗产物在15℃下用水(30mL)研磨40min，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(0.20g，0.32mmol，23％)。m/zES+[M+H]+621.3。
中间体33：2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
步骤1.(3S,4S)-3-氟-4-(4-(8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的(3S,4S)-4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，311umol)和甲基硼酸(186mg，3.11mmol)的溶液中添加碳酸钠(98.8mg，932umol)和甲磺酸基(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(36.7mg，46.6umol)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/8)纯化,以得到呈黄色固体的(3S,4S)-3-氟-4-(4-(8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，203umol，66％)；m/zES+[M+H]+688.4。
步骤2.2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二氯甲烷(3mL)中的(3S,4S)-3-氟-4-[4-[8-甲基-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，189umol)的溶液中添加三氟乙酸(462mg，4.05mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(100mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+588.2。
中间体35和36：4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，0.99mmol)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(302mg，1.08mmol)的溶液中添加碳酸钾(409mg，2.96mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，974μmol，99％)。m/zES+[M+H]+704.3。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二氯甲烷(10mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，0.99mmol)的溶液中添加三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(50mL)稀释并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(680mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+604.1。
中间体37：8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(832mg，1.64mmol)的溶液中添加碳酸钾(681mg，4.93mmol)和4-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(480mg，1.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，粗品)。m/zES+[M+H]+718.2。
步骤2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(6mL)中的4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，696μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(500mg，粗品)。m/zES+[M+H]+488.1。
中间体38：8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((4-(甲基硫基)环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷羧酸乙酯
向在二氯甲烷(20mL)中的4-羟基环己烷羧酸乙酯(1g，5.81mmol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰基氯(1.22g，6.39mmol)、三乙胺(646mg，6.39mmol)和4-二甲基氨基吡啶(70.9mg，581umol)，将混合物在20℃下搅拌24小时。在完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(50/1至10/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，以得到呈无色油状物的4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷羧酸乙酯(1.7g，5.21mmol，87％)。.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.17-4.08(m,2H),3.25(q,J＝7.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.35-2.20(m,1H),2.04-1.94(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.55-1.43(m,3H),1.26(q,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2.4-甲基硫烷基环己烷羧酸乙酯
向在乙醇(20mL)中的4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷羧酸乙酯(1.2g，3.68mmol)的溶液中添加甲硫醇钠(1.29g，18.38mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为20/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-甲基硫烷基环己烷羧酸乙酯(550mg，2.72mmol，74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(s,2H),2.86-2.77(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.09(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.88-1.64(m,5H),1.54-1.31(m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
步骤3.(4-甲基硫烷基环己基)甲醇
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的4-甲基硫烷基环己烷羧酸乙酯(150mg，741umol)的溶液中添加硼氢化锂(48.5mg，2.22mmol),然后将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为10/1到3/1)纯化，以得到呈无色油状物的(4-甲基硫烷基环己基)甲醇(60mg，370umol，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.01-2.95(J＝4.0Hz,1H),2.09(s,3H),1.90-1.72(m,4H),1.64-1.47(m,5H)。
步骤4.(4-甲基硫烷基环己基)甲基甲磺酸酯
向在四氢呋喃(5mL)中的(4-甲基硫烷基环己基)甲醇(60.0mg，374umol)和二异丙基乙胺(145mg，1.12mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(98.6mg，861umol)，将混合物在20℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油状物的(4-甲基硫烷基环己基)甲基甲磺酸酯(70mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13-4.03(m,2H),3.70(s,3H),3.09-2.95(m,4H),2.14-2.08(m,3H),1.89-1.75(m,4H),1.65-1.53(m,4H)。
步骤5.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基硫烷基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)、(4-甲基硫烷基环己基)甲基甲磺酸酯(68.2mg，286umol)和碳酸钾(81.8mg，592umol)的混合物在80℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用水(5mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基硫烷基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(35mg，54.0umol，22％)。m/zES+[M+H]+649.2。
中间体39：8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
步骤1.1-四氢吡喃-2-基氧基环丙烷羧酸甲酯
向在二氯甲烷(15mL)中的1-羟基环丙烷羧酸甲酯(1g，8.61mmol)的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(216mg，861umol)和3,4-二氢-2H-吡喃(761mg，9.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至6/1)纯化，以得到呈白色油状物的1-四氢吡喃-2-基氧基环丙烷羧酸甲酯(1.15g，5.74mmol，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.86-4.81(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.64(s,1H),3.45-3.40(m,1H),1.71-1.65(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.58-1.34(m,6H),1.20-1.10(m,2H)。
步骤2.(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲醇
在0℃下，在氮气气氛下，向在四氢呋喃(1mL)的1-四氢吡喃-2-基氧基环丙烷羧酸甲酯(100mg，499umol)的混合物中逐份添加氢化铝锂(37.9mg，998umol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(3mL)、氢氧化钠溶液(4N,3mL)淬灭，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈白色油状物的(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲醇(80.0mg，464umol，93％)，无需进一步纯化.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73-4.63(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.68-3.58(m,1H),3.11(d,J＝12.8Hz,1H),1.87-1.79(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.61-1.54(m,3H),1.53-1.50(m,1H),0.96-0.89(m,1H),0.85-0.78(m,1H),0.76-0.69(m,1H),0.66-0.56(m,1H)。
步骤3.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在甲苯(2mL)中的(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲醇(100mg，580umol)、2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(245mg，483umol)的溶液中添加三苯基膦(190mg，725umol)，将反应脱气并用氮气吹扫3次。然后滴加偶氮二羧酸二异丙酯(146mg，725umol)，并将混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:1),以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，32.0umol，62％)。m/zES+[M+H]+661.1。
中间体40：4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1.4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.80mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(366mg，1.89mmol)的混合物中添加碳酸钾(500mg，3.62mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌12小时。混合物用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)纯化，以得到呈无色油状物的4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.15mmol，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.71(s,1H),4.19(d,J＝6.4Hz,2H),4.14-4.07(m,2H),2.72-2.63(m,2H),2.26-2.13(m,1H),1.57(d,J＝12.4Hz,2H),1.45(s,9H),1.24(s,12H),1.21-1.11(m,2H)；m/z ES+[M+H]+392.0。
实施例1. 1-[4-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮的合成。
步骤1.向在二氯乙烷(50mL)中的7-溴-2-氯-喹喔啉(5g，20.5mmol)的溶液中添加BBr3(25.7g，102mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈红色固体的2,7-二溴喹喔啉(5.8g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.90-7.84(m,1H)。
步骤2.将在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的2,7-二溴喹喔啉(5.8g，20.1mmol)、1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(5.32g，19.1mmol)、KOAC(5.93g，60.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.47g，2.01mmol)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，以得到呈红色固体的7-溴-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(3.5g，34％)。m/z ES+[M+H]+359.1。
步骤3.将在二噁烷(30mL)和H2O(10mL)中的7-溴-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(3.5g，9.74mmol)、Pd2(dba)3(892mg，974μmol)、t-BuXPhos(413mg，974μmol)和KOH(5.47g，97.4mmol)的混合脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈红色固体的3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1.10g，38％)。m/z ES+[M+H]+297.2。
步骤4.向在乙腈(50mL)中的3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(3.4g，11.4mmol)的溶液中逐份添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.53g，11.4mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(2.5g，62％)。m/z ES+[M+H]+330.9。
步骤5.向在DMF(20mL)中的5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1g，3.02mmol)的溶液中添加K2CO3(835mg，6.05mmol)和5-氟-2-硝基-苯胺(707mg，4.53mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(800mg，36％)。m/z ES+[M+H]+467.1。
步骤6.向在乙醇(10mL)和H2O(2mL)中的5-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(800mg，1.71mmol)的溶液中添加铁粉(765mg，13.7mmol)和NH4Cl(733mg，13.7mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，然后将残余物用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(25mL×3))萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(300mg，36％)。m/z ES+[M+H]+504.4。
步骤7.向在甲醇(3mL)中的4-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(250mg，572μmol)的溶液中添加氨基磺酸(111mg，1.14mmol)和1,1,1-三甲氧基乙烷(343mg，2.86mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈红色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(400mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+461.4。
步骤8.在0℃下，向在THF(5mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(380mg，824μmol)的溶液中添加NaH(65.9mg，1.65mmol，60％纯度)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加SEM-Cl(206mg，1.24mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(220mg，35％)。m/zES+[M+H]+591.3。
步骤9.向在二氯甲烷(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(170mg，287μmol)的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol，0.3mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC(0.1％氢氧化铵)纯化，以得到呈红色油状物的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+507.2。
步骤10.向在DMF(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(45mg，88.7μmol)的溶液中添加K2CO3(36.8mg，266μmol)和4-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.9mg，88.7μmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+718.3。
步骤11.将在TFA(1mL)中的4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，62.6μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈红色油状物的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(50mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+488.0。
步骤12.向在THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(35mg，71.7μmol)的溶液中添加NaHCO3(18.1mg，215μmol)和丙-2-烯酰基氯(9.74mg，108μmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：15％-45％,7min)纯化，以得到呈黄色固体的1-[4-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(18.4mg，46％)。m/z ES+[M+H]+542.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(br s,1H),9.31(s,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.16(m,2H),6.98-6.91(m,1H),6.85-6.75(m,1H),6.11-6.03(m,1H),5.68-5.61(m,1H),4.40(d,J＝11.6Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.05-2.94(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.49(s,3H),1.87-1.73(m,4H),1.59-1.46(m,1H),1.16-0.99(m,2H)。
实施例2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(1,2,2-三甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.在0℃下，向在THF(15mL)中的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4.52g，13.2mmol)的溶液中逐份加入tBuOK(1.48g，13.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加在THF(15mL)中的2,2-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，8.8mmol)。将混合物在30℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.93(s,1H),5.84(s,1H),3.58(s,4H),2.36-2.33(m,2H),2.22(t,J＝6.0Hz,3H),2.11(s,2H),1.39(s,9H),1.37(s,6H)。
步骤2.在0℃下，向在乙腈(170mL)中的4-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，6.66mmol)的溶液中添加HCl(1M，7.99mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物通过饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭并且在减压下浓缩。然后将残余物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的4-甲酰基-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(d,J＝0.8Hz,1H),3.57(ddd,J＝4.4,8.0,13.6Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),2.69-2.56(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.84-1.69(m,3H),1.50(s,3H),1.47(s,9H),1.39(s,3H)。
步骤3.向在乙醇(15mL)中的4-甲酰基-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，6.63mmol)的溶液中添加NaBH4(276mg，7.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用水(30mL)淬灭，并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油状物的4-(羟基甲基)-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.45g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39-5.22(m,1H),3.66(ddd,J＝4.4,6.4,13.6Hz,1H),3.55-3.42(m,2H),3.32-3.16(m,1H),1.84(br s,2H),1.56-1.54(m,1H),1.50(s,3H),1.46(s,9H),1.38(br d,J＝12.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.27-1.13(m,1H)。
步骤4.将4-(羟基甲基)-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.05mmol)和CBr4(886mg，2.67mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃，然后添加PPh3(647mg，2.47mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至30/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(溴甲基)-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(550mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(ddd,J＝4.4,6.0,13.6Hz,1H),3.29(d,J＝6.4Hz,2H),3.21(ddd,J＝4.0,9.2,13.6Hz,1H),2.08-1.86(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.52(s,3H),1.46(s,9H),1.41(br d,J＝12.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.28-1.20(m,1H)。
步骤5.向在DMF(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(80mg，158μmol)的溶液中添加K2CO3(65.4mg，473μmol)、4-(溴甲基)-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(72.47mg，237μmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，粗品)。m/zES+[M+H]+732.3。
步骤6.将在TFA(1mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-2,2-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，164μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-[1-[(2,2-二甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+502.0。
步骤7.向在DMF(1mL)中的8-氯-2-[1-[(2,2-二甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(90mg，146μmol，TFA)的溶液中添加甲酸(140mg，2.92mmol)和多聚甲醛(87.7mg，2.92mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：5％-35％,10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(1,2,2-三甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(40.7mg，54％)。m/z ES+[M+H]+516.3；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(brs,1H),9.31(s,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(brs,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.97-6.88(m,1H),4.22-4.08(m,2H),3.10–3.00(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.50(s,6H),2.35-2.26(m,1H),1.65–1.55(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.28-1.21(m,3H),1.15(s,3H)。
实施例3. 4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮的合成
步骤1.向在DMF(90mL)中的4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.5g，34mmol)的溶液中添加K2CO3(9.4g，68mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.9g，36mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(150mL)稀释并且用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(7.2g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(s,1H)7.65(s,1H)4.13(d,J＝7.2Hz,2H)4.01(d,J＝7.2Hz,2H)2.66(t,J＝12.4Hz,2H)2.15–2.05(m,1H)1.54(d,J＝12.8Hz,2H)1.45(s,9H)1.32(s,12H)1.20–1.12(m,2H)。
步骤2.向在二噁烷(200mL)和H2O(40mL)中的4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，51mmol)和2,7-二溴喹喔啉(18g，61mmol)的溶液中添加KOAC(15g，0.15mol)和Pd(dppf)Cl2(3.7g，5.1mmol)。将混合物在N2下在70℃下搅拌36小时。将反应混合物用水H2O(500mL)稀释，并且用二氯甲烷(300mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/2)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(7-溴喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(27g，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.05(s,1H)8.21(s,2H)8.14(s,1H)7.92(d,J＝8.8Hz,1H)7.75(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)4.10(d,J＝7.2Hz,4H)2.71(t,J＝12.0Hz,2H)2.24-2.11(m,1H)1.63(d,J＝12.4Hz,2H)1.46(s,9H)1.31-1.18(m,2H)。
步骤3.向在二噁烷(280mL)和H2O(140mL)中的4-[[4-(7-溴喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(27g，58mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(5.30g，5.8mmol)、t-BuXPhos(2.5g，5.8mmol)和KOH(32g，0.58mol)。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将其在N2下在100℃下搅拌3小时将反应混合物用水H2O(500mL)稀释，并用二氯甲烷(300mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(7-羟基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，84％)。m/z ES+[M+H]+410.0。
步骤4.向在乙腈(100mL)中的4-[[4-(7-羟基喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，12mmol)的溶液中逐份添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.5g，11mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。通过过滤去除固体，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-氯-7-羟基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.9g，68％)。m/zES+[M+H]+444.1。
步骤5.向在DMF(50mL)中的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.7g，11mmol)和5-氟-2-硝基-苯胺(2g，13mmol)的溶液中添加K2CO3(4.4g，32mmol)和KI(0.17g，1.1mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/4)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(7-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-8-氯喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，39％)。m/z ES+[M+H]+580.2。
步骤6.向在乙醇(40mL)和H2O(20mL)中的4-[[4-[7-(3-氨基-4-硝基-苯氧基)-8-氯-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，4.1mmol，80％纯度)的溶液中添加铁粉(1.2g，21mmol)和NH4Cl(2.2g，41mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以去除乙醇。将反应混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-氯-7-(3,4-二氨基苯氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，68％)。m/z ES+[M+H]+550.1。
步骤7.向在甲醇(30mL)中的4-[[4-[8-氯-7-(3,4-二氨基苯氧基)喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，2.9mmol)和1,1,1-三甲氧基乙烷(1.7g，14mmol，1.8mL)的溶液中添加氨基磺酸(0.56g，5.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，粗品)。m/zES+[M+H]+574.2。
步骤8.在0℃下，向在THF(15mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，1.9mmol)的溶液中添加NaH(0.15g，3.8mmol，60％纯度)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下添加SEM-Cl(0.48g，2.9mmol，0.51mL)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，1.3mmol，67％)。m/z ES+[M+H]+704.3。
步骤9.向在二氯甲烷(15mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，1.7mmol)的溶液中添加TFA(2.30g，20mmol，1.5mL)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用NaHCO3溶液(50mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(1.30g，粗品)。m/z ES+[M+H]+604.2。
步骤10.向在DMF(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(0.1mg，0.17mmol)的溶液中添加多聚甲醛(99mg，3.3mmol)和甲酸(0.16g，3.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物用NaHCO3溶液(20mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(90mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+618.3。
步骤11.向在H2O(4mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(80mg，0.13mmol)的溶液中添加Hg(OAc)2(0.1g，0.32mmol)和2-[2-[双(羧基甲基)氨基]乙基-(羧基甲基)氨基]乙酸(91mg，0.31mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用NaHCO3溶液(20mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(12mg，19μmol，14％)。m/z ES+[M+H]+632.3。
步骤12.将在TFA(0.3mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-哌啶-2-酮(12mg，19μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：8％-38％,10min)纯化，以得到呈灰白色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(6mg，12μmol，62％)。m/z ES+[M+H]+502.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.33(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J1＝8.8,2.4Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.22-3.29(m,2H),2.80(s,3H),2.56(s,3H),2.46-2.37(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.80(d,J＝12.4Hz,1H),1.58-1.46(m,1H)。
实施例4.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.将在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的7-溴-2-氯-喹喔啉(750mg，3.08mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.93mmol)、KOAC(907mg，9.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(225mg，308μmol)的混合脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的4-[4-(7-溴喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(630mg，45％)。m/z ES+[M+H]+458.1。
步骤2.向在二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中的4-[4-(7-溴喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.31mmol)的溶液中添加KOH(734mg，13.1mmol)、Pd2(dba)3(119mg，131μmol)和t-BuXPhos(55.6mg，131μmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的4-[4-(7-羟基喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.56(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.27(d,J＝13.8Hz,2H),3.02(s,2H),2.18(d,J＝11.7Hz,2H),2.09-1.92(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤3.向在乙腈(35mL)中的4-[4-(7-羟基喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，885μmol)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(118mg，885μmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，92％)。m/z ES+[M+H]+430.3。
步骤4.向在DMF(1mL)中的4-[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，233μmol)、5-氟-2-硝基-苯胺(72.6mg，465μmol)的溶液中添加K2CO3(96.5mg，697μmol)。将混合物在120℃下搅拌3小时。在完成后，通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(流动相：[水/甲酸-乙腈])纯化，以得到呈黄色固体的4-[4-[7-(3-氨基-4-硝基-苯氧基)-8-氯-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，38％)。m/z ES+[M+H]+566.5。
步骤5.向在乙醇(5mL)和H2O(5mL)中的4-[4-[7-(3-氨基-4-硝基-苯氧基)-8-氯-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，53μmol)的溶液中添加铁粉(14.8mg，265μmol)和NH4Cl(14.2mg，265μmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。在完成后，通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(流动相：[水/甲酸-乙腈])纯化，以得到呈黄色固体的4-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，84％)。m/z ES+[M+H]+560.3。
步骤6.将在HCl/乙酸乙酯(4M,1.25mL)中的4-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，44.6μmol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：2％-32％,7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉(7.95mg，39％)。m/z ES+[M+H]+460.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.65(s,1H),8.39(s,1H),8.37(s,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.70–4.60(m,1H),3.73-3.58(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.60(s,3H),2.49-2.32(m,4H)。
实施例5.2-(4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙醇的合成
步骤1.向在乙腈(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50mg，82.75μmol)和2-碘丙烷(17mg，99μmol)的溶液中添加K2CO3(23mg，0.17mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(53mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+646.4。
步骤2.将在TFA(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(53mg，82μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：22％-52％,10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(15mg，32％，作为甲酸盐)。m/z ES+[M+H]+516.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(s,1H),9.15(s,1H),8.74(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.22(d,J＝6.4Hz,2H),3.46-3.33(m,3H),3.02-2.90(m,2H),2.58(s,3H),2.28–2.18(m,1H),1.85–1.75(m,2H),1.54(q,J＝12.4Hz,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6和7.2-[[6-[5-氯-3-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷和8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.向在DMF(50mL)中的5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5g，24mmol)的溶液中添加K2CO3(9.96g，72.1mmol)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.69g，24mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，40％)。m/z ES+[M+H]+406.5。
步骤2.将在二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的4-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，12.3mmol)、7-溴-2-氯-喹喔啉(3.30g，13.5mmol)、KOAC(3.63g，37mmol)、Pd(dppf)Cl2(902mg，1.23mmol)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-(7-溴喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.1g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝18.4Hz,1H),8.24-8.18(m,1H),8.10-7.95(m,1H),7.93
-7.88(m,1H),7.78-7.70(m,1H),4.25-4.08(m,2H),4.06-3.98(m,2H),2.80
-2.62(m,5H),2.23-2.07(m,1H),1.63(d,J＝12.0Hz,2H),1.46(d,J＝1.2Hz,9H),1.29-1.19(m,2H)。
步骤3.将在二噁烷(30mL)和H2O(10mL)中的4-[[4-(7-溴喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.8g，5.76mmol)、KOH(3.23g，57.5mmol)、t-BuXPhos(244mg，575μmol)和Pd2(dba)3(527mg，575μmol)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-(7-羟基喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g，72.3％)。m/z ES+[M+H]+424.1。
步骤4.向在乙腈(20mL)中的4-[[4-(7-羟基喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.01mmol)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(536mg，4.01mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，56％)。m/z ES+[M+H]+458.0。
步骤5.4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.4mmol)通过SFC(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[在甲醇中的0.1％氢氧化铵水溶液]；B％：60％-60％，5.9min；60min)分离，以得到呈黄色固体的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，38％)和呈黄色固体的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，29％)。
步骤6.将在二氯乙烷(5mL)中的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，436μmol)、[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(200mg，655μmol)、Cu(OAc)2(39.6mg，218μmol)、三乙胺(132mg，1.31mmol)的混合物脱气并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2气氛下在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化两次，以得到呈黄色油状物的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，16％)。m/z ES+[M+H]+539.3。
步骤7.将在TFA(1mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]-甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，69.6μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈红色油状物的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(50mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+488.1。
步骤8.向在DMF(1mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(50mg，102.46μmol)的溶液中添加多聚甲醛(61.5mg，2.05mmol)和甲酸(98.4mg，2.05mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，通过过滤去除固体并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：5％-35％，7min)纯化两次，以得到呈棕色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(7.86mg，15％)。m/z ES+[M+H]+502.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(br s,1H),9.23(s,1H),8.77(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),4.21-4.03(m,2H),3.43(d,J＝12Hz,2H),2.99-2.87(m,2H),2.74(s,3H),2.71(s,3H),2.49(s,3H),2.20-2.07(m,1H),1.79(d,J＝12.4Hz,2H),1.55-1.38(m,2H)。
步骤9.将在二氯乙烷(5mL)中的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，436μmol)、[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(200mg，655μmol)、Cu(OAc)2(39.6mg，218μmol)、三乙胺(132mg，1.31mmol)的混合物脱气并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2气氛下在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化两次，以得到呈黄色油状物的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，13％)。m/z ES+[M+H]+507.2。
步骤10.将在TFA(1mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，69.6μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈红色油状物的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(50mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+488.1。
步骤11.向在DMF(1mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(50mg，102.46μmol)的溶液中添加多聚甲醛(61.5mg，2.05mmol)和甲酸(98.4mg，2.05mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，通过过滤去除固体并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：5％-35％,7min)纯化，以得到呈棕色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(18.2mg，35％)。m/z ES+[M+H]+502.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(br s,1H),9.34(s,1H),8.46(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(d,J＝6.4Hz,2H),3.40–3.34(m,2H),2.96–2.85(m,5H),2.71(s,3H),2.49(s,3H),2.23-2.09(m,1H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.60-1.40(m,2H)。
实施例8.8-氟-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.向在乙醇(50mL)中的4-溴-3-氟-苯-1,2-二胺(4.5g，21.95mmol)的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(4.48g，22mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，通过过滤分离所形成的固体，并且用石油醚(50mL)洗涤滤饼，以得到呈深棕色固体的7-溴-8-氟-喹喔啉-2-醇(5g，94％)。
步骤2.将在POCl3(15mL)中的7-溴-8-氟-喹喔啉-2-醇(5g，20.6mmol)的溶液在100℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩以得到残余物。然后添加NaHCO3水溶液(50mL)，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取混合物。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-溴-2-氯-8-氟-喹喔啉(4g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.95-7.76(m,2H)。
步骤3.将在二噁烷(40mL)和H2O(20mL)中的7-溴-2-氯-8-氟-喹喔啉(4g，15.3mmol)、4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.58g，16.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(560mg，764μmol)、KOAC(4.5g，45.89mmol)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈深棕色固体的4-[[4-(7-溴-8-氟-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，66％)。m/z ES+[M+H]+436.3。
步骤4.向在二噁烷(50mL)、H2O(25mL)中的4-[[4-(7-溴-8-氟-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，6.12mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(280mg，305μmol)、KOH(3.43g，61.18mmol)和t-BuXPhos(130mg，305.89μmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化,以得到呈黄色固体的4-[[4-(8-氟-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，57％)。然后将4-[[4-(8-氟-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流动相：[在甲醇中的0.1％氢氧化铵水溶液]；B％：55％-55％，5min；40min)分离，以得到呈黄色固体的4-[[4-(8-氟-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，78％)和呈黄色固体的4-[[4-(5-氟-6-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，21％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.09(m,4H),2.85–2.75(m,2H),2.21-2.15(m,1H),1.68–1.58(m,2H),1.46(s,9H),1.30-1.11(m,2H)。
步骤5.将在乙腈(10mL)中的4-[[4-(8-氟-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，701μmol)、[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(429mg，1.4mmol)、Cu(OAc)2(63.7mg，351μmol)、MS(10mg)和Cs2CO3(457mg，1.4mmol)的混合物在O2(15psi)气氛下在60℃下搅拌16小时。在完成后，通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-氟-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，29％)。m/z ES+[M+H]+688.6。
步骤6.将在TFA(1mL)中的4-[[4-[8-氟-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，102μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氟-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(45mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+458.4。
步骤7.向在DMF(1mL)中的8-氟-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(45mg，98.3μmol)的溶液中添加多聚甲醛(29.5mg，983umol)和甲酸(47.2mg，983umol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。在完成后，通过过滤去除固体并且浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：2％-32％,7min)纯化，以得到呈棕色固体的8-氟-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(1-甲基-4-哌啶基)-甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(22.1mg，47％)。m/z ES+[M+H]+472.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.73(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,2H),7.51-7.39(m,2H),7.22(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(d,J＝6.8Hz,2H),3.10(d,J＝11.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.43(s,3H),2.42–2.35(m,2H),2.02(s,1H),1.64-1.56(m,2H),1.43-1.34(m,2H)。
实施例9：8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.将在甲苯(10mL)中的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.4mmol)、甲基硼酸(809mg，14mmol)、K3PO4(860mg，4.1mmol)、SPhos(55mg，0.14mmol)和Pd(OAc)2(61mg，0.27mmol)的溶液在N2下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-(7-羟基-8-甲基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，37％)。m/z ES+[M+H]+424.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.89(s,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.11(d,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.70(m,2H),2.69(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.46(s,9H),1.32-1.16(m,4H)。
步骤2.向在二氯乙烷(2mL)中的4-[[4-(7-羟基-8-甲基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.28mmol)、[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(350mg，0.57mmol)的溶液中添加Cu(OAc)2(102mg，0.28mmol)、MS(400mg)和Cs2CO3(370mg，0.57mmol)。将混合物在O2(15psi)下在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-甲基-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(44mg，11％)。m/z ES+[M+H]+684.3。
步骤3.将在TFA(0.5mL)中的4-[[4-[8-甲基-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(44mg，64μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(35mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+454.3。
步骤4.向在DMF(0.5mL)中的8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(35mg，77μmol)的溶液中添加多聚甲醛(46mg，1.5mmol)和甲酸(74mg，1.5mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：24％-54％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(8.54mg，19％)。m/z ES+[M+H]+468.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2,2Hz,1H),4.14(d,J＝7.2Hz,2H),2.95(d,J＝11.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.16(t,J＝10.8Hz,2H),1.94(s,1H),1.57(d,J＝11.6Hz,2H),1.42-1.25(m,2H)。
实施例10. 8-氯-7-((2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.向在H2O(0.14L)中的4-溴吡啶-2-胺(7g，40mmol)和1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷(36g，198.25mmol，26.68mL)的溶液中添加对甲苯磺酸(1.32g，7.69mmol)。将混合物在105℃下搅拌18小时。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物调节至pH＝9，并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到2/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.9g，13.7mmol，34％)。m/z ES+[M+H]+213.0。
步骤2.向在二噁烷(40mL)中的7-溴-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(1g，4.74mmol)的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.02g，23.69mmol)、KOAC(1.86g，18.95mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(387mg，0.47mmol)。将混合物在N2下在110℃下搅拌5小时。将反应混合物用H2O(150mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(流动相：[水/甲酸-乙腈])纯化，以得到呈白色固体的(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸(480mg，2.73mmol，58％)。m/z ES+[M+H]+177.0。
步骤3.向在二氯乙烷(1mL)中的4-[[4-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)和(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸(39.64mg，0.23mmol)的溶液中添加Cu(OAc)2(24.6mg，0.14mmol)、MS(100mg)和Cs2CO3(73.4mg，0.23mmol)。将混合物在O2下在15psi下在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12mg，17.4μmol，15％)。m/z ES+[M+H]+574.2。
步骤4.向在二氯甲烷(0.3mL)中的4-[[4-[8-氯-7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10mg，14.5μmol)的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol，0.1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到期望的呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(10mg，粗品，作为TFA盐)。m/z ES+[M+H]+474.2。
步骤5.向在DMF(0.5mL)中的8-氯-7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(10mg，17μmol，TFA盐)的溶液中添加多聚甲醛水溶液(13.8mg，170μmol，37％纯度)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加NaBH(OAc)3(18mg，85μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：18％-48％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(1.41mg，2.68μmol，16％)。m/z ES+[M+H]+488.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),8.70(s,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),6.85-6.77(m,2H),4.13(d,J＝7.2Hz,2H),2.74(d,J＝11.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),1.87-1.73(m,3H),1.49(d,J＝11.2Hz,2H),1.29-1.23(m,2H)。
实施例11.5-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]异噁唑的合成
步骤1.在0℃下，向在甲醇(10mL)中的4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，4.4mmol)羟基胺(367mg，5.28mmol)的溶液中滴加NaOH(3M,1.76mL)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩，然后倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的4-[(2E)-2-羟基亚氨基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.45(t,J＝6.4Hz,1H),6.95(s,1H),4.16-4.05(m,2H),2.80-2.60(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.18(t,J＝6.4Hz,1H),1.79-1.59(m,3H),1.46(s,9H),1.25-1.10(m,2H)。
步骤2.向在二氯甲烷(10mL)中的4-[(2E)-2-羟基亚氨基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，4.13mmol)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(551mg，4.13mmol)和吡啶(32.6mg，412μmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以去除溶剂，并且得到呈白色固体的4-[(2Z)-2-氯-2-羟基亚氨基-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.58-8.20(m,1H),7.97-7.83(m,1H),4.04(d,J＝13.4Hz,2H),2.69-2.56(m,2H),2.35(d,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.82(m,1H),1.68-1.54(m,2H),1.38(s,9H),1.13-1.02(m,2H)。
步骤3.向在THF(3mL)中的4-[(2Z)-2-氯-2-羟基亚氨基-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，3.61mmol)7-溴-2-乙炔基-喹喔啉(400mg，1.72mmol)的溶液中添加三乙胺(174mg，1.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩以去除溶剂并得到残余物。将残余物用甲醇(20mL)研磨，以得到呈白色固体的4-[[5-(7-溴喹喔啉-2-基)异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，73％)。
步骤4.向在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的4-[[5-(7-溴喹喔啉-2-基)异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.37mmol)的溶液中添加KOH(770mg，13.7mmol)、t-BuXPhos(58.3mg，137μmol)和Pd2(dba)3(125mg，137μmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[5-(7-羟基喹喔啉-2-基)异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(s,1H),4.11(d,J＝13.4Hz,2H),2.78(d,J＝7.2Hz,4H),2.11-1.89(m,1H),1.78(d,J＝12.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.33-1.15(m,2H)。
步骤5.将在乙腈(1mL)中的4-[[5-(7-羟基喹喔啉-2-基)异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，535μmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(85.8mg，643μmol)的溶液在80℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[5-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(s,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,2H),2.78(d,J＝7.2Hz,4H),2.11-1.89(m,1H),1.78(d,J＝12.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.33-1.15(m,2H)。
步骤6.将在二氯乙烷(10mL)中的4-[[5-(8-氯-7-羟基-喹喔啉-2-基)异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，404μmol)、[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(247mg，809μmol)、Cu(OAc)2(36.7mg，202μmol)、MS(5mg，405μmol)和三乙胺(81.8mg，809μmol)的混合物在O2气氛(15psi)下在60℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯5:1至3:1和二氯甲烷/甲醇＝1/0至100/1)和反相HPLC(流动相：[水/甲酸-乙腈])纯化，以得到呈黄色油状物的4-[[5-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]异噁唑-3-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，42.5μmol，11％)。m/z ES+[M+H]+705.2。
步骤7.将在TFA(1mL)中的4-[[5-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]异噁唑-3-基]甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，35.4μmol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并且得到呈黄色油状物的5-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]-3-(4-哌啶基甲基)异噁唑(16mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+475.1。
步骤8.向在DMF(1mL)中的5-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]-3-(4-哌啶基甲基)异噁唑(16mg，33.7μmol)的溶液中添加甲酸(16.2mg，336μmol)、多聚甲醛(10.1mg，336μmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。在完成后，通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的5-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]异噁唑(8.73mg，53％)。m/z ES+[M+H]+489.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.21(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.26(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),2.87(d,J＝11.2Hz,2H),2.72(d,J＝6.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.25(s,3H),2.04(t,J＝11.6Hz,2H),1.80-1.64(m,3H),1.43-1.25(m,2H)。
实施例12.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.向在二氯甲烷(3mL)中的四氢呋喃-3-基甲醇(200mg，1.96mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(336mg，2.94mmol)和三乙胺(594mg，5.87mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用NaHCO3溶液(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色油状物的四氢呋喃-3-基甲基甲磺酸酯(400mg，粗)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25-4.07(m,2H),3.94-3.70(m,3H),3.67-3.61(m,1H),3.03(s,3H),2.75-2.62(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.74-1.58(m,1H)。
步骤2.向在DMF(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50mg，98.6μmol)的溶液中添加K2CO3(40.8mg，295μmol)和四氢呋喃-3-基甲基甲磺酸酯(30mg，166μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+591.1。
步骤3.向在TFA(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50mg，84.5μmol)的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(15.2mg，39％)。m/z ES+[M+H]+461.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.27(s,1H),8.25(br s,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),4.22(d,J＝7.6Hz,2H),3.99-3.91(m,1H),3.87-3.75(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.74(s,3H),2.17-2.04(m,1H),1.79-1.68(m,1H)。
实施例13.氮杂环丁烷-1-基(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸4-硝基苯基酯
在氮气下，向在二氯甲烷(10mL)中的2-[[6-[3-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，889umol)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(179mg，889umol)的混合物中一次性添加三乙胺(180mg，1.78mmol)。将混合物在20℃下搅拌，搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸4-硝基苯基酯(0.6g，578umol，65％)。m/zES+[M+H]+727.4
步骤2.氮杂环丁烷-1-基(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将在二氯甲烷(5mL)中的氮杂环丁烷(118mg，2.06mmol)和3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酯(300mg，413umol)的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的氮杂环丁烷-1-基-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮(70mg，86.8umol，21％)。m/zES+[M+H]+645.4
步骤3.氮杂环丁烷-1-基(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将在三氟乙酸(0.5mL)中的氮杂环丁烷-1-基-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮(70.0mg，108umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的氮杂环丁烷-1-基-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮(16.8mg，32.7umol，30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.65(s,1H),8.41(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),5.40-5.29(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.43-4.36(m,2H),4.05(t,J＝7.6Hz,4H),2.81(s,3H),2.39-2.25(m,2H).m/z ES+[M+H]+514.1
实施例14.7-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
步骤1.7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯
向在甲醇(5mL)中的7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(450mg，1.87mmol)的溶液中逐份添加硼氢化钠(141mg，3.73mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵(10mL)淬灭，然后用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(400mg，1.65mmol，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.59-5.43(m,1H),4.15(d,J＝2.4Hz,1H),4.06-3.93(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.79-3.70(m,2H),2.23-2.08(m,2H),1.82(dd,J＝3.2,14.8Hz,2H),1.47(s,9H)。
