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KR20240006494A - 퀴녹살린 유도체 및 이의 사용 - Google Patents

퀴녹살린 유도체 및 이의 사용 Download PDF

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KR20240006494A
KR20240006494A KR1020237029950A KR20237029950A KR20240006494A KR 20240006494 A KR20240006494 A KR 20240006494A KR 1020237029950 A KR1020237029950 A KR 1020237029950A KR 20237029950 A KR20237029950 A KR 20237029950A KR 20240006494 A KR20240006494 A KR 20240006494A
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KR
South Korea
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alkyl
alkenyl
cancer
halogen
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020237029950A
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English (en)
Inventor
매튜 씨 루카스
페르난도 파딜라
Original Assignee
블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract


(I’)
본 개시는 식 (I’)의 화합물: 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 예를 들어, 암의 치료에 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

퀴녹살린 유도체 및 이의 사용
관련 출원
본 출원은 2021년 2월 5일에 출원된 미국 가출원 제63/146,312호, 2021년 7월 19일에 출원된 제63/223,255호, 및 2021년 9월 9일에 출원된 제63/242,260호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
각각 FGFR2 및 FGFR3 단백질을 암호화하는, 인간 유전자에서의 FGFR2 및 FGFR3의 특이적 돌연변이는 여러 다른 유형의 암과 관련이 있었다. 에르다피티닙 및 페미가티닙과 같은 FDA 승인 약물을 포함하여, 다양한 상이한 FGFR2 및/또는 FGFR3 억제제가 암 치료를 위해 개발되었다. 그러나, 기존의 억제제는 임상에서의 효과를 제한하는 다양한 결함을 나타낸다. 첫째, 기존의 억제제 중 일부는 FGFR2만을 표적으로 하며, FGFR3을 억제하지 못하여, 특정 유형의 암을 치료하는 이들의 능력을 제한한다. 또한, 몇몇 기존 억제제는 또한 FGFR1을 표적으로 하여, 고인산혈증과 같은 용량 제한 독성을 초래한다. 마지막으로, 일부 기존 억제제의 투여 후, 많은 환자에게서 기존의 억제제에 대한 내성을 초래하는, 문지기 돌연변이로 지칭되는, FGFR2 및/또는 FGFR3에서의 추가 돌연변이가 발생한다. 따라서, 당 기술분야에는 특히 FGFR2 및 FGFR3을 표적으로 하는 새로운 요법에 대한 오랜 필요성이 존재한다. 본 개시는, FGFR2 및/또는 FGFR3, 및 FGFR2 및/또는 FGFR3의 과발현 및/또는 종양원성 돌연변이를 가진 환자에서 암을 예방하거나 치료하기 위한 조성물 FGFR2 및 방법을 제공한다.
개요
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I’)의 화합물:
;
(I’)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2) 또는 O이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
W4는 C(RW4) 또는 N이고;
RW4는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W5는 C(RW5) 또는 N이고;
RW5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W6는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW6은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3a로 임의 치환되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R5는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10 아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환되고;
Z는 부재하거나, H, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물:
;
(I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 H, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에서 설명되는 화합물의 동위원소 유도체를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에서 설명되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시예에서, 본 개시는 본원에서 설명되는 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에서 설명되는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본원에서 설명되는 화합물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에서 설명되는 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서에 있어서, 문맥 상 명확하게 달리 표시되지 않는 한 단수 형태는 복수도 포함한다. 본원에서 설명되는 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시를 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 참조로서 통합된다. 본원에 인용된 참고문헌은 본 출원에 대한 선행 기술로서 인정되는 것은 아니다. 충돌이 발생하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 화학 구조와 본원에 개시된 화합물의 명칭 사이에 충돌이 있는 경우, 화학 구조가 우선할 것이다.
본 개시의 다른 특징 및 장점은 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
본 개시의 화합물
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I’)의 화합물:
;
(I’)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2) 또는 O이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
W4는 C(RW4) 또는 N이고;
RW4는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W5는 C(RW5) 또는 N이고;
RW5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W6는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW6은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3a로 임의 치환되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R5는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10 아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환되고;
Z는 부재하거나, H, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물:
;
(I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 H, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I’)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0이고;
W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW1은 H이고;
W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2) 또는 O이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW2는 H이고;
W3은 N이고;
W4는 C(RW4)이고;
RW4는 H 또는 할로겐이고;
W5는 C(RW5)이고;
RW5는 H 또는 할로겐이고;
W6는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW6은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1은 N이고;
X2는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3a로 임의 치환되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 옥소, NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 H 또는 할로겐이고;
Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환되고;
Z는 부재하거나, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZ으로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, -OH이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 측면에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하고, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
변수 n, W 1 , R W1 , W 2 , R W2 , W 3 , W 4 , R W4 , W 5 , R W5 , W 6 , 및 R W6
일부 실시예에서, 각각의 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
일부 실시예에서, 각각의 은 독립적으로 단일 결합을 나타낸다. 일부 실시예에서, 각각의 는 독립적으로 이중 결합을 나타낸다.
일부 실시예에서, n은 0이다. 일부 실시예에서, n은 1이다.
일부 실시예에서, W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이다.
일부 실시예에서, W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이다.
일부 실시예에서, W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이다.
일부 실시예에서, W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이다.
일부 실시예에서, W1은 C(RW1) 또는 N(RW1)이다.
일부 실시예에서, W1은 C(RW1)이다. 일부 실시예에서, W1는 CH이다.
일부 실시예에서, W1은 N(RW1)이다. 일부 실시예에서, W1은 NH이다.
일부 실시예에서, W1은 N(-S(=O)2-(C1-C6 알킬))이다. 일부 실시예에서, W1은 N(-S(=O)2-CH3)이다.
일부 실시예에서, W1는 N이다.
일부 실시예에서, RW1는 H이다.
일부 실시예에서, RW1은 C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, RW1은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, RW1은 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, RW1은 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이다.
일부 실시예에서, W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이다.
일부 실시예에서, W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2)이다.
일부 실시예에서, W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이다.
일부 실시예에서, W2는 C(RW2) 또는 N(RW2)이다.
일부 실시예에서, W2는 C(RW2)이다. 일부 실시예에서, W2는 CH이다.
일부 실시예에서, W2는 N(RW2)이다. 일부 실시예에서, W2는 NH이다.