步骤2.7-甲基磺酰基氧基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(100mg，411umol)的溶液中添加三乙胺(83.1mg，822umol)。然后加入甲磺酰氯(70.6mg，616umol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下用加水(10mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯1:1)纯化，以得到呈白色固体的7-甲基磺酰基氧基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(60.0mg，187umol，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.91-4.86(m,1H),4.20(d,J＝6.4Hz,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.03(s,3H),2.44-2.30(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3.7-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(47.3mg，93.3umol)和7-甲基磺酰基氧基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(36.0mg，112umol)的溶液中添加碳酸铯(60.8mg，186umol)和4-吡咯烷-1-基吡啶(13.8mg，93.3umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：46％-79％，11min)纯化，以得到呈黄色固体的7-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(28.0mg，32.8umol，40％)。m/zES+[M+1]+732.0。
步骤4.7-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将在三氟乙酸(1mL)中的7-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(20.0mg，27.3umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：0％-26％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的7-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(13.4mg，26.7umol，85％，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.13(s,1H),8.65(s,1H),8.39-8.35(m,2H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),4.20-4.14(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.71(s,2H),2.77-2.64(m,2H),2.60-2.53(m,5H).m/z ES+[M+1]+502.0。
实施例15.(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成
步骤1.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯
向在二氯甲烷(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(170mg，288umol)中的溶液中添加氯甲酸(4-硝基苯基)酯(116mg，576umol)和三乙胺(87.4mg，864umol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯(190mg，242umol，84％)。m/zES+[M+H]+755.2。
步骤2.(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向在四氢呋喃(1.5mL)中的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯(170mg，225umol)的溶液中添加三乙胺(68.3mg，675umol)和氮杂环丁烷-3-醇(74.0mg，675umol，HCl)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(140mg，203umol，90％)。m/zES+[M+H]+689.1。
步骤3.(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将在三氟乙酸(0.5mL)中的(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(70.0mg，102umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：9％-39％，10min)纯化，以得到呈白色固体的(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(24.8mg，44.2umol，44％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.59-4.47(m,2H),4.31-4.22(m,2H),4.04(d,J＝13.6Hz,2H),3.86(dd,J＝4.8,9.2Hz,2H),3.04(t,J＝12.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.25-2.14(m,2H),2.10-2.01(m,2H)；m/z ES+[M+H]+559.0。
实施例16.6-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺的合成
步骤1.6-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺
向在二噁烷(3mL)中的2-[[6-[3-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，230umol)和6-溴-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(51.0mg，250umol)的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(21.0mg，23.0umol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基呫吨-4-基)-二苯基磷烷(13.0mg，23.0umol)和碳酸铯(151mg，460umol)。将混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(15mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(25ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法((石油醚:乙酸乙酯＝10:1to0:1)纯化，以得到呈白色固体的6-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(50.0mg，73.4umol，28％)。m/zES+[M+H]+682.2。
步骤2.6-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺
将在三氟乙酸(0.5mL)中的6-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(40.0mg，58.0umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：44％-74％，10min)纯化，以得到呈白色固体的6-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(2.68mg，4.86umol，7.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.34-12.24(m,1H),9.35(s,1H),8.92(s,1H),8.45(s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.60-7.42(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),4.40(t,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.23(m,2H),2.98(s,6H),2.50(s,3H)；m/z ES+[M+H]+552.1。
实施例17.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二噁烷(3mL)中的2-溴吡啶(40.0mg，250umol)和2-[[6-[3-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，230umol)的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(21.0mg，23.0umol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基呫吨-4-基)-二苯基磷烷(13.0mg，23.0umol)和碳酸铯(150mg，460umol)。将混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化，以得到呈白色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70.0mg，110umol，34％)。m/zES+[M+H]+639.3。
步骤2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60.0mg，94.0umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉(24.3mg，47.8umol，50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.36(s,1H),8.93(s,1H),8.46(s,1H),8.15-8.11(m,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝5.6,6.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.61-5.51(m,1H),4.50(t,J＝8.4Hz,2H),4.34(dd,J＝5.6,8.8Hz,2H),2.57(s,3H)；m/z ES+[M+H]+509.0。
实施例18.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物的合成
步骤1.5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物
在25℃下，向在二氯甲烷(10mL)中的5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(300mg，743umol)和4-二甲基氨基吡啶(181mg，1.49mmol)的溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(324mg，1.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以得到呈白色油状物的5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(330mg，655umol，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.6Hz,3H),7.43-7.27(m,6H),4.23(td,J＝3.6,14.0Hz,1H),3.63-3.40(m,3H),3.25(dd,J＝3.2,13.6Hz,1H),2.94(t,J＝12.8Hz,1H),2.47(s,1H),1.64(d,J＝11.6Hz,1H),1.45(s,9H),0.98(s,9H)。
步骤2.5-(羟基甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物
将在四氢呋喃(10mL)中的5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(270mg，536umol)、四丁基氟化铵(在THF中的1M，0.8mL)的溶液在25℃下搅拌5小时。将混合物倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的5-(羟基甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(150mg，粗品)。
步骤3.5-((对甲苯磺酰基氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物
向在二氯甲烷(5mL)中的5-(羟基甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(150mg，565umol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰基氯(161mg，848umol)和三乙胺(171mg，1.70mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈无色油状物的5-((对甲苯磺酰基氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(140mg，333umol，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.30(td,J＝4.0,14.0Hz,1H),4.09-3.90(m,2H),3.73-3.51(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.01-2.84(m,1H),2.69(s,1H),2.48(s,3H),1.78(d,J＝14.0Hz,1H),1.52(s,9H)。
步骤4.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物
将在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(70.0mg，138umol)、5-((对甲苯磺酰基氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(70.0mg，166umol)、碳酸铯(134mg，414umol)的溶液在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过盐水(50mL x 3)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(70.0mg，92.0umol，67％)。
步骤5.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
将在三氟乙酸(1mL)中的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2-噻嗪烷-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(70mg，92.9umol)的溶液在25℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：22％-52％，8min)纯化，以得到呈白色固体的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(7.5mg，14.2umol，15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),7(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.39-4.20(m,2H),3.39-3.32(m,2H),3.17(d,J＝10.1Hz,1H),2.96-2.78(m,2H),2.57(s,3H),1.78-1.65(m,1H),1.48-1.25(m,1H)；m/z ES+[M+H]+524.0。
实施例19.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二噁烷(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，254umol)和2-溴吡啶(40.2mg，254umol)的溶液中添加甲磺酸基(2-二环己基膦基-2,6-二-异丙氧基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(21.3mg，25.4umol)和碳酸铯(166mg，508umol)。将混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且然后在80℃下搅拌12小时过滤反应混合物并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，150umol，59％)。m/zES+[M+H]+667.3。
步骤2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(65.0mg，97.4umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉(27.0mg，50.3umol，52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),8.07(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(t,J＝6.0Hz,1H),4.66-4.54(m,1H),4.42(br d,J＝13.6Hz,2H),3.23-3.11(m,2H),2.68(s,3H),2.33-2.24(m,2H),2.23-2.10(m,2H)；m/z ES+[M+H]+537.0。
实施例20.8-氯-2-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二噁烷(2mL)中的2-[[6-[3-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，231umol)和3-溴-5-氟-吡啶(44.8mg，254umol)的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(21.2mg，23.1umol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基呫吨-4-基)-二苯基磷烷(13.4mg，23.1umol)和碳酸铯(151mg，463umol)。将混合物脱气，并且用氮气气氛吹扫3次，并且然后在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝1/0至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(30.0mg，42.5umol，18％)。m/zES+[M+H]+657.2。
步骤2.8-氯-2-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30.0mg，38.0umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(24.5mg，46.2umol，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),8.93(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.82(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.97-6.89(m,2H),5.64-5.56(m,1H),4.49(t,J＝8.0Hz,2H),4.31(dd,J＝5.5,8.2Hz,2H),2.48(s,3H)；m/z ES+[M+H]+527.0。
实施例21.8-氯-2-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二噁烷(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，339umol)和3-溴-5-氟-吡啶(59.6mg，339umol)的溶液中添加碳酸铯(221mg，678umol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(31.0mg，33.9umol)和(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基呫吨-4-基)-二苯基磷烷(19.6mg，33.9umol)。将混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且然后在80℃下搅拌16小时将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至乙酸乙酯/甲醇＝20/1),以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(120mg，175umol，48％)。m/zES+[M+H]+685.2。
步骤2.8-氯-2-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60.0mg，87.6umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-[1-[1-(5-氟-3-吡啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(24.2mg，40.1umol，39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(td,J＝2.4,12.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,2H),3.15-3.07(m,2H),2.69(s,3H),2.33-2.22(m,4H)；m/z ES+[M+H]+555.0。
实施例22.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
步骤1.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇
向在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(200mg，318umol)的溶液中添加三乙胺(96.5mg，954umol)和氮杂环丁烷-3-醇(69.7mg，636umol，HCl)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇(100mg，124umol，39％)。m/zES+[M+H]+606.1。
步骤2.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇
将在三氟乙酸(0.5mL)中的1-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]氮杂环丁烷-3-醇(80.0mg，132umol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过SFC(柱：Daicel Chiralcel OD(250mm*30mm*10um)；流动相：[0.1％氢氧化铵/甲醇]；(B％：45％-45％，4.5min，总运行50min)和制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(碳酸氢铵-乙腈]；(B％：21％-51％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇(6.6mg，13.4umol，10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.56(s,1H),8.35(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.36-4.23(m,3H),3.68-3.55(m,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(d,J＝2.0Hz,2H),2.57(s,3H)；m/z ES+[M+H]+476.0。
实施例23：8-氯-2-[1-[(1E)-3-氟丁-1,3-二烯基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.(3,3-二氟环丁基)甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的3,3-二氟环丁醇(100mg，925umol)的溶液中添加三乙胺(102mg，1.02mmol)和甲磺酰基氯(116mg，1.02mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下，通过添加水(10mL)来淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的(3,3-二氟环丁基)甲磺酸酯(172mg，粗品)。
步骤2. 2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1E)-3-氟丁-1,3-二烯基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，295umol)的溶液中添加碳酸铯(192mg，591umol)、碘化钾(9.82mg，59.1umol)和(3,3-二氟环丁基)甲磺酸酯(82.6mg，443umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：46％-76％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1E)-3-氟丁-1,3-二烯基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(120mg，208umol，70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.09(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.19(s,1H),7.17-7.10(m,1H),6.87-6.72(m,1H),5.49(s,2H),4.87(dd,J＝3.2,16.4Hz,1H),4.77-4.57(m,1H),3.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(s,3H),0.90(t,J＝7.6Hz,2H),-0.05(s,9H)；m/z ES+[M+H]+577.3。
步骤3. 8-氯-2-[1-[(1E)-3-氟丁-1,3-二烯基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在四氢呋喃(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1E)-3-氟丁-1,3-二烯基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(90.0mg，155umol)的溶液中添加四丁基氟化铵(在THF中的1M,1.56mL)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch UltimateXB-CN 250*70*10um；流动相：[庚烷-乙醇(0.1％氢氧化铵)]；(B％：30％-70％，15min)纯化并且进一步通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-[1-[(1E)-3-氟丁-1,3-二烯基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(26.1mg，58.5umol，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.04(s,1H),8.43(s,1H),8.40(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝14.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.84-6.70(m,1H),4.86(dd,J＝3.2,16.4Hz,1H),4.76-4.57(m,1H),2.66(s,3H)；m/z ES+[M+H]+447.0。
实施例24. 8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1. 3-(三氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
向在二氯甲烷(3mL)中的3-(三氟甲基)环丁醇(50mg，357umol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(102mg，535umol)、三乙胺(72.2mg，714umol)和4-二甲基氨基吡啶(4.36mg，35.7umol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(三氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(50.0mg，170umol，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.75(t,J＝7.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.54-2.46(m,2H),2.36-2.26(m,2H)。
步骤2. 8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70.0mg，138umol)的溶液中添加碳酸铯(135mg，414umol)和[3-(三氟甲基)环丁基]4-甲基苯磺酸酯(40.6mg，138umol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(80.0mg，粗品)。m/zES+H+629.4。
步骤3.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(0.3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[3-(三氟甲基)环丁基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(80mg，127umol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 250*50mm*15um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：22％-52％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(51.8mg，104umol，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.15(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.30-5.13(m,1H),3.35(d,J＝4.8Hz,1H),2.96-2.87(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.65(s,3H)；m/z ES+[M+H]+499.0。
实施例25：8-氯-2-(1-((1s,3s)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-((1r,3r)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在甲醇(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(150mg，337umol)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(125mg，1.01mmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(131mg，1.01mmol)和丙-2-醇钛(IV)(192mg，674umol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(21mg，337umol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-(1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(60.0mg，112umol，33％)m/zES+[M+H]+516.1。
步骤2.8-氯-2-(1-((1s,3s)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-((1r,3r)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
8-氯-2-[1-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(60.0mg，116umol)通过SFC(碱性条件，柱：DaicelChiralpak IE(50×250mm，10um)；流动相：[己烷-乙醇(0.1％氢氧化铵]；(B％：80％-80％，30、120min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-((1s,3s)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(11.3mg，18.4umol，16％)和呈白色固体的8-氯-2-(1-((1r,3r)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(6.0mg，11.3umol，9.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16(s,1H),8.63(s,1H),8.41(s,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.79(s,1H),4.25-4.17(m,1H),4.07-4(m,2H),3.65(dd,J＝4.8,10.4Hz,2H),3.62-3.55(m,1H),3.34(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.70-2.65(m,2H),2.58(s,3H)；m/z ES+[M+H]+516.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16-9.14(m,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.18-5.05(m,1H),4.21-4.13(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.40(dd,J＝5.2,10.0Hz,2H),3.32(s,3H),2.85-2.75(m,2H),2.57(s,3H),2.56-2.49(m,2H)；m/z ES+[M+H]+516.0。
实施例26：(1S,4S)-5-((1r,3S)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1S,4S)-5-((1s,3R)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
步骤1.(1S,4S)-5-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向在甲醇(4mL)中的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(200mg，450umol)和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(180mg，1.35mmol)的溶液中加入二异丙基乙胺(174mg，1.35mmol，235uL)和丙-2-醇钛(IV)(256mg，900umol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(28mg，450umol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex LunaC18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈无色油状物的(1S,4S)-5-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(38.0mg，71.3umol，16％)。m/zES+[M+H]+528.1。
步骤2.(1S,4S)-5-((1r,3S)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1S,4S)-5-((1s,3R)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将(1S,4S)-5-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(54.0mg，102umol)通过SFC(碱性条件，柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×50mm,10um)；流动相：[己烷-乙醇(0.1％氢氧化铵)]；(B％：80％-80％,12min)分离，以得到呈白色固体的(1S,4S)-5-((1r,3S)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(36.4mg，66.9umol，65％)和呈白色固体的(1S,4S)-5-((1s,3R)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(8.4mg，14.6umol，14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.42-12.20(m,1H),9.33(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.42(m,1H),7.38-7.27(m,1H),7.26-7.11(m,1H),6.99-6.89(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.38(s,1H),3.79(d,J＝7.2Hz,1H),3.54-3.49(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.77(d,J＝8.8Hz,1H),2.71-2.56(m,3H),2.49-2.47(m,3H),2.44-2.36(m,2H),1.72(d,J＝8.4Hz,1H),1.58(d,J＝10.0Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+528.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.48-12.17(m,1H),9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.39(s,1H),7.95(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),7.58-7.44(m,1H),7.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.26-7.13(m,1H),6.94(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.38(s,1H),3.80(d,J＝7.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.53(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),3.47-3.40(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.49-2.47(m,3H),2.43-2.34(m,2H),1.76(d,J＝9.2Hz,1H),1.58(d,J＝9.2Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+528.0。
实施例27：8-氯-2-[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃下，向在二氯甲烷(0.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(20.0mg，34.7umol)的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(76.9mg，347umol)。将混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌1.5小时。反应混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10um；流动相：[庚烷-乙醇(0.1％氢氧化铵)]；(B％：1％-35％，15min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(20.0mg，33.6umol，91％)。m/zES+[M+H]+597.3。
步骤2. 8-氯-2-[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(3、3-二氟环丁基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(17.0mg，28.4umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过预制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化以得到呈黄色固体的8-氯-2-[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(11.4mg，24.5umol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.03(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),3.43-3.28(m,2H),3.27-3.13(m,2H),2.66(s,3H)；m/z ES+[M+H]+467.0。
实施例28.(1R,4R)-5-((1r,3R)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R,4R)-5-((1s,3S)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
步骤1.(1R,4R)-5-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向在甲醇(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(50.0mg，112umol)和(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；盐酸盐(45.7mg，337umol)的溶液中添加二异丙基乙胺(43.6mg，337umol)和丙-2-醇钛(IV)(63.9mg，225umol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(7.06mg，112umol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(30mL)中，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈白色固体的(1R,4R)-5-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(38.0mg，72.0umol，21％)。m/zES+[M+H]+528.3。
步骤2.(1R,4R)-5-((1r,3R)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R,4R)-5-((1s,3S)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将化合物(1R,4R)-5-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(38.0mg，72.0umol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm*50mm，10um)；流动相：[己烷-EtOH(0.1％氢氧化铵)]；(B％：90％-90％，30min)分离，以得到呈灰白色固体的(1R,4R)-5-((1r,3R)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(32.4mg，55.9umol，78％)和呈灰白色固体的(1R,4R)-5-((1s,3S)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(6.91mg，12.3umol，17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.53-12.14(m,1H),9.33(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.82-4.68(m,1H),4.40(s,1H),3.81(d,J＝6.8Hz,1H),3.54(d,J＝4.0Hz,2H),3.17(s,1H),2.79(d,J＝10.0Hz,1H),2.67-2.56(m,3H),2.54-2.51(m,3H),2.46-2.35(m,2H),1.79-1.56(m,2H)；m/z ES+[M+H]+528.0。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.24-5.14(m,1H),4.59(s,1H),4.14-3.87(m,4H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.11-2.98(m,2H),2.92-2.72(m,4H),2.57(s,3H),2.11(d,J＝10.8Hz,1H),1.97(d,J＝10.6Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+528.0。
实施例29：2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-甲酰胺基-2-甲基丙基)乙酰胺的合成
步骤1.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(5,5-二甲基-4H-咪唑并l-3-基)乙酮
向在N,N-二甲基酰胺(2mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(70.0mg，124umol)、4,4-二甲基-1,5-二氢咪唑(15.8mg，161umol)和二异丙基乙胺(64.0mg，495umol)的溶液中添加[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氨鎓；六氟磷酸盐(236mg，619umol)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(5,5-二甲基-4H-咪唑并l-3-基)乙酮(105mg，粗品)。m/zES+[M+H]+645.2。
步骤2.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-甲酰胺基-2-甲基丙基)乙酰胺
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(5,5-二甲基-4H-咪唑并l-3-基)乙酮(105mg，163umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空t中浓缩，以得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：22％-52％，10min)纯化，并且通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-30％，10min)重新纯化，以得到呈灰白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-甲酰胺基-2-甲基丙基)乙酰胺(6.58mg，12.6umol，7.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85-11.67(m,1H),9.33(s,1H),8.74-8.62(m,1H),8.42-8.31(m,1H),8.29-8.20(m,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.71(s,1H),7.56-7.45(m,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.06-4.87(m,2H),3.41(d,J＝6.0Hz,2H),2.49(s,3H),1.25-1.17(m,6H)；m/z ES+[M+H]+533.0。
实施例30.8-氯-2-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮
向在乙腈(4mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(300mg，592umol)的溶液中添加三氟甲磺酸钪(III)(29.1mg，59.2umol)和环戊-2-烯-1-酮(194mg，2.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌13小时。将反应混合物用水(40mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，50％-80％乙腈，10min)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮(300mg，510umol，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝3.6Hz,1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),7.96(dd,J＝0.8,9.2Hz,1H),7.69-7.57(m,1H),7.46-7.28(m,2H),7.09-6.99(m,1H),5.65-5.52(m,2H),5.29-5.21(m,1H),3.56-3.45(m,2H),2.90-2.66(m,2H),2.57(d,J＝6.4Hz,3H),2.55-2.52(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.39-2.28(m,2H),0.90-0.75(m,2H),-0.07--0.14(m,9H)；m/z ES+[M+H]+589.3。
步骤2.8-氯-2-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在0℃下，向在二氯甲烷(3mL)中的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮(280mg，475umol)的溶液中缓慢添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(210mg，951umol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(40mL)稀释，并且用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，75％-80％乙腈，5min)纯化，以得到呈橙色油状物的8-氯-2-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(140mg，230umol，48％)。m/zES+[M+H]+611.1。
步骤3.8-氯-2-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的8-氯-2-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(60.0mg，98.2umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(27.7mg，57.5umol，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.81(s,1H),8.42(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.05(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.12(q,J＝7.6Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.67(dd,J＝7.6,16.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.31-2.19(m,2H)；m/z ES+[M+H]+481.0。
实施例31.2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(2mL)中的2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(90.0mg，153umol)的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(22.1mg，306umol)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(97.4mg，459umol)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(40.0mg，61.5umol，40％)。m/zES+[M+H]+644.4。
步骤2.2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(1mL)中的2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(35.0mg，54.4umol)的溶液中添加吡啶氢氟化物(220mg，2.22mmol)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Unisil3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(23.5mg，44.8umol，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.11-4.90(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.50-4.45(m,2H),3.62(s,1H),3.21(s,1H),2.81(d,J＝10.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.51-2.50(m,1H),2.49-2.48(m,3H),2.17-2.04(m,4H)；m/z ES+[M+H]+514.1。
实施例32：1-((1s,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇和1-((1r,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
步骤1.1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇
向在甲醇(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(150mg，340umol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(111mg，1.01mmol)的溶液中添加丙-2-醇钛(IV)(192mg，674umol)和二异丙基乙胺(131mg，1.01mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(21.0mg，337umol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇(30.0mg，60.0umol，18％)。m/zES+[M+H]+502.3。
步骤2.1-((1s,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇和1-((1r,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇
将1-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁基]氮杂环丁烷-3-醇(80.0mg，160umol)通过SFC(碱性条件；柱：Daicel ChiralpakIG(250mm×50mm，10um)；流动相：[己烷-乙醇(0.1％氢氧化铵)]；(B％：40％-40％，22、66min)分离，以得到呈黄色固体的1-((1s,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇(39.5mg，77.1umol，48％)和呈白色固体的1-((1r,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇(18.6mg，36.4umol，23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.40-12.10(m,1H),9.33(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.62-7.43(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.27-7.12(m,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(d,J＝6.8Hz,1H),4.75-4.64(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.11-3(m,1H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.52(m,2H),2.49-2.47(m,3H),2.42-2.32(m,2H)；m/z ES+[M+H]+502.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.53-12.09(m,1H),9.30(s,1H),8.77(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.44(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.14-5(m,1H),4.21(s,1H),3.55(s,2H),3.21-3.14(m,1H),2.75(s,2H),2.59-2.53(m,2H),2.49-2.45(m,3H),2.31-2.21(m,2H)；m/z ES+[M+H]+502.0。
实施例33.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮的合成
步骤1.2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(5mL)中的1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(500mg，3.87mmol)的溶液中添加三乙胺(1.18g，11.6mmol)和甲磺酰基氯(665mg，5.81mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯(700mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.49(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(s,3H),2.26-2.19(m,2H),1.97-1.89(m,2H)。
步骤2.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(200mg，394umol)的溶液中添加乙酸钾(164mg，1.18mmol)和2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯(163mg，789umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将反应在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，80％-90％乙腈，5min)纯化，以得到呈橙色油状物的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(150mg，243umol，62％)。m/zES+[M+H]+618.1。
步骤3.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮
将在三氟乙酸(1mL)中的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(50.0mg，80.9umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：9％-39％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(13.1mg，26.9umol，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),2.19-2.13(m,2H),1.87(q,J＝7.6Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+488.1。
实施例34.8-环丙基-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在0℃下，向在四氢呋喃(2mL)中的8-溴-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，190umol)的溶液中添加氢化钠(15.2mg，381umol,60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(47.6mg，286umol)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/4)纯化，以得到呈黄色固体的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(30.0mg，45.8umol，24％)。m/zES+[M+H]+657.2。
步骤2.8-环丙基-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二噁烷(0.5mL)和水(0.05mL)中的2-[[6-[5-溴-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(25.0mg，38.1umol)和环丙基硼酸(32.8mg，381umol)的溶液中添加碳酸钠(12.1mg，114umol)和甲磺酸基(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(4.50mg，5.72umol)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/9)纯化，以得到呈黄色油状物的8-环丙基-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(15.0mg，19.9umol，52％)。m/zES+[M+H]+617.4。
步骤3.8-环丙基-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-环丙基-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(13.0mg，17.3umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，10min)纯化,以得到呈黄色固体的8-环丙基-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(3.7mg，7.43umol，43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.06(s,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,2H),2.92-2.81(m,1H),2.77-2.63(m,3H),2.55(s,3H),2.52-2.39(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.07-1.02(m,2H)；m/z ES+[M+H]+487.1。
实施例35：8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在四氢呋喃(0.8mL)和甲醇(0.8mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，231umol)的混合物中添加三乙胺(46.8mg，463umol),然后加入氧杂环丁烷-3-基甲基甲磺酸酯(38.4mg，231umol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(3mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-24％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉(26.2mg，51.2umol，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.20-5.05(m,1H),4.70-4.55(m,2H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(t,J＝7.6Hz,2H),3.49(t,J＝7.2Hz,2H),3.04-2.96(m,1H),2.83(d,J＝7.6Hz,2H),2.48(s,3H)；m/z ES+[M+H]+502.0。
实施例36.2-[1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉和8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.6-甲基磺酰基氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(3mL)中的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(150mg，703umol)的溶液中添加三乙胺(214mg，2.11mmol)和甲磺酰基氯(161mg，1.41mmol)，将混合物在0℃下搅拌4小时。将反应混合物在0℃下用水(5mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用水(3×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的6-甲基磺酰基氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(220mg，755umol，96％)。m/zES+[M-55]+236.1。
步骤2.6-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50.0mg，98.6umol)、6-甲基磺酰基氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(43.1mg，148umol)的溶液中添加碳酸钾(54.5mg，394umol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在20℃下用水(50mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的6-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(80.0mg，114umol，90％)。m/zES+[M+H]+702.5。
步骤3.2-[1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的6-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(80.0mg，114umol)的溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：3％-33％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(15.4mg，32.6umol，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.24(d,J＝18.0Hz,4H),3.02-2.87(m,4H),2.84(s,3H)；m/z ES+[M+H]+472.1。
步骤4.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在甲醇(1mL)中的2-[1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100.0mg，212umol)和氧杂环丁烷-3-酮(30.6mg，424umol)的混合物中添加氰基硼氢化钠(40.0mg，636umol)和乙酸钠(87.9mg，1.06mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：27％-57％，8min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡唑-4-基]喹喔啉(17.7mg，32.0umol，15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),7.86(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),7.52(br d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.26(m,1H),7.17(s,1H),7(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.73(t,J＝6.8Hz,2H),4.48(dd,J＝5.2,6.8Hz,2H),3.86-3.73(m,1H),3.48(s,2H),3.40(s,2H),2.79(d,J＝8.4Hz,4H),2.57(s,3H)；m/z ES+[M+H]+528.1。
实施例37.8-氯-2-[1-[1-[(1-氟环丙基)甲基]氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(6mL)中的(1-氟环丙基)甲醇(500mg，5.55mmol)的混合物中添加三乙胺(1.12g，11.1mmol),然后在0℃下添加甲磺酰基氯(953mg，8.32mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯(400mg，2.38mmol，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.55-4.41(m,2H),3.11(s,3H),1.31-1.15(m,2H),0.87(d,J＝7.6Hz,2H)。
步骤2.8-氯-2-[1-[1-[(1-氟环丙基)甲基]氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，231umol)和(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯(38.9mg，231umol)的混合物添加三乙胺(46.8mg，463umol)，将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-28％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[1-[(1-氟环丙基)甲基]氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(14.3mg，28.2umol，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.89-11.79(m,1H),9.33(s,1H),8.87(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),7-6.91(m,1H),5.24-5.14(m,1H),3.86(t,J＝7.6Hz,2H),3.61(s,2H),2.94-2.88(m,2H),2.49(s,3H),1.05-0.90(m,2H),0.75-0.63(m,2H)；m/z ES+[M+H]+504.0。
实施例38. 8-氯-2-[1-[1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1. 8-氯-2-[1-[1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在乙腈(1.5mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，231umol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(49.5mg，231umol)的混合物中添加碳酸钾(96.0mg，694umol)和碘化钾(3.84mg，23.1umol)，将反应混合物在70℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(20mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-31％，11min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(25.2mg，50.4umol，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.11(m,1H),9.34(s,1H),8.94-8.81(m,1H),8.43(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.05-6.85(m,1H),6.21-5.87(m,1H),5.26-5.13(m,1H),3.86(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(t,J＝7.2Hz,2H),3.05-2.92(m,2H),2.49(s,3H)；m/zES+[M+H]+496.0。
实施例39：2-[1-[苄氧基(环丙基)甲基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-苄氧基环丁醇
向在甲醇(8mL)中的2-苄氧基环丁酮(800mg，4.54mmol)的溶液中添加硼氢化钠(258mg，6.81mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下通过加入水(10mL)淬灭反应混合物，然后用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-苄氧基环丁醇(350mg，1.96mmol，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.26(m,5H),5.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.51-4.41(m,2H),3.86(m,1H),3.69(q,J＝7.6Hz,1H),1.93-1.83(m,2H),1.26-1.15(m,2H)。
步骤2.(2-苄氧基环丁基)4-(三氟甲基)苯磺酸酯
向在二氯甲烷(4mL)中的2-苄氧基环丁醇(410mg，2.30mmol)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.13g，4.60mmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(1.19g，9.20mmol，1.6mL)和4-二甲基氨基吡啶(56.2mg，460umol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的(2-苄氧基环丁基)4-(三氟甲基)苯磺酸酯(400mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.21(m,5H),4.79-4.65(m,1H),4.44-4.25(m,2H),4.07-3.95(m,1H),2.11-1.97(m,2H),1.67-1.50(m,1H),1.48-1.39(m,1H)。
步骤3.2-[[6-[3-[1-(2-苄氧基环丁基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)、(2-苄氧基环丁基)4-(三氟甲基)苯磺酸酯(229mg，592umol)的溶液中添加碳酸钾(81.8mg，592umol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[3-[1-(2-苄氧基环丁基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(90.0mg，135umol，68％)。m/zES+[M+H]+667.1。
步骤4.2-[1-[苄氧基(环丙基)甲基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在四氢呋喃(1mL)中的2-[[6-[3-[1-(2-苄氧基环丁基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(35.0mg，52.4umol)的溶液中添加四丁基氟化铵(1M在THF中,105uL)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇＝20:1)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：40％-70％，9min)纯化，以得到呈白色固体的2-[1-[苄氧基(环丙基)甲基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(6.0mg，11.2umol，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.97(s,1H),8.45(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.28(m,6H),7.22(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),5.17-5.07(m,1H),4.53-4.40(m,2H),2.49-2.47(m,3H),1.70(d,J＝3.6Hz,1H),0.77-0.61(m,2H),0.58-0.39(m,2H)；m/z ES+[M+H]+537.2。
实施例40.2-[1-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
向在甲醇(5mL)中的8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(500mg，2.22mmol)的溶液中添加硼氢化钠(126mg，3.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下通过加入水2mL淬灭反应混合物，然后用水(3mL)稀释并且用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(440mg，1.94mmol，87％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.58(d,J＝12.4Hz,2H),3.40(d,J＝12.4Hz,1H),3.33(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.57-1.51(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2.8-(三氟甲基磺酰基氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
向在-78℃的二氯甲烷(2mL)中的8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(200mg，880umol)、吡啶(696mg，8.80mmol)的混合物中滴加三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(497mg，1.76mmol)。将混合物缓慢温热到0℃，并且在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(5mL)稀释并且用二氯甲烷(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，以得到呈无色油状物的8-(三氟甲基磺酰基氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(230mg，640umol，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.04(t,J＝5.2Hz,1H),3.85(d,J＝12.8Hz,1H),3.70(d,J＝12.8Hz,1H),3.31(d,J＝13.2Hz,1H),3.21(d,J＝13.2Hz,1H),2.43-2.26(m,2H),1.81-1.66(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤3.8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，296umol)和8-(三氟甲基磺酰基氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(128mg，355umol)的溶液中添加碳酸铯(193mg，592umol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈无色油状物的8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(90.0mg，126umol，43％)。m/zES+[M+H]+716.3。
步骤4.2-[1-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(90.0mg，126umol)的混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，7min)纯化，以得到呈白色固体的2-[1-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(34.6mg，71.0umol，57％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.69(s,1H),8.39(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.46(d,J＝3.6Hz,4H),3.33-3.32(m,1H),3.27(s,2H),2.74(s,3H),2.07(s,2H),1.98-1.85(m,2H)；m/zES+[M+H]+486.1。
实施例41.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(250mg，713umol)的溶液中添加碳酸钾(197mg，1.43mmol)和N-叔-丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(508mg，1.43mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，542umol，76％)。m/zES+[M+H]+687.5。
步骤2.N-[2-氨基-5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-苯基]-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向在乙醇(5mL)和水(1mL)中的N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，480umol)的溶液中添加铁粉(134mg，2.40mmol)和氯化铵(257mg，4.80mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的N-[2-氨基-5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-苯基]-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，粗品)。m/zES+[M+H]+657.1。
步骤3.4-((5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺
向在二氯甲烷(1.5mL)中的N-[2-氨基-5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-苯基]-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，304umol)的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在20℃下搅拌20min。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的4-((5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺(100mg，212umol，70％)。m/z ES+[M+H]+457.0。
步骤4.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的4-((5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺(50mg，109umol)的溶液在60℃下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18250*50mm*15um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：50％-80％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉(38.5mg，71.9umol，66％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.19(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),4.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.79-2.64(m,3H),2.57-2.43(m,2H)；m/z ES+[M+H]+535.0。
实施例42.(1S,4S)-5-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在乙腈(5mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(300mg，476umol)和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(193mg，1.43mmol)的溶液中添加碳酸氢钠(200mg，2.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，158umol，30％)。m/zES+[M+H]+632.3。
步骤2.(1S,4S)-5-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(90.0mg，142umol)的溶液在25℃下搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-29％，11min)纯化，并且通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)重新纯化，以得到呈黄色固体的(1S,4S)-5-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(8.2mg，16.4umol，10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.16(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.59(s,1H),4.44-4.32(m,3H),4(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.52(s,1H),3.23-3.08(m,2H),2.89(dd,J＝1.6,10.0Hz,1H),2.60(s,1H),2.57(s,3H),1.87(d,J＝10.0Hz,1H),1.73(d,J＝10.0Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+502.0。
实施例43. 2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤1. 2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸乙酯
向在二氯甲烷(1.5mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，231umol)的混合物中添加二异丙基乙胺(74.8mg，578umol)和2-溴乙酸乙酯(31.7mg，189umol)，将反应混合物在40℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈白色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸乙酯(100mg，193umol，83％)。m/zES+[M+H]+518.4。
步骤2. 2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸
向在四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸乙酯(100mg，193umol)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(40.5mg，965umol)，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。用1N HCl溶液淬灭反应混合物至pH约3。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-28％，10min)直接纯化，以得到呈白色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸(50.0mg，102umol，52％)。m/zES+[M+H]+490.3。
步骤3. 2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮
向在二氯甲烷(1mL)中的3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(10.5mg，81.6umol)和2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸(40.0mg，81.6umol)的混合物中添加二异丙基乙胺(31.6mg，244umol)，将反应混合物在25℃下搅拌10min。然后添加3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)丙基-二甲基氨鎓；氯化物(23.4mg，122umol)和1-羟基苯并三唑(16.5mg，122umol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-29％，11min)纯化，以得到呈白色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮(17.5mg，30.7umol，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.57-12.09(m,1H),9.34(s,1H),8.87(s,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.42(m,1H),7.39-7.09(m,2H),6.98-6.75(m,1H),5.18(t,J＝6.4Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.34-4.24(m,2H),3.85(t,J＝7.6Hz,2H),3.59(t,J＝8.0Hz,2H),3.42-3.38(m,2H),2.55-2.46(m,3H)；m/zES+[M+H]+565.1。
实施例44.8-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在四氢呋喃(1.5mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50.0mg，116umol)、甲醛(69.5mg，2.32mmol，37％水溶液)和二异丙基乙胺(74.8mg，579umol)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(49.1mg，232umol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-29％，10min)纯化，以得到呈黄色胶状物的8-氯-2-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(26.9mg，60.3umol，52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.16(s,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.52-5.40(m,1H),4.69-4.61(m,2H),4.54-4.48(m,2H),3.05(s,3H),2.58(s,3H)；m/zES+[M+H]+446.0。
实施例45.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物的合成
步骤1.硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中的硫杂环丁烷-3-基甲醇(30.0mg，287umol)、三乙胺(87.4mg，863umol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(82.3mg，431umol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化,以得到呈黄色油状物的硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(60.0mg，232umol，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.03(d,J＝6.8Hz,2H),3.55-3.32(m,1H),3.11(t,J＝8.8Hz,2H),2.86(dd,J＝6.4,9.6Hz,2H),2.39(s,3H)。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(硫杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，197umol)、硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(50.9mg，197umol)和碳酸铯(128mg，394umol)的溶液在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(硫杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，168umol，85％)。m/zES+[M+H]+593.2。
步骤3.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
向在二氯甲烷(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(硫杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，168umol)的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(116mg，505umol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入饱和亚硫酸钠溶液(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(80.0mg，127umol，75％)。m/zES+[M+H]+625.2。
步骤4.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
将在三氟乙酸(1mL)中的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(80mg，127umol)的溶液在25℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，7min)纯化，并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：25％-55％，7min)重新纯化，以得到呈灰白色固体的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(8.9mg，17.0umol，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16-9.12(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.38-8.35(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(d,J＝7.6Hz,2H),4.30-4.24(m,2H),4.11-4.06(m,2H),3.20(m,1H),2.58(s,3H)；m/zES+[M+H]+495.0。
实施例46.8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.3-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-氟-6-硝基-苯胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(150mg，427umol)的溶液中添加碳酸钾(177mg，1.28mmol)和2,3-二氟-6-硝基-苯胺(105mg，603umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(15mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的3-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-氟-6-硝基-苯胺(180mg，357umol，66％)。m/zES+[M+H]+505.0。
步骤2.4-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-苯-1,2-二胺
向在乙醇(2mL)和水(0.4mL)中的3-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-氟-6-硝基-苯胺(150mg，297umol)的溶液中添加铁粉(82.9mg，1.49mmol)和氯化铵(79.4mg，1.49mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-苯-1,2-二胺(180mg，粗品)。m/zES+[M+H]+475.2。
步骤3.8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在MeOH(3mL)中的1,1,1-三甲氧基乙烷(189mg，1.58mmol)的溶液中添加氨基磺酸(61.3mg，631umol)和4-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-苯-1,2-二胺(150mg，315.umol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：29％-59％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(101mg，203umol，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81-12.56(m,1H),9.31(s,1H),8.77(s,1H),8.39(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-6.99(m,3H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),2.76-2.63(m,3H),2.56(s,1H),2.53(s,3H),2.49-2.44(m,1H)；m/z ES+[M+H]+499.0。
实施例47：8-氯-2-[1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.3-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将在四氢呋喃(1mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，231umol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(51.5mg，301umol)、三乙酰氧基硼氢化钠(147mg，694umol)的混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：35％-65％，9min)纯化，以得到呈白色固体的3-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50.0mg，85.3umol，37％)。m/zES+[M+1]+587.4。
步骤2.2-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在二氯甲烷(5mL)中的3-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，85.1umol)的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(40.0mg，粗品)。m/zES+[M+1]+487.2。
步骤3.8-氯-2-[1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在甲醇(2mL)中的2-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(35.0mg，71.8umol)的溶液中添加甲醛(43.1mg，1.44mmol，37％水溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(76.1mg，359umol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：24％-54％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(24.3mg，48.6umol，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34(s,1H),8.85(s,1H),8.42(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.95-+6.82(m,1H),5.20-5.10(m,1H),3.70(t,J＝7.6Hz,2H),3.58(t,J＝7.2Hz,2H),3.39-3.38(m,1H),3.27-3.24(m,2H),2.95(t,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,3H),2.21(s,3H)；m/zES+[M+1]+501.1。
实施例48：2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-8-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(5mL)中的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(430mg，656umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(300mg，粗品)。m/zES+[M+H]+527.1。
步骤2.2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-8-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉
向在二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的8-溴-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(100mg，190umol)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(282mg，1.90mmol)的溶液中添加碳酸钠(60.5mg，571umol)和甲磺酸基(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(22.5mg，28.6umol)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：19％-49％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-8-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉(17.8mg，35.8umol，18.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.08(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.47(s,1H),5.05(s,1H),4.38(d,J＝6.8Hz,2H),2.82-2.62(m,3H),2.57(s,3H),2.54-2.40(m,2H),2.24(s,3H)；m/z ES+[M+H]+487.1。
实施例49：3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇的合成
步骤1.3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇
将在四氢呋喃(1mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮(100mg，170umol)的溶液脱气
并用氮气吹扫3次。然后在0℃下滴加甲基溴化镁(3M在THF中，170μL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇(35.0mg，57.2umol，33％)。m/zES+[M+H]+605.2。
步骤2.3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇
将在三氟乙酸(2.16g，18.9mmol)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇(35.0mg，57.8umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈白色固体的3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇(18.0mg，37.5umol，64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.16(s,1H),8.57-8.54(m,1H),8.35(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.47(t,J＝7.6Hz,1H),2.24-2.10(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.36(s,2H),1.35(s,1H)；m/z ES+[M+H]+475.1。
实施例50.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物的合成
步骤1.5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
向在四氢呋喃(20mL)中的叔丁基-[(1,1-二氧代噻嗪烷-5-基)甲氧基]-二苯基-硅烷(1g，2.48mmol)的溶液中添加碳酸钾(1.03g，7.43mmol)和碘甲烷(1.76g，12.4mmol)，将混合物在60℃下搅拌30小时。将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.30g，粗品)。m/zES+[M+H]+418.2。
步骤2.5-(羟基甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
将在氢氧化钠水溶液(5M,10mL)中的叔丁基-[(2-甲基-1,1-二氧代-噻嗪烷-5-基)甲氧基]-二苯基-硅烷(500mg，1.20mmol)的溶液在40℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。水层用浓盐酸(12M)酸化至pH＜5，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的5-(羟基甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(500mg，粗品)。m/zES+[M+H]+179.9。
步骤3.(2-甲基-1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向在二氯甲烷(5mL)中的5-(羟基甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(500mg，粗品)的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(239mg，1.26mmol)和三乙胺(254mg，2.51mmol)，将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的(2-甲基-1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(100mg，299umol，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.90(d,J＝5.2Hz,2H),3.51-3.36(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.95(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),2.72(s,3H),2.67(d,J＝13.2Hz,1H),2.62-2.49(m,1H),2.40(s,3H),1.63-1.54(m,3H)。
步骤4.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
将在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，197umol)、(2-甲基-1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(80.0mg，240umol)、碳酸铯(192mg，591umol)的溶液中在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层通过盐水(3×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(130mg，粗品)。m/zES+[M+H]+668.2。
步骤5. 5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
将在三氟乙酸(2mL)中的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(130mg，粗品)在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(74.9mg，139umol，71％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),8.02-7.87(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(s,2H),4.40-4.23(m,2H),3.59-3.38(m,1H),3.25(s,1H),3.11-2.85(m,3H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),1.80-1.46(m,2H)；m/z ES+[M+H]+538.0。
实施例51. 3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁腈的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(700mg，1.38mmol)和3-甲基丁-2-烯酸乙酯(265mg，2.07mmol，288μL)的溶液添加碳酸铯(900mg，2.76mmol)，将混合物在25℃下搅拌48小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/9)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯(340mg，455umol，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.38-9.36(m,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.56-5.52(m,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.51-3.46(m,2H),3(s,2H),2.57-2.54(m,3H),1.73(s,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),0.81-0.75(m,2H),-0.12--0.16(m,9H)。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸
向在甲醇(2.5mL)、四氢呋喃(2.5mL)和水(2.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酸乙酯(270mg，361umol)的溶液中添加氢氧化锂一水合物(45.5mg，1.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物用柠檬酸水溶液调节至pH＝5,然后过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸(150mg，粗品)。m/zES+[M+H]+607.3。
步骤3.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酸(150mg，247umol)和氯化铵(132mg，2.47mmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(95.8mg，741umol，129μL)和[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(141mg，371umol)，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺(180mg，粗品)。m/zES+[M+H]+606.3。
步骤4.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酰胺(50.0mg，82.5umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺(17.8mg，37.4umol，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.36(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),2.74(s,2H),2.49-2.48(m,3H),1.73(s,6H)；m/z ES+[M+H]+476.1。
步骤5.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)奎宁环
向在乙腈(0.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酰胺(8mg，16.8umol)的溶液中添加甲氧基羰基-(三乙基氨基)磺酰基-氮杂化物(8.01mg，33.6umol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩以得到混合物。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：WatersXbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：10％-40％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)奎宁环(10.0mg，16.6umol，98％)。m/zES+[M+H]+595.0。
步骤6.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁腈
向在二甲基亚砜(0.5mL)中的N-[6-[5-氯-3-[1-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]磺酰基氨基甲酸甲酯(8mg，13.4umol)的溶液中添加碳酸钾(3.72mg，26.9umol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：WatersXbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁腈(3.3mg，6.80umol，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.38(s,1H),8.89(s,1H),8.44(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.32-3.31(m,2H),2.49-2.48(m,3H),1.75(s,6H)；m/z ES+[M+H]+458.0。
实施例52.2-(1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.4-羟基环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯
在0℃下，向在甲醇(200mL)中的4-氧代环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(17.5g，87.4mmol)的溶液中逐份添加硼氢化钠(3.64g，96.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将反应混合物用盐水(100mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1to 1/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-羟基环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(10.0g，49.5mmol，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.32(m,1H),3.72(d,J＝4.8Hz,6H),3.47-3.36(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.32-2.08(m,3H),2.06-1.88(m,2H)。
步骤2.4-(苄氧基)环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯
在0℃下，向在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-羟基环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(2g，9.89mmol)的溶液中分批添加氢化钠(396mg，9.89mmol，60％在矿物油中)，将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后缓慢添加溴化苄酯(1.69g，9.89mmol，1.17mL)，并将所得的混合物在20℃下搅拌0.5小时。在0℃下，反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(苄氧基)环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(1g，3.42mmol，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.19(m,5H),4.47-4.37(m,2H),4.07-3.99(m,1H),3.69-3.59(m,6H),3.47-3.36(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.29-2.11(m,3H),1.96-1.84(m,1H)；m/z ES+[M+H]+293.1。
步骤3.(4-(苄氧基)环戊烷-1,2-二基)二甲醇
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的4-苄氧基环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(1g，3.42mmol)的溶液中分批添加氢化铝锂(493mg，13.0mmol)，将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下依次用水(0.5mL)、10％氢氧化钠水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)淬灭，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的(4-(苄氧基)环戊烷-1,2-二基)二甲醇(800mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.45(d,J＝1.2Hz,2H),4.07-3.95(m,1H),3.79-3.68(m,2H),3.49(t,J＝9.6Hz,1H),3.37(t,J＝9.6Hz,1H),3.12(s,2H),2.23-2.15(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.44-1.35(m,1H)；m/z ES+[M+H]+237.2。
步骤4.(4-(苄氧基)环戊烷-1,2-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)
向在吡啶(2mL)中的[4-苄氧基-2-(羟基甲基)环戊基]甲醇(100mg，423umol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(242mg，1.27mmol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的(4-(苄氧基)环戊烷-1,2-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(150mg，262umol，62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.4,13.2Hz,4H),7.31-7.14(m,9H),4.33-4.19(m,2H),3.94-3.84(m,5H),2.37(d,J＝12.4Hz,6H),2.16-2.02(m,1H),1.99-1.84(m,3H),1.57-1.38(m,3H)；m/z ES+[M+18]+562.4。
步骤5.(4-羟基环戊烷-1,2-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)
向在二氯甲烷(1mL)中的[4-苄氧基-2-(对甲苯磺酰基氧基甲基)环戊基]甲基4-甲基苯磺酸酯(140mg，257umol)的溶液中添加三氯化硼(1mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(4-羟基环戊烷-1,2-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(80.0mg，176umol，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝2.0,8.4Hz,4H),7.36(dd,J＝4.0,8.0Hz,4H),4.39-4.20(m,1H),4.04-3.88(m,4H),2.47(d,J＝2.0Hz,6H),2.31-2.16(m,1H),2.13-1.95(m,3H),1.84-1.75(m,1H),1.58(dd,J＝4.8,9.6Hz,1H),1.43(d,J＝2.0Hz,1H)；m/z ES+[M+18]+471.9。
步骤6.2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基4-甲基苯磺酸酯
向在无水四氢呋喃(1mL)中的[4-羟基-2-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)环戊基]甲基4-甲基苯磺酸酯(80.0mg，176umol)的溶液中添加氢化钠(14.1mg，352umol,60％在矿物油中)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵(5mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基4-甲基苯磺酸酯(45.0mg，159umol，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(s,1H),3.88-3.79(m,2H),3.67(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),3.47(d,J＝7.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.43(d,J＝10.8Hz,1H),1.06(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H)。
步骤7.2-(1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)的溶液中添加碳酸钾(54.5mg，394umol)和2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基4-甲基苯磺酸酯(44.6mg，158umol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的2-(1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(120mg，粗品)。m/zES+[M+H]+617.2。
步骤8.2-(1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70.0mg，113umol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：14％-44％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(22.9mg，45.7umol，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(d,J＝3.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),7.53(s,1H),7.40-7.12(m,2H),6.96(s,1H),4.33-4.06(m,3H),3.55-3.32(m,2H),2.55-2.51(m,3H),2.31(s,2H),1.67(s,2H),1.55-1.42(m,1H),1.27(d,J＝0.8Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+487.1。
实施例53：2-[1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在甲醇(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(100mg，174umol)和氮杂环丁烷(48.8mg，522umol)的溶液中添加四异丙氧基钛(98.8mg，348umol)和二异丙基乙胺(67.4mg，522umol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(10.9mg，174umol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，然后过滤。滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化,以得到呈白色固体的2-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(30.0mg，48.7umol，28％)。m/zES+[M+H]+616.3。
步骤2.2-[1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[3-[1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(25.0mg，40.6umol)的在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPL(甲酸条件；柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：3％-33％，10min)纯化残余物，以得到呈白色固体的2-[1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(12.4mg，23.9umol，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35-9.30(m,1H),8.87-8.79(m,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),5.22-4.78(m,1H),3.82(t,J＝8.0Hz,3H),3.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.58(m,4H),2.49-2.48(m,3H),2.30-2.13(m,2H)；m/z ES+[M+H]+486.1。
实施例54：8-氯-2-[1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在甲醇(1.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(100mg，170umol)和3,3-二氟氮杂环丁烷(68.0mg，520umol)的溶液中添加二异丙基乙胺(67.0mg，520umol)和四异丙氧基钛(99.0mg，350umol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。然后添加氰基硼氢化钠(11.0mg，170umol)。将混合物在40℃下搅拌12小时。然后将反应混合物过滤。将滤液用水(20mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(40.0mg，61.3umol，36％)。m/zES+[M+H]+652.2。
步骤2.8-氯-2-[1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30.0mg，46.0umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：35％-65％，10min)纯化残余物，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环丁基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(13.7mg，26.2umol，56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.62-11.89(m,1H),9.34-9.29(m,1H),8.81-8.76(m,1H),8.39(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.15-4.67(m,1H),3.69-3.60(m,4H),3.25-3.17(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.49(s,3H),2.43-2.32(m,2H)；m/zES+[M+H]+522.1。
实施例55：1-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丙醇的合成
步骤1.1-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丙醇
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(190mg，287umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：8％-38％，10min)纯化，以得到呈白色固体的1-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丙醇(74.6mg，167umol，58％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.40(s,1H),8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.23(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.90-5.42(m,1H),4.30(s,2H),2.71(s,3H),0.79-0.68(m,4H)；m/z ES+[M+H]+447.0。
实施例56：8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉和8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，383umol)的溶液中添加碳酸铯(625mg，1.92mmol)和4-(对甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(409mg，1.15mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，142umol，36％)。m/zES+[M+H]+704.2。
步骤2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(90.0mg，127umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉(60.0mg，126umol，99％)。m/zES+[M+H]+474.2。
步骤3.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉和8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉
将8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉(50.0mg，105umol)通过SFC(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[0.1％氢氧化铵/乙醇]；(B％：70％-70％，5.4min，总运行60min)分离，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)重新纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[3-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉(11.3mg，23.8umol，22％)和呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]喹喔啉(8.3mg，17.4umol，16％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),4.64-4.51(m,1H),3.60(d,J＝13.2Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),2.79(s,3H),2.57(s,3H),2.46-2.25(m,4H)；m/z ES+[M+H]+474.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.33(s,2H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.02-7(m,1H),4.82-4.72(m,1H),3.63(d,J＝13.2Hz,2H),3.36-3.32(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.01(s,3H),2.59(s,3H),2.50-2.35(m,2H),2.25(d,J＝11.6Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+474.1。
实施例57：8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(200mg，570umol)的溶液中添加碳酸钾(236mg，1.71mmol)和N-叔-丁氧基羰基-N-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，855umol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，170umol，30％)。m/zES+[M+H]+705.2。
步骤2.5-((5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-3-氟-2-硝基苯胺
向在二氯甲烷(0.9mL)中的N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，142umol)的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的5-((5-氯-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-3-氟-2-硝基苯胺(90mg，粗品，三氟乙酸盐)。m/zES+[M+H]+505.0。
步骤3.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉
向在乙醇(5mL)和水(1mL)中的5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-3-氟-2-硝基-苯胺(80mg，129umol，三氟乙酸盐)的溶液中添加铁粉(36.1mg，646umol)和氯化铵(69.2mg，1.29mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：28％-58％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉(29.0mg，58.1umol，45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝10.8Hz,1H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),2.89-2.66(m,3H),2.62-2.43(m,5H)；m/zES+[M+H]+499.0。
实施例58：2-[[6-[3-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷的合成
步骤1.4-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯
向在异丙醇(8mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(200mg，318umol)的溶液中添加氮杂环丁烷(60.0mg，1.05mmol)，将混合物在80℃下搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[3-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(35.0mg，59.3umol，19％)。m/z ES+[M+H]+590.2。
步骤2.2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[3-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30.0mg，50.8umol)的溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色胶状物的2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(11.8mg，24.4umol，48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(t,J＝7.2Hz,4H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.15(t,J＝7.2Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+460.1。
实施例59.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇的合成
步骤1.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇
将在乙腈(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(0.2g，317umol)、吡咯烷-3-醇(83.0mg，953umol)、碳酸氢钠(186mg，2.23mmol)的溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇(50mg，80.6umol，25％)。m/zES+[M+H]+620.2。
步骤2.1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇
将在三氟乙酸(45.9mg，403umol)中的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇(50mg，80.6umol)的溶液在25℃下搅拌4h。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(碳酸氢铵-乙腈]；(B％：19％-49％，8min)纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇(8.0mg，16.3umol，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41-12.12(m,1H),9.30(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.43(m,1H),7.39-7.11(m,2H),6.94(t,J＝9.6Hz,1H),4.69(d,J＝4.4Hz,1H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),4.20-4.14(m,1H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.81-2.73(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.50(s,3H),2.38-2.33(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.58-1.48(m,1H)；m/z ES+[M+H]+490.1。
实施例60：8-氯-2-[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在乙腈(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑并-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(200mg，318umol)和3-甲氧基吡咯烷(131mg，954umol)的溶液中添加碳酸氢钠(134mg，1.59mmol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(45.0mg，70.9umol，22％)。m/z ES+[M+H]+634.3。
步骤2.8-氯-2-[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1.6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(39.0mg，61.5umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：28％-58％，10min)纯化，并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：21％-51％，9min)重新纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-[1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(1.5mg，3.02umol，4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),8.79(s,1H),8.47(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),7-6.92(m,1H),4.62(d,J＝4.4Hz,2H),4.15-3.99(m,1H),3.72-3.44(m,2H),3.30-3.29(m,2H),3.23(s,3H),3.18-2.95(m,2H),2.49-2.49(m,3H),2.24-1.79(m,2H)；m/z ES+[M+H]+504.1。
实施例61：8-氯-2-[1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在乙腈(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(200mg，318umol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(137mg，954umol)的溶液中添加碳酸氢钠(134mg，1.59mmol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(41.0mg，64.0umol，20％)。m/zES+[M+H]+640.2。
步骤2.8-氯-2-[1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1.6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(41.0mg，64.0umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，10min)纯化并且通过通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)重新纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(2.5mg，4.88umol，7％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.15(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.97(t,J＝13.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.32-2.18(m,2H)；m/z ES+[M+H]+510.1。
实施例62：8-氯-2-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在乙腈(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑并-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(200mg，318umol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(124mg，954umol)的溶液中添加碳酸氢钠(134mg，1.59mmol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(37.0mg，59.1umol，19％)。m/zES+[M+H]+626.2。
步骤2.8-氯-2-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1.6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(37.0mg，59.1umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，10min)纯化并通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)重新纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(7.4mg，14.9umol，25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.13(s,1H),8.57(s,1H),8.35(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),7(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.61(t,J＝12.0Hz,4H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,3H)；m/z ES+[M+H]+496.0。
实施例63：3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇的合成
步骤1.3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇
在0℃下，向在乙醇(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(170mg，300umol)的溶液中添加硼氢化钠(11.0mg，300umol)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，然后用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇(180mg，粗品)。m/zES+[M+H]+577.1。
步骤2.3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇
将在三氟乙酸(1.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇(170mg，300umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件、柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：22％-52％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇(5.9mg，13.3umol，4.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.38-12.19(m,1H),9.32(d,J＝3.2Hz,1H),8.80-8.76(m,1H),8.38(s,1H),7.96(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.26-7.15(m,1H),7.01-6.89(m,1H),5.37-5.26(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.06-3.95(m,1H),2.86-2.75(m,2H),2.49-2.47(m,3H),2.46-2.38(m,2H)；m/z ES+[M+H]+447.0。
实施例64：3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇的合成
步骤1.3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇
在0℃下，向在四氢呋喃(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(100mg，170umol)溶液中添加甲基溴化镁(在THF中的3M，170μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，然后用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(40.0mg，67.7umol，32％)。m/zES+[M+H]+591.1。
步骤2.3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇
将在三氟乙酸(0.3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(30.0mg，51.0umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：27％-57％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(15.0mg，32.5umol，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.66(s,1H),2.69-2.53(m,5H),2.49-2.49(m,3H),1.35(s,3H)；m/z ES+[M+H]+461.0。
实施例65：4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺的合成
步骤1.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50.0mg，84.7umol)的溶液中添加三乙胺(25.7mg，254umol)和二甲基氨基甲酰氯(18.2mg，169umol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(50.0mg，75.6umol，89％)。
步骤2.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N,N-二甲基-哌啶-1-甲酰胺(50.0mg，75.6umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：14％-44％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(13.4mg，25.2umol，32％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26-9.10(m,1H),8.71-8.58(m,1H),8.44-8.30(m,1H),8.13(s,1H),8.03-7.85(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.61-4.43(m,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,2H),3.04(t,J＝11.6Hz,2H),2.92(s,6H),2.68(s,3H),2.29-2.09(m,4H)；m/z ES+[M+H]+531.1。
实施例66：3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙烷腈和3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙酰胺的合成
步骤1.(2-氰基-2-甲基-丙基)甲磺酸酯
在0℃下，向在乙酸乙酯(3mL)中的3-羟基-2,2-二甲基-丙烷腈(200mg，2.02mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(347mg，3.03mmol)和三乙胺(612mg，6.05mmol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的(2-氰基-2-甲基-丙基)甲磺酸酯(310mg，1.75mmol，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(s,2H),3.12(s,3H),1.44(s,6H)。
步骤2.3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙烷腈
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的(2-氰基-2-甲基-丙基)甲磺酸酯(76.9mg，434umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)的溶液中添加碳酸钾(54.5mg，394umol)和碘化钾(32.7mg，197umol)。将混合物在100℃下搅拌48小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙烷腈(100mg，粗品)。m/zES+[M+H]+588.2。
步骤3.3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙烷腈和3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙烷腈(90.0mg，153umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙烷腈(11.6mg，25.1umol，16％)和呈灰白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(9.9mg，20.7umol，13％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.23-8.17(m,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.47(s,2H),2.62(s,3H),1.47(s,6H)；m/z ES+[M+H]+458.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49-12.02(m,1H),9.31(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.43(m,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.28-7.14(m,2H),7.07(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(s,2H),2.49(s,3H),1.14(s,6H)；m/z ES+[M+H]+476.1。
实施例67：2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉和2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-4-甲基-吗啉的合成
步骤1.2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在二氯甲烷(10mL)中的2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1g，4.60mmol)的溶液中添加三乙胺(1.40g，13.8mmol)，然后添加甲磺酰氯(1.05g，9.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在20℃下，将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.55g，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.24(d,J＝4.8Hz,2H),4.04-3.80(m,3H),3.74-3.66(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.07(s,3H),3.03-2.71(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2.2-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(200mg，394umol)和2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(175mg，592umol)的溶液中添加碳酸钾(164mg，1.18mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(315mg，粗品)。m/zES+[M+H]+706.4。
步骤3.2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉
将在三氟乙酸(5mL)中的2-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(500mg，708umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉(227mg，477umol，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.65(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.43-4.28(m,2H),4.01(dd,J＝4.4,6.0Hz,1H),3.90(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),3.65-3.51(m,1H),3.14(d,J＝12.0Hz,1H),2.98(d,J＝12.4Hz,1H),2.89-2.77(m,1H),2.69(t,J＝11.6Hz,1H),2.49(s,3H)；m/z ES+[M+H]+476.1
步骤4.2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-4-甲基-吗啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉(150mg，315umol)的溶液中添加多聚甲醛(189mg，6.30mmol)和甲酸(15.1mg，315umol)。将混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：25％-55％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-4-甲基-吗啉(15.2mg，31.0umol，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.66(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),4.38-4.31(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.53(t,J＝10.8Hz,1H),3-2.69(m,2H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),2.27-1.94(m,2H)；m/z ES+[M+H]+490.1。
实施例68：8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(50.0mg，105umol)的溶液中添加二异丙基乙胺(27.0mg，209umol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(29.1mg，126umol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(0.5mL)淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：45％-75％，8min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(10.4mg，18.0umol，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.85(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.07-4.88(m,1H),4.61-4.51(m,1H),3.41(q,J＝10.0Hz,3H),3.01(d,J＝11.6Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.18-2.05(m,2H)；m/z ES+[M+H]+560.1。
实施例69：(E)-4-((3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)丁-3-烯-2-酮的合成
步骤1.(E)-4-((3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)丁-3-烯-2-酮
向在二氯甲烷(1mL)中的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(50.0mg，105umol)、3-羟基环丁酮(13.5mg，157umol)的溶液中添加三乙胺(12.7mg，126umol)和三乙酰氧基硼氢化钠(24.4mg，115umol)，将混合物在25℃下搅拌13小时。将反应混合物在25℃下用甲醇(0.2mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：27％-57％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的(E)-4-((3S,4S)-4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)丁-3-烯-2-酮(16.4mg，28.5umol，27％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.67(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.66(d,J＝12.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(d,J＝12.4Hz,1H),5.09-4.96(m,1H),4.77-4.54(m,2H),4.22-4.11(m,1H),3.89-3.78(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.57(s,3H),2.39-2.24(m,2H),2.15(s,3H)；m/zES+[M+H]+546.1。
实施例70.氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮的合成
步骤1.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯
向在二氯甲烷(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，169umol)、三乙胺(51.4mg，508umol)的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(68.3mg，338umol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1至0/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯(80.0mg，105umol，62％)。m/zES+[M+H]+755.4。
步骤2.氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮
将在四氢呋喃(1mL)中的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯(80.0mg，105umol)、氮杂环丁烷(19.8mg，211umol)、三乙胺(32.1mg，317umol)的溶液在60℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(70.0mg，103umol，98％)。m/zES+[M+H]+673.4。
步骤3.氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮
将在三氟乙酸(1mL)中的氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(70.0mg，103umol)的溶液在25℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(20.5mg，37.7umol，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.78(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(s,1H),3.98-3.81(m,6H),2.91(t,J＝12.8Hz,2H),2.49-2.46(m,3H),2.23-2.01(m,4H),1.95-1.76(m,2H)；m/z ES+[M+H]+543.1。
实施例71：3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮的合成
步骤1.3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮
将在三氟乙酸(0.3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(30.0mg，52.2umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：9％-39％，10min)纯化，以得到呈黄色胶状物的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(12.5mg，27.5umol，52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.95(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),3.70-3.64(m,4H),2.50(s,3H)；m/z ES+[M+H]+445.0。
实施例72：8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(55.0mg，83.9umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：16％-46％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(22.2mg，42.3umol，50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝9.13(s,1H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.83-2.66(m,3H),2.65(s,3H),2.56-2.42(m,2H)；m/z ES+[M+H]+525.0。
实施例73：3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉和3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲基吗啉的合成
步骤1.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
向在甲苯(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg，591umol)、3-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(154mg，709umol)的溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(179mg，887umol)和三苯基膦(232mg，887umol)，将混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌12小时。反应混合物在25℃下用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(150mg，212umol，35％)。m/zES+[M+H]+706.3。