일부 실시예에서, W2는 N(-S(=O)2-(C1-C6 알킬) )이다. 일부 실시예에서, W2는 N(-S(=O)2-CH3)이다.
일부 실시예에서, W2는 N이다.
일부 실시예에서, RW2는 H이다.
일부 실시예에서, RW2는 C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, RW2는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, RW2는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, RW2는 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, W3는 C이다. 일부 실시예에서, W3는 N이다.
일부 실시예에서, W4는 C(RW4)이다. 일부 실시예에서, W4는 CH이다. 일부 실시예에서, W4는 C(할로겐)이다.
일부 실시예에서, W4는 N이다.
일부 실시예에서, RW4는 H이다.
일부 실시예에서, RW4은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, RW4는 할로겐 또는 시아노이다.
일부 실시예에서, RW4는 할로겐이다. 일부 실시예에서, RW4는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시예에서, RW4는 F이다. 일부 실시예에서, RW4는 Cl이다. 일부 실시예에서, RW4는 Br이다. 일부 실시예에서, RW4는 I이다.
일부 실시예에서, RW4는 시아노이다.
일부 실시예에서, RW4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, RW4는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, RW4는 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, W5는 C(RW5)이다. 일부 실시예에서, W5는 CH이다. 일부 실시예에서, W5는 C(할로겐)이다.
일부 실시예에서, W5는 N이다.
일부 실시예에서, RW5는 H이다.
일부 실시예에서, RW5은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, RW5는 할로겐 또는 시아노이다.
일부 실시예에서, RW5는 할로겐이다. 일부 실시예에서, RW5는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시예에서, RW5는 F이다. 일부 실시예에서, RW5는 Cl이다. 일부 실시예에서, RW5는 Br이다. 일부 실시예에서, RW5는 I이다.
일부 실시예에서, RW5는 시아노이다.
일부 실시예에서, RW5는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, RW5는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, RW5는 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, W6은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이다.
일부 실시예에서, W6은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이다.
일부 실시예에서, W6은 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이다.
일부 실시예에서, W6은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이다.
일부 실시예에서, W6은 C(RW6) 또는 N(RW6)이다.
일부 실시예에서, W6은 C(RW6)이다. 일부 실시예에서, W6는 CH이다.
일부 실시예에서, W6은 N(RW6)이다. 일부 실시예에서, W6은 NH이다.
일부 실시예에서, W6은 N(-S(=O)2-(C1-C6 알킬))이다. 일부 실시예에서, W6은 N(-S(=O)2-CH3)이다.
일부 실시예에서, W6는 N이다.
일부 실시예에서, RW6는 H이다.
일부 실시예에서, RW6은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, RW6은 할로겐 또는 시아노이다.
일부 실시예에서, RW6는 할로겐이다. 일부 실시예에서, RW6은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시예에서, RW6은 F이다. 일부 실시예에서, RW6은 Cl이다. 일부 실시예에서, RW6는 Br이다. 일부 실시예에서, RW6은 I이다.
일부 실시예에서, RW6는 시아노이다.
일부 실시예에서, RW6은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, RW6은 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시예에서, RW6은 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시예에서, RW6은 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, RW1은 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다. 일부 실시예에서, 은 이다.
변수 X 1 , X 2 , R X2 , X 3 , 및 R X3
일부 실시예에서, X1는 C이다. 일부 실시예에서, X1는 N이다.
일부 실시예에서, X2는 N이다. 일부 실시예에서, X2는 O이다.
일부 실시예에서, X2는 C(RX2)이다. 일부 실시예에서, X2는 CH이다. 일부 실시예에서, X2는 C(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, X2는 C(CH3)이다.
일부 실시예에서, RX2는 H이다.
일부 실시예에서, RX2는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, RX2는 CH3이다.
일부 실시예에서, X3는 N이다. 일부 실시예에서, X3는 O이다.
일부 실시예에서, X3은 C(RX3)이다. 일부 실시예에서, X3은 CH이다. 일부 실시예에서, X3은 C(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시예에서, X3은 C(CH3)이다.
일부 실시예에서, RX3은 H이다.
일부 실시예에서, RX3은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, RX3은 CH3이다.
일부 실시예에서, X1은 N이고, X2는 C(RX2)이고, X3은 C(RX3)이다.
일부 실시예에서, X1은 C이고, X2는 C(RX2)이고, X3은 O이다.
일부 실시예에서, 은 이다.
일부 실시예에서, 은 이다.
일부 실시예에서, 은 또는 이다.
일부 실시예에서, 은 이다.
일부 실시예에서, 은 이다.
일부 실시예에서, 은 이다.
변수 R 1 , R 2 , R 3 , R 3a , R 4 , R 5 , 및 R 6
일부 실시예에서, R1은 H이다.
일부 실시예에서, R1은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시예에서, R1은 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, R1은 F이다. 일부 실시예에서, R1는 Cl이다.
일부 실시예에서, R1은 시아노이다.
일부 실시예에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, R1은 CH3이다.
일부 실시예에서, R2는 H이다.
일부 실시예에서, R2는 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 할로겐이다. 일부 실시예에서, R2는 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, R2는 F이다. 일부 실시예에서, R2는 Cl이다.
일부 실시예에서, R2는 시아노이다.
일부 실시예에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, R2는 CH3이다.
일부 실시예에서, R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R3는 H이다.
일부 실시예에서, R3은 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, R3은 NH2이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 -NHC(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -NHC(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, R3은 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, R3은 -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이고, 여기서 -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -C(=O)H이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 -C(=O)(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -C(=O)(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴,은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시는 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, R3은 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, R3은 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시예에서, R3은 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시예에서, R3은 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴,은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, R3은 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C3-C12 시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, R3은 C3-C12 시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, R3은 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 C6-C10 아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 1개 이상의 R3a로 임의 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R3은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R3는 할로겐이다. 일부 실시예에서, R3은 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, R3은 F이다. 일부 실시예에서, R3는 Cl이다.
일부 실시예에서, R3는 시아노이다.
일부 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, R3은 CH3이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a은 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, 또는 -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 시아노이다. 일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 옥소이다. 일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 NH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -NHC(=O)O(C1-C6 알킬)은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -NHC(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -C(=O)(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C6-C10 아릴이다.
일부 실시예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, R4는 H이다.
일부 실시예에서, R4은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시예에서, R4는 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, R4는 F이다. 일부 실시예에서, R4는 Cl이다.