步骤2.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉
将在三氟乙酸(7.70g，67.5mmol)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(150mg，42.4umol)的溶液在25℃下搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：19％-49％，8min)纯化，以得到呈白色固体的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉(120mg，252umol，80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.07-6.94(m,1H),4.31-4.18(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.33(d,J＝6.8Hz,2H),2.99-2.82(m,2H),2.57(s,3H)；m/z ES+[M+H]+476.1。
步骤3.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲基吗啉
将在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]吗啉(70.0mg，118umol)、甲酸(114mg，2.37mmol)、多聚甲醛(71.2mg，2.37mmol)的溶液在60℃下搅拌16小时。将混合物过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：23％-53％，9min)纯化，以得到呈白色固体的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲基吗啉(16.0mg，32.7umol，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42-12.18(m,1H),9.31(s,1H),8.72(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.66-7.42(m,1H),7.39-7.11(m,2H),6.94(t,J＝9.6Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.66(d,J＝11.2Hz,1H),3.59-3.53(m,1H),3.46(t,J＝9.2Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),2.70(d,J＝12.0Hz,1H),2.59-2.56(m,1H),2.49-2.49(m,3H),2.37(s,3H),2.28-2.19(m,1H)；m/z ES+[M+H]+490.1。
实施例74：8-氯-2-[1-[(1-氟环丙基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-氟环丙基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70.0mg，138umol)、(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯(23.2mg，138umol)、碳酸钾(57.2mg，414umol)的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-氟环丙基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70.0mg，120umol，87％)。m/zES+[M+1]+579.2。
步骤2.8-氯-2-[1-[(1-氟环丙基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-氟环丙基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(65.0mg，112umol)的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[(1-氟环丙基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(44.0mg，98.0umol，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.35-12.17(m,1H),9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.41(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.96-6.92(m,1H),4.68(d,J＝22.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.17-1(m,4H)；m/zES+[M+H]+449.0。
实施例75：(1R,4R)-5-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在乙腈(5mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑并-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(300mg，476umol)和(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；盐酸盐(193mg，1.43mmol)的混合物中添加碳酸氢钠(200mg，2.38mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应混合物用水(40mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60.0mg，94.9umol，19％)。m/zES+[M+H]+632.5。
步骤2.(1R,4R)-5-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50.0mg，79.0umol)的溶液在25℃下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：24％-54％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的(1R,4R)-5-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.5mg，2.93umol，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.44-12.09(m,1H),9.31(s,1H),8.71(br s,1H),8.36(br s,1H),8.04-7.85(m,1H),7.57-7.44(m,1H),7.38-7.27(m,1H),7.27-7.13(m,1H),7-6.86(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.84-3.80(m,1H),3.51-3.46(m,2H),3.12-2.89(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.49-2.47(m,3H),2.45-2.32(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.60-1.53(m,1H),1.24(s,1H)；m/z ES+[M+H]+502.1。
实施例76：8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(1-四氢吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(1-四氢吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]喹喔啉
向在四氢呋喃(2mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(80.0mg，185umol)和四氢吡喃-4-酮(24.1mg，241umol)的溶液中添加二异丙基乙胺(120mg，926umol，161)和三乙酰氧基硼氢化钠(78.5mg，371umol)，将混合物在25℃下搅拌3小时。反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(1-四氢吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]喹喔啉(28.7mg，55.7umol，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.86(s,1H),8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(s,1H),3.86-3.81(m,2H),3.76(s,2H),3.49(s,2H),3.37-3.27(m,2H),2.50(s,3H),2.48-2.43(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.26-1.14(m,2H)；m/z ES+[M+H]+516.0。
实施例77：2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙腈的合成
步骤1.2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙腈
将在乙腈(2mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(30mg，69.4umol)、2-溴乙腈(6.67mg，55.5umol)、碳酸钾(20.5mg，148umol)的混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，5min)纯化，并且然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：25％-55％，7min)重新纯化，以得到呈白色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙腈(2.7mg，5.69umol，8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.17(s,1H),8.72(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),5.19(t,J＝6.4Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),4.01-3.94(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.75(s,2H),2.59(s,3H)；m/z ES+[M+H]+471.0。
实施例78：8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在四氢呋喃(3mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50.0mg，115umol)的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(16.7mg，231umol)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(73.6mg，347umol)。将混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：22％-52％，9min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]喹喔啉(26.9mg，55.2umol，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.41-12.13(m,1H),9.34(s,1H),8.87(s,1H),8.43(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.42(m,1H),7.39-7.11(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(t,J＝6.8Hz,1H),4.63(t,J＝6.8Hz,2H),4.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.90-3.77(m,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.51(m,3H)；m/z ES+[M+H]+488.1。
实施例79：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮的合成
步骤1.1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
向在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50.0mg，115umol)的溶液中添加碳酸钾(48.0mg，347umol)和1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯-乙酮(15.1mg，113umol)。将混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈白色固体的1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(10.2mg，19.3umol，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.41-12.13(m,1H),9.33(s,1H),8.87(s,1H),8.41(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.42(m,1H),7.39-7.11(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(t,J＝6.8Hz,1H),4.15(t,J＝7.6Hz,2H),3.89-3.79(m,4H),3.58(t,J＝7.2Hz,2H),3.20(s,2H),2.53-2.51(m,3H),2.23-2.16(m,2H)；m/z ES+[M+H]+529.1。
实施例80：2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
向在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50.0mg，115umol)的溶液中添加碳酸钾(48.0mg，347umol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(15.5mg，104umol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：16％-46％，9min)纯化，以得到呈白色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(16.6mg，30.5umol，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.43-12.15(m,1H),9.34(s,1H),8.87(s,1H),8.42(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.14(m,2H),6.95-6.93(m,1H),5.73(d,J＝1.8Hz,1H),5.16(t,J＝6.8Hz,1H),4.45(s,1H),4.32(t,J＝7.6Hz,1H),4.05-4.01(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.57(t,J＝6.8Hz,3H),3.22(s,2H),2.52-2.51(m,3H)；m/z ES+[M+H]+545.1。
实施例81.(1R,3r)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇和(1S,3s)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇的合成
步骤1.(1R,3r)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇和(1S,3s)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇
将3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(650mg，1.37mmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％氢氧化铵、甲醇]；(B％：60％-60％，4.6min)分离，以得到均呈绿色固体的(1R,3r)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(60.9mg，127umol，9.3％)和(1S,3s)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(386mg，773umol，56％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.15(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.30(d,J＝7.6Hz,2H),3.04-2.91(m,1H),2.58(s,3H),2.24-2.14(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.33(s,3H)；m/z ES+[M+H]+475.0。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.16(s,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.30(d,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.20-2.14(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.35(s,3H)；m/z ES+[M+H]+475.0。
实施例82.2-(1-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.7-羟基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在甲醇(1mL)中的7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(100mg，444μmol)的溶液中逐份添加硼氢化钠(25.2mg，666μmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，以得到呈无色油状物的7-羟基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(90.0mg，396μmol，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05-3.89(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2-1.87(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.47(s,9H),1.46-1.38(m,2H),1.22-1.12(m,1H),0.88-0.79(m,1H),0.66-0.53(m,1H),0.50-0.41(m,1H)。
步骤2.7-((甲基磺酰基)氧基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的7-羟基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(90.0mg，396μmol)和三乙胺(120mg，1.19mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(68.0mg，594μmol),然后将混合物在20℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水(15mL x 3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的7-甲基磺酰基氧基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(120mg，393μmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.03-4.92(m,1H),3.99-3.80(m,1H),3.15-3.07(m,1H),3.03(s,3H),2.12-1.91(m,2H),1.81-1.62(m,2H),1.47(s,9H),1.46-1.38(m,1H),1.20-1.09(m,1H),0.91-0.81(m,1H),0.77-0.65(m,1H),0.61-0.52(m,1H)。
步骤3.7-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯
向在二甲基亚砜(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(120mg，237μmol)和7-甲基磺酰基氧基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(108mg，355μmol)的混合物中添加碳酸钾(65.4mg，473μmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，以得到呈黄色固体的7-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(120mg，168μmol，70％)。m/zES+[M+H]+716.3。
步骤4.2-(1-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(3mL)中的7-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(120mg，167μmol)的溶液在20℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(碳酸氢铵-乙腈]；(B％：29％-59％，9min]纯化，以得到呈黄色固体的2-[1-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(43.8mg，88.0μmol，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59-12.10(m,1H),9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.62-7.42(m,1H),7.38-7.14(m,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),4.59-4.46(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.49(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.57-1.48(m,1H),0.68-0.59(m,1H),0.55-0.42(m,3H)；m/z ES+[M+H]+486.1。
实施例83.(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇和(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇的合成
步骤1.(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇和(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇
将3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(250mg，559μmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IF(250mm*30mm,10um)；流动相：[己烷-EtOH(0.1％氢氧化铵)]；(B％：35％-35％，17min)分离，以得到呈灰白色固体的(1R,3r)-3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇(102mg，207μmol，37％)和呈灰白色固体的(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(5.8mg，12.5μmol，2.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45-12.15(m,1H),9.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.38(s,1H),7.96(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.60-7.42(m,1H),7.40-7.12(m,2H),6.95(dd,J＝8.8,11.2Hz,1H),5.36(d,J＝6.8Hz,1H),4.62-4.44(m,1H),4.09-3.91(m,1H),2.89-2.75(m,2H),2.49(s,3H),2.46-2.39(m,2H)；m/z ES+[M+H]+447.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.80(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.15-5(m,1H),4.53(s,1H),2.78-2.69(m,2H),2.48-2.46(m,3H),2.45-2.41(m,2H)；m/z ES+[M+H]+447.0。
实施例84.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
在0℃下，向在四氢呋喃(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(100mg，170μmol)的溶液中添加甲基溴化镁(在THF中的3M，170μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，然后用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(40mg，67.8μmol，32％)。m/zES+[M+H]+591.1。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
将在三氟乙酸(0.3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(30.0mg，51.0μmol)的混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：27％-57％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(15mg，33μmol，64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.66(s,1H),2.69-2.53(m,5H),2.49-2.49(m,3H),1.35(s,3H)；m/z ES+[M+H]+461.0。
实施例85. 3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-5-胺的合成
步骤1.7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二氯甲烷(60mL)中的7-溴-2-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)喹喔啉(5.2g，14.5mmol)的溶液中添加三氟乙酸(20mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(5g，粗品)。m/zES+[M+H]+274.7。
步骤2.7-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2.3g，8.36mmol)的溶液中添加碳酸钾(2.31g，16.7mmol)和(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(1.67g，8.36mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝＝5/1至1/1))纯化以得到残余物。将残余物在20℃下用石油醚:乙酸乙酯(20:1，60mL)研磨30min，以得到呈黄色固体的7-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(800mg，2.12mmol，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.31(m,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,1H),2.77-2.57(m,4H)；m/zES+[M+H]+378.8。
步骤3.3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
将在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的7-溴-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(600mg，1.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(145mg，158umol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(67.2mg，158umol)和氢氧化钾(888mg，15.8mmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝＝5/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(400mg，1.27mmol，68％)。m/zES+[M+H]+317.1。
步骤4.3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-醇
向在氯仿(10mL)中的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(900mg，2.85mmol)的溶液中添加氯化镍(368mg，2.85mmol)、三乙胺(287mg，2.85mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.28g，5.69mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈红色固体的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-醇(1.10g，2.43mmol，85％)。m/zES+[M+H]+442.9。
步骤5.N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-醇(1g，2.26mmol)的溶液中添加碳酸钾(937mg，6.78mmol)和N-叔-丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.94mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(水(0.1％甲酸)-乙腈]；(B％：40％-60％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，1.32mmol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,2H),8.19-8.06(m,2H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.87-2.69(m,3H),2.56-2.39(m,2H),1.50-1.36(m,18H)。
步骤6.5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺
向在二噁烷(5mL)中的N-叔-丁氧基羰基-N-[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.28mmol)的溶液中添加盐酸/二噁烷(4M,10mL)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(1g，粗品)。m/zES+[M+H]+579.1。
步骤7.4-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺
向在乙醇(10mL)和水(1mL)中的5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(900mg，1.56mmol)的溶液中添加铁粉(695mg，12.4mmol)和氯化铵(665mg，12.4mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(1g，粗品)。m/zES+[M+H]+549.1。
步骤8.2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-8-碘-7-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向甲醇(10mL)中的4-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(900mg，1.64mmol)和1,1,1-三甲氧基乙烷(986mg，8.21mmol)的溶液中添加氨基磺酸(318mg，3.28mmol)，将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-8-碘-7-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(600mg，1.05mmol，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.74(s,1H),8.3(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),2.75-2.65(m,4H),2.57(s,3H),2.56-2.54(m,1H)。
步骤9.2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-8-碘-7-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(500mg，873umol)的溶液中添加氢化钠(52.4mg，1.31mmol，60％在矿物油中)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后滴加在四氢呋喃(2mL)中的2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(189mg，1.14mmol)的溶液，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用水(60mL)洗涤并且用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(550mg，782umol，89％)。m/zES+[M+H]+703.0。
步骤10.3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(di苯基亚甲基)-6-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-5-胺
在氮气下，向在叔-戊醇(0.5mL)中的2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-碘-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50.0mg，71.2μmol)、二苯基甲烷亚胺(25.8mg，142μmol)和碳酸铯(69.6mg，213μmol)的溶液中添加XantPhos Pd G4(6.85mg，7.12μmol)，然后将混合物在90℃下搅拌16小时。在完成后，过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(100％乙酸乙酯)纯化，以得到呈黄色固体的N-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-6-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-5-基]-1,1-二苯基-甲烷亚胺(50mg，42.0μmol，59％)。m/zES+[M+H]+756.3。
步骤11.3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-5-胺
将在氯化氢/二噁烷(4M、0.1mL)中的N-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-6-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-5-基]-1,1-二苯基-甲烷亚胺(50.0mg，66.1μmol)的混合物在20℃下搅拌30min。在完成后，将混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-6-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-5-胺(40mg，粗品)，其被直接用于下一步骤。
步骤12. 3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-5-胺
将在三氟乙酸(0.2mL)中的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-6-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-5-胺(40.0mg，67.6μmol)的溶液在20℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min]纯化并且然后通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)重新纯化，以得到呈黄色固体的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-6-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-5-胺(2mg，4.11μmol，6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝0.8Hz,2H),7.10(s,1H),7.02(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.81-2.65(m,3H),2.56(s,3H),2.54-2.44(m,2H)；m/z ES+[M+H]+462.0。
实施例86. 8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.(1S,3s)-3-(三氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
向在二氯甲烷(3mL)中的3-(三氟甲基)环丁醇(50.0mg，357umol)的溶液中添加三乙胺(72.7mg，718umol)、4-二甲基氨基吡啶(5.0mg，40.9umol)和4-甲基苯磺酰基氯(170mg，892umol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，以得到呈无色油状物的(1S,3s)-3-(三氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(50mg，170umol，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.74(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.82-4.67(m,1H),2.53-2.42(m,6H),2.37-2.24(m,2H)。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的(1S,3s)-3-(三氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(20mg，68umol)的溶液中添加碳酸铯(50mg，153umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(35mg，69umol)。将混合物在80℃下搅拌6小时。在完成后，将反应混合物用水(2mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(62mg，粗品)。m/zES+[M+H]+629.0。
步骤3.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1.2mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(60mg，95.4umol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：19％-49％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[3-(三氟甲基)环丁基]吡唑-4-基]喹喔啉(23.9mg，48umol，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.22-7.15(m,1H),5.04(t,J＝8.4Hz,1H),3.54-3.40(m,1H),3.25-3.07(m,2H),2.71(d,J＝8.4Hz,2H),2.68(s,3H)；m/zES+[M+H]+499.0。
实施例87.8-氯-2-(1-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-(4-氟-1-甲基环己-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1. 2-(8-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯
向在乙腈(40mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(4g，7.89mmol)的溶液中添加2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)乙酸乙酯(2.14g，9.47mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.44g，9.47mmol)，将混合物在60℃下搅拌30小时。在完成后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL x 2)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，以得到呈黄色固体的2-[8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙酸乙酯(4.20g，5.73mmol，72％)。m/zES+[M+H]+733.3。
步骤2. 2-(8-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙醛
在-70℃下，向在二氯甲烷(100mL)中的2-[8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙酸乙酯(1.5g，2.05mmol)的溶液中滴加氢化二异丁基铝(1M，10.2mL)，将混合物在-70℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物在-70℃下用甲醇(50mL)缓慢淬灭，然后缓慢升温至20℃，并且在20℃下搅拌1小时。然后将混合物过滤。将滤液干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-[8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙醛(1.40g，粗品)，其被直接用于下一步骤。m/zES+[M+H]+689.1。
步骤3.8-氯-2-(1-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在氮气下，向在甲苯(30mL)中的2-[8-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙醛(1.4g，2.03mmol)的溶液中添加Rh(PPh3)3Cl(1.69g，1.83mmol)，将混合物在120℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，然后用甲醇(30mL)研磨。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：37％-67％，21min]纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(610mg，813μmol，40％)。m/zES+[M+H]+661.3。
步骤4.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基环己酮
将在甲酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(560mg，847μmol)的溶液在20℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，以得到呈黄色固体的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-甲基-环己酮(310mg，490μmol，57％)。m/zES+[M+H]+617.3。
步骤5.8-氯-2-(1-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在0℃下，向在二氯甲烷(3mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-甲基-环己酮(150mg，243μmol)的溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(78.4mg，486μmol)，将混合物在35℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(100％乙酸乙酯)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4,4-二氟-1-甲基-环己基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70mg，98.4μmol，40％)。m/zES+[M+H]+639.2。
步骤6.8-氯-2-(1-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-(4-氟-1-甲基环己-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4,4-二氟-1-甲基-环己基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(160mg，250μmol)的溶液在20℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：32％-42％，7min]纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-[1-(4,4-二氟-1-甲基-环己基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(51.4mg，98.6μmol，39％)和呈灰白色固体的8-氯-2-[1-(4-氟-1-甲基-环己-3-烯-1-基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(23.4mg，47.8μmol，19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.98(s,1H),8.39(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.25(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),2.74(s,3H),2.70-2.62(m,2H),2.15-2(m,4H),1.95-1.78(m,2H),1.55(s,3H)；m/z ES+[M+H]+509.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51-12.12(m,1H),9.36(s,1H),8.83(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.34-5.24(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.50(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.58(s,3H)；m/z ES+[M+H]+489.0。
实施例88.(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇和(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
在0℃下，向在无水四氢呋喃(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(110mg，185μmol)的溶液中添加甲基溴化镁(在THF中的3M,185uL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物在0℃下用饱和氯化铵(20mL)淬灭，然后用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/4)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(170mg，240μmol，65％)。m/zES+[M+H]+609.3。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
将在三氟乙酸(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(140mg，198μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：19％-49％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(70.0mg，146μmol，74％)。m/zES+[M+H]+479.1。
步骤3.(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇和(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
将3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(70.0mg，146μmol)通过SFC(碱性条件；柱：DaicelChiralpak AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％氢氧化铵/甲醇]；(B％：45％-45％，3.6min，总运行50min)分离，以得到呈白色固体的(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(44.5mg，92.9μmol，64％)和呈白色固体的(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(3.8mg，7.89μmol，5.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.38(s,1H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.65(t,J＝8.2Hz,1H),2.65-2.54(m,4H),2.53(s,3H),1.35(s,3H).m/z ES+[M+H]+478.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝9.30(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(s,1H),5.11-5.04(m,1H),2.53(s,7H),1.36(s,3H).m/z ES+[M+H]+478.9。
实施例89.(1S,3s)-3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇和(1R,3r)-3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇的合成
步骤1.8-氯-2-(1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(270mg，514μmol)和(3,3-二甲氧基环丁基)甲基甲磺酸酯(138mg，617μmol)的溶液中添加碳酸钾(142mg，1.03mmol)和碘化钾(85.4mg，514μmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-(1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(280mg，416μmol，81％)。m/zES+[M+H]+653.3。
步骤2.3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁酮
将在二氯甲烷(2.5mL)和甲酸(2.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(260mg，398μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁酮(230mg，364μmol，91％)。m/zES+[M+H]+607.3。
步骤3.3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇
在0℃下，向在无水四氢呋喃(5mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮(210mg，346μmol)的溶液中添加甲基溴化镁(在THF中的3M，346μL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应混合物，然后用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(65.0mg，83.4μmol，24％)。m/zES+[M+H]+623.3。
步骤4.3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇
将在三氟乙酸(1mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1-甲基-环丁醇(65.0mg，83.4μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：21％-51％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(30.0mg，59.0μmol，71％)。m/zES+[M+H]+493.2。
步骤5.(1S,3s)-3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇和(1R,3r)-3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇
将3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(30.0mg，59.0μmol)通过SFC(柱：Daicel ChiralpakIE(250mm*30mm，10um)；流动相：[己烷-EtOH(0.1％氢氧化铵)]；(B％：55％-55％，15min)分离，以得到呈棕色固体的(1S,3s)-3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(5.4mg，11.0μmol，18％)和呈灰白色固体的(1R,3r)-3-((4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基环丁醇(25.6mg，51.3μmol，84％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.2,8.6Hz,1H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),3.02-2.93(m,1H),2.60(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.34(s,3H).m/z ES+[M+H]+492.9。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm＝9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝9.3Hz,1H),7.09(dd,J＝7.3,8.5Hz,1H),4.31(d,J＝7.6Hz,2H),3.02-2.93(m,1H),2.60(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.34(s,3H).m/z ES+[M+H]+492.9。
实施例90.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
向在无水四氢呋喃(6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，248μmol)的溶液中添加氢化钠(29.7mg，743umol,60％在矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加2-溴乙酸(51.6mg，371μmol，26.7μL)。将混合物在60℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在25℃下用水(2mL)淬灭并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(1mL)中，然后通过饱和柠檬酸水溶液酸化，直到pH约6。然后过滤混合物，并收集滤饼，以得到呈黄色固体的2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(140mg，粗品)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.70(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.43(m,1H),7.31-7.12(m,2H),5.63(d,J＝10.4Hz,2H),5.05(s,2H),3.60-3.56(m,2H),2.61(d,J＝7.2Hz,3H),0.91-0.82(m,2H),0.07(s,9H)；m/z ES+[M+H]+583.2。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮
向在二氯甲烷(5mL)中的2-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(130mg，223μmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(48.0mg，334μmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(86.5mg，669μmol，117μL)。然后添加EDCI(64.1mg，334μmol)和HOBt(45.2mg，334μmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物倒入水(20mL)中并用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(160mg，粗品)。m/zES+[M+H]+672.4。
步骤3.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(150mg，223μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(33.8mg，62.3μmol，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm＝9.33(s,1H),8.65(d,J＝4.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.31-5.21(m,2H),4.10(t,J＝13.2Hz,1H),3.89-3.77(m,2H),3.63-3.59(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.45(d,J＝7.6Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+542.0。
实施例91.1-((4-(8-(环戊-1-烯-1-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇的合成
步骤1.8-(环戊-1-烯-1-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在水(0.4mL)和环戊基甲基醚(2mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(150mg，227μmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(88.1mg，454μmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸酯(16.5mg，22.7μmol)、碳酸铯(222mg，681μmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:3)纯化，以得到呈黄色固体的8-(环戊-1-烯-1-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(120mg，173μmol，76％)。m/zES+[M+H]+693.4。
步骤2.1-((4-(8-(环戊-1-烯-1-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
将在三氟乙酸(0.5mL)中的8-(环戊-1-烯-1-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(120mg，173μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：PhenomenexLuna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：14％-44％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的1-((4-(8-(环戊-1-烯-1-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇(44.3mg，90.8μmol，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.04(t,J＝2.0Hz,1H),5.72-5.50(m,1H),4.28(s,2H),2.86(dt,J＝2.0,7.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.55-2.51(m,2H),1.96(q,J＝7.6Hz,2H),0.78-0.74(m,2H),0.72-0.68(m,2H)；m/z ES+[M+H]+479.0。
实施例92.8-氯-2-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.(4,4-二氟环己基)甲基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的(4,4-二氟环己基)甲醇(300mg，2mmol)和三乙胺(436mg，4.31mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(296mg，2.58mmol),然后将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(5mL)淬灭并用二氯甲烷(8mL×3)萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈淡红色固体的(4,4-二氟环己基)甲基甲磺酸酯(490mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.09(d,J＝6.0Hz,2H),3.05-3.01(m,3H),2.22-2.08(m,2H),1.93-1.84(m,3H),1.80-1.65(m,2H),1.45-1.36(m,2H)。
步骤2.8-氯-2-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的(4,4-二氟环己基)甲基甲磺酸酯(100mg，438umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(230mg，438umol)的溶液中添加碳酸钾(180mg，1.30mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。在完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4,4-二氟环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(310mg，粗品)。m/zES+[M+H]+657.3。
步骤3.8-氯-2-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4,4-二氟环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg，456umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：35％-65％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-[1-[(4,4-二氟环己基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(4-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(206mg，390umol，85％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.14-2.03(m,3H),1.92-1.79(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.46-1.36(m,2H)；m/z ES+[M+H]+526.9。
实施例93.(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇和(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇的合成
步骤1. 2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(3.50g，6.90mmol)和2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷(2.13g，11.0mmol)的溶液中添加碳酸钾(2.86g，20.7mmol)和碘化钾(115mg，690μmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100:1至10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(3.5g，5.43mmol，79％)。m/zES+[M+H]+619.1。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮
向在二氯甲烷(18mL)和水(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(3.5g，5.65mmol)的溶液中添加甲酸(42.7g，928mmol，35mL)。将混合物在40℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，直到pH＝8-9。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100:1至50:1)纯化，以得到呈白色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮(2.5g，4.26mmol，75％)。m/zES+[M+H]+575.3。
步骤3.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
在0℃下，向在无水四氢呋喃(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(300mg，522μmol)的溶液中添加甲基溴化镁(在THF中的3M,522μL)。然后将混合物在0℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝80:1至50:1)纯化，以得到呈白色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(750mg，1.27mmol，49％)。m/zES+[M+H]+591.2。
步骤4.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
将在三氟乙酸(7.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(750mg，1.27mmol)的混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。然后，将粗产物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(470mg，1.02mmol，80％)。m/zES+[M+H]+461.1。
步骤5.(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇和(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇
将3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(470mg，1.02mmol)通过SFC(碱性条件，柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm、10um)；流动相：[庚烷-乙醇(0.1％氢氧化铵)]；(B％：40％-40％，15min)分离，以得到呈白色固体的(1R,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(330mg，715μmol，70％)和呈白色固体的(1S,3s)-3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-环丁醇(28.0mg，54.7μmol，5.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.57-12.07(m,1H),9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.65(t,J＝8.4Hz,1H),2.64-2.54(m,4H),2.49(s,3H),1.35(s,3H)；m/z ES+[M+H]+461.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ＝12.71-12.10(m,1H),9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.12(s,1H),5.11-5.03(m,1H),2.58-2.52(m,4H),2.49-2.48(m,3H),1.36(s,3H).m/zES+[M+H]+461.0。
实施例94.2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.5-溴-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇
向在氯仿(15mL)中的3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(900mg，2.85mmol)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.01g，5.69mmol)、三乙胺(288mg，2.85mmol)和氯化镍(II)(369mg，2.85mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-醇(1.6g，粗品)。m/zES+[M+H]+397.1。
步骤2.N-[5-[5-溴-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的5-溴-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-醇(1.25g，3.16mmol)的溶液中添加碳酸钾(874mg，6.33mmol)和N-叔-丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.69g，4.74mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈棕色油状物的N-[5-[5-溴-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.4g，2.62mmol，83％)。m/zES+[M+H]+732.9。
步骤3.5-((5-溴-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-2-硝基苯胺
向在二氯甲烷(15mL)中的N-[5-[5-溴-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯基]-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，3.01mmol)的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-((5-溴-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)-2-硝基苯胺(1.1g，1.86mmol，62％)。m/zES+[M+H]+533.0。
步骤4.4-((5-溴-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺
向在乙醇(20mL)和水(2mL)中的5-[5-溴-3-[1-[(3、3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-硝基-苯胺(1g，1.88mmol)的溶液中添加铁粉(526mg，9.41mmol)和氯化铵(1.01g，18.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的4-((5-溴-3-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氧基)苯-1,2-二胺(1g，粗品)。m/zES+[M+18]+502.8。
步骤5.8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉
向在甲醇(20mL)中的4-[5-溴-3-[1-[(3、3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基苯-1,2-二胺(1g，1.99mmol)的溶液中添加氨基磺酸(387mg，3.99mmol)和1,1,1-三甲氧基乙烷(1.20g，9.97mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝1/0至4/1)纯化，以得到呈红色固体的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉(800mg，1.43mmol，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.25(s,1H),7.12(s,1H),7(s,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,2H),2.69(s,3H),2.66(s,1H),2.55(s,1H)；m/z ES+[M+18]+524.9。
步骤6.8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉
向在无水四氢呋喃(10mL)中的8-溴-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(560mg，1.07mmol)的溶液中添加氢化钠(85.3mg，2.13mmol，60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(355mg，2.13mmol)，并将所得的混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝1/0至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的8-溴-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)喹喔啉(170mg，246μmol，23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(d,J＝3.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),7.95(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝6.8,8.8Hz,1H),7.40-7.23(m,2H),7.13-7.04(m,1H),5.69-5.44(m,2H),4.40(d,J＝7.2Hz,2H),3.70-3.51(m,2H),2.73(dd,J＝8.0,12.4Hz,3H),2.65(d,J＝6.0Hz,3H),2.55-2.44(m,2H),0.97-0.74(m,2H),-0.04--0.14(m,9H)；m/z ES+[M+H]+657.0。
步骤7.2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2,5-二氢呋喃-3-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的2-[[5-[5-溴-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50.0mg，76.3umol)的溶液中添加2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(44.9mg，229umol)、甲磺酸基(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.5mg，7.63umol)和碳酸钾(31.6mg，229umol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2,5-二氢呋喃-3-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50.0mg，69.8umol，92％)。m/zES+[M+H]+645.1。
步骤8.2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2,5-二氢呋喃-3-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30mg，46.5μmol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：16％-46％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(8.8mg，17.1μmol，36.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07-8.97(m,1H),8.23-8.10(m,2H),7.95-7.85(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.07-6.98(m,1H),6.65(t,J＝2.0Hz,1H),5.43-5.24(m,2H),4.97-4.82(m,2H),4.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.86-2.76(m,3H),2.73(s,3H),2.54-2.39(m,2H)；m/zES+[M+H]+515.0。
实施例95.3-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)环丁醇和3-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)环丁-1-酮和8-氯-2-(1-(2-(3,3-二氟环丁基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的3-苄氧基环丁烷羧酸(5g，24.2mmol)和N-甲氧基甲胺(3.55g，36.3mmol，HCl盐)的溶液中添加N,N-二异丙基乙炔胺(12.5g，96.9mmol)和HATU(13.8g，36.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(250mL)稀释并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机相分离，然后用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化，以得到呈无色油状物的3-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-环丁烷甲酰胺(5g，19.0mmol，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,5H),4.48-4.40(m,2H),4.06-3.95(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.23-3.14(m,3H),3.05-2.85(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.35-2.24(m,2H)；m/z ES+[M+H]+250.1。
步骤2.1-(3-(苄氧基)环丁基)乙酮
向在四氢呋喃(25mL)中的3-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-环丁烷甲酰胺(5g，20.0mmol)的溶液中添加甲基溴化镁(1M，26mL，26mmol)。在氮气气氛下将混合物在0℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的1-(3-苄氧基环丁基)乙酮(4g，17.6mmol，88％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.49-4.39(m,2H),4.04-3.94(m,1H),2.73(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),2.53-2.40(m,2H),2.30-2.14(m,2H),2.11(s,3H)。
步骤3.(E)-3-(3-(苄氧基)环丁基)丁-2-烯酸乙酯
向在四氢呋喃(36mL)中的2-二乙氧基磷酰乙酸乙酯(4.74g，21.1mmol)的溶液中添加氢化钠(845mg，21.1mmol，60％在矿物油中)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加1-(3-苄氧基环丁基)乙酮(3.60g，17.6mmol)。在氮气气氛下将混合物在25℃下搅拌11.5小时。在完成后，在0℃下，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化，以得到呈棕色油状物的(E)-3-(3-苄氧基环丁基)丁-2-烯酸乙酯(4.30g，15.3mmol，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),5.74-5.56(m,1H),4.43(s,2H),4.23-4.08(m,2H),4.02-3.87(m,1H),2.58-2.40(m,2H),2.36-2.19(m,1H),2.15-2.07(m,3H),1.99-1.83(m,2H),1.35-1.23(m,3H)；m/z ES+[M+H]+275.1。
步骤4.3-(3-(苄氧基)环丁基)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯
向在乙腈(20mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2g，3.94mmol)的溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(720mg，4.73mmol)和(E)-3-(3-苄氧基环丁基)丁-2-烯酸乙酯(1.30g，4.73mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相分离，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-(3-苄氧基环丁基)-3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]丁酸乙酯(1.70g，2.15mmol，54％)。m/zES+[M+H]+781.5。
步骤5.3-(3-(苄氧基)环丁基)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁醛
在-70℃下，向在二氯甲烷(75mL)中的3-(3-苄氧基环丁基)-3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]丁酸乙酯(1.50g，1.92mmol)的溶液中滴加氢化二异丁基铝(1M，9.6mL，9.6mmol)。在氮气气氛下将混合物在-70℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在-70℃下用甲醇(5mL)缓慢淬灭，然后升温至25℃。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-(3-苄氧基环丁基)-3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]丁醛(1.40g，1.54mmol，80％)。m/zES+[M+H]+739.3。
步骤6.2-(1-(2-(3-(苄氧基)环丁基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在甲苯(14mL)中的3-(3-苄氧基环丁基)-3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]丁醛(1.40g，1.90mmol)的溶液中添加Rh(PPh3)3Cl(1.76g，1.90mmol)。在氮气气氛下将混合物在120℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)和反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈白色固体的2-[[6-[3-[1-[1-(3-苄氧基环丁基)-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(320mg，365μmol，19％)。m/zES+[M+H]+709.3。
步骤7.3-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)环丁醇
在0℃下，向在二氯甲烷(3mL)中的2-[[6-[3-[1-[1-(3-苄氧基环丁基)-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg，422μmol)的溶液中添加三溴硼烷(317mg，1.27mmol)。在氮气气氛下将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用水(5mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：9％-39％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙基]环丁醇(130mg，263μmol，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91-11.57(m,1H),9.38(s,1H),8.88-8.71(m,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.32-4.58(m,1H),3.84(q,J＝7.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.29-2.05(m,3H),1.68-1.47(m,8H)；m/z ES+[M+H]+489.0。
步骤8.3-(2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)环丁酮
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的3-[1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙基]环丁醇(95.0mg，194μmol)的溶液中添加戴斯-马丁高价碘化物(123mg，291μmol)。在氮气气氛下，将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，然后用水(10mL)稀释，并且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙基]环丁酮(70.0mg，143μmol，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97-11.54(m,1H),9.35(s,1H),8.86(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.03(s,5H),2.48(s,3H),1.69(s,6H)；m/z ES+[M+H]+487.0。
步骤9.8-氯-2-(1-(2-(3,3-二氟环丁基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中的3-[1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙基]环丁酮(40.0mg，82.1μmol)的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(181mg，821μmol)。在氮气气氛下将混合物在0℃下搅拌0.1小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：25％-45％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[1-(3,3-二氟环丁基)-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(26.5mg，51.6μmol，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72-11.88(m,1H),9.38(s,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),2.83-2.66(m,1H),2.61-2.54(m,4H),2.50(s,3H),1.65(s,6H)；m/z ES+[M+H]+508.9。
实施例96.3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮
将在三氟乙酸(0.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(30.0mg，51.0μmol)的混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：19％-49％，10min)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(4-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(15.3mg，32.7μmol，65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.96(s,1H),8.46(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),5.44-5.29(m,1H),3.70-3.64(m,4H),2.53(s,3H)；m/z ES+[M+H]+462.9。
实施例97.(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇
在0℃下，向在乙醇(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(300mg，506μmol)的溶液中添加硼氢化钠(19mg，506μmmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在完成后，在0℃下将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇(200mg，333μmol，66％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34-9.32(m,1H),8.78(s,1H),8.38(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),5.65(s,2H),5.35(d,J＝6.8Hz,1H),4.56-4.45(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.56(t,J＝8.0Hz,2H),2.84-2.76(m,2H),2.62(s,3H),2.47-2.39(m,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,2H),-0.07(s,9H)；m/z ES+[M+H]+595.2。
步骤2.(1S,3s)-3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇
将在三氟乙酸(2mL)中的3-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(200mg，340μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：16％-46％，10min)纯化，以得到呈白色固体的(1S,3s)-3-[4-[8-氯-7-[(4-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁醇(84.5mg，0.18mmol，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98-12.05(m,1H),9.32(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.36(d,J＝6.8Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),4.08-3.95(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.53(s,3H),2.46-2.39(m,2H)；m/z ES+[M+H]+464.9。
实施例98.8-氯-2-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.1-(3,3-二氟环丁基)乙基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中的1-(3,3-二氟环丁基)乙醇(100mg，734μmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙炔胺(111mg，1.10mmol)和甲磺酰氯(100mg，881μmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，在0℃下将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的1-(3,3-二氟环丁基)乙基甲磺酸酯(157mg，粗品)，其被直接用于下一步骤。
步骤2.8-氯-2-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394μmol)和1-(3,3-二氟环丁基)乙基甲磺酸酯(118mg，552μmol)的溶液中添加碳酸钾(109mg，788μmol)和碘化钾(6.55mg，39.4μmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相分离，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化，以得到呈棕色固体的8-氯-2-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(130mg，204μmol，51％)。m/zES+[M+H]+625.3。
步骤3. 8-氯-2-(1-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[1-(3、3-二氟环丁基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，207μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：16％-46％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[1-(3,3-二氟环丁基)乙基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(41.9mg，84.7μmol，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92-11.84(m,1H),9.31(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.65-4.46(m,1H),2.83-2.59(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.49(s,3H),2.47-2.39(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z ES+[M+H]+495.0。
实施例99.(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成
步骤1. 3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸4-硝基苯基酯
在氮气下，向在二氯甲烷(10mL)中的2-[[6-[3-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，889umol)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(179mg，889umol)的混合物中一次性添加三乙胺(180mg，1.78mmol)。将混合物在20℃下搅拌，搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸4-硝基苯基酯(0.6g，578umol，65％)。m/zES+[M+H]+727.4
步骤2.(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
在25℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酯(300mg，413μmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(135.58mg，1.24mmol)的混合物中一次性添加N,N-二异丙基乙炔胺(41.7mg，413μmol，57.4μL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(80mg，96.8μmol，24％)。m/zES+[M+H]+661.4。
步骤3.(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将在三氟乙酸(3mL)中的(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(80mg，121μmol)的溶液在25℃下搅拌1h。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：7％-37％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(26.4mg，49.8μmol，41％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.66(s,1H),8.42(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),5.41-5.29(m,1H),4.61-4.53(m,1H),4.52-4.45(m,2H),4.44-4.37(m,2H),4.26-4.19(m,2H),3.83(dd,J＝4.4,9.2Hz,2H),2.83(s,3H)；m/z ES+[M+H]+531.0。
实施例100.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
在0℃下，向在二氯甲烷(4mL)中的2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(150mg，267μmol)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(28.7mg，267μmol，24.5μL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙炔胺(81.0mg，801μmol，111μL)。将混合物在0℃下搅拌30min。在完成后，将反应混合物在20℃下用水(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(80mg，125μmol，47％)。m/zES+[M+H]+633.4。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
将在三氟乙酸(3mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(70mg，111μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(25.3mg，50.1μmol，45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21-9.07(m,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.35-7.28(m,2H),5.38-5.28(m,1H),4.55-4.49(m,2H),4.48-4.39(m,2H),2.93(s,6H),2.83(s,3H)；m/z ES+[M+H]+503.0。
实施例101.1-((4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇的合成
步骤1.7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在甲苯(2mL)中的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(80.0mg，157μmol)、(1-四氢吡喃-2-基氧基环丙基)甲醇(32.5mg，189μmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(47.7mg，236μmol)、三苯基膦(61.9mg，236μmol)的混合物脱气并用氮气气氛吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，37.7μmol，24％)。m/zES+[M+H]+663.1。
步骤2.1-((4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
将在三氟乙酸(1mL)中的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，75.4μmol)的溶液在20℃下搅拌至1h。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：17％-44％，9min)纯化，以得到呈白色固体的1-((4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇(10.4mg，23.3μmol，31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.30(s,2H),2.61(s,3H),0.83(d,J＝5.6Hz,4H)；m/z ES+[M+H]+449.0。
实施例102.2-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的合成
步骤1.2-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[[5,7-二氟-2-甲基-6-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(70mg，138μmol)的溶液中添加1,3-二氧环戊-2-酮(36.4mg，413μmol)。将混合物在140℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的2-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(70mg，粗品)。m/zES+[M+H]+553.3。
步骤2.2-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
将在三氟乙酸(1mL)中的2-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(70mg，127μmol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：17％-47％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(30.1mg，70.6μmol，56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.37(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),2.65(s,3H)；m/z ES+[M+H]+423.0。
实施例103.1-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇的合成
步骤1.1-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(60mg，118μmol)的溶液中添加碳酸铯(76.9mg，236μmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(25.5mg，354μmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的1-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(60mg，粗品)。m/zES+[M+H]+581.1。
步骤2.1-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
将在三氟乙酸(0.5mL)中的1-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(60mg，103μmol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：22％-52％，7min)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(7-((5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(22.1mg，48.0μmol，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),4.17(s,2H),2.63(s,3H),1.21(s,6H)；m/z ES+[M+H]+451.0。
实施例104.1-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇的合成
步骤1.1-(羟基甲基)环丁醇
将在四氢呋喃(5mL)中的氢化铝锂(653mg，17.2mmol)的溶液脱气并用氮气吹扫3次。然后在25℃下滴加在四氢呋喃(5mL)中的1-羟基环丁烷羧酸(500mg，4.31mmol)。然后将混合物在70℃下搅拌1小时。在完成后，用硫酸钠四水合物(20g)淬灭混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1至0/1)纯化，以得到呈无色油状物的1-(羟基甲基)环丁醇(350mg，3.43mmol，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.58(m,2H),2.86(s,1H),2.35-1.97(m,5H),1.87-1.70(m,1H),1.62-1.39(m,1H)。
步骤2.1-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇
将在甲苯(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，197μmol)、1-(羟基甲基)环丁醇(40mg，391μmol)、三苯基膦(77.6mg，295μmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(59.8mg，295μmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次。然后在氮气气氛下将混合物在60℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化,以得到呈黄色固体的1-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇(100mg，169μmol，85％)。m/zES+[M+H]+591.2。
步骤3.1-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇
将在三氟乙酸(1mL)中的1-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇(100mg，169μmol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：25％-35％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的1-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇(36.2mg，77.2μmol，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.40(s,2H),2.74(s,3H),2.36-2.19(m,2H),2.17-2.01(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.58(m,1H)；m/z ES+[M+H]+461.0。
实施例105.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉乙酮的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉乙酮
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，190μmol)的溶液中添加碳酸钾(53mg，381μmol)和2-氯-1-吗啉-乙酮(34mg，210μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-吗啉-乙酮(150mg，粗品)。m/zES+[M+H]+652.3。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉乙酮
将在三氟乙酸(1.8mL)中的2-[4-[8-氯-7-[4-氟-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-吗啉-乙酮(150mg，230μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-(4-(8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉乙酮(30.9mg，0.059mmol，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),5.32(s,2H),3.69-3.44(m,8H),2.81(s,3H)；m/zES+[M+H]+521.9。
实施例106.8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二甲基亚砜(1mL)中的8-氯-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(150mg，285μmol)和4,4-二氟环己基甲磺酸酯(122mg，571μmol)的溶液中添加碳酸铯(186mg，571μmmol)和碘化钾(47.4mg，285μmol)。然后将混合物在80℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层通过盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(180mg，279μmol，97％)。m/zES+[M+H]+643.2。
步骤2.8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4,4-二氟环己基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-7-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(180mg，279μmol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：33％-63％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(100mg，190μmol，68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),8.67(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),4.60-4.43(m,1H),2.82(s,3H),2.31-2.22(m,6H),2.09-2.01(m,2H)；m/z ES+[M+H]+512.9。
实施例107.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，108umol)和氧杂环丁烷-3-酮(23.5mg，326umol)的溶液中添加乙酸钠(11.6mg，141umol)和氰基硼氢化钠(20.5mg，326umol)。将混合物在25℃下搅拌6小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：18％-48％，9min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(47.6mg，92.4umol，77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.60(s,1H),8.33(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.77-4.68(m,2H),4.67-4.60(m,2H),4.38-4.26(m,1H),3.57(q,J＝6.4Hz,1H),2.95(d,J＝10.8Hz,2H),2.57(s,3H),2.20(dd,J＝3.6,9.2Hz,3H),2.18-2.04(m,3H)；m/z ES+[M+H]+516.1。
实施例108.2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-(2-异丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.5-甲基磺酰基氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(5mL)中的5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.34mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(403mg，3.52mmol)和三乙胺(712mg，7.03mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(40mL)淬灭，并且用二氯甲烷(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈橙色油状物的5-甲基磺酰基氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(550mg，粗品)。
步骤2.5-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(400mg，789umol)的溶液中添加碳酸钾(327mg，2.37mmol)和5-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(460mg，1.58mmol)。将混合物在80℃下搅拌14小时。在完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，90％-95％,5min)纯化，以得到呈橙色油状物的5-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.29mmol，36％)。m/zES+[M+H]+702.6。
步骤3.2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的5-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，283umol)的溶液在30℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：3％-33％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(39.3mg，83.4umol，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20-11.54(m,1H),9.35(s,1H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.93(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.30(s,1H),3.14-3.07(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.85(s,1H),2.50(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.28-2.16(m,2H),1.71(d,J＝11.6Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+472.1。
步骤4.8-氯-2-(1-(2-异丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在甲醇(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(60.0mg，127umol)、丙酮(22.2mg，381umol)的溶液中添加在甲醇(0.5mL)中的氯化锌(22.5mg，165umol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35.0mg，165umol)的溶液。将混合物在20℃下搅拌12小时。然后加入氰基硼氢化钠(10.4mg，165umol)和乙酸钠(13.4mg，165umol)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，用水(0.2mL)淬灭反应混合物，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-(1-(2-异丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(9.0mg，17.5umol，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.95-11.51(m,1H),9.33(s,1H),8.83(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.79(dd,J＝3.6,7.6Hz,1H),3.62(s,2H),3.01-2.96(m,1H),2.84(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.28-2.21(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.90(d,J＝10.0Hz,1H),1.57(d,J＝10.0Hz,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z ES+[M+H]+514.1。
实施例109.2-(1-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)二甲醇
在0℃下，向在四氢呋喃(100mL)中的3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙基酯(10g，34.68mmol)的溶液分批添加氢化铝锂(3.95g，104mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用四氢呋喃(100mL)稀释，然后通过滴加水(4mL)、15％氢氧化钠(4mL)和水(12mL)小心淬灭。将悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)二甲醇(3.89g，22.08mmol，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.47(t,J＝5.4Hz,2H),3.35(d,J＝5.5Hz,4H),3(s,6H),1.77(s,4H)。
步骤2.(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)
在0℃下，向在吡啶(40mL)中的[1-(羟基甲基)-3,3-二甲氧基-环丁基]甲醇(3.89g，22.08mmol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰基氯(12.6g，66.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(4.5g，12.13mmol，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.74(d,J＝8.2Hz,4H),7.49(d,J＝8.1Hz,4H),3.93(s,4H),2.89(s,6H),2.43(s,6H),1.85(s,4H)。
步骤3.(3-氧代环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)
向在乙腈(7mL)中的(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(1.06g，2.19mmol)的溶液中添加氯化氢/二噁烷(4M、2.73mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的(3-氧代环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(860mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82(d,J＝8.2Hz,4H),7.55(d,J＝8.1Hz,4H),4.23(s,4H),2.92(s,4H),2.49(s,6H)。
步骤4.(3-羟基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的(3-氧代环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(860mg，1.96mmol)的溶液中添加硼氢化钠(148mg，3.92mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵(30mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的(3-羟基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(790mg，1.79mmol，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.74(t,J＝7.6Hz,4H),7.48(d,J＝8.0Hz,4H),5.09(d,J＝6.4Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.90(d,J＝17.6Hz,4H),2.43(s,6H),1.99-1.93(m,2H),1.64-1.57(m,2H)。
步骤5.2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的(3-羟基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(790mg，1.79mmol)的溶液中添加氢化钠(215mg，5.38mmol，60％在矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵(30mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基4-甲基苯磺酸酯(140mg，490umol，27％)。.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.54(s,1H),4.30(s,2H),3.57(s,2H),2.47(s,3H),1.75(d,J＝5.0Hz,2H),1.56-1.52(m,2H)。
步骤6.2-(1-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，98.6umol)和2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基4-甲基苯磺酸酯(63.5mg，118umol)的溶液中添加碳酸钾(81.8mg，296umol)。在80℃下搅拌混合物3小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(1-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(150mg，粗品)。m/zES+[M+H]+603.3。
步骤7.2-(1-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(140mg，232umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：13％-43％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(22.7mg，47.9umol，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.3Hz,1H),6.94(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.46(s,1H),3.51(s,2H),2.49(s,3H),1.72(d,J＝4.5Hz,2H),1.49-1.42(m,2H)；m/z ES+[M+H]+473.1。
实施例110.2-(1-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.(1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲醇
在0℃下，向在四氢呋喃(15mL)中的1-三苯甲基氮丙啶-2-羧酸甲基酯(700mg，2.04mmol)的溶液中添加硼氢化锂(164mg，7.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵(10mL)淬灭，然后用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的(1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲醇(900mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(d,J＝7.6Hz,6H),7.26(d,J＝8.0Hz,9H),3.87(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),3.69(dd,J＝2.8,11.2Hz,1H),2.18(d,J＝4.8Hz,1H),1.86(d,J＝3.2Hz,1H),1.56(qd,J＝3.2,6.4Hz,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H)。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二氯甲烷(6mL)中的(1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲醇(280mg，887umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg，592umol)的溶液中添加三苯基膦(233mg，887umol)。然后在0℃下添加偶氮二羧酸二异丙酯(179mg，887umol)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(350mg，0.44mmol，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝4.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.29(s,1H),7.96(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),7.69-7.55(m,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,6H),7.33-7.25(m,8H),7.23-7.16(m,3H),7.09-6.99(m,1H),5.64-5.51(m,2H),4.61(dd,J＝5.6,14.0Hz,1H),4.36(dd,J＝5.6,14.0Hz,1H),3.58-3.44(m,2H),2.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.93(d,J＝2.8Hz,1H),1.73(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),1.08(d,J＝6.0Hz,1H),0.88-0.75(m,2H),-0.07(s,4H),-0.14--0.17(m,5H)；m/z ES+[M+H]+804.1。
步骤3.2-(1-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二氯甲烷(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，124umol)的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-(1-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(100mg，粗品)。m/zES+[M+H]+562.2。
步骤4.2-(1-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-(1-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(60mg，107umol)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-25％，10min)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：17％-47％，9min)重新纯化，以得到呈白色固体的2-(1-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(14.6mg，33.9umol，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.33(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.41(m,1H),7.37-7.22(m,2H),7.17(s,1H),7-6.86(m,1H),4.34-4.18(m,1H),4.12-4(m,1H),2.48-2.45(m,3H),2.37(d,J＝7.6Hz,1H),1.74(d,J＝2.8Hz,1H),1.45-1.29(m,1H)；m/zES+[M+H]+432.1。
实施例111.2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(500mg，980umol)和2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷(210mg，1.1mmol)的溶液中添加碳酸钾(408mg，3.0mmol)和碘化钾(16mg，99umol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100:1至10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(360mg，0.58mmol，52％)。m/zES+[M+H]+619.3。
步骤2.2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(50mg，81umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％:35％-65％，9min)纯化，以得到呈白色固体的2-(1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(8.7mg，17.7umol，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.39-12.18(m,1H),9.31(d,J＝3.2Hz,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),7.95(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.57-7.44(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.27-7.15(m,1H),6.98-6.89(m,1H),4.89(t,J＝8.0Hz,1H),3.96-3.90(m,2H),3.89-3.83(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.86-2.77(m,2H),2.49-2.46(m,3H)；m/z ES+[M+H]+489.1。
实施例112.2-(1-烯丙基吡唑-4-基)-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷
在0℃下，向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(100mg，197umol)的混合物中添加氢化钠(15.8mg，394umol,60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加3-溴丙-1-烯(40.0mg，330.65umol)，并将混合物在20℃下搅拌1.5小时。将混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，偶得到呈黄色固体的2-[[6-[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(120mg，粗品)。m/zES+[M+H]+547.1。
步骤2.2-(1-烯丙基吡唑-4-基)-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，183umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-烯丙基吡唑-4-基)-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50.4mg，0.12mmol，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.70(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.29(m,2H),7.17-7.06(m,1H),6.17-6.02(m,1H),5.33-5.17(m,2H),4.91(br.d,J＝5.6Hz,2H),2.62(s,3H)；m/z ES+[M+H]+417.1。
实施例113.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺的合成
步骤1.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸
向在四氢呋喃(8mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394umol)的溶液中添加氢化钠(50.0mg，1.25mmol，60％在矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后加入2-溴乙酸(80.0mg，576umol)，并将混合物在60℃下搅拌1.5小时。在完成后，将反应混合物在25℃下用水(2mL)淬灭，然后用饱和柠檬酸调节至pH＝6。将混合物过滤，并收集滤饼，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(200mg，0.35mmol，86％)。m/zES+[M+H]+565.2。
步骤2.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
向在乙腈(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(100mg，177umol)的溶液中添加三(2,2,2-三氟乙基)硼酸酯(120mg，390umol)和2-氨基乙醇(17mg，278umol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(流动相：[水(0.1％氢氧化铵)-乙腈]；(B％：45％-80％,6min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(60mg，98.8umol，55％)。m/zES+[M+H]+608.2。
步骤3.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(35mg，58umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：8％-38％，7min)纯化，以得到呈白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(23.6mg，49.5umol，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.29(br.t,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),5.01-4.88(m,2H),4.85-4.65(m,1H),3.45(br.t,J＝6.0Hz,2H),3.22-3.17(m,2H),2.58(s,3H)；m/z ES+[M+H]+478.1。
实施例114.2-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基氨基]乙醇的合成
步骤1.2-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基氨基]乙醇
将2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(500mg，795umol)和2-氨基乙醇(971mg，15.9mmol)的混合物在80℃下搅拌4小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的2-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基氨基]乙醇(0.22g，296umol，37％)。m/zES+[M+H]+594.5。
步骤2.2-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基氨基]乙醇
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基氨基]乙醇(0.22g，370umol)的混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基氨基]乙醇(63.6mg，137umol，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.92-8.69(m,2H),8.48(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.24(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.72-3.61(m,2H),3.58-3.45(m,2H),3.08(br.s,2H),2.74(s,3H)；m/z ES+[M+H]+464.1。
实施例115.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(60.0mg，127umol)的溶液中添加甲酸(122mg，2.54mmol)和多聚甲醛(76.4mg，2.54mmol)。将混合物在60℃下搅拌13小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：3％-33％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(55.5mg，114umol，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05-10.51(m,1H),9.34(s,1H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.05(s,1H),3.11-3.04(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.81(s,4H),2.49(s,3H),2.37(d,J＝12.4Hz,1H),2.22-2.11(m,2H),1.97(d,J＝11.2Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+486.1。
实施例116.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺的合成
步骤1.(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(5mL)中的(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(300mg，2.94mmol)的溶液中添加三乙胺(891mg，1.23mL)和甲磺酰基氯(504mg，4.41mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，在25℃下，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(500mg，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.51(d,J＝6.4Hz,2H),4.43(d,J＝6.4Hz,2H),4.32(s,2H),3.07(s,3H),1.39(s,3H)。
步骤2.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，295umol)的溶液中添加碳酸钾(122mg，887umol)、碘化钾(49.1mg，295umol)和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(90.0mg，499umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(220mg，粗品)。m/zES+[M+H]+591.3。
步骤3.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，253umol)的溶液中添加三氟乙酸(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(65.6mg，142umol，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),9.37(s,2H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,2H),4.45(d,J＝12.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.49(s,3H),1.33(s,3H)；m/z ES+[M+H]+461.1。
实施例117.4-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺的合成
步骤1.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，330umol)和二异丙基乙胺(130mg，990umol)的溶液中添加异氰酸基(三甲基)硅烷(46mg，400umol，53μL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用二氯甲烷(25mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化，以得到呈白色固体的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺(100mg，155umol，46％)。m/zES+[M+H]+647.2。
步骤2.4-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺
将在三氟乙酸(0.7mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺(70mg，108umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件:柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：15％-45％，9min)纯化，以得到呈白色固体的4-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-甲酰胺(27.6mg，53.5umol，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.16-11.91(m,1H),9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.42(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.27-7.07(m,1H),6.98-6.88(m,1H),5.61(s,2H),4.17(d,J＝7.2Hz,2H),3.93(d,J＝13.2Hz,2H),2.74-2.64(m,2H),2.49-2.49(m,3H),2.19-2.03(m,1H),1.55(d,J＝11.2Hz,2H),1.17(m,2H)；m/z ES+[M+H]+517.1。
实施例118.2-(1-((1s,4s)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和2-(1-((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(6mL)中的1、4-二氧杂螺[4.5]decan-8-ol(500mg，3.16mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(543mg，4.74mmol，367μL)和三乙胺(640mg，6.32mmol，880μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(800mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.76(td,J＝3.6,7.6Hz,1H),3.89-3.84(m,4H),3.17(s,3H),1.93-1.75(m,4H),1.73-1.50(m,4H)。
步骤2.2-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(373mg，1.58mmol)的溶液中添加2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(400mg，789umol)、碘化钾(131mg，789umol)和碳酸铯(771mg，2.37mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(600mg，粗品)。m/zES+[M+H]+647.2。
步骤3.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环己酮
向在二氯甲烷(6mL)中的2-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(600mg，927umol)的溶液中添加甲酸(3mL)。将混合物在40℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环己酮(600mg，粗品)。m/zES+[M+H]+603.1。
步骤4.2-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在甲醇(5mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环己酮(250mg，414umol)和氮杂环丁烷(116mg，1.24mmol，HCl盐)的溶液中添加三乙胺(126mg，1.24mmol)和乙酸(373mg，6.22mmol)。然后在0℃下分两份加入三乙酰氧基硼氢化钠(176mg，829umol)(轻微放热)。将反应混合物在40℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(100mg，156umol，36％)。m/zES+[M+H]+644.2。
步骤5.2-(1-((1s,4s)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和2-(1-((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(65mg，101umol)的溶液在20℃下搅拌30min。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-20％，12min)纯化并且进一步通过SFC(柱：DaicelChiralPak IG(250*30mm、10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；(B％：55％-55％，6.1min；60min)分离，以得到呈黄色胶状物的2-(1-((1s,4s)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(9.1mg，17.7umol，18％)as a yellow solid和2-(1-((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(16.8mg，32.7umol，31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44-12.16(m,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.73-7.42(m,2H),7.35-7.11(m,2H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.33-4.19(m,1H),3.09(t,J＝6.8Hz,4H),2.50(s,3H),2.27(s,1H),2.20-2.08(m,2H),1.93(td,J＝6.4,13.2Hz,2H),1.83-1.74(m,2H),1.67(d,J＝12.0Hz,2H),1.50(d,J＝13.2Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+514.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65-10.51(m,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.22-7.03(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.16-4.04(m,4H),3.27(s,1H),2.64(s,3H),2.48-2.36(m,2H),2.21(d,J＝10.8Hz,2H),2.13-2.04(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.45-1.36(m,2H)；m/z ES+[M+H]+514.1。
实施例119.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲醇(500mg，4.30mmol)的溶液中添加三乙胺(1.31g，12.9mmol)和甲磺酰氯(739mg，6.46mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用水(15mL)淬灭，并且然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(600mg，3.09mmol，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ4.06(s,2H),3.88(dt,J＝6.4,8.0Hz,2H),3.74-3.68(m,1H),3.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.02(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.70(ddd,J＝6.0,8.0,12.8Hz,1H),1.20(s,3H)。
步骤2.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，296umol)和(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(74.7mg，385umol)的溶液中添加碳酸铯(289mg，887umol)和碘化钾(49.1mg，296umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，粗品)。m/zES+[M+H]+605.3。
步骤3.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，215umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：22％-32％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(43.5mg，91.2umol，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.26(d,J＝1.6Hz,2H),3.81-3.77(m,2H),3.34(d,J＝8.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.98(br d,J＝12.0Hz,1H),1.71-1.57(m,1H),1.02(s,3H)；m/z ES+[M+H]+475.1。
实施例120.8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二甲基亚砜(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，197umol)、4,4-二氟环己基甲磺酸酯(84.5mg，394umol)的溶液中添加碳酸铯(192mg，591umol)和碘化钾(32.7mg，197umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(90mg，144umol，73％)。m/zES+[M+H]+625.3。
步骤2.8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(85mg，135umol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(33.5mg，67.9umol，49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27-9.02(m,1H),8.72-8.54(m,1H),8.46-8.25(m,1H),8.15(s,1H),8.01-7.77(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.46-7.29(m,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.18-7.01(m,1H),4.50(s,1H),2.67(s,3H),2.30-1.98(m,8H)；m/z ES+[M+H]+495.1。
实施例121.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(400mg，789umol)和2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(171mg，947umol)的溶液中添加碳酸铯(514mg，1.58mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100/1至80/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(410mg，628umol，79％)。m/zES+[M+H]+607.3。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇
在0℃下，向在乙醇(6mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲酯(410mg，675umol)的溶液中添加硼氢化钠(76.6mg，2.03mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝1/0至80/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(280mg，377umol，56％)。m/zES+[M+H]+579.3。
步骤3.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-1-醇(80mg，108umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(33.5mg，74.7umol，69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(s,1H),8.73(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝9.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝9.3Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),5.20-5.01(m,1H),3.66(s,2H),2.53(s,3H),1.57(s,6H)；m/z ES+[M+H]+449.1。
实施例122.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，329umol)的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(47.4mg，658umol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，987umol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(230mg，粗品)。m/zES+[M+H]+664.3。
步骤2.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(210mg，316umol)的溶液中添加四丁基氟化铵(在THF中的1M，632μL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化并且通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：27％-57％，10min)重新纯化，其通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，10min)进一步纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(6.12mg，11.5umol，3.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.84(s,1H),8.44(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.94(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),5.11-4.90(m,1H),4.59-4.56(m,2H),4.48(td,J＝6.2,12.6Hz,2H),3.65-3.59(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.82(d,J＝10.4Hz,1H),2.53-2.51(m,1H),2.49(s,3H),2.20-2.02(m,4H)；m/z ES+[M+H]+534.1。
实施例123.2-(1-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和2-(1-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.5-甲基磺酰基氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(5mL)中的5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.20mmol)和三乙胺(569mg，4.40mmol)的溶液中添加甲磺酰基氯(302mg，2.64mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为6/1至3/1)纯化，以得到呈无色油状物的5-甲基磺酰基氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，1.64mmol，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06-4.93(m,1H),4.30-4.09(m,2H),2.94(s,3H),2.11-1.57(m,8H),1.44-1.37(m,9H)。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(300mg，592μmol)的溶液中添加碳酸铯(245mg，0.79mmol)和3-甲基磺酰基氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(217mg，0.71mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用水(30mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇为80/1至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg，粗品)。m/zES+[M+H]+716.3。
步骤3.2-(1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(400mg，558umol)的溶液在30℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(270mg，粗品)。m/zES+[M+H]+486.2。
步骤4. 2-(1-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和2-(1-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
2-(1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(80mg，粗品)通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex LunaC18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：4％-34％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(24.9mg，51.3umol，31％)和呈灰白色固体的2-(1-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(23.4mg，48.2umol，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.85(td,J＝6.0,11.5Hz,1H),3.96(s,2H),2.49(s,3H),2.37-2.23(m,2H),2.11(dd,J＝4.8,10.8Hz,2H),1.97(s,4H)；m/z ES+[M+H]+486.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.09(s,1H),8.91(s,2H),8.41(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.23(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.67(t,J＝6.4Hz,1H),4.09(s,2H),2.98(d,J＝16.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.53(dd,J＝2.4,7.6Hz,2H),1.90-1.79(m,2H),1.69(d,J＝8.0Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+486.1。
实施例124. 8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉和8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉和8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-(1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(100mg，206umol)的溶液中添加甲酸(198mg，4.12mmol)和多聚甲醛(124mg，4.12mmol)。将混合物在60℃下搅拌13小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：4％-34％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(9.3mg，18.6umol，9％)和呈灰白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(11.1mg，22.2umol，11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.30(s,2H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.73(td,J＝5.6,11.6Hz,1H),3.43(s,2H),2.48(s,3H),2.39(s,3H),2.26(t,J＝11.6Hz,2H),2.13-2.04(m,2H),1.95(dd,J＝5.2,10.0Hz,2H),1.82(d,J＝8.0Hz,2H)；m/zES+[M+H]+500.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9(s,1H),8.36(s,1H),8.32(s,2H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.54(s,1H),3.50-3.41(m,2H),2.77-2.64(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.49(s,3H),2.43-2.36(m,3H),2.03-1.89(m,2H),1.55(d,J＝8.4Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+500.1。
实施例125.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲醇
在0℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(750mg，5.85mmol)的溶液分批添加氢化铝锂(333mg，8.78mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，用十二水合物硫酸钠(10g)小心地淬灭混合物，然后通过硫酸镁干燥。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到1/1)纯化，以得到呈无色油状物的3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲醇(250mg，2.19mmol，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(d,J＝8.2Hz,2H),3.70(d,J＝8.2Hz,2H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),1.62-1.62(m,1H),1.56-1.54(m,2H),1.10(d,J＝3.6,7.2Hz,1H)。
步骤2.2-[[6-[5-氯-3-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二氯甲烷(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)的溶液中添加3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲醇(27.0mg，236umol)和三苯基膦(77.6mg，295umol)。然后在0℃下添加偶氮二羧酸二异丙酯(59.8mg，295umol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，以得到呈白色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(25mg，41.5umol，21％)。m/zES+[M+H]+603.1。
步骤3.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(0.6mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(25mg，41.5umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，8min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(6.4mg，13.6umol，32％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(d,J＝4.4Hz,1H),8.63(d,J＝3.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝2.6,9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.23(d,J＝7.2Hz,2H),3.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.72(d,J＝8.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.87(s,2H),1.34(td,J＝3.8,7.2Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+473.1。