일부 실시예에서, R4는 시아노이다.
일부 실시예에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, R4는 CH3이다.
일부 실시예에서, R5는 H이다.
일부 실시예에서, R5은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시예에서, R5는 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, R5는 F이다. 일부 실시예에서, R5는 Cl이다.
일부 실시예에서, R5는 시아노이다.
일부 실시예에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, R5는 CH3이다.
일부 실시예에서, R6는 H이다.
일부 실시예에서, R6은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, R6은 할로겐이다. 일부 실시예에서, R6은 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, R6은 F이다. 일부 실시예에서, R6는 Cl이다.
일부 실시예에서, R6은 시아노이다.
일부 실시예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, R6은 CH3이다.
변수 Y, Z, R Z , R Za , 및 R Zb
일부 실시예에서, Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10 아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Y는 부재하다.
일부 실시예에서, Y는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10 아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Y는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시예에서, Y는 -CH2-이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 옥소, 시아노, 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 옥소로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 옥소로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 옥소로 임의 치환된 메틸이다.
일부 실시예에서, Y는 옥소로 치환된 메틸이다, 즉, Y는 -C(=O)-이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 시아노로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 시아노로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 시아노로 임의 치환된 메틸이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Y는 1개 이상의 -OH로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 H이다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴,은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 C3-C12 시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C12 시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, Z는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시예에서, Z는 C6-C10 아릴이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, Z는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 시클로프로필이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 시클로부틸이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 시클로헥실이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 임의 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 1개 이상의 RZ로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, Z는 아제티디닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 아제티디닐 또는 옥세타닐은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 아제티디닐 또는 옥세타닐이다.
일부 실시예에서, Z는 아제티디닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 아제티디닐 또는 옥세타닐은 1개 이상의 RZ로 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 여기서 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시예에서, Z는 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 여기서 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 1개 이상의 RZ 로 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 여기서 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시예에서, Z는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 여기서 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐은 1개 이상의 RZ로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬),N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬),N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 RZ는 옥소이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 RZ는 할로겐이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 F이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 Cl이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 시아노이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 =NRZa이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 NHRZa이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 NH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZa로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -S(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 -S(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -S(=NRZa)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 -S(=NRZa)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(=NRZa)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -S(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 -S(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 RZ는 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이고, 여기서 상기 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-CH=CH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이고, 여기서 상기 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)은 1개 이상의 RZa로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), 또는 -C(=O)-(C1-C6 알콕실)이고, 여기서 상기 -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), 또는 -C(=O)-(C1-C6 알콕실)은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), 또는 -C(=O)-(C1-C6 알콕실)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -S(=O)2-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -S(=O)2-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -C(=O)NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)NRZa이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -C(=O)-(C1-C6 알콕실)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알콕실)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 RZ는 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C3-C12 시클로알킬 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZ는 독립적으로 1개 이상의 RZa로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 H이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 옥소이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 F이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 Cl이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 시아노이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 NH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZb로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -S(=O)2-CH3이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이고, 여기서 상기 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)는 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -C(=O)-CH=CH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이고, 여기서 상기 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)는 1개 이상의 RZb로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C3-C12 시클로알킬 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZa는 독립적으로 1개 이상의 RZb로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 또는 -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 옥소이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 F이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 Cl이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 시아노이다. 일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 -OH이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 NH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 N(C1-C6 알킬)2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 -C(=O)-CH=CH2이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시예에서, 각각의 RZb는 독립적으로 C1-C6 알콕실이다.
화합물의 예시적인 실시예
일부 실시예에서, 화합물은 식 (I’)의 화합물:
(I’);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 (I-a), (I-b), (I-c), 또는 (I-d)의 화합물:
;
(I-a)
;
(I-b)
;
(I-c)
;
(I-d)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 (II)의 화합물:
;
(II)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 (II-a), (II-b), (II-c), 또는 (II-d)의 화합물:
;
(II-a)
;
(II-b)
;
(II-c)
;
(II-d)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물이다.
표 I
표 II
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체인 화합물(예: 동위원소 표지된 화합물)을 제공한다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
동위원소 유도체는 당 기술분야에서 인정된 다양한 기술 중 어느 하나를 사용하여 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 동위원소 유도체는 일반적으로, 동위원소 표지 시약을 비-동위원소 표지 시약으로 치환함으로써, 본원에서 설명되는 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시예에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 동위원소 유도체는 본원에 개시된 식의 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I 및 II에 기재된 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 I에 기재된 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
일부 실시예에서, 화합물은 표 II에 기재된 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물이다.
중수소 표지 화합물은 자연 상태의 중수소 풍부도(0.015%) 보다 실질적으로 더 큰 중수소 풍부도를 갖는 중수소 원자를 포함한다.
일부 실시예에서, 중수소 표지 화합물은 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500(52.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 4000(60%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 4500(67.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 5000(75%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 5500(82.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6000(90%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6333.3(95%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6466.7(97%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6600(99%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨)의 중수소 농축 계수를 갖는다. 본원에서 사용된 용어 “중수소 농축 계수(deuterium enrichment factor)”는 중수소의 풍부도와 자연 상태의 중수소 풍부도 사이의 비율을 의미한다.
중수소 표지 화합물은 당 기술분야에서 인정된 다양한 기술 중 임의의 기술을 사용해 제조될 수 있는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 중수소 표지 화합물은 일반적으로, 중수소 표지된 시약을 비-중수소 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원에서 설명되는 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
전술한 중수소 원자(들)가 포함된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 치환하면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소에 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서, 그룹은 “본원에서 설명되는”에 의해 한정되는 경우, 상기 그룹은 그 그룹에 대한 각각의 그리고 모든 특정 정의뿐만 아니라 가장 먼저 발생하고 가장 넓은 정의를 포괄한다는 것을 이해해야 한다.
본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 본 개시의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 메탄 설폰산 또는 말레산을 갖는 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기를 가진 염, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 가진 염이다.
본 개시의 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 상기 화합물의 모든 이성질체 형태의 다형체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “이성질체(isomerism)”는, 화합물이 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자 배열에 있어서 상이한 것을 의미한다. 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 이성질체(isomers)는 “입체이성질체(stereoisomers)”라는 용어로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 “부분 입체이성질체(distereoisomers)”라는 용어로 칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체는 “거울상 이성질체(enantiomers)” 또는 때로는 광학이성질체라는 용어로 칭한다. 대향하는 분자 비대칭성으로 이루어진 개별 거울상 이성질체 형태의 동등 양을 함유하는 혼합물은 “라세미 혼합물(racemic mixture)”라는 용어로 칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “키랄 중심”은 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “키랄 이성질체”는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체이성질체로서 존재하거나, 부분 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 이는 “부분 입체이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)”이라는 용어로 칭한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열(absolute configuration)은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog. (Cahn 등, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn 등, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn 및 Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn 등, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)의 서열 규칙(Sequence Rule)에 따라 등급이 매겨진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “기하 이성질체”는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)를 중심으로 회전을 방해하기 위해 존재하는 부분 입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 접두어인 시스(cis)와 트랜스(trans), 또는 Z와 E에 의해 명칭에서 구별되는데, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따르는 분자 내에서 기가 이중 결합에 대해 같은 쪽이 있거나 반대 쪽에 있음을 나타낸다.
본 개시의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 가질 때, 모든 이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않으며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아님을 이해해야 한다.
본 개시에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로프 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 모든 아트로프 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아님을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “아트로프 이성질체(atropic isomers)”는 두 이성질체의 원자가 공간 내에서 상이하게 배치되는 일종의 입체 이성질체이다. 아트로프 이성질체는, 중심 결합에 대한 큰 그룹의 회전 장애에 의해 야기되는 회전 속박에 의해 존재하게 된다. 이러한 아트로프 이성질체는 일반적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근에 크로마토그래피 기술이 발달한 결과, 선택된 케이스에서 두 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “호변 이성질체(tautomer)”는 평형으로 존재하고 일 이성질체에서 타 이성질체로 쉽게 전환되는, 두 개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 수소 원자를 형식적으로 이동시키고, 이에는 인접하는 공액 이중 결합의 전환이 동반된다. 호변 이성질체는 호변 이성 용액의 혼합물로서 존재한다. 호변 이성질체화(tautomerization)가 가능한 용액에서는, 호변 이성질체의 화학 평형에 도달할 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 가지 요인에 따라 달라진다. 호변 이성질체화에 의해 상호 전환될 수 있는 호변 이성질체의 개념을 토토메리 현상(tautomerism)이라 한다. 가능한 여러 가지 유형의 토토메리 현상 중 두 가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-에놀 토토메리 현상(keto-enol tautomerism)에서, 양자와 수소 원자가 동시 이동이 발생한다. 고리-사슬 토토메리 현상(ring-chain tautomerism)은 당 사슬 분자의 알데히드기(-CHO)가 동일한 분자의 하이드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여, 포도당(glucose)에 의해 나타나는 것과 같은 환(고리 형상) 형태를 부여하는 결과로서 발생한다.
본 개시의 화합물은 상이한 호변 이성질체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변 이성질체 형태를 가지는 경우, 모든 호변 이성질체 형태는 본 개시의 범주에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변 이성질체 형태를 배제하지는 않는다는 것으로 이해해야 한다. 특정 호변 이성질체는 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음을 이해할 것이다.
화합물이 동일한 분자식을 갖지만 원자의 성질 또는 결합 순서 또는 공간에서 원자 배열에 있어서 상이한 것을 “이성질체(isomer)”라고 칭한다. 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 이성질체(isomers)는 “입체 이성질체(stereoisomers)”라는 용어로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 “부분 입체이성질체(distereoisomers)”라는 용어로 칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체는 “거울상 이성질체(enantiomers)”라는 용어로 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광된 광의 평면을 회전시키고 우회전 또는 좌회전으로 지정되는 방식(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서)에 의해 기술된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 “라세미 혼합물”이라고 한다.
본 개시의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 다른 것 모두를 포함하도록 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당 기술분야에 잘 알려져 있으며(“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001의 4장 논의 참조), 예를 들어, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성하거나 라세미 형태의 분해에 의한다. 본 개시의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심(E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있다. 본 개시는 인플라마좀 억제 활성을 갖는 모든 광학, 부분 입체이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 개시는 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에서 정의된 본 개시의 화합물을 포함한다.
본원에서 설명되는 임의의 화학식의 화합물은 화합물 그 자체뿐만 아니라, 해당되는 경우 이들의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 염은, 예를 들어, 음이온과 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 양전하 기(예: 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 술파민산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 글루타민산염, 글루쿠론산염, 글루타르산염, 말레산염, 말레인산염, 숙신산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 토실레이트, 살리실산염, 젖산염, 나프탈렌술폰산염, 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한 음이온”은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 음전하 기(예를 들어, 카르복실레이트)와 양이온 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온 또는 디에틸아민 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에 개시된 치환된 화합물은 사차 질소 원자를 함유하는 염을 또한 포함한다.
본 개시의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태로 존재하거나 다른 용매 분자와 함께 용매화물로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “용매화물(solvate)”은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매가 함유된 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고체 상태에서 용매 분자의 고정 몰비를 포획하여 용매 화합물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트(alcoholate)이다. 수화물은, 물이 그 분자 상태를 H2O로 유지하는 물질 중 하나와 1개 이상의 물 분자가 결합하여 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 상이한 (하나의 원자를 다른 원소의 원자로 대체하거나 특정 작용기의 존재 시에, 또는 하나의 작용기를 다른 작용기로 치환하는 경우에서와 같이) 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 비슷하지만, 기준 화합물과 구조 또는 기원이 아닌 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “유도체”는 공통 코어 구조를 가지며 본원에서 설명되는 바와 같은 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “생물 동배체”는 원자 또는 원자 군을 다른, 광범위하게 유사한 원자 또는 원자 군과 교환함으로써 생성되는 화합물을 지칭한다. 생물 동배체 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 새로운 화합물을 생성하는 것이다. 생물 동배체 대체는 물리화학적 또는 위상학적 기반일 수 있다. 카르복실산 생물 동배체의 예는 아실 설폰아미드, 테트라졸, 설폰산염 및 포스폰산염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Patani 및 LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996 참조.