实施例126.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(4-甲基磺酰基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基磺酰基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃下，向在乙腈(1mL)和水(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基硫烷基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(20.0mg，30.8umol)的溶液中添加噁酮(56.8mg，92.4umol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物倒入饱和硫酸钠(10mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基磺酰基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(20mg，粗品)。m/zES+[M+H]+681.1。
步骤2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(4-甲基磺酰基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基磺酰基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(20.0mg，29.4umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(4-甲基磺酰基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(6.0mg，10.9umol，37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.18(s,1H),8.68-8.50(m,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),4.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.16(d,J＝7.2Hz,1H),2.98-2.86(m,3H),2.70(s,3H),2.49-2.48(m,1H),2.45-2.28(m,1H),2.24(d,J＝10.2Hz,1H),2.10-1.94(m,3H),1.88(d,J＝14.2Hz,1H),1.78-1.60(m,3H),1.58-1.46(m,1H),1.34-1.12(m,1H)；m/z ES+[M+H]+551.1。
实施例127.8-氯-2-(1-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉、8-氯-2-(1-(((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-((3-氟哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.3-氟-4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(5mL)中的3-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.14mmol)的溶液中添加三乙胺(651mg，6.43mmol)和甲磺酰基氯(368mg，3.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用水(4mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的3-氟-4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.62-3.94(m,5H),3.03(d,J＝0.4Hz,3H),2.84(br.d,J＝12.4Hz,2H),2.10-1.94(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤2.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394umol)的溶液中添加碳酸钾(164mg，1.18mmol)和3-氟-4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(184mg，591umol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝50:1至20:1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，263umol，67％)。m/zES+[M+H]+722.1。
步骤3.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在二氯甲烷(1mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，69.2umol)的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在25℃下用饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭反应混合物，然后用水(3mL)稀释并且用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(40mg，粗品)。m/zES+[M+H]+622.1。
步骤4.8-氯-2-[1-[(3-氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在四氢呋喃(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(40mg，64.3umol)的溶液中添加四丁基氟化铵(在THF中的1M，129μL)。将混合物在80℃下搅拌16小时。过滤反应混合物并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-[1-[(3-氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(2.6mg，5.27umol，8.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.62-8.59(m,1H),8.40-8.37(m,1H),8.32(s,2H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.85-4.55(m,2H),4.54-4.28(m,2H),3.71-3.58(m,1H),3.49-3.34(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.58(s,3H),2.08-1.87(m,1H),1.83-1.83(m,1H),1.83-1.60(m,1H)；m/z ES+[M+H]+492.2。
步骤5.8-氯-2-(1-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-2-[1-[(3-氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(60mg，122umol)的溶液中添加甲酸(117mg，2.44mmol)和多聚甲醛(73.2mg，2.44mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：20％-50％，10min)纯化，并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，10min)进一步纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(4.1mg，7.84umol，6.4％)和呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(19.9mg，39.1umol，32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.73-4.44(m,2H),4.34(br dd,J＝7.6,13.6Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.03(br.d,J＝11.2Hz,1H),2.79(br.d,J＝11.2Hz,1H),2.49-2.48(m,3H),2.15(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.90(br.t,J＝10.8Hz,1H),1.70-1.51(m,1H),1.46-1.28(m,1H)；m/z ES+[M+H]+506.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.20(s,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.59-4.25(m,4H),3.13-3.06(m,1H),2.66(br.d,J＝11.6Hz,1H),2.50(br.s,3H),2.22-2.19(m,3H),2-1.93(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.59-1.49(m,1H),1.39-1.24(m,1H)；m/z ES+[M+H]+506.1。
实施例128.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己-1-醇的合成
步骤1.4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己醇
向在甲醇(2mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己酮(150mg，243umol)的溶液中添加氰基硼氢化钠(37.0mg，589umol)和乙酸(42.0mg，699umol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用饱和碳酸氢钠(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己醇(150mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝4.0Hz,1H),8.69-8.62(m,1H),8.36(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.03-6.96(m,1H),5.54(s,2H),3.55(br.t,J＝8.0Hz,1H),3.51-3.44(m,2H),3.40-3.37(m,2H),2.57-2.55(m,3H),1.74-1.64(m,3H),1.64-1.51(m,4H),1.46-1.38(m,2H),0.82
-0.74(m,2H)；m/z ES+[M+H]+619.2。
步骤2.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己-1-醇
将在三氟乙酸(1mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己醇(90.0mg，145umol)的溶液在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：16％-46％，8min)纯化，以得到呈白色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己-1-醇(18.5mg，37.9umol，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.67(s,1H),8.36(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),4.51(br.s,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,2H),3.54-3.45(m,1H),2.53(s,3H),1.83(br.d,J＝10.0Hz,3H),1.63-1.48(m,2H),1.16-0.99(m,4H)；m/z ES+[M+H]+489.1。
实施例129.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己酮的合成
步骤1.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己酮
将在三氟乙酸(2mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己酮(60mg，97.2umol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己酮(22.6mg，46.4umol，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.31(s,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),4.28-4.20(m,2H),2.55-2.52(m,3H),2.45-2.34(m,3H),2.23(br d,J＝14.8Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.55-1.41(m,2H)；m/z ES+[M+H]+487.1。
实施例130.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇的合成
步骤1.(3-(苄氧基)环丁基)甲醇
将在无水四氢呋喃(10mL)中的氢化铝锂(736mg，19.4mmol)的溶液脱气并用氮气吹扫3次，然后在0℃下，添加在无水四氢呋喃(5mL)中的3-苄氧基环丁烷羧酸(1g，4.85mmol)。在氮气气氛下，将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物在0℃下通过添加水(1mL)、15％氢氧化钠(1mL)和水(3mL)淬灭。过滤混合物。将滤液经无水硫酸钠干燥，滤液并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的(3-(苄氧基)环丁基)甲醇(900mg，4.68mmol，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31-7.18(m,5H),4.38-4.32(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.54-3.52(m,2H),2.30-2.27(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.71-1.62(m,2H)。
步骤2.(3-(苄氧基)环丁基)甲基甲磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的(3-苄氧基环丁基)甲醇(500mg，2.60mmol)的溶液中添加三乙胺(790mg，7.80mmol)和甲磺酰基氯(447mg，3.90mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物通过添加水(3mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的(3-苄氧基环丁基)甲基甲磺酸酯(600mg，2.22mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.26-7.19(m,5H),4.34(s,2H),4.13-4.09(m,2H),3.89(t,J＝7.2Hz,1H),2.92(s,3H),2.41-2.29(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.78-1.68(m,2H)。
步骤3.2-(1-((3-(苄氧基)环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(3-苄氧基环丁基)甲基甲磺酸酯(320mg，1.18mmol)的溶液中添加碳酸铯(643mg，1.97mmol)、碘化钾(164mg，986μmol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，986μmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。在完成后，将反应混合物用水(3mL)稀释并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(1-((3-(苄氧基)环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(780mg，粗品)。m/zES+[M+H]+681.2。
步骤4.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇
在0℃下，向2-(1-((3-(苄氧基)环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(50mg，73.4μmol)的混合物中添加三氯化硼(在甲苯中的1M，734μL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在完成后，将反应倒入水(3mL)中，并且用饱和碳酸氢钠调节至pH～7。将混合物用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，7min)纯化两次，以得到呈灰白色固体的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁醇(12.8mg，27.5μmol，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.30(s,1H),8.66(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(br d,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.35-4.13(m,3H),3.98-3.91(m,1H),2.49(s,3H),2.32-2.06(m,3H),2-1.60(m,2H)；m/zES+[M+H]+461.1。
实施例131.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁酮的合成
步骤1.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁酮
将在三氟乙酸(0.5mL)中的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁酮(45.0mg，76.4μmol)的混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈黄色胶状物的3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁酮
(3.2mg，6.71μmol，8.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.31(s,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.32(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.99-6.88(m,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.17-3.12(m,2H),3.03-2.97(m,3H),2.50(m,3H)；m/z ES+[M+H]+459.1。
实施例132.8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.7-溴-6-甲基-喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇
向在乙醇(100mL)中的4-溴-5-甲基-苯-1,2-二胺(7g，34.8mmol)的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(8.53g，41.7mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物用石油醚(200mL)稀释，并在25℃下搅拌0.5小时。所形成的固体通过过滤分离，并在真空中干燥，以得到呈棕色固体的7-溴-6-甲基-喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇(7.0g，粗品)的混合物。m/zES+[M+1]+239.0。
步骤2.7-溴-2-氯-6-甲基-喹喔啉
向在甲苯(15mL)中的7-溴-6-甲基-喹喔啉-2-醇(2g，8.37mmol，区域异构体的混合物)的溶液中添加三氯氧化磷(12.8g，83.6mmol)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的7-溴-2-氯-6-甲基-喹喔啉(1g，3.84mmol，45％)。m/zES+[M+1]+258.9
步骤3.4-[[4-(7-溴-6-甲基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将在二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的7-溴-2-氯-6-甲基-喹喔啉(1g，3.88mmol)、4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.52g，3.88mmol)、环戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(284mg，388umol)和乙酸钾(762mg，7.77mmol)的溶液在氮气下在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在25℃下用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化，以得到呈棕色固体的4-[[4-(7-溴-6-甲基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.90g，1.85mmol，40％)。m/zES+[M+1]+488.1。
步骤4.4-((4-(7-羟基-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将在二噁烷(16mL)和水(8mL)中的4-((4-(7-溴-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(282mg，308μmol)、t-Bu XPhos(130mg，308μmol)、氢氧化钾(1.73g，30.8mmol)的溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌3小时。在完成后，在25℃下，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化，以得到呈棕色固体的4-((4-(7-羟基-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.08mmol，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.48(d,J＝30Hz,2H),9.03(d,J＝29.6Hz,2H),8.52(d,J＝21.6Hz,2H),8.22(d,J＝15.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝16.8Hz,1H),4.09(d,J＝7.2Hz,2H),3.92(d,J＝10.4Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.67(s,2H),2.35(d,J＝5.2Hz,3H),2.05(s,1H),1.49(d,J＝11.6Hz,2H),1.37(s,9H),1.16-1.04(m,2H)。
步骤5.4-((4-(8-氯-7-羟基-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在乙腈(10mL)中的4-((4-(7-羟基-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.60mmol)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(312mg，2.34mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，在25℃下，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)和SFC(柱：Daicel Chiralcel OJ(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％氢氧化铵/甲醇]；(B％：70％-70％，5.5min；总运行50min)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-氯-7-羟基-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.66mmol，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.55-9.92(m,1H),9.11(s,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),7.76(s,1H),4.13(d,J＝7.2Hz,2H),3.93(d,J＝11.6Hz,2H),2.75-2.61(m,2H),2.42(s,3H),2.12-1.99(m,1H),1.50(d,J＝12.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.17-1.04(m,2H)；m/z ES+[M+H]+458.2。
步骤6.4-((4-(7-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-8-氯-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-((4-(8-氯-7-羟基-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，655μmol)、N-叔-丁氧基羰基-N-(5-氟-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，982μmol)、碳酸钾(181mg，1.31mmol)和碘化钾(10.8mg，65.5μmol)的溶液在100℃下搅拌16小时。在完成后，在25℃下，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且残余物将通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(7-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-8-氯-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.34mmol，51％)。m/zES+[M+H]+594.3。
步骤7.4-((4-(8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在乙醇(10mL)和水(3mL)中的4-((4-(7-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-8-氯-6-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.17g，286μmol)的溶液中添加氯化铵(153mg，2.86mmol)和铁粉(79.9mg，1.43mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈绿色固体的4-((4-(8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.22mmol，77％)。m/zES+[M+H]+588.2。
步骤8.8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二氯甲烷(10mL)中的4-[[4-[8-氯-6-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g，170μmol)的溶液中添加三氟乙酸(3.08g，27.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(0.1g，TFA盐、粗品)。m/zES+[M+H]+488.1。
步骤9.8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的8-氯-6-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(0.09g，149μmol，TFA盐)、多聚甲醛(89.7mg，2.99mmol)和甲酸(143mg，2.99mmol)的溶液在60℃下搅拌16小时。在完成后，过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-6-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(16mg，31.8μmol，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.51-7.36(m,1H),6.85-6.71(m,2H),4.14(d,J＝7.2Hz,2H),2.90(d,J＝10.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.08(t,J＝10.8Hz,2H),1.93-1.86(m,1H),1.54(d,J＝11.6Hz,2H),1.36-1.26(m,2H)；m/z ES+[M+H]+502.1。
实施例133.4-((1r,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉和4-((1s,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉的合成
步骤1.4-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉
向在二氯甲烷(1mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(65mg，110μmol)和吗啉(30mg，340μmol，30μL)的溶液中添加乙酸(9.5mg，160μmol，9μL)和分子筛(100mg)。然后将反应冷却至0℃，并且添加氰基硼氢化钠(14mg，230μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤。将滤液用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶,DCM:MeOH＝20:1)纯化，以得到呈白色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-(3-吗啉环丁基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30mg，46.4μmol，41％)。m/zES+[M+H]+646.3。
步骤2.4-((1r,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉和4-((1s,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉
将在三氟乙酸(0.3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(3-吗啉环丁基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30mg，46μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：30％-33％，10min)纯化，以得到呈白色固体的4-((1r,3r)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉(7.6mg，14.7μmol，32％)和呈白色固体的4-((1s,3s)-3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)吗啉(1.9mg，3.7μmol，8.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.78-11.72(m,1H),9.33(s,1H),8.80(s,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.83-4.70(m,1H),3.63(s,4H),2.80-2.55(m,4H),2.49-2.49(m,3H),2.41(s,5H)；m/z ES+[M+H]+516.1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.76-11.80(m,1H),9.33(s,1H),8.80(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.84-4.71(m,1H),3.64(s,4H),2.72-2.60(m,4H),2.49-2.48(m,3H),2.46-2.36(m,4H),2.33(s,1H)；m/z ES+[M+H]+516.1。
实施例134.8-氯-2-(1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-((4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的1-(溴甲基)-4-甲氧基-环己烷(45mg，217umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)的混合物中添加碳酸钾(54.5mg，394umol)，然后将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲氧基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，粗品)。m/zES+[M+H]+633.2。
步骤2.8-氯-2-(1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲氧基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(140mg，221umol)的溶液在20℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-(1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(29.5mg，58.6μmol，27％)和呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(57mg，113μmol，51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.35(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.19(br d,J＝9.2Hz,1H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),3.45(d,J＝2.8Hz,1H),3.22(s,3H),2.68(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.11-1.02(m,4H)；m/z ES+[M+H]+503.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.34(s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.21-7.14(m,1H),4.11(d,J＝7.2Hz,2H),3.50-3.44(m,1H),3.20(s,3H),2.67(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.47-1.20(m,6H)；m/z ES+[M+H]+503.1。
实施例135.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基环己胺的合成
步骤1.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基环己胺
向在甲醇(2mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环己酮(100mg，162umol)的溶液中添加N-甲基甲胺盐酸盐(75.0mg，920umol)。将混合物在25℃下搅拌0.2小时。然后加入氰基硼氢化钠(25.0mg，398umol)，并将混合物溶液在40℃下搅拌11.8小时。在完成后，将混合物用1N盐酸溶液淬灭以调节pH～7，并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环己胺(60mg，92.9μmol，57％)。m/zES+[M+H]+646.2。
步骤2.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基环己胺
将在三氟乙酸(0.8mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环己胺(30mg，46.4umol)的溶液在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环己胺(9.1mg，17.6μmol，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.31(s,1H),8.70(d,J＝17.2Hz,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(br d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(s,1H),6.97-6.91(m,1H),4.30-4.10(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.61(s,6H),2.49(s,3H),2.04-1.82(m,2H),1.81-1.61(m,3H),1.57-1.42(m,2H),1.40-1.21(m,1H),1.18-1.02(m,1H)；m/z ES+[M+H]+516.1。
实施例136.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
步骤1.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙醇
向在乙腈(1mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90.0mg，123μmol)的溶液中添加盐酸(6M,1mL)。将混合物在60℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙醇(31.7mg，55.3μmol，45％，甲酸盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),3.31-3.15(m,4H),2.88-2.72(m,4H),2.49(s,3H),2.27(t,J＝11.6Hz,2H),2(t,J＝6.4Hz,2H)；m/zES+[M+H]+504.1。
实施例137.2-(1-((1s,4s)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.(1s,4s)-1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷
向在甲基叔丁基醚(2mL)和水(1mL)中的(3-亚甲基环丁基)甲醇(200mg，2.04mmol)的溶液中添加碳酸氢钠(342mg，4.08mmol)和碘(1.03g，4.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物用硫代硫酸钠(100mg)淬灭并且用乙酸乙酯(30mLx 3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(1S,4s)-1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷(70mg，0.31mmol，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.85(s,2H),3.49(s,2H),2.87(t,J＝3.2Hz,1H),1.8-1.78(m,2H),1.57-1.55(m,2H)。
步骤2.2-(1-((1s,4s)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,-N1-二甲基甲酰胺中的(1S,4s)-1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷(53.0mg，236μmol)和8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，197μmol)的溶液中添加碳酸铯(192mg，591μmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过盐水(30mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(1-((1s,4s)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(110mg，182μmol，92％)。m/zES+[M+H]+603.2。
步骤3.2-(1-((1s,4s)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-(1-((1s,4s)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(110mg，182μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-(1-((1s,4s)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(50.1mg，106μmol，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝9.26-9.08(m,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),4.60(s,2H),3.78(s,2H),2.94(t,J＝3.2Hz,1H),2.81(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.47(dd,J＝1.6,4.4Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+473.1。
实施例138.(R)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物和(S)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物的合成
步骤1.(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的(1,1-二氧代噻烷-3-基)甲醇(100mg，666umol)的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(80mg，655umol)和4-甲基苯磺酰基氯(126mg，661umol)。然后添加三乙胺(138mg，1.37mmol，190μL)并且将混合物在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用水(6mL)淬灭，并且然后用二氯甲烷(8mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/2)纯化，以得到呈白色固体的(1,1-二氧代噻烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(120mg，395umol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.15-4.02(m,2H),3.22-3.12(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.87-2.72(m,2H),2.47(s,3H),2.38-2.27(m,1H),2.02-1.89(m,1H)。
步骤2.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的(1,1-二氧代噻烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(80mg，263umol)的溶液中添加碳酸铯(170mg，522umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(135mg，266umol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。在完成后，将混合物用水(3mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1,1-二氧代噻烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(220mg，粗品)。m/zES+[M+H]+639.2。
步骤3.3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1,1-二氧代噻烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(220mg，344umol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈]；(B％：30％-62％，8min)纯化，以得到呈黄色固体的3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]噻烷1,1-二氧化物(120mg，236umol，67％)。m/zES+[M+H]+509.3。
步骤4.(R)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物和(S)-3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物
将3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]噻烷1,1-二氧化物(120mg，236umol)通过SFC(柱：Daicel Chiralcel OJ(250mm*30mm*10um)；流动相：[0.1％氢氧化铵/乙醇]；(B％：60％-60％，3.5min，总运行40min)分离并且进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的(3R)-3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]噻烷1,1-二氧化物(58.9mg，116umol，49％)和呈灰白色固体的(3S)-3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]噻烷1,1-二氧化物(28mg，55umol，23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.33(s,1H),8.76(s,1H),8.41(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.40(d,J＝4.4Hz,2H),3.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.13(d,J＝9.2Hz,1H),3(d,J＝6.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.27-2.13(m,1H),1.99-1.82(m,1H)；m/z ES+[M+H]+509.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.31(s,1H),8.75(s,1H),8.41(s,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.98-6.90(m,1H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.29-3.20(m,2H),3.18-3.07(m,1H),3.04-2.96(m,2H),2.49(s,3H),2.25-2.13(m,1H),1.97-1.81(m,1H)；m/z ES+[M+H]+509.0。
实施例139.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺的合成
步骤1.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺
向在乙腈(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(70.0mg，118μmol)和2-溴乙酰胺(18.0mg，130μmol)的溶液中添加碘化钠(1.8mg，11.8μmol)和碳酸钾(32.8mg，237μmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。在完成后，过滤混合物并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺(75mg，116μmol，97％)。m/zES+[M+H]+647.3。
步骤2.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰胺(75mg，115μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，5min)纯化，以得到呈黄色固体的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺(25.5mg，49.3μmol，42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝9.18(s,1H),8.64(s,1H),8.44-8.31(m,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.64-4.50(m,1H),3.70(s,2H),3.53(d,J＝12.4Hz,2H),3.10-2.96(m,2H),2.67(s,3H),2.50-2.26(m,4H)；m/z ES+[M+H]+517.1。
实施例140.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺的合成
步骤1.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺
将在乙腈(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(70mg，118μmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(14.0mg，130μmol)和磷酸钾(50.3mg，237μmol)的溶液在40℃下搅拌16小时。在完成后，过滤混合物并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(75mg，粗品)。m/zES+[M+H]+661.3。
步骤2.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(75mg，粗品)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(38.0mg，71.6μmol，62％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝9.21(s,1H),8.66(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.73-4.55(m,1H),3.81(s,2H),3.61(d,J＝12.4Hz,2H),3.24-3.11(m,2H),2.84(s,3H),2.76(s,3H),2.60-2.36(m,4H)；m/z ES+[M+H]+531.1。
实施例141.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的合成
步骤1.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
向在二氯甲烷(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(70mg，118μmol)和三乙胺(36.0mg，355.μmol)的溶液中添加甲胺基甲酰氯(13.3mg，142μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(5mL)中并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(75mg，粗品)。m/zES+[M+H]+647.2。
步骤2.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(75mg，115μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈白色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(34.4mg，66.5μmol，57％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝9.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),4.59-4.43(m,1H),4.18(d,J＝13.6Hz,2H),3.09-2.95(m,2H),2.75(s,3H),2.71(s,3H),2.17(d,J＝10.8Hz,2H),2.07-1.96(m,2H)；m/z ES+[M+H]+517.1。
实施例142.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在甲醇(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(40.0mg，84.8μmol)的溶液中添加氰基硼氢化钠(6.92mg，110μmol)、氧杂环丁烷-3-酮(18.3mg，254μmol)和乙酸钠(9.04mg，110μmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(0.2mL)淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：28％-58％，10min)纯化并且通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：20％-50％，8min)重新纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(33.7mg，63.9μmol，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.40-12.19(m,1H),9.32(s,1H),8.82(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.44(m,1H),7.38-7.14(m,2H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),4.67-4.54(m,3H),4.47(td,J＝5.6,20.0Hz,2H),3.99(t,J＝6.0Hz,1H),3.36(s,1H),2.62(td,J＝2.8,5.6Hz,1H),2.58(s,1H),2.50-2.48(m,3H),2.46(s,1H),2.26(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.83(d,J＝10.0Hz,1H),1.54(d,J＝10.0Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+528.1。
实施例143.2-(5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺的合成
步骤1.2-(5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(100mg，162μmol)的溶液中添加碳酸铯(159mg，487μmol)和2-溴乙酰胺(22.4mg，162μmol)。将混合物在25℃下搅拌13小时。在完成后，将反应混合物用水(0.2mL))淬灭，并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(柱：Phenomenex LunaC18150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺(40mg，59.4μmol，32％)。m/zES+[M+H]+673.5。
步骤2.2-(5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的2-(5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺(40.0mg，59.4μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex LunaC18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺(20.2mg，37.3μmol，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72-11.72(m,1H),9.31(s,1H),8.74(s,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.31(d,J＝9.2Hz,2H),7.20(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.37(dd,J＝4.8,7.6Hz,2H),4.22-4.06(m,1H),3.43(s,1H),3.19(d,J＝14.4Hz,3H),2.89-2.65(m,1H),2.49(s,3H),2.25(s,1H),1.96-1.21(m,5H)；m/zES+[M+H]+543.1。
实施例144.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺的合成
步骤1.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
向在二氯甲烷(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(130mg，211μmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(81.8mg，633μmol)，然后在0℃下添加异氰酸基(三甲基)硅烷(29.2mg，253μmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，乙酸乙酯：乙醇＝5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(100mg，152μmol，54％)。m/zES+[M+H]+659.3。
步骤2. 5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(100mg，152μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。然后用饱和氢氧化铵将残余物调节至pH～8,然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：21％-51％，10min)纯化，以得到呈白色固体的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(11.1mg，21.0μmol，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.47-12.14(m,1H),9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.73(s,2H),4.32-4.17(m,2H),4.12(s,1H),3.48(d,J＝10.0Hz,1H),3.08(d,J＝8.0Hz,1H),2.69-2.60(m,1H),2.49(s,3H),2.36-2.32(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.64(d,J＝8.0Hz,1H),1.58-1.47(m,1H),1.30-1.20(m,1H)；m/z ES+[M+H]+529.1。
实施例145. 5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺的合成
步骤1. 5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
向在二氯甲烷(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(80.0mg，130μmol)的溶液中添加三乙胺(39.4mg，389μmol)和甲基氨基甲酰氯(14.6mg，156μmol)。将混合物在25℃下搅拌13小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，乙酸乙酯：乙醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(80.0mg，119μmol，76％)。m/zES+[M+H]+673.2。
步骤2.5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(80.0mg，119μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex LunaC18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的5-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(23.0mg，42.3μmol，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.32(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.13-5.96(m,1H),4.35-4.18(m,2H),4.13(s,1H),3.46(d,J＝9.6Hz,1H),3.09(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),2.67(d,J＝4.4Hz,1H),2.62-2.58(m,3H),2.57(s,3H),2.35(s,1H),1.89-1.71(m,1H),1.68-1.48(m,2H),1.36-1.13(m,1H)；m/z ES+[M+H]+543.2。
实施例146.2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基乙酰胺的合成
步骤1.2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基乙酰胺
向在四氢呋喃(3mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50mg，102umol，甲酸)的溶液中添加三乙胺(31.7mg，314umol)、碘化钾(33.8mg，203umol)和2-氯-N-甲基-乙酰胺(10mg，93umol)。将混合物在25℃下搅拌20小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：15％-42％，8min)纯化，以得到呈白色固体的2-[3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-N-甲基-乙酰胺(17.9mg，34.6umol，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.31(s,1H),8.71(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(br d,J＝3.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),4.48(d,J＝7.2Hz,2H),3.36(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(s,2H),2.93-2.85(m,1H),2.58(d,J＝4.4Hz,3H),2.48(s,3H)；m/z ES+[M+H]+517.1。
实施例147.1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(55mg，123umol)的溶液中添加碳酸钾(55.0mg，398umol)、1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯-乙酮(16mg，120umol)和碘化钾(55.0mg，331umol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：15％-45％，8min)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，8min)重新纯化，以得到呈灰白色固体的1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(10.0mg，18.4umol，14％，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H),4.10(t,J＝7.6Hz,2H),3.81(t,J＝7.6Hz,2H),3.40(t,J＝7.6Hz,2H),3.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.10(s,2H),2.99-2.87(m,1H),2.49(br s,3H),2.23-2.10(m,2H)；m/z ES+[M+H]+543.1。
实施例148.2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
向在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(60mg，122umol，甲酸)的溶液中添加磷酸钠(58mg，354umol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(18.0mg，120umol)。将混合物在40℃下搅拌2.5小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：15％-42％，8min)纯化，以得到呈白色固体的2-[3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(29.8mg，53.3umol，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),4.46-4.38(m,3H),4.28(t,J＝8.0Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.55(d,J＝4.4Hz,1H),3.32(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.48(s,3H)；m/z ES+[M+H]+559.1。
实施例149.2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙腈的合成
步骤1.2-(3-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙腈
向在乙腈(2mL)中的2-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(55mg，112umol，甲酸盐)的溶液中添加碳酸钾(33mg，239umol)和2-溴乙腈(11mg，91.7umol，6.1μL)。将混合物在25℃下搅拌4小时。在完成后，将混合物用水(2mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(4mL×3)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝12:1)纯化，以得到呈灰白色固体的2-[3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙腈(34.9mg，72umol，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.51-12.16(m,1H),9.28(s,1H),8.72(s,1H),8.34(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.36-7.13(m,2H),6.94(d,J＝6.4Hz,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),3.39-3.35(m,2H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H),3-2.87(m,1H),2.49(s,3H)；m/z ES+[M+H]+485.1。
实施例150.1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮的合成
步骤1.1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
在25℃下，向在四氢呋喃(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，200μmol)的溶液中添加氢化钠(25mg，630μmol,60％在矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯-乙酮(38mg，290μmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时。在完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]
氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酮(220mg，粗品)。m/zES+[M+H]+604.3。
步骤2.1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
将在三氟乙酸(2mL)中的1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酮(200mg，330μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酮(17.8mg，37.6μmol，11.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.40-12.18(m,1H),9.33(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.43(m,1H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),7.27-7.14(m,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),4.99(s,2H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),3.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.49-2.47(m,3H),2.35-2.20(m,2H)；m/zES+[M+H]+474.1。
实施例151.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
在25℃下，向在四氢呋喃(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，295μmol)的溶液中添加氢化钠(17.7mg，443umol，60％在矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(66.4mg，443μmol))。将所得的混合物在60℃下搅拌1.5小时。在完成后，将反应混合物在25℃下用水(20mL)淬灭。然后将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％氢氧化铵条件)纯化，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]
吡唑-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(80.0mg，129μmol，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9(d,J＝4.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),5.50(s,1H),5.41(s,1H),4.88(s,2H),4.75-4.65(m,1H),4.42-4.29(m,2H),4.10-3.93(m,2H),3.58-3.49(m,2H),2.67(d,J＝2.4Hz,3H),0.94-0.85(m,2H),-0.04(d,J＝16.0Hz,9H)。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
将在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(75.0mg，120μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：14％-44％，8min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(22.1mg，45μmol，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.44-12.15(m,1H),9.33(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.06-7.89(m,1H),7.58-7.43(m,1H),7.38-7.14(m,2H),7-6.89(m,1H),5.80(d,J＝6.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.58-4.46(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.70-3.62(m,1H),2.49(s,3H)；m/z ES+[M+H]+490.1。
实施例152.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
向在乙腈(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)的溶液中添加碳酸铯(200mg，614umol)、碘化钾(70mg，422umol)和2-溴乙酰胺(30.0mg，218umol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物用水(3mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺(110mg，粗品)。m/zES+[M+H]+564.2。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将在三氟乙酸(3mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺(110mg，195umol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：8％-38％，7min)纯化，以得到呈白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺(45.5mg，105μmol，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.34(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,2H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),4.92(s,2H),2.54(s,3H)；m/z ES+[M+H]+434.0。
实施例153.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向在四氢呋喃(20mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(500mg，986μmol)的溶液中添加氢化钠(118mg，2.96mmol，60％在矿物油中)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加2-溴乙酸乙酯(247mg，1.48mmol，164μL)，并将混合物在60℃下搅拌1.5小时。在完成后，将反应混合物在20℃下用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，然后用水(70mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:乙醇＝90:1至80:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(280mg，0.47mmol，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.36-9.34(m,1H),8.73(s,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.54(s,2H),5.24(s,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(t,J＝8.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.79(t,J＝8.0Hz,2H),-0.14(s,9H)；m/zES+[M+H]+593.1。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮
向在乙醇(2mL)中的吡咯烷-3-醇(29.4mg，337μmol)的溶液中添加3,4,6,7,8,9-六氢-2H嘧啶并[1,2-a]嘧啶(46.9mg，337μmol)和2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯(100mg，169μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:乙醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮(38mg，60μmol，36％)。m/zES+[M+H]+634.2。
步骤3.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮
将在三氟乙酸(0.8mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮(35.0mg，55.2μmol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：3％-33％，10min)纯化，以得到呈黄色胶状物的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮(7.7mg，15.3μmol，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.33(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.22(d,J＝2.0Hz,1H),5.17(d,J＝6.8Hz,1H),4.41-4.28(m,1H),3.67-3.60(m,2H),3.42-3.32(m,3H),2.49(s,3H),2.05-1.74(m,2H)；m/z ES+[M+H]+504.1。
实施例154.1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
步骤1.1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇
将在甲醇(2mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁酮(130mg，230μmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(74mg，680μmol)、四异丙醇钛(130mg，450μmol，130μL)和二异丙基乙胺(88mg，680μmol，120μL)的溶液在60℃下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(14mg，230μmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇(25mg，40μmol，17％)。m/zES+[M+H]+632.5。
步骤2.1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)氮杂环丁烷-3-醇
将在三氟乙酸(0.3mL)中的1-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁基]氮杂环丁烷-3-醇(20mg，31μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的1-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]环丁基]氮杂环丁烷-3-醇(8.4mg，16μmol，44％，甲酸盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.35-9.29(m,1H),8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.16-4.70(m,1H),4.34-4.26(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.45(s,1H),3.35-3.30(m,1H),3.22(s,1H),3.02(s,1H),2.69-2.57(m,2H),2.49(s,3H),2.43-2.31(m,2H)；m/z ES+[M+H]+502.1。
实施例155.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，383μmol)的溶液中添加碳酸钾(159mg，1.15mmol)和(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(99.8mg，498μmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％氢氧化铵)纯化，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(区域异构体的混合物、70.0mg，111μmol，28％)。m/zES+[M+H]+625.2。
步骤2.8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
向在三氟乙酸(0.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60.0mg，95.9μmol)的溶液中添加三氟乙酸(923mg，8.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，7min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(区域异构体的混合物、45.0mg，90.9μmol，94％)。m/zES+[M+H]+495.0。
步骤3.8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉和8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(45.0mg，90.9μmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[甲醇-乙腈]；(B％：60％-60％，6min，总运行60min)分离，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(21.3mg，43.0μmol，47％)和呈白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(15.9mg，32.1μmol，34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.80(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.01-6.96(m,1H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),2.77-2.70(m,2H),2.70(s,3H),2.68-2.66(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.52(s,3H)；m/z ES+[M+H]+495.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54-12.11(m,1H),9.32(s,1H),8.44(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),2.90(s,3H),2.73-2.63(m,3H),2.58-2.52(m,2H),2.49(s,3H)；m/z ES+[M+H]+495.0。