또한, 본 개시의 특정 화합물은, 예를 들어, 수화된 형태와 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 용매화물은, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물과 같은 수화물이다. 본 개시는 인플라마좀 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 개시의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 개시는 인플라마좀 억제 활성을 갖는 이러한 모든 형태 또는 이의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 결정질 물질은 X-선 분말 회절 분석, 시차주사 열량측정, 열 중량측정 분석, 확산 반사 적외선 푸리에 변환(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform, DRIFT) 분광법, 근적외선(NIR) 분광법, 용액 및/또는 고상 핵 자기 공명 분광법과 같은 종래의 기술을 사용하여 분석될 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 이러한 결정질 물질의 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 결정될 수 있다.
본 개시의 화합물은 다수의 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 개시의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러 호변 이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 단 하나 만이 구체적으로 기술되거나 제시되어 있는 경우, 그럼에도 불구하고 다른 모든 화합물들은 식 (I)에 의해 포함된다. 호변 이성질체 형태의 예는, 예를 들어, 다음의 호변 이성질체 쌍에서와 같이, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(아래에 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, 및 니트로/아시-니트로.
아민 관능기를 함유하는 본 개시의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 관능기를 함유하는 본원에 개시된 화합물에 대한 본 명세서에서의 참조는 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 여러 아민 관능기를 함유하는 경우, 1개 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민의 N-옥사이드 또는 질소-함유 헤테로고리의 질소 원자이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예: 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있다, 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 참조. 보다 구체적으로, N-옥사이드는 L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)의 절차에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 아민 화합물은, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 메타-클로로페록시벤조산(mCPBA)과 반응한다.
본 개시의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 본 개시의 화합물을 방출하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 개시의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하는데 사용될 수 있다. 전구약물은 본 개시의 화합물이 특성-변형 기가 부착될 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 본원에 개시된 식 중 어느 하나의 화합물 중 설포닐우레아 기에 생체 내 절단가능한 알킬 또는 아실 치환기를 함유하는 유도체를 포함한다.
따라서, 본 개시는, 유기 합성에 의해 이용 가능하게 될 때, 및 이의 전구약물의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용 가능하게 될 때 이전에 본원에서 정의된 바와 같은 본 개시의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 개시는 유기 합성 수단에 의해 생산되는 본 개시의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 체내에서 생산되는 화합물, 즉 본 개시의 화합물을 포함하며, 본 개시의 화합물은 합성적으로 생성된 화합물 또는 대사적으로 생성된 화합물일 수 있다.
본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 전구약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이 그리고 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합한 것으로 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다. 다양한 형태의 전구약물이, 예를 들어, 하기 문헌에 기술되어 있다: a) K. Widder 등에 의한 편집된, Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, (Academic Press, 1985); b) H. Bundgaard에 의해 편집된, Design of Pro-drugs (Elsevier, 1985); c) Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard에 의해 편집된, A Textbook of Drug Design and Development, 5장 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, 등, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi 및 V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및 h) E. Roche (편집자), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
하이드록시기를 보유하는 본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어, 이의 생체 내 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시기를 함유하는 본 개시의 화합물의 생체 내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 모체 하이드록시 화합물을 생산하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 인산염 에스테르(포스포르아미드 시클릭 에스테르 포함)와 같은 무기 에스테르를 포함한다. 하이드록시기를 위해 추가로 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 C1-C10 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기, C1-C10 알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시기를 보유하는 본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어, 이의 생체 내 절단가능한 아미드, 예를 들어, 암모니아와 같은 아민으로 형성된 아미드, C1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-C4 알킬)2민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-C4 알콕시-C2-C4 알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-C4 알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르이다.
아미노기를 보유하는 본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어, 이의 생체 내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노기로부터의 적절한 약학적으로 허용 가능한 아미드는, 예를 들어, C1-C10 알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
본 개시의 화합물의 생체 내 효과는 본 개시의 화합물의 투여 후에 인간 또는 동물 체내에 형성되는 1개 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 본원에서 전에 기술한 바와 같이, 본 개시의 화합물의 생체 내 효과는 전구체 화합물(전구약물)의 대사에 의해 또한 발휘될 수 있다.
합성 방법
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에서 설명되는 바와 같은 1개 이상의 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에서 설명되는 바와 같은 화합물을 제조하기 위한 방법에 의해 얻을 수 있거나, 얻거나, 직접 얻는 화합물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에서 설명되는 바와 같은 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용하기에 적합한 중간체를 제공한다.
본 개시의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조를 위한 특정 공정은 첨부된 실시예에 추가로 기재되어 있다.
본원에서 설명되는 합성 방법 및 출발 물질을 제조하는 데 사용되는 임의의 참조된 합성 방법에 대한 설명에 있어서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간, 및 작업 절차의 선택을 포함하여 제안된 모든 반응 조건이 당 분야의 숙련자에 의해 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
유기 합성 분야의 숙련자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용성이 사용된 시약 및 반응 조건과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다.
본원에 정의된 절차에서 본 개시의 화합물을 합성하는 동안, 또는 특정 출발 물질을 합성하는 동안, 특정 치환기를 보호하여 이들의 바람직하지 않은 반응을 방지하는 것이 바람직할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 필요한 경우와 이러한 보호기를 배치하고, 나중에 이를 제거하는 방법을 이해할 것이다. 보호기의 예는 주제에 대한 많은 일반적인 문서 중 하나, 예를 들어, 문헌[‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 문헌에 기술되거나, 해당 보호기의 제거에 적절하다고 당 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내의 다른 곳에 있는 기를 최소한으로 방해하면서 보호기를 제거하기 위해 선택된다. 따라서, 예를 들어, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어, 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기와의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 삼차-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리하여 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스 산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 적합한 대안적인 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예를 들어, 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
하이드록시기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 아세틸기, 아로일기, 예를 들어, 벤조일기, 또는 아릴메틸기, 예를 들어, 벤질기이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호 그룹의 선택에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 아로일 기와 같은 아실기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬, 나트륨 수산화물 또는 암모니아와 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 에스테르화기, 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어, 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 삼차-부틸 기, 또는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
일단 본 개시의 화합물이 본원에 정의된 방법 중 어느 하나에 의해 합성되면, 상기 방법은 (i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계; (ii) 본 개시의 화합물을 본 개시의 다른 화합물로 변환하는 단계; (iii) 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는 (iv) 이의 전구약물을 형성하는 단계의 추가 단계를 더 포함할 수 있다.
본 개시의 생성된 화합물은 당 기술분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
편리하게는, 화합물의 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행되는데, 이는 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성이다. 적합한 용매의 예는 이에 한정되지는 않지만, 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 삼차-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르(CPME), 메틸 삼차-부틸 에테르(MTBE) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (다이글라임); 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸이소부틸케톤(MIBK) 또는 부탄온; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리디논(NMP); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 설폭시드, 예컨대 디메틸 설폭시드(DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 반응 단계 및 사용된 조건에 따라, 적절하게는 약 -100℃ 내지 300℃이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 1분 내지 수일 사이의 범위이다. 적절한 반응 시간은 당 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 위에서 주어진 반응 온도에 기초하여, 적절한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 48시간의 범위 내에 있다.
또한, 본원에서 설명되는 절차를 숙련자의 통상적인 기술과 함께 이용함으로써, 본 개시의 추가 화합물이 쉽게 제조될 수 있다. 숙련자는 다음의 제조 절차의 조건 및 공정의 공지된 변형을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
유기 합성 분야의 당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 용이하게 접근 가능하며, 이들 중 일부는 첨부된 실시예에서 예시된다. 당 분야의 숙련자는 본 개시의 화합물을 얻기 위해 어떤 종류의 시약 및 반응 조건이 사용될지, 그리고 이들이 임의의 특정 경우에 - 필요하거나 유용한 경우 - 어떻게 적용되고 개정본 개시의 화합물을 얻기 위해 어떤 종류의 시약 및 반응 조건이 사용될지, 그리고 이들이 임의의 특정 경우에 - 필요하거나 유용한 경우 - 어떻게 적용되고 조정되는지를 용이하게 인식할 것이다. 또한, 본 개시의 일부 화합물은 적합한 조건 하에서 본 개시의 다른 화합물을 반응시킴으로써, 예를 들어, 환원, 산화, 첨가, 또는 치환 반응과 같은 표준 합성 방법을 적용하여 본 개시의 화합물, 또는 이의 적합한 전구체 분자에 존재하는 하나의 특정 작용기를 다른 것으로 변환함으로써 용이하게 합성될 수 있고; 이러한 방법은 당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 당 분야의 숙련자는 - 필요하거나 유용한 경우 - 합성 보호기(또는 보호기)를 적용할 것이고; 적합한 보호기뿐만 아니라 이들을 도입하고 제거하는 방법은 화학 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌[P.G.M. Wuts, T.W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 출원의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로는 반응식 1 및 반응식 2에 기재되어 있다.
반응식 1
반응식 2
생물학적 검정
전술한 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은, 일단 생산되면, 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 후술하는 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 종래의 검정에 의해 특성화될 수 있다.
더욱이, 고효율 스크리닝은 이러한 검정을 사용하는 분석의 속도를 높이기 위해 사용될 수 있다. 결과적으로, 본 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여, 본원에서 설명되는 분자를 활성에 대해 신속하게 스크리닝할 수 있다. 고효율 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법은, 예를 들어, 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고효율 검정은 후술된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1개 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.
다양한 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정이 본 개시의 화합물의 효과를 검출하는데 적합할 수 있다. 이들 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 분석은, 이에 한정되지는 않으나, 효소 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 분석, 리포터 유전자 검정, 시험관 내 세포 생존력 검정, 및 본원에서 설명되는 검정을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 생물학적 검정은 세포 증식을 억제하는 화합물의 능력을 평가한다.
일부 실시예에서, 세포(예를 들어, SNU-16(FGFR2-증폭) 세포)가 현탁되고 플레이트에 분배될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포(예를 들어, UM-UC-14(FGFR3-S249C) 세포)가 현탁되고 플레이트에 분배될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포(예를 들어, DMS-114(FGFR1 과발현) 세포)가 현탁되고 플레이트에 분배될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포(예를 들어, RT-112(FGFR3-Tacc3 융합) 세포)가 현탁되고 플레이트에 분배될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 개시의 화합물이 세포 증식에 미치는 효과를 결정하기 위해, 세포(예: SNU-16, UM-UC-14, DMS-114 및 RT112 세포)는 다양한 농도로 비히클 대조군(예: DMSO) 또는 본 개시의 화합물의 존재 하에 인큐베이션될 수 있고, 세포 성장의 억제를 제조업자 프로토콜에 따라, (예를 들어, CellTiterGlo를 사용한 세포내 ATP 함량의) 발광 정량화에 의해 결정할 수 있다. 일부 실시예에서, IC50 값을 결정하기 위해, 비히클-처리된 세포를 생존 세포로서 정규화하고, 소프트웨어(예를 들어, CDD Vault 소프트웨어(Collaborative Drug Discovery, 캘리포니아주 벌링게임))를 사용하여 성장을 분석하였다.
약학적 조성물
일부 측면에서, 본 개시는 활성 성분으로서 본 개시의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시예에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 개시는 표 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 본 개시는 표 II로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “조성물(composition)”은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물을 포함하도록 의도된다.
본 개시의 화합물은 정제(tablets), 캡슐(서방성(sustained release) 또는 시한 방출성(timed release) 제형을 각각 포함함), 알약(pills), 분말, 과립, 엘릭시르(elixirs), 팅크제(tinctures), 현탁액, 시럽 및 유화액과 같은 형태로, 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 개시의 화합물은 정맥내(볼루스 또는 주입) 투여용, 복강내 투여용, 국소 투여용, 피하 투여용, 근육내 투여용 또는 경피(예를 들어,패치) 투여용으로도 제형화될 수 있으며, 이들 모두는 제약 기술분야의 당 분야의 숙련자에게 잘 알려진 형태를 사용한다.
본 개시의 제형은 수성 비히클(aqueous vehicle)을 포함하는 수성 용액의 형태일 수 있다. 수성 비히클 성분에는 물과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 포함될 수 있다. 적절한 허용 가능한 첨가제에는 용해도 개선제(solubility enhancing agent), 킬레이트제(chelating agent), 방부제(preservative), 등장화제(tonicity agent), 증점제/현탁화제(viscosity/suspending agent), 완충제(buffer), 및 pH 개질제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
임의의 적절한 용해도 개선제가 사용될 수 있다. 용해도 개선제의 예에는, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 설페이트화 β-시클로덱스트린 (S-β-CD), 말토실-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, 분지성-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들과 같은, 시클로덱스트린(cyclodextrin)이 포함된다.