实施例156.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向在二氯甲烷(1.5mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(100mg，176μmol)、3-甲氧基吡咯烷(36.0mg，265μmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)丙基-二甲基氨鎓；氯化物(50.8mg，265μmol)的混合物中添加羟基苯并三唑(35.8mg，265μmol)和二异丙基乙胺(68.6mg，530μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酮(110mg，169μmol，96％)。m/zES+[M+H]+648.1。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙-1-酮
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酮(90.0mg，138μmol)的混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：25％-55％，8min)纯化，以得到呈白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酮(23.5mg，45.5μmol，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78-11.97(m,1H),9.34(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(m,1H),5.29-5.13(m,2H),4.11-3.94(m,1H),3.72-3.46(m,4H),3.27(d,J＝16.0Hz,3H),2.49(s,3H),2.13-1.90(m,2H)；m/z ES+[M+H]+518.1。
实施例157.4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物和3-(2-(4-(8-溴-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)四氢噻吩1,1-二氧化物的合成
步骤1.8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-[[6-[5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(30.0mg，54.4μmol)和四氢噻喃-4-基甲基甲磺酸酯(14.9mg，70.7μmol)的溶液中添加碳酸钾(22.6mg，163μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(35.0mg，粗品)。m/zES+[M+H]+667.2。
步骤2.4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中的2-[[6-[5-溴-3-[1-(四氢噻喃-4-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(35.0mg，52.6μmol)的溶液中添加间-氯过苯甲酸(23.5mg，116μmol，85％纯度)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入亚硫酸钠水溶液(20mL)中，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(36.0mg，粗品)。m/zES+[M+H]+697.2。
步骤3.4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物和3-(2-(4-(8-溴-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)四氢噻吩1,1-二氧化物
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-溴-3-[1-[(1,1-二氧代thian-4-基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(36.0mg，51.6μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈白色固体的4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(3.8mg，6.6μmol，13％)和呈白色固体的3-(2-(4-(8-溴-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)四氢噻吩1,1-二氧化物(8.2mg，14.3μmol，28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.28(s,1H),8.70(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.43(m,1H),7.36-7.11(m,2H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H),4.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.14(d,J＝12.0Hz,2H),3.09-3.02(m,2H),2.49-2.48(m,3H),2.31-2.22(m,1H),1.93(d,J＝13.2Hz,2H),1.72(d,J＝12.4Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+569.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.28(s,1H),8.74(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.33-7.14(m,2H),6.97-6.90(m,1H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.27-3.15(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.49-2.48(m,3H),2.34-2.24(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.80(t,J＝10.4Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+569.0。
实施例158.1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇的合成
步骤1.1-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇
向在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197μmol)的溶液中添加碳酸铯(193mg，592μmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(15.6mg，217μmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的1-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(200mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝4.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.70-7.55(m,1H),7.47-7.23(m,2H),7.01(brdd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.67-5.45(m,2H),4.84(s,1H),4.15(s,2H),3.61-3.43(m,2H),2.57(br d,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H),0.79(s,2H),-0.01--0.11(m,4H),-0.12--0.19(m,5H)。
步骤2.1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇
将在三氟乙酸(0.2mL)中的1-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑并
-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(200mg，345μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化，并且然后通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)重新纯化，以得到呈白色固体的1-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(42.4mg，94.4μmol，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66-11.98(m,1H),9.33(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(br d,J＝7.6Hz,1H),7.32(br d,J＝9.2Hz,1H),7.21(br s,1H),6.94(br d,J＝8.8Hz,1H),4.83(br s,1H),4.16(s,2H),2.49-2.49(m,3H),1.14(s,6H)；m/z ES+[M+H]+449.1。
实施例159.8-氯-2-[1-[(3-甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁醇
向在乙醇(1.5mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮(140mg，238μmol)的溶液中添加硼氢化钠(18.0mg，475μmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将反应混合物用水(3mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-2三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1基]甲基]环丁醇(110mg，186μmol，78％)。m/zES+[M+H]+591.1。
步骤2.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃下，向在四氢呋喃(1mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁醇(100mg，169μmol)的溶液中添加氢氧化钠水溶液(10.2mg，254μmol，60wt％)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加碘甲烷(24.0mg，169μmol)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。在0℃下将反应混合物用水(6mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mLx 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(140mg，粗品)。m/zES+[M+H]+605.2。
步骤3.8-氯-2-[1-[(3-甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1.5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3-甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(140mg，231μmol)的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-2-[1-[(3-甲氧基环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(26.3mg，55.4μmol，24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.77-8.66(m,1H),8.35(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(br d,J＝9.2Hz,1H),7.65(br d,J＝8.8Hz,1H),7.38(br d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(br d,J＝8.8Hz,1H),4.37-4.21(m,2H),4-3.70(m,1H),3.17-3.03(m,3H),2.79-2.68(m,1H),2.67(br s,1H),2.62(s,3H),2.33-2.10(m,2H),1.66(br d,J＝8.0Hz,2H)；m/zES+[M+H]+475.1。
实施例160.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(700mg，1.38mmol)和3-甲基丁-2-烯酸乙酯(265mg，2.07mmol，288μL)的溶液中添加碳酸铯(900mg，2.76mmol)。将混合物在25℃下搅拌48小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/9)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯(340mg，455μmol，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.38-9.36(m,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.56-5.52(m,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.51-3.46(m,2H),3(s,2H),2.57-2.54(m,3H),1.73(s,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),0.81-0.75(m,2H),-0.12--0.16(m,9H)。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸
向在甲醇(2.5mL)、四氢呋喃(2.5mL)和水(2.5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酸乙酯(270mg，361μmol，85％纯度)的溶液中添加氢氧化锂一水合物(45.5mg，1.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用柠檬酸水溶液调节至pH～5。将混合物过滤，并收集滤饼，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸(150mg，粗品)。m/zES+[M+H]+607.3。
步骤3.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酸(150mg，247μmol)和氯化铵(132mg，2.47mmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(95.8mg，741μmol，129μL)和2-(7-aza-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(141mg，371μmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺(180mg，粗品)。m/zES+[M+H]+606.3。
步骤4.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺
将在三氟乙酸(1mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酰胺(50.0mg，82.5μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰胺(17.8mg，37.4μmol，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.36(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(s,1H),2.74(s,2H),2.49-2.48(m,3H),1.73(s,6H)；m/z ES+[M+H]+476.1。
实施例161.8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.(3,3-二氟环戊基)甲基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(3mL)中的(3,3-二氟环戊基)甲醇(100mg，735umol)的溶液中添加三乙胺(145mg，1.44mmol，200μL)和甲基甲烷二磺酰氯(104mg，904umol，70μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物用水(3mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的(3,3-二氟环戊基)甲基甲磺酸酯(200mg，粗品)。
步骤2.2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(3,3-二氟环戊基)甲基甲磺酸酯(66.4mg，310umol)和2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197umol)的溶液中添加碳酸钾(75.0mg，543umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物用水(3mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，160μmol，80％)。m/zES+[M+H]+625.2。
步骤3.8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，160umol)的溶液在20℃下搅拌2小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，7min)纯化，并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；(B％：33％-63％，9min)重新纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(27mg，54μmol，34％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60-12(m,1H),9.31(s,1H),8.74(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(br d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(br s,1H),7.01-6.86(m,1H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.64(m,1H),2.49(br s,3H),2.28-1.80(m,5H),1.65-1.53(m,1H)；m/z ES+[M+H]+495.1。
实施例162.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮
向在二氯甲烷(2mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(100mg，177μmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(38.1mg，265μmol)和二异丙基乙胺(68.6mg，531μmol，92.5μL)的溶液中添加3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)丙基-二甲基氨鎓；氯化物(50.9mg，265μmol)和羟基苯并三唑(35.9mg，265μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(121mg，粗品)。m/zES+[M+H]+654.2。
步骤2.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮
将在三氟乙酸(1.8mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(112mg，171μmol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：9％-39％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(41.6mg，79μmol，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.61-12.06(m,1H),9.34(s,1H),8.64(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.31-5.20(m,2H),4.10(t,J＝13.2Hz,1H),3.88-3.73(m,2H),3.59(t,J＝7.6Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),2.49(s,3H),2.46-2.37(m,1H)；m/z ES+[M+H]+524.0。
实施例163.2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(2mL)中的2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(145mg，247μmol)的溶液中添加吡啶氢氟化物(244mg，2.47mmol，0.22mL)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：4％-34％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(26.4mg，57.6μmol，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.78(s,1H),8.43(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.88(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.09-4.91(m,1H),4.69-4.60(m,1H),3.49(d,J＝11.2Hz,1H),3.14(d,J＝11.2Hz,1H),2.87-2.73(m,2H),2.69(s,3H),2.47(s,3H),2.15(s,2H)；m/z ES+[M+H]+458.1。
实施例164.8-环丙基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.4-(4-(8-环丙基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
向在二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，101μmol)、环丙基硼酸(87.1mg，1.01mmol)的溶液中添加XPhos Pd G2(8.0mg，10.1μmol)和碳酸钠(21.5mg，202μmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(4-(8-环丙基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，10.1μmol，99％)。m/zES+[M+H]+696.4。
步骤2.8-环丙基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的4-(4-(8-环丙基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，100μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-环丙基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(12.5mg，26.8μmol，26％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.39-8.22(m,2H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(td,J＝4.8,9.6Hz,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,2H),3.32-3.18(m,2H),2.86(d,J＝5.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.49-2.32(m,4H),1.63(d,J＝3.2Hz,2H),1.06(d,J＝8.8Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+466.1。
实施例165.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮的合成
步骤1.2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮
向在二氯甲烷(2mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙酸(100mg，177μmol)、3-氟吡咯烷盐酸盐(33.3mg，265μmol)和二异丙基乙胺(68.6mg，531μmol，92.5μL)的溶液中添加3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)丙基-二甲基氨鎓；氯化物(50.9mg，265μmol)和羟基苯并三唑(35.9mg，265μmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮(113mg，粗品)。m/zES+[M+H]+636.2。
步骤2.2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮
将在三氟乙酸(1.8mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮(100mg，157μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：11％-31％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮(35.9mg，70.9μmol，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.66-12.12(m,1H),9.34(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.55-5.14(m,3H),3.94-3.81(m,1H),3.75-3.44(m,3H),2.50(s,3H),2.31-2.02(m,2H)；m/z ES+[M+H]+506.0。
实施例166.2-[1-[[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]甲基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[6-[3-[1-[[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]甲基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将在甲醇(1.5mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮(160mg，272μmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(140mg，1.49mmol)和乙酸(1.6mg，27.2μmol)的溶液在25℃下搅拌0.2小时。然后加入氰基硼氢化钠(34.1mg，543μmol)，并将混合物在40℃下搅拌2.8小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠(3mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[3-[1-[[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]甲基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(130mg，206μmol，76％)。m/zES+[M+H]+630.4。
步骤2.2-[1-[[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]甲基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[3-[1-[[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]甲基]吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(120mg，190μmol)的混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈棕色固体的2-[1-[[3-(氮杂环丁烷-1-基)环丁基]甲基]吡唑-4-基]-8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(32.7mg，64.8μmol，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61-10.30(m,1H),9.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝18.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.35(m,2H),7.19(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.34(br dd,J＝7.2,17.6Hz,2H),4.06(br dd,J＝4.0,18.0Hz,2H),3.88(br d,J＝3.6Hz,2H),2.93-2.83(m,1H),2.69(s,3H),2.39-2.23(m,4H),2.18(br t,J＝7.2Hz,2H),2-1.91(m,1H)；m/z ES+[M+H]+500.1。
实施例167.8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.4-((4-(8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，1.40mmol)和甲基硼酸(850mg，14.0mmol)的溶液中添加碳酸钠(450mg，4.30mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；di环己基-[3-(2,4,6-tri异丙基苯基)苯基]磷烷(170mg，210μmol)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌8小时。在完成后，将反应混合物过滤。将滤液用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100:1至20:1)纯化，以得到呈白色固体的4-[[4-[8-甲基-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(620mg，907μmol，65％)。m/zES+[M+H]+684.2。
步骤2.8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(6mL)中的4-[[4-[8-甲基-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(620mg，906μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的1.4g粗产物。将100mg的粗产物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：23％-53％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(17.7mg，39.1μmol，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.46-11.82(m,1H),9.22(s,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.87(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,2H),2.90(s,2H),2.69(s,3H),2.47(s,3H),2.45-2.36(m,3H),2.03-1.89(m,1H),1.45(d,J＝10.8Hz,2H),1.18-1.03(m,2H)；m/z ES+[M+H]+454.1。
实施例168.8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.4-(4-(8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
向在二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，144μmol)、甲基硼酸(26.0mg，434μmol)的溶液中添加XPhos Pd G2(11.4mg，14.4μmol)和碳酸钠(46.0mg，434μmol)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(4-(8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，134μmol，93％)。m/zES+[M+H]+670.4。
步骤2.8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的4-(4-(8-甲基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，134μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：7％-37％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(35.0mg，79.6μmol，59％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(dd,J＝5.2,10.0Hz,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,2H),3.32-3.24(m,2H),2.84(s,3H),2.74(s,3H),2.51-2.31(m,4H)；m/z ES+[M+H]+440.1。
实施例169.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在甲醇(5mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(200mg，409μmol)的溶液中添加氰基硼氢化钠(33.4mg，532μmol)、乙酸钠(43.7mg，532μmol)和氧杂环丁烷-3-酮(295mg，4.10mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：31％-61％，8min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(38.7mg，71.1μmol，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.73(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),4.53-4.46(m,2H),4.42-4.36(m,2H),4.31-4.24(m,2H),3.30-3.27(m,1H),2.65(d,J＝10.8Hz,2H),2.48(s,3H),1.88-1.76(m,2H),1.74-1.63(m,4H),1.28-1.14(m,3H)；m/z ES+[M+H]+544.1。
实施例170.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)奎宁环的合成
步骤1.2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙醇
向在乙腈(3mL)中的4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，136μmol)的溶液中添加盐酸(6M,1mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL)稀释并且用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙醇(90mg，粗品)。m/zES+[M+H]+634.3。
步骤2.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)奎宁环
将在氢溴酸(4.47g，26.5mmol，3mL、48％)中的2-[4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-4-哌啶基]乙醇(80.0mg，126μmol)的溶液在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：21％-51％，10min)纯化并且通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Shim-packC18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-10％，10min)重新纯化，以得到呈橙色胶状物的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)奎宁环(13.0mg，22.7μmol，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),9.48-9.36(m,2H),8.37(s,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.80(s,2H),3.16(d,J＝10.4Hz,2H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.83-2.70(m,2H),2.49(s,3H),2.23(s,2H),2.06(d,J＝9.2Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+486.2。
实施例171.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(200mg，409μmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(158mg，1.23mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(142mg，614μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：10％-40％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(31.8mg，55.8μmol，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.73(s,1H),8.35(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.11-3.05(m,2H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.31-2.20(m,2H),1.80(d,J＝5.2Hz,2H),1.68(d,J＝8.8Hz,2H),1.22(s,3H)；m/z ES+[M+H]+570.1。
实施例172.3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环丁胺的合成
步骤1.3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环丁胺
向在甲醇(1.5mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]环丁酮(120mg，204μmol)的溶液中添加N-甲基甲胺盐酸盐(94.7mg，1.16mmol)和乙酸钠(167mg，2.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.2小时。然后加入氰基硼氢化钠(32.0mg，509μmol)，并将混合物在40℃下搅拌1.8小时。反应混合物在25℃下用饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭，然后用水(3mL)稀释并且用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环丁胺(80mg，129μmol，63％)。m/zES+[M+H]+618.3。
步骤2.3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环丁胺
将在三氟乙酸(1mL)中的3-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环丁胺(70mg，113μmol)的混合物在25℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的3-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-N,N-二甲基-环丁胺(26.7mg，54.7μmol，48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),8(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),4.46-4.32(m,2H),3.84-3.56(m,1H),2.82(s,3H),2.80-2.77(m,6H),2.74-2.60(m,1H),2.57-2.44(m,2H),2.16-2.03(m,2H)；m/z ES+[M+H]+488.1。
实施例173.2-(1-((2,6,8-三氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((5-亚甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，986μmol)和2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(389mg，1.97mmol)的混合物中添加碳酸铯(964mg，2.96mmol)。将混合物加热到100℃，并且搅拌4小时。在完成后，在20℃下将反应混合物用水(50mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水(5mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(600mg，866μmol，88％)。m/zES+[M+H]+623.2。
步骤2.(5-(溴甲基)-2-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇
向在甲苯(5mL)中的8-氯-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(200mg，321μmol)和2-(溴甲基)-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(128mg，642μmol)的混合物或者添加p-甲苯磺酸(11.1mg，64.2μmol)。然后将混合物加热到100℃，并且搅拌16小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的[5-(溴甲基)-2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-5-基]甲醇(90mg，144μmol，45％)。m/zES+[M+H]+601.3。
步骤3.2-(1-((2,6,8-三氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((5-亚甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在四氢呋喃(4mL)中的[5-(溴甲基)-2-[[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-5-基]甲醇(70mg，117μmol)的混合物中添加氢氧化钠水溶液(18.7mg，468μmol，60wt％)。将混合物加热到60℃，并且搅拌2小时。在完成后，在0℃下将反应混合物通过添加水(5mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(2mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)和then repurified by prep-HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：27％-57％，10min)纯化，以得到呈白色固体的2-(1-((2,6,8-三氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(8.5mg，16.4μmol，14％)和呈黄色固体的化合物8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((5-亚甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(19.8mg，40.6μmol，35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(br d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(br s,1H),6.97(br d,J＝8.4Hz,1H),4.95(t,J＝5.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.40-4.27(m,4H),4.11(s,2H),3.75(br d,J＝11.2Hz,2H),2.51(s,3H)；m/zES+[M+H]+519.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.70-8.63(m,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(br d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(br s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.14(t,J＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.41-4.33(m,4H),3.93-3.78(m,2H),2.49(br s,3H)；m/zES+[M+H]+489.1。
实施例174.1-[4-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-1-哌啶基]丙-1-酮的合成
步骤1.1-[4-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-1-哌啶基]丙-1-酮
向在四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(120mg，245μmol)的溶液中添加碳酸氢钠(61.9mg，737μmol)和丙酰基氯(45.5mg，491μmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的1-[4-[2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]-1-哌啶基]丙-1-酮(44.6mg，82.0μmol，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46-12.05(m,1H),9.30(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.42(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.11(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,1H),4.32-4.24(m,2H),3.82(d,J＝12.0Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.54-2.51(m,1H),2.49-2.49(m,3H),2.31-2.24(m,2H),1.89-1.69(m,4H),1.56-1.41(m,1H),1.24-1(m,2H),0.99-0.94(m,3H)；m/z ES+[M+H]+544.1。
实施例175.2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉的合成
步骤1.2-[[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[5-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394μmol)、(3,3-二氟环丁基)甲基甲磺酸酯(94.8mg，473μmol)的溶液中添加碳酸钾(164mg，1.18mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(250mg，粗品)。m/zES+[M+H]+611.1。
步骤2.2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-甲基-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将在二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中的甲基硼酸(245mg，4.09mmol)、2-[[5-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(250mg，409μmol)、XPhos Pd G2(32.2mg，40.9μmol)、碳酸钠(130mg，1.23mmol)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2小时。过滤反应混合物并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-甲基-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(160mg，261μmol，64％)。m/zES+[M+H]+591.1。
步骤3.2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[5-[3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-5-甲基-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(160mg，271μmol)的溶液在25℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-8-甲基-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(59.3mg，128μmol，47％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.22(m,1H),8.74(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),6.98(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.37(br d,J＝5.2Hz,2H),2.68(s,6H),2.55(s,3H),2.53-2.51(m,2H)；m/z ES+[M+H]+461.1。
实施例176.2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的8-溴-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(50.0mg，95.2μmol)和甲基硼酸(57.0mg，952μmol)的溶液中添加碳酸钠(30.3mg，286μmol)和XPhos Pd G2(11.2mg，14.3μmol)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：17％-47％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(11.0mg，23.9μmol，25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.08(s,1H),8.56(s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,2H),2.76-2.64(m,6H),2.57(s,3H),2.49(dd,J＝6.8,14.0Hz,2H)；m/z ES+[M+H]+461.1。
实施例177.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，84.7μmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(21.9mg，169μmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(23.6mg，102μmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在完成后，过滤混合物，并且将滤液通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，74.4μmol，88％)。m/zES+[M+H]+672.5。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50.0mg，74.4μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：18％-48％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(20.3mg，37.4μmol，49％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(d,J＝3.6Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),4.40-4.10(m,1H),3.25-3.06(m,4H),2.71-2.61(m,5H),2.30-2.07(m,4H)；m/zES+[M+H]+542.1。
实施例178.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(832mg，1.64mmol)的溶液中添加碳酸钾(681mg，4.93mmol)和4-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(480mg，1.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，粗品)。m/zES+[M+H]+718.2。
步骤2.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的4-[2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，139umol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：5％-35％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(26.1mg，53.6umol，38％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),3.02-2.92(m,2H),2.60(s,3H),2.03-1.93(m,4H),1.70-1.62(m,1H),1.52-1.41(m,2H)；m/z ES+[M+H]+488.1。
实施例179.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(200mg，409μmol)的溶液中添加多聚甲醛(123mg，4.10mmol)和甲酸(196mg，4.10mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色胶状物的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]喹喔啉(26.6mg，53.0μmol，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.74(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),4.31-4.26(m,2H),3.54-3.29(m,2H),3.13(d,J＝11.6Hz,2H),2.50(s,3H),2.49(s,3H),1.83(d,J＝6.0Hz,4H),1.42-1.27(m,3H),4.17-4.14(m,3H),3(s,3H),2.75-2.61(m,2H),1.70-1.64(m,4H),1.53-1.46(m,1H),1.43(s,9H),1.41-1.34(m,1H),1.18-1.08(m,2H)；m/z ES+[M+H]+502.1。
实施例180.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，986μmol)、4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.53g，4.93mmol)、碳酸铯(642mg，1.97mmol)的溶液在100℃下搅拌1小时。然后添加4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(920mg，2.96mmol)并且将混合物在100℃下搅拌1小时。此外，添加4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(920mg，2.96mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈黄色固体的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg，463μmol，47％)。m/zES+[M+H]+690.2。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(5mL)中的4-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg，463μmol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(150mg，0.324mmol，70％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),4.73(tt,J＝4.8,10.0Hz,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,2H),3.32-3.22(m,2H),2.81(s,3H),2.53-2.29(m,4H)；m/z ES+[M+H]+460.1。
步骤3.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，109μmol)的溶液中添加多聚甲醛(32.6mg，1.09mmol)和甲酸(52.2mg，1.09mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。在完成后，将混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex SynergiC18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：0％-29％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(36.2mg，0.076mmol，70％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.64(s,1H),8.38(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.70-4.54(m,1H),3.60(d,J＝12.4Hz,2H),3.25–3.10(m,2H),2.88(s,3H),2.58(s,3H),2.45–2.35(m,4H)；m/z ES+[M+H]+474.1。
实施例181.8-氯-2-(1-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394μmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(123mg，433μmol)的溶液中添加碳酸铯(257mg，789μmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(210mg，314μmol，80％)。m/zES+[M+H]+662.3。
步骤2.2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二氯甲烷(5mL)中的3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(190mg，287μmol)的溶液中添加三氟乙酸(770mg，6.75mmol，0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用碳酸氢钠(30mL)稀释并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(300mg，粗品)。m/zES+[M+H]+562.2。
步骤3.8-氯-2-(1-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在二氯甲烷(5mL)中的2-[[6-[3-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-氯-喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg，534μmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(207mg，1.60mmol，279μL)。然后在0℃下添加乙磺酰基氯(103mg，800μmol，75.7μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-2-(1-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(350mg，粗品)。m/zES+[M+H]+654.3。
步骤4.8-氯-2-(1-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(350mg，535μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(48.0mg，91.2μmol，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.55–5.45(m,1H),4.42-4.29(m,4H),3.26(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),2.49(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z ES+[M+H]+524.0。
实施例182.1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
步骤1.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二甲基亚砜(10mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(500mg，986μmol)和3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(551mg，1.97mmol)的溶液中添加碳酸铯(964mg，2.96mmol)和碘化钾(164mg，986μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物通过添加水(0.2mL)淬灭，并在减压下浓缩，并且将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，80-90％乙腈，8min)纯化，以得到呈橙色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg，0.62mmol，57％)。m/zES+[M+H]+690.3。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(165mg，239μmol)的溶液在30℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈橙色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(110mg，粗品)。m/zES+[M+H]+460.1。
步骤3.1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
向在二氯甲烷(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，217μmol)的溶液中添加三乙胺(66.0mg，652μmol，90.8μL)和乙酰氯(15.4mg，196μmol，14.0μL)。将混合物在0℃下搅拌20min。然后添加乙酰氯(17.0mg，217μmol，15.5μL)并且将混合物在0℃下搅拌10min。此外，添加乙酰氯(17.0mg，217μmol，15.5μL)并且将混合物在0℃下搅拌10min。在完成后，将反应混合物用甲醇(0.2mL)淬灭，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：PhenomenexLuna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：13％-43％，10min)纯化，以得到呈灰白色的1-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(45.6mg，0.091mmol，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br s,1H),9.33(d,J＝6.8Hz,1H),8.80(d,J＝7.2Hz,1H),8.41(d,J＝11.6Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(br d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.68-4.43(m,1H),4.36-4.16(m,1H),4.08(dd,J＝3.6,12.8Hz,0.5H),3.82(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.54(dd,J＝13.2,10.0Hz,0.5H),3.16–3(m,1H),2.85-2.77(m,0.5H),2.49(s,3H),2.26-2.12(m,2H),2.06(d,J＝4.4Hz,3H),1.88-1.77(m,1H),1.68-1.46(m,1H)；m/z ES+[M+H]+502.1。
实施例183.2-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
步骤1.2-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
向在乙腈(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，197μmol)的溶液中添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(30.0mg，197μmol)和2-(1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(40.0mg，214μmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-乙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]乙腈(120mg，粗品)。m/zES+[M+H]+693.1。
步骤2.2-(3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[3-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-乙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]乙腈(70.0mg，100μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：22％-52％，8min)纯化，以得到呈灰色固体的2-[3-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-乙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]乙腈(18.7mg，0.033mmol，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(br s,1H),9.38(s,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.92(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,2H),4.28(d,J＝9.2Hz,2H),3.71(s,2H),3.40-3.20(m,2H),2.51(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z ES+[M+H]+563.0。
实施例184.8-氯-2-(1-(2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯
向在二氯甲烷(1mL)中的2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙-1-醇(260mg，2.28mmol)的溶液中添加三乙胺(921mg，9.11mmol)和甲磺酰基氯(782mg，6.83mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(100mg，520μmol，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04-5.92(m,1H),5.84-5.81(m,1H),5.10-4.91(m,1H),4.75-4.61(m,2H),4.39(dd,J＝5.6,7.2Hz,2H),3.04(s,3H),2.21-2.09(m,1H),2-1.83(m,1H)。
步骤2.8-氯-2-(1-(2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(100mg，197μmol)的溶液中添加2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(53.0mg，276μmol)和碳酸钾(81.7mg，591μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物倒入水(20mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。经有机层通过盐水(30mL x 3)洗涤，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-2-(1-(2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(80mg，132μmol，67％)。m/zES+[M+H]+603.2。
步骤3.8-氯-2-(1-(2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的8-氯-2-(1-(2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(80mg，132μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：14％-44％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-(2-(2,5-二氢呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(38.9mg，82.1μmol，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.74(s,1H),8.36(s,1H),8(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),7.14(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.02(dd,J＝1.6,6.2Hz,1H),5.95-5.82(m,1H),4.85–4.75(m,1H),4.67-4.45(m,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.25-2.10(m,1H),2.07-1.89(m,1H)；m/z ES+[M+H]+473.1。
实施例185.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物的合成
步骤1.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
在0℃下，向在二氯甲烷(4mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(0.20g，322μmol)的混合物中添加3-氯过氧苯甲酸(144mg，708μmol，85％纯度)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入亚硫酸钠水溶液(20mL)中，并用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝60/1至20/1)纯化，以得到呈白色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(170mg，0.26mmol，64％)。m/zES+[M+H]+653.3。
步骤2.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
将在三氟乙酸(2mL)中的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.17g，260μmol)的溶液在15℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈白色固体的4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(40.0mg，76.5μmol，29％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 9.21(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.30-3.20(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.73(s,3H),2.51-2.40(m,2H),2.26-2.13(m,2H),1.98-1.87(m,1H)；m/z ES+[M+H]+523.0。
实施例186.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(四氢噻喃-4-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60mg，96.5μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，10min)纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-(四氢噻喃-4-基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉(18.04mg，0.037mmol，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.76(s,1H),8.37(s,1H),8(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.31-4.12(m,2H),2.88-2.75(m,3H),2.63(s,3H),2.60-2.58(m,1H),2.16-1.92(m,3H),1.96-1.86(m,1H),1.65-1.26(m,1H)；m/z ES+[M+H]+491.0。
实施例187.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在四氢呋喃(5mL)中的(3S,4S)-4-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，282μmol)的溶液中添加吡啶氢氟化物(1.10g，11.1mmol，1mL)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(67.1mg，127μmol，45％，甲酸盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.12-4.89(m,1H),4.75-4.64(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.17(d,J＝10.4Hz,1H),2.91-2.74(m,2H),2.48(s,3H),2.20–2.12(m,2H)；m/z ES+[M+H]+478.1。
实施例188.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((4-(甲基硫基)环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((4-(甲基硫基)环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(4-甲基硫烷基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(20mg，30.8μmol)的溶液在25℃下搅拌10min。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：22％-52％，10min)t纯化，以得到呈白色固体的8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-2-[1-[(4-甲基硫烷基环己基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉(9.6mg，18.5μmol，60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.61-8.48(m,1H),8.41-8.28(m,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.23-4.04(m,2H),2.58(s,3H),2.13–2.08(m,1H),2.06(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.95-1.66(m,4H),1.61-1.42(m,3H),1.28-1.11(m,1H)；m/z ES+[M+H]+519.1。
实施例189.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在二氯甲烷(30mL)中的3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，24.84mmol)和三乙胺(5.03g，49.7mmol，6.92mL)的混合物中添加甲磺酰氯(3.13g，27.3mmol，2.12mL)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在0℃下通过添加水(50mL)淬灭，并且然后用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.9g，粗品)。
步骤2.3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二甲基亚砜(10mL)中的8-氯-2-(1H-吡唑-4-基)-7-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(500mg，0.99mmol)和3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(551mg，1.97mmol)的溶液中添加碳酸铯(964mg，2.96mmol)和碘化钾(164mg，0.99mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物通过添加水(0.2mL)淬灭，并在减压下浓缩，并且残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件，80-90％乙腈，8min)纯化，以得到呈黄色固体的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg，0.56mmol，57％)。m/zES+[M+H]+690.4。
步骤3.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的3-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，145μmol)的溶液在30℃下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈橙色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(67mg，粗品)。
步骤4.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(67.0mg，146μmol)的溶液中添加甲酸(140mg，2.91mmol)和多聚甲醛(87.5mg，2.91mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(46.4mg，0.098mmol，67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.94-4.91(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.45–3.35(m,1H),3.32–3.20(m,1H),2.97(s,3H),2.63(s,3H),2.35-2.19(m,2H),2.20–2.10(m,1H),2.05-1.91(m,1H)；m/zES+[M+H]+474.1。
实施例190.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-(1-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(70.0mg，114μmol)的溶液中添加甲酸(109mg，2.27mmol)和多聚甲醛(68.2mg，2.27mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(70.0mg，粗品)。m/zES+[M+H]+630.2。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(70.0mg，111μmol)的溶液在20℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：3％-33％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(44.1mg，0.088mmol，79％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.42–4.25(m,1H),4.20–3.95(m,2H),3.19-2.98(m,1H),2.94(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.65(s,3H),2.64-2.62(m,1H),2.26-2.10(m,2H),2–1.85(m,1H),1.75-1.48(m,1H)；m/z ES+[M+H]+500.1。
实施例191.8-氯-2-(1-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和8-氯-2-(1-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.3,3-二氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷(10mL)中的3,3-二氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.99mmol)的溶液中添加三乙胺(604mg，5.97mmol)和甲磺酰基氯(341mg，2.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，用碳酸氢钠溶液(10mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的3,3-二氟-4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58-4.52(m,1H),4.35-4.15(m,3H),3.04(s,3H),2.85–2.75(m,1H),2.44-2.24(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.46(s,9H),1.43-1.38(m,1H)。
步骤2.4-((4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394μmol)的溶液中添加碳酸钾(163mg，1.18mmol)和3,3-二氟-4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(155mg，473μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(80.0mg，0.11mmol，20％)。m/zES+[M+H]+740.3。
步骤3.8-氯-2-(1-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(4mL)中的4-[[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.0mg，94.5μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(22.2mg，0.044mmol，42％，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.79(s,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.98-6.89(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.36-4.24(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.87-2.64(m,2H),2.49(s,3H),1.72-1.44(m,2H)；m/z ES+[M+H]+510.0。
步骤4.8-氯-2-(1-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(80.0mg，156μmol)的溶液中添加甲酸(75.3mg，1.57mmol)和多聚甲醛(47.11mg，1.57mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(28.5mg，0.054mmol，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.77(s,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.98-6.89(m,1H),4.64-4.53(m,1H),4.29-4.18(m,1H),3.32–3.28(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.74(d,J＝11.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.37-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.04-1.87(m,1H),1.60-1.38(m,2H)；m/z ES+[M+H]+524.1。
实施例192.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(170mg，335umol)的溶液中添加碳酸钾(139mg，1.01mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(57mg，335umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将混合物用水(8mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(300mg，粗品)。m/z ES+[M+H]+604.1。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(100mg，165umol)的溶液在25℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：2％-32％，7min)纯化，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(30mg，0.063mmol，38％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.05-7(m,1H),4.70(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.15–3(m,4H),2.66(s,3H),2(br t,J＝6.4Hz,4H)；m/z ES+[M+H]+474.1。
实施例193.6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-5-腈的合成
步骤1.4-[[4-(7-溴喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的7-溴-2-氯-喹喔啉(0.250g，1.03mmol)和4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg，1.10mmol)的混合物中添加乙酸钾(302mg，3.08mmol)和环戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯钯；iroN(Ⅱ)(75.1mg，103umol)。将混合物在氮气下在60℃下搅拌12小时。将混合物用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:2)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-(7-溴喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，470μmol，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.41-8.04(m,3H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.21-4.08(m,4H),2.79-2.64(m,2H),2.26-2.14(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.46(s,9H),1.31-1.26(m,2H)；m/z ES+[M+H]+472.1。
步骤2.4-((4-(7-羟基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在二噁烷(280mL)和水(140mL)中的4-[[4-(7-溴喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.0g，58.0mmol)的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(5.30g，5.8mmol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2.50g，5.80mmol)和氢氧化钾(32.0g，0.58mol)。将混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后在氮气下在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(500mL)稀释，并用二氯甲烷(300mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(7-羟基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g，48.9mmol，84％)。m/zES+[M+H]+410.0。
步骤3.4-((4-(8-溴-7-羟基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向在乙腈(10mL)中的4-[[4-(7-羟基喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.22mmol)的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(196mg，1.10mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下小心地浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-溴-7-羟基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(490mg，0.97mmol，79％)。m/zES+[M+H]+488.0。
步骤4.4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在1,2-二氯乙烷(6mL)中的4-[[4-(8-溴-7-羟基-喹喔啉-2-基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(245mg，502μmol)和[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]硼酸(307mg，1mmol)的溶液中添加乙酸铜(109mg，602μmol)、分子筛(500mg)和碳酸铯(409mg，1.25mmol)。将混合物在氮气下在15psi下在60℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝1/0至40/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-((4-(8-溴-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，285μmol，28％)。m/zES+[M+H]+750.1。
步骤5.[/g1]4-((4-(8-氰基-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-[[4-[8-溴-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，134μmol)和丙二腈(17.64mg，267μmol，16.8μL)的溶液中添加碘化铜(12.7mg，66.8μmol)、4-二叔-丁基膦基-N,N-二甲基-苯胺；二氯钯(1.89mg，2.67μmol)、1,10-菲咯啉(6.02mg，33.39μmol)、叔丁醇钠(25.7mg，267μmol)和氟化钾(15.5mg，267μmol)。将混合物在氮气下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100/1至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的8-氯-7-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(50mg，60.3μmol，45％)。m/zES+[M+H]+695.1。
步骤6.6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-5-腈
将在三氟乙酸(1mL)中的4-[[4-[8-氰基-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，60.3μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-5-腈(40mg，粗品，三氟乙酸)。m/zES+[M+H]+465.0。
步骤7.6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-5-腈
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的6-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]-3-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-5-腈(40mg，69.14μmol，三氟乙酸)的溶液中添加甲醛水溶液(56.1mg，691μmol，51μL、37％)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(73.3mg，346μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：1％-30％，10min)纯化，以得到呈黄色固体的6-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-5-腈(9.0mg，18.8μmol，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),8.19(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.17(d,J＝7.2Hz,2H),2.89(d,J＝11.2Hz,2H),2.49(s,3H),2.26(s,3H),2.06(t,J＝10.4Hz,2H),1.97-1.87(m,1H),1.54(d,J＝11.6Hz,2H),1.39-1.26(m,2H)；m/z ES+[M+H]+479.2。
实施例194.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
步骤1.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，295μmol)的溶液中添加碳酸钾(122mg，887μmol)和2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮(50.0mg，338μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(200mg，粗品)。m/zES+[M+H]+618.2。
步骤2.2-(4-(8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
将在三氟乙酸(5.5mL)中的2-[4-[8-氯-7-[2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]氧基-喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(200mg，323μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：12％-42％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的2-[4-[8-氯-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(39.3mg，0.081mmol，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-7(m,1H),5.19(s,2H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.01-1.88(m,2H),1.85-1.76(m,2H)；m/z ES+[M+H]+488.1。
实施例195.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
向在二氯甲烷(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(4-哌啶基甲基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(50mg，82.8μmol)的溶液中添加二异丙基乙胺(53.48mg，414μmol，72μL)。然后，在0℃下添加2-氯乙烷磺酰基氯(13.49mg，82.8μmol，9μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-氯-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(60mg，粗品)。m/zES+[M+H]+694.2。
步骤2.8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
将在三氟乙酸(1mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(1-乙烯基磺酰基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60mg，86.42μmol)的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：17％-47％，10min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-2-(1-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(6.4mg，11.3μmol，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.78(dd,J＝10.0,16.4Hz,1H),6.16-6.05(m,2H),4.19(d,J＝7.2Hz,2H),3.54(d,J＝12.0Hz,2H),2.64-2.55(m,2H),2.49(s,3H),2.10-1.96(m,1H),1.64(d,J＝11.2Hz,2H),1.38-1.24(m,2H)；m/z ES+[M+H]+564.1。
实施例196.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150mg，295μmol)的溶液中添加碳酸钾(122mg，887μmol)和3-(溴甲基)-1,1-二氟-环丁烷(60.0mg，324μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(180mg，粗品)。m/zES+[M+H]+611.2。
步骤2.8-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
将在三氟乙酸(2mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(140mg，229μmol)的溶液在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：20％-50％，7min)纯化，以得到呈灰白色固体的8-氯-2-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基]喹喔啉(71.3mg，0.15mmol，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),2.76–2.58(m,3H),2.60(s,3H),2.57-2.53(m,1H),2.48-2.41(m,1H)；m/z ES+[M+H]+481.1。
实施例197.8-氯-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和2-(1-((1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉的合成
步骤1.8-氯-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在20℃下，向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-[[6-[5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200mg，394μmol)和2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(155mg，789μmol，119μL)的混合物中一次性添加碳酸铯(3864mg，1.18mmol)。然后将混合物加热至100℃并搅拌4小时。在完成后，在20℃下将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL x3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[[6-[5-氯-3-[1-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(0.25g，0.40mmol，97％)。m/zES+[M+H]+623.4。
步骤2.8-氯-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉和2-(1-((1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉
在20℃下，向在甲苯(5mL)中的2-[[6-[5-氯-3-[1-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑-4-基]喹喔啉-6-基]氧基-2-甲基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(250mg，401μmol)和丙烷-1,3-二醇(61.0mg，802μmol，58μL)的混合物中一次性添加p-甲苯磺酸一水合物(7.6mg，40.1μmol)。然后将混合物加热至120℃并搅拌16小时。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；(B％：15％-45％，10min)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：20％-50％，8min)纯化。将不纯产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；(B％：28％-58％，8min)进一步纯化，以得到呈黄色胶状物的8-氯-2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)氧基](喹喔啉(8.2mg，0.017mmol，4.1％)和呈黄色胶状物的2-(1-((1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)喹喔啉(10.0mg，0.021mmol，5.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br s,1H),9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.91(t,J＝5.6Hz,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.75-3.56(m,2H),3.51-3.40(m,2H),2.49(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H)；m/z ES+[M+H]+493.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.98(t,J＝4.8Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,2H),4.05(dd,J＝4.8,11.2Hz,2H),3.86-3.68(m,2H),2.49(s,3H),2.02-1.77(m,1H),1.38(d,J＝13.6Hz,1H)；m/z ES+[M+H]+477.0。
实施例198.1-[(4-{7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(氧杂环戊烷-3-基)喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+501.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.64(s,1H),8.47(br,1H),8.36(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(m,2H),5.06(quint,J＝9.2Hz,1H),4.41(dd,J＝7.6,8.8Hz,1H),4.37(s,2H),4.31(m,1H),4.22(t,J＝8.4Hz,1H),4.11(q,J＝8.0Hz,1H),2.82(m,1H),2.62(s,3H),2.40(m,1H),0.90(m,4H)。
实施例199.2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+543.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(br,1H),9.20(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(s,1H),4.74(s,2H),4.38(d,J＝5.2Hz,1H),2.67(m,4H),2.50(m,1H),2.53(m,1H),2.47(s,3H),1.35(s,6H)。
实施例200.2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(氧杂环戊烷-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+535.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.58(s,1H),8.34(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(m,2H),5.00(quint,J＝9.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.79-2.60(m,4H),2.58–2.43(m,2H),2.43–2.35(m,1H)。
实施例201.1-({4-[8-(5,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+527.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),5.27(d,J＝2.0Hz,2H),4.34(s,2H),2.60(s,3H),1.46(s,6H),0.86(d,J＝6.4Hz,4H)。
实施例202. 3-{6-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-3-{1-[(1-羟基环丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹喔啉-5-基}-1,3-噁唑烷-2-酮
m/z ES+[M+H]+516.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.62(s,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(m,2H),7.17(dd,J＝8.8,9.2Hz,1H),4.81(m,1H),4.64(q,J＝8.4Hz,1H),4.45–4.32(m,3H),4.16(m,1H),2.62(s,3H),0.86(m,4H)。
实施例203. 1-[(4-{7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(吗啉-4-基)喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+498.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.63(m,4H),3.39(m,4H),2.44(s,3H),0.76(m,4H)。
实施例204.2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(5,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+543.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.52(t,J＝2.0Hz,1H),5.12(d,J＝2.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),2.68(m,4H),2.55(m,1H),2.50(s,3H),1.33(s,6H)。
实施例205.1-({4-[8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+499.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.58(s,1H),8.26(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(br,1H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.72(t,J＝2.0Hz,1H),5.34(m,2H),5.00–4.95(m,2H),2.60(s,3H),0.89(m,4H)。
实施例206.1-[3-(3-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-5-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙-1-酮
m/z ES+[M+H]+556.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝6.8Hz,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝24.8Hz,1H),7.93(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝6.8,9.2Hz,1H),7.15(m,1H),6.90(td,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.45(td,J＝1.6,10.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.73(s,1H),4.54(s,1H),4.37(s,2H),4.32(s,1H),2.68(m,3H),2.54(m,2H),2.47(s,3H),2.01(d,J＝8.4Hz,3H)。
实施例207. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(5,5-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+561.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.70(br,1H),9.22(s,1H),8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(m,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(m,1H),6.55(s,1H),5.17(d,J＝2.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),2.69(m,4H),2.51(m,1H),2.50(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例208. 4-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-1-(甲基imino)-1λ6-噻喃-1-酮
m/z ES+[M+H]+521.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(br,1H),9.33(s,1H),8.78(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.6(m,1H),2.67(s,3H),2.55(m,2H),2.50(s,3H),2.45–2.20(m,6H)。
实施例209. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(呋喃-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+531.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(br,1H),9.25(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),2.70(m,4H),2.52(s,3H)。
实施例210.[4-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基](imino)甲基-λ6-硫酮
m/z ES+[M+H]+537.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.62(s,1H),8.35(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.00(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.45(m,1H),3.99(m,2H),2.98(m,2H),2.91(s,3H),2.57(s,3H),2.35-2.19(m,4H)。
实施例211. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+514.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.69(s,2H),4.38(d,J＝5.2Hz,2H),4.19(s,2h),3.43(m,1H),2.69(m,4H),2.48(s,3H)。
实施例212. 3-(3-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-5-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
m/z ES+[M+H]+614.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.50(d,J＝6.4Hz,1H),8.25(d,J＝3.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(d,J＝16Hz,1H),4.74(s,2H),4.38(d,J＝6.8Hz,2H),4.31(br,2H),2.80–2.65(m,3H),2.62(s,3H),2.49(m,2H),1.48(s,9H)。
实施例213. 4-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-1-亚氨基-1λ6-噻喃-1-酮
m/z ES+[M+H]+507.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.78(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.4Hz,2H),4.74(m,1H),3.34(m,3H),3.16(d,J＝12.4Hz,2H),2.53(m,2H),2.48(s,3H),2.33(d,J＝11.2Hz,2H)。
实施例214.{[4-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基](甲基)氧代-λ6-硫亚烷基}(甲基)胺
m/z ES+[M+H]+551.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.46(m,1H),3.83–3.75(m,2H),3.01(m,2H),2.91(s,3H),2.66(s,3H),2.66(s,3H),2.30–2.15(m,4H)。
实施例215.2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(氧杂环己烷-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+531.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.60–7.53(m,2H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(d,J＝6.8Hz,1H),4.05(ddd,J＝2.8,10.8,28Hz,2H),3.80(t,J＝10.4Hz,2H),3.68–3.50(m,2H),2.80–2.65(m,3H),2.59(s,3H),2.50–2.35(m,2H),2.15(br,2H),1.8(br,2H)。
实施例216. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+589.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),2.68(m,4H),2.52(s,3H),1.40(s,6H),1.36(s,6H)。
实施例217. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+533.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.57(br,1H),9.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.28(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.73(t,J＝1.6Hz,1H),5.20(m,2H),4.80(m,2H),4.37(d,J＝5.0Hz,2H),2.75-2.65(m,4H),2.55-2.51(m,1H),2.50(s,3H)。
实施例218. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+571.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),8.60(s,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.37(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(m,3H),2.46(s,3H),1.36(s,6H),1.34(s,6H)。
实施例219. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+529.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.96(br,1H),4.44(d,J＝2.0Hz,2H),4.37(d,J＝7.2Hz,2H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.80–2.60(m,3H),2.65(s,3H),2.55-2.40(m,2H),2.34(br,2H),2.53–2.35(m,2H)2.14(m,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例220. 8-氯-2-[1-(3,3-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+454.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.77(s,1H),8.40(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.45(m,2H),7.26(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.20(tt,J＝4.4,56.4Hz,1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(s,3H),2.52(m,2H)。
实施例221. 1-[(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷-1-胺
m/z ES+[M+H]+445.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.44(s,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,1H),3.32(t,J＝6.4Hz,1H),2.50(s,3H),1.97–1.87(m,4H)。
实施例222. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(氧杂环己烷-4-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+531.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.57–7.53(m,2H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.35(d,J＝6.4Hz,2H),4.07(dd,J＝2.4,10.8Hz,2H),3.60(m,2H),3.31(s,3H),2.75-2.58(m,3H),2.59(s,3H),2.53–2.35(m,2H)2.14(m,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例223. 3-(3-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-5-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
m/z ES+[M+H]+550.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),9.25(s,1H),8.73(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(m,1H),4.72(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),4.51(m,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),4.30(m,1H),3.93(m,1H),2.73-2.57(m,4H),5.58-2.50(m,1H),2.50(s,3H)。
实施例224. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(1H-咪唑并l-1-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+531.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(br,1H),9.30(m,1H),8.54(s,1H),8.20–8.10(m,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.35–7.05(m,4H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H),2.70–2.60(m,2H),2.52(s,3H)。
实施例225. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(氧杂环丁烷-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+503.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(m,1H),9.22(s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.57(m,2H),2.83(m,2H),2.75-2.65(m,4H),2.55-2.51(m,2H),2.48(s,3H)。
实施例226.N-{1-[(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙基}乙酰胺
m/z ES+[M+H]+488.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.65(s,2H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.35(s,2H),2.50(s,3H),1.75(s,3H),0.98(m,2H),0.71(m,2H)。
实施例227.N-{1-[(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙基}甲磺酰胺
m/z ES+[M+H]+523.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.68(s,2H),8.40(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.37(s,2H),2.96(s,3H),2.79(s,3H),1.01(s,4H)。
实施例228. 2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(3.6二氢-2H-吡喃-4-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+529.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.50(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.83(s,1H),4.38(d,J＝6.8Hz,2H),4.27(d,J＝2.4Hz,2H),3.84(t,J＝5.2Hz,2H),2.72(s,3H),2.80-2.60(m,3H),2.55–2.40(m,4H)。
实施例229. 8-氯-2-(1-{6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基}-1H-吡唑-4-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+506.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.78(s,2H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.98(quint,J＝8.4Hz,1H),2.64(m,8H),2.51(s,3H)。
实施例230. 1-[(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丁烷-1,3-二醇
m/z ES+[M+H]+494.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.56(s,2H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.28(m,1H),2.52(s,3H),2.16(m,2H),2.04(m,2H)。
实施例231. 1-[(4-{7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(1H-咪唑并l-1-基)喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+497.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.50(s,2H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(br,1H),7.42(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),5.61(s,1H),4.26(s,2H),2.52(s,3H),0.71(m,4H)。
实施例232. 8-氯-2-{1-[(1S)-1-(4,4-二氟环己基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+523.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.35(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.28(m,1H),2.56(s,3H),2.10–1.76(m,5H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.45–1.20(m,4H)。
实施例233. 8-氯-2-{1-[(1R)-1-(4,4-二氟环己基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+523.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.28(m,1H),2.56(s,3H),2.10–1.76(m,5H),1.60(d,J＝63.8Hz,3H),1.42–1.24(m,3H),2.15(s,4H)。
实施例234.(2S)-2-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+452.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),5.04(m,1H),4.50(m,1H),3.71(m,2H),2.52(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例235.(2R)-2-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+452.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.70(br,1H),9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),5.04(m,1H),4.50(m,1H),3.72(m,2H),2.53(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例236. 8-氯-2-{1-[(1S)-1-(3,3-二氟环丁基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+512.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(br,1H),9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.38(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.56(quint,J＝6.0Hz,1H),2.8–2.61(m,4H),2.53(s,3H),2.43(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例237. 8-氯-2-{1-[(1R)-1-(3,3-二氟环丁基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+512.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.70(br,1H),9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.38(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),4.56(m,1H),2.8–2.61(m,4H),2.59(s,3H),2.43(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例238. 8-氯-2-{1-[(1-甲氧基环丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+460.9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.27(s,3H),0.84(s,4H)。
实施例239. 8-氯-2-{1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+473.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(d,J＝39.9Hz,1H),9.35(d,J＝4.2Hz,1H),8.89(s,1H),8.45(s,1H),7.97(dd,J＝5.4,9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,31.8Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2,20.5Hz,1H),7.22(dd,J＝2.0,36.3Hz,1H),6.94(ddd,J＝2.2,8.6,13.4Hz,1H),5.84(s,2H),2.51(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例240. 2-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
m/z ES+[M+H]+495.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),9.38(s,1H),8.92(s,1H),8.39(s,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),3.67(s,3H),2.53(s,3H),1.89(s,6H)。
实施例241. 2-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-1-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙-1-酮
m/z ES+[M+H]+532.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),9.33(s,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),5.31(s,2H),4.04(s,3H),3.89–3.77(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.53–3.39(m,1H),3.28(s,3H),3.24–3.01(m,2H),1.99–1.86(m,1H),1.86–1.73(m,1H),1.63–1.44(m,1H),1.44-1.27(m,1H)。
实施例242.1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
m/z ES+[M+H]+545.5；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.02(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),5.32(s,2H),3.65(dd,J＝10.3,22.5Hz,8H),2.58(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例243.2-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
m/z ES+[M+H]+481.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.88(s,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H),1.85(s,6H)。
实施例244.4-[(4-{8-甲磺酰基-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-1λ6-噻烷-1,1-二酮
m/z ES+[M+H]+567.1；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),8.71(s,1H),8.40(d,J＝0.5Hz,1H),8.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.30(d,J＝9.3Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),6.99–6.95(m,1H),4.28(d,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.31(s,3H),3.17(td,J＝13.6,3.4Hz,2H),3.12–3.04(m,2H),2.34–2.26(m,1H),1.97–1.91(m,2H),1.80–1.69(m,2H)。
实施例245.1-(3-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-5-基)吡咯烷-2-酮
m/z ES+[M+H]+530.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.38(d,J＝6.8Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,1H),3.82(m,1H),2.73-2.68(m,4H),2.58(s,3H),2.52–2.51(m,4H),2.17–2.14(m,1H)。
实施例246.(2S)-1-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+452.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(m,1H),5.20–4-98(br,1H),4.19-4.05(m,3H),2.54(s,3H),1.11(d,J＝6.0Hz,1H)。
实施例247.(2S)-1-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+434.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34–12.22(br,1H),9.32(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(br,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.01(br,1H),4.19-4.05(m,3H),2.48(s,3H),1.10(d,J＝5.2Hz,1H)。
实施例248. 4-氯-N-(3-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-5-基)丁酰胺
m/z ES+[M+H]+566.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(br,1H),7.01(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.38(d,J＝7.2Hz,2H),3.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.66(m,4H),2.56(s,3H),2.46(m,2H),2.17(m,2H)。
实施例249. 8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-2-{1-[4-(2,2,2-三氟乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-1H-吡唑-4-基}喹喔啉
m/z ES+[M+H]+586.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08-12.26(br,1H),9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.39(s,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(m,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.57(m,1H),3.59(m,1H),3.40(m,1H),3.01(m,2H),2.53(s,3H),2.35(m,1H),2.25(m,1H),1.88(m,1H),1.36(m,1H),0.67(m,3H),0.51(m,1H)。
实施例250. 3-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+521.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),4.86(q,J＝14.0Hz,1H),2.53(s,3H),1.26(s,3H)。
实施例251.(4r)-6-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇
m/z ES+[M+H]+486.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.01(br,1H),4.88(quint,J＝8.4Hz,1H),4.02(m,1H),2.58-2.54(m,5H),2.46–2.41(m,3H),2.29(m,1H),1.92(m,2H)。
实施例252.(4s)-6-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇
m/z ES+[M+H]+486.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.0(br,1H),4.88(quint,J＝8.4Hz,1H),2.55-2.47(m,5H),2.43(m,3H),1.92(m,2H)。
实施例253.(2S)-2-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+434.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),8.0(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(m,1H),7.16(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.50(m,1H),3.71(m,2H),3.09(m,1H),2.66(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,1H)。
实施例254.(2R)-2-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+434.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.04(br,1H),4.50(m,1H),3.70(m,2H),2.51(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,1H),
实施例255.(4r)-6-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇
m/z ES+[M+H]+504.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.88(quint,J＝8.4Hz,1H),4.03(quint,J＝7.2Hz,1H),2.54(m,5H),2.44(m,3H),2.28(m,1H),1.91(m,2H)。
实施例256.(4s)-6-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-醇
m/z ES+[M+H]+504.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(m,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(quint,J＝8.0Hz,1H),4.03(m,1H),2.17(m,2H),2.52(s,3H),2.45(m,3H),2.28(m,1H),1.92(m,2H)。
实施例257. 1-[(4-{8-碘-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+538.8；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.21(m,1H),4.38(s,2H),2.27(s,3H),0.29(m,4H)。
实施例258.(2R)-1-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+452.9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝9.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),4.22(m,3H),2.60(s,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例259. 1-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+467.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.07(app t,J＝7.9Hz,1H),4.21(s,2H),2.59(s,3H),1.24(s,6H)。
实施例260.(2R)-1-(4-{8-氯-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+434.9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.56(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝3.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.21(m,1H),2.73(s,3H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.24(m,1H),2.73(s,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例261.2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+540.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(br,1H)6.91(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.89(s,2H),4.32(d,J＝6.8Hz,1H),2.69(m,3H),2.55(s,1H),2.44(m,1H),6.41(s,6H)。
实施例262.2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-[(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-(氧杂环戊烷-3-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+517.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H)6.97(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.93(m,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.24(m,1H),4.15(m,1H),4.04(m,1H),2.2(m,4H),2.51(s,3H),2.47(m,2H),2.31(m,1H)。
实施例263. 8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-2-(1-{4-甲基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
m/z ES+[M+H]+518.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7–12.58(br,1H),9.31(s,1H),8.81(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(m,1H),2.95(m,2H),2.56(m,1H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),2.30(m,1H),1.86(m,1H),1.29(m,1H),0.66–0.54(m,3H),0.46(m,1H)。
实施例264. 8-氯-7-[(7-氯-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-2-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹喔啉
m/z ES+[M+H]+514.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11–12.51(br,1H),9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.38(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.12–7.08(m,2H),4.39(d,J＝5.6Hz,1H),2.69(m,3H),2.54(s,3H)。
实施例265. 1-[(4-{7-[(7-氯-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-8-氟喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+464.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.28(s,2H),2.54(s,3H),0.76(m,2H),0.72(m,2H)。
实施例266. 3-[(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]氧杂环丁-3-醇
m/z ES+[M+H]+480.9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),9.25(s,1H),8.51(br,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.37(m,2H)7.12(m,1H),4.83(s,2H),4.66(d,J＝12.4Hz,1H),3.86(s,2H),2.61(s,3H)。
实施例267. 2-(1-{4-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-1H-吡唑-4-基)-8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+504.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.66(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,9.2Hz,1H),4.76(m,1H),3.50(m,1H),3.25(m,1H),2.68(m,1H),2.62(s,3H),2.43(m,1H),2.32(m,1H),1.83(m,1H),1.03–0.98(m,2H),0.92–0.87(m,2H)。
实施例268. 1-[(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丁-1-醇
m/z ES+[M+H]+478.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),5.50(br,1H),4.31(s,2H),2.53(s,3H),2.17-2.13(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.67(m,1H),1.55(m,1H)。
实施例269. 4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-羧酸丙-2-基酯
m/z ES+[M+H]+480.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(br,1H),9.52(s,1H),9.35(s,1H),8.63(d,J＝0.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.11(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),5.24(septet,J＝6.4Hz,2H),2.52(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例270. 2-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇
m/z ES+[M+H]+467.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.68(s,1H),8.39(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),3.83(s,2H),2.61(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例271.(1R,3r)-3-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)环丁-1-醇
m/z ES+[M+H]+465.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.79(s,1H),8.38(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),5.12–5.07(m,1H),4.55–4.49(m,1H),2.75–2.72(m,2H),(s,3H),3.06(s,3H),2.44–2.40(m,2H)。
实施例272.3-(4-{8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]喹喔啉-2-基}-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
m/z ES+[M+H]+506.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(br,1H)9.32(s,1H),8.77(s,1H),8.44(s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),6.88–6.84(m,1H),4.55(m,2H),4.40(m,2H),2.52(s,3H)。
实施例273. 8-氯-7-[(7-氟-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)氧基]-2-[1-({5H,6H,8H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉
m/z ES+[M+H]+530.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.76(s,1H),8.39(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),5.58(s,2H),4.77(s,2H),4.09(m,2H),3.97(m,2H)。
实施例274.示例性化合物的生物活性
以下为描述用于确定本公开的化合物的生物活性的细胞增殖测定的非限制性实例。更具体地，该测定用于评估化合物抑制细胞增殖的能力。
简言之，将SNU-16(FGFR2-扩增)细胞以18,520c/ml mL重悬浮于含有10％热灭活FBS、1％L-谷氨酰胺的RPMI中，并且以一式两份(463c/孔)分配到384孔板中。将UM-UC-14(FGFR3-S249C)细胞以40,000c/ml mL重悬浮于含有10％热灭活FBS、1％L-谷氨酰胺的RPMI中，并且以一式两份(1000c/孔)分配到384孔板中。将DMS-114(FGFR1过表达)细胞以40,000c/ml mL重悬浮于含有10％热灭活FBS、1％L-谷氨酰胺的RPMI中，并且以一式两份(1000c/孔)分配到384孔板中。将RT-112(FGFR3-Tacc3融合物)细胞以40,000c/ml mL重悬浮于含有10％热灭活FBS、1％L-谷氨酰胺的RPMI中，并且以一式两份(1000c/孔)分配到384孔板中。为了确定本公开的化合物对细胞增殖的作用，将SNU-16、UM-UC-14、DMS-114和RT112细胞在存在媒介物对照(DMSO)或本公开的化合物的情况下以不同浓度温育72小时。随后根据由制造商提供的方案，通过使用CellTiterGlo(Promega)对细胞内ATP含量进行发光定量(Envision by Perkin Elmer)来确定对细胞生长的抑制。为了确定IC50值，将媒介物处理的细胞归一化为活细胞，并且使用CDD Vault软件(Collaborative DrugDiscovery、Burlingame、CA)进行分析。
表A1和A2指定各种化合物效能代码：A、B、C或D。根据所述代码,A表示IC50值<20nM；B表示IC50值≥20nM且<100nM；C表示IC50值≥100nM且<400nM；并且D表示IC50值≥400nM。
表A1
表A2
等效形式
以上所附描述中阐述了本公开的一个或多个实施方案的细节。虽然本公开的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料的任何方法和材料，但现在描述了优选方法和材料。本公开的其他特征、目的和优点将从本说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式还包含复数指代物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和公开通过引用并入。
前述说明为仅出于说明的目的而呈现且并不意图将本公开限于所公开的确切形式，而为由随附的权利要求书限制。

Claims (31)

1.一种式(I′)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)或O，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
W4为C(RW4)或N；
RWW4为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W5为C(RW5)或N；
RW5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW6为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝o)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为卤素、氰基、氧代、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、一S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)任选地被一个或多个卤素取代；
R5为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R6为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代；
Z不存在，为H、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)(3至12元杂环烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0；
W1当连接到一个双键和一个单键时为C(RW1)，当连接到两个单键时为N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW1为H；
W2当连接到一个双键和一个单键时为C(RW2)，当连接到两个单键时为N(RW2)或O，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW2为H；
W3为N；
W4为C(RW4)；
RW4为H或卤素；
W5为C(RW5)；
RW5为H或卤素；
W6当连接到一个双键和一个单键时为C(RW6)，当连接到两个单键时为N(RW6)，或者当连接到一个双键和一个单键时为N；
RW6为H或C1-C6烷基；
X1为N；
X2为C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基、NH2、NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为卤素、氧代、NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基或C2-C6烯基任选地被一个或多个卤素取代；
R5为H或C1-C6烷基；
R6为H或卤素；
Y不存在，为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、氧代、氰基、-OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、任选地被-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)取代的C1-C6烷氧基或C3-C12环烷基取代；
Z不存在，为C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、-OH、＝NRZa、NH2、NHRZa、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NRZa)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C2-C6烯基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NRZa、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3至12元杂环烷基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为H、氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基或3至12元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、-OH。
3.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为H、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y不存在或者为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中：
每个独立地表示单键或双键；
n为0或1；
W1当连接到两个单键时为C(RW1)或N(RW1)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW1为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W2当连接到两个单键时为C(RW2)或N(RW2)，或者当连接到一个双键和一个单键时为C或N；
RW2为H、C1-C6烷基或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)；
W3为C或N；
X1为C或N；
X2为N、O或C(RX2)；
RX2为H或C1-C6烷基；
X3为N、O或C(RX3)；
RX3为H或C1-C6烷基；
R1为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R3为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
Y为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
Z为C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZ取代；
每个RZ独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZa取代；
每个RZa独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，其中NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝o)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个RZb取代；并且
每个RZb独立地为氧代、卤素、氰基、-OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C2-C6烯基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中为
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中为
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、氰基或C1-C6烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，R2为H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为卤素、氰基或C1-C6烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为卤素、氰基或C1-C6烷基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为H。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为卤素、氰基或C1-C6烷基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y不存在。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为任选地被一个或多个氧代或-OH取代的C1-C6烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z不存在。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个RZ取代。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自表I和表II中描述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
22.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。
23.一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于在受试者中治疗或预防癌症。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物在制备用于在受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物用于在受试者中治疗或预防癌症的用途。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者先前已经经历至少一轮抗癌疗法。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于所述FGFR2基因或所述FGFR3基因中的至少一个致癌突变。
29.根据权利要求23至27中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于所述FGFR2基因或所述FGFR3基因的过表达。
30.根据权利要求23至27中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症的特征在于FGFR2或FGFR3的至少一个致癌变体。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述癌症为癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、脑癌、乳腺癌、血癌、骨癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、肾脏癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、胃部癌症、软组织癌、喉癌、小肠癌、睾丸癌、肛门癌、外阴癌、关节癌、口腔癌、咽癌或结肠直肠癌。
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