임의의 적절한 킬레이트제가 사용될 수 있다. 예시적인 적절한 킬레이트제에는, 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) 및 이의 금속 염, 에데테이트 이나트륨(disodium edetate), 에데테이트 삼나트륨(trisodium edetate), 및 에데테이트 사나트륨(tetrasodium edetate), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
임의의 방부제가 사용될 수 있다. 예시적인 방부제에는, 벤자코늄 할라이드(benzalkonium halides, 바람직하게는 염화 벤자코늄)와 같은사차 암모늄염(quaternary ammonium salts), 클로로헥시딘 글루콘산염(chlorhexidine gluconate), 염화 벤제토늄(benzethonium chloride), 염화 세틸 피리디늄(cetyl pyridinium chloride), 브롬화 벤질(benzyl bromide), 페닐머큐리 니트레이트(phenylmercury nitrate), 페닐머큐리 아세트산염(phenylmercury acetate), 페닐머큐리 네오데카노에이트(phenylmercury neodecanoate), 메르티올레이트(merthiolate), 메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 소르브산(sorbic acid), 소르브산 칼륨(potassium sorbate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 프리피온산 나트륨(sodium propionate), 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드(propylaminopropyl biguanide), 및 부틸-p-히드록시벤조에이트, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
수성 비히클에는 긴장성(삼투압)을 조절하기 위한 등장화제가 포함할 수도 있다. 등장화제는 글리콜(예: 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로오스(dextrose), 글리세린, 마니톨(mannitol), 염화 칼륨, 및 염화 칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 비히클은 증점제/현탁화제를 함유할 수도 있다. 적절한 증점제/현탁화제에는, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 가교 결합된 아크릴산 중합체(카보머(carbomers)) (예컨대, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜(예: Carbopols의 Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 및 Carbopol 974P)과 가교 결합된 아크릴산 중합체), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
제제를 허용 가능한 pH(일반적으로는 약 5.0 내지 약 9.0, 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)까지 조절하기 위해서, 제제에 pH 개질제를 포함시킬 수 있다. pH 개질제는 일반적으로, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 무기산(mineral acid) 또는 수산화 금속 염기이고, 더 바람직하게는 수산화 칼슘 및/또는 염산이다. 이러한 산성 및/또는 염기성 pH 개질제는 목표 허용 가능한 pH 범위까지 제제를 조절하기 위해 첨가된다. 따라서, 제제에 따라 산과 염기를 모두 사용할 필요는 없을 수 있고, 원하는 pH 범위까지 혼합물을 개질시키는 데는 산이나 염기 중 하나를 첨가하는 것으로 충분할 수 있다.
수성 비히클은 pH를 안정화하기 위한 완충제를 함유할 수도 있다. 완충제는 인산염 완충제(예: 인산 이수소나트륨 및 인산 수소이나트륨), 붕산염 완충제(예: 붕산, 또는 사붕산염 이나트륨을 포함하는 이의 염), 구연산염 완충제(예: 구연산, 또는 구연산 나트륨을 포함하는 이의 염), 및 엡실론-아미노카프로산(ε-aminocaproic acid), 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제제는 습윤제(wetting agent)를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 부류의 습윤제에는, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머(poloxamers)), 피마자유의 폴리에톡실화 에테르, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르(폴리소프베이트(polysorbates)), 옥시에틸화 옥틸 페놀의 중합체(틸록사폴(Tyloxapol)), 폴리옥시 40 스테아르산염, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로오스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 둘러 싸이거나, 압착되어 정제(tablets)가 될 수 있다. 치료용 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 첨가제와 혼합되어 정제, 트로키제(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용해 제조될 수도 있으며, 유체 담체 중의 화합물은 경구 도포된 다음에, 닦아 내거나 뱉아 내거나, 삼키게 된다. 약학적으로 가용한 결합제, 및/또는 보조재(adjuvant materials)가 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 및 트로키 등은 다음의 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 임의의 하나를 함유할 수 있다: 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제(binder); 전분이나 유당, 알긴산과 같은 붕해제, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 첨가제(excipient); 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제(lubricant); 콜로이드성 이산화 규소와 같은 유동화제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제(sweetening agent); 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸, 또는 오렌지향과 같은 향미제.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 이전에 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 개시의 조성물은 경구 사용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용(예: 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 통기에 의한 투여(예를 들어, 미분 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌제)에 적합한 형태일 수도 있다.
본 개시의 조성물은 당 기술분야에 잘 알려진 종래의 약학적 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위한 조성물은, 예를 들어, 1개 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
치료에 사용하기 위한 본 개시의 화합물의 유효량은 본원에서 언급된 인플라마좀과 연관된 병태를 치료 또는 예방하고, 이의 진행을 늦추고/거나 병태와 연관된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
본 개시의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는 잘 알려진 의약 원리에 따라, 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
사용 방법
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 치료하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 키트의 용도를 제공한다.
FGFR2는 FGFR2로 알려진 단백질을 암호화하는 염색체 10 상에 위치한 인간 유전자이다. FGFR3은 FGFR3으로 알려진 단백질을 암호화하는 염색체 4 상에 위치한 인간 유전자이다. FGFR2 및 FGFR3 둘 다 대안적인 스플라이싱을 통해 다양한 상이한 이소형으로 생산된다. “b 이소형”은 상피 조직에서 주로 발현되는 반면, “c 이소형”은 중간엽 조직에서 주로 발현된다.
FGFR2 및 FGFR3은 섬유아세포 성장 인자 수용체 계열의 구성원이다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 계열의 구성원은 세포 표면에 위치되고 단백질의 섬유아세포 성장 인자(FGF) 계열의 다양한 구성원에 결합하는 단백질이다. FGFR2 및 FGFR3은 3개의 면역글로불린 유사 도메인, 단일 막관통 나선 도메인, 및 세포내 티로신 키나아제 도메인으로 구성된 세포외 리간드 도메인을 갖는다. FGF 리간드가 세포외 리간드 도메인에 결합하면, 수용체가 이량체화되고, 이량체 내의 세포내 티로신 키나아제 도메인이 서로 교차-인산화됨으로써, 키나아제 도메인을 활성화시켜 이들이 후속하여 어댑터 단백질에 결합하게 하고 다른 세포내 신호전달 분자를 인산화하게 한다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 계열의 구성원은, 특히 발달 및 조직 복구의 맥락에서, 증식 및 분화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 세포 공정을 조절하는 것으로 알려져 있다.
FGFR2의 과발현은 위암 및 삼중 음성 유방암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 암에 연루되어 왔다.
FGFR3의 과발현은 폐암 및 방광암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 암에 연루되어 왔다.
돌연변이 FGFR2 단백질을 생산하는, FGFR2 유전자에서의 돌연변이는 자궁내막 암종 및 폐암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 암에 연루되어 왔다.
돌연변이 FGFR3 단백질을 생산하는, FGFR3 유전자에서의 돌연변이는 방광암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 암에 연루되어 왔다.
FGFR2 단백질의 융합을 생산하는, FGFR2 유전자의 융합은 방광암 및 간내 담관암종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 암에 연루되어 있다.
FGFR3 단백질의 융합을 생산하는, FGFR3 유전자의 융합은 방광암 및 교아세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 암에 연루되어 있다.
일부 실시예에서, 대상체는 포유동물이다.
일부 실시예에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시예에서, 대상체는 이전에 적어도 한 라운드의 항암 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 이전에 적어도 한 라운드의 항암 요법을 받았고, 항암 요법을 사용한 치료에 대한 내성을 획득했다. 일부 실시예에서, 항암 요법은 푸티바티닙, 페미가티닙, 에르다피티닙, 인피그라티닙, Debio-1347 중 적어도 하나의 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR2 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 특징으로 한다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR3 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 특징으로 한다.
FGFR2 유전자 및/또는 FGFR3 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 특징으로 하는 암은, 일차 종양원성 활성이 FGFR2 유전자 및/또는 FGFR3 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이에 의해 유도되는 것으로 여겨지는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는, FGFR2 유전자 및/또는 FGFR3 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이와 일반적으로 연관되는 암인 것으로 이해된다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR2 유전자의 과발현을 특징으로 한다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR3 유전자의 과발현을 특징으로 한다.
FGFR2 유전자 및/또는 FGFR3 유전자의 과발현을 특징으로 하는 암은, 일차 종양원성 활성이 FGFR2 유전자 및/또는 FGFR3 유전자의 과발현에 의해 유도되는 것으로 여겨지는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는, FGFR2 유전자 및/또는 FGFR3 유전자의 과발현과 일반적으로 연관되는 암인 것으로 이해된다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR2의 적어도 하나의 종양원성 변이체를 특징으로 한다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR3의 적어도 하나의 종양원성 변이체를 특징으로 한다.
FGFR2 및/또는 FGFR3의 적어도 하나의 종양원성 변이체를 특징으로 하는 암은, 일차 종양원성 활성이 FGFR2 및/또는 FGFR3의 적어도 하나의 종양원성 변이체에 의해 유도되는 것으로 여겨지는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는, FGFR2 및/또는 FGFR3의 적어도 하나의 종양원성 변이체와 일반적으로 연관되는 암인 것으로 이해된다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR2의 과발현을 특징으로 한다.
일부 실시예에서, 암은 FGFR3의 과발현을 특징으로 한다.
FGFR2 및/또는 FGFR3의 과발현을 특징으로 하는 암은, 일차 종양원성 활성이 FGFR2 및/또는 FGFR3의 과발현에 의해 유도되는 것으로 여겨지는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는, FGFR2 및/또는 FGFR3의 과발현과 일반적으로 연관되는 암인 것으로 이해된다.
FGFR2의 종양원성 변이체는 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하고, 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하는 FGFR2 유전자의 발현의 결과로서 생성되는 FGFR2 단백질인 것으로 이해된다.
FGFR3의 종양원성 변이체는 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하고, 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 포함하는 FGFR3 유전자의 발현의 결과로서 생성되는 FGFR3 단백질인 것으로 이해된다.
일부 실시예에서, 대상체는 FGFR2 유전자에 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 갖는다.
일부 실시예에서, 대상체는 FGFR3 유전자에 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 갖는다.
일부 실시예에서, 대상체는 FGFR2의 종양원성 변이체를 발현하는 적어도 하나의 종양 및/또는 암성 세포를 갖는다.
일부 실시예에서, 대상체는 FGFR3의 종양원성 변이체를 발현하는 적어도 하나의 종양 및/또는 암성 세포를 갖는다.
일부 실시예에서, 대상체는 FGFR2를 과발현하는 적어도 하나의 종양 및/또는 암성 세포를 갖는다.
일부 실시예에서, 대상체는 FGFR3을 과발현하는 적어도 하나의 종양 및/또는 암성 세포를 갖는다.
당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자(예: FGFR2 및/또는 FGFR3)의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는 이에 한정되지는 않지만, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 특정 위치에서 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환시키는 돌연변이, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 2개의 특이적 위치 사이의 1개 이상의 아미노산을 1개 이상의 아미노산으로 치환시키는 돌연변이, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 2개의 위치 사이에 1개 이상의 아미노산을 삽입하는 돌연변이, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 두 위치 사이의 1개 이상의 아미노산을 결실시키는 돌연변이, 및 FGFR2 및/또는 FGFR3, 또는 이의 일부와 다른 단백질 또는 이의 일부의 융합을 초래하는 돌연변이, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않으나, 미스센스 돌연변이, 비동의 돌연변이, 1개 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 1개 이상의 뉴클레오티드의 결실, 반전 및 결실-삽입을 포함할 수 있다. 당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 유전자(예를 들어, FGRF2 및/또는 FGFR3)의 맥락에서, 유전자는 상이한 유형의 종양원성 돌연변이의 조합을 포함하여, 전술한 유형의 종양원성 돌연변이 중 하나 이상을 가질 수 있다.
당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 단백질(예를 들어, FGFR2 및/또는 FGFR3)의 맥락에서, 종양원성 돌연변이는, 이에 한정되지는 않지만, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 특정 위치에서 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환시키는 돌연변이, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 2개의 특이적 위치 사이의 1개 이상의 아미노산을 1개 이상의 아미노산으로 치환시키는 돌연변이, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 2개의 위치 사이에 1개 이상의 아미노산을 삽입하는 돌연변이, FGFR2 및/또는 FGFR3 내의 두 위치 사이의 1개 이상의 아미노산을 결실시키는 돌연변이, 및 FGFR2 및/또는 FGFR3, 또는 이의 일부와 다른 단백질 또는 이의 일부의 융합을 초래하는 돌연변이, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 단백질(예를 들어, FGFR2 및/또는 FGFR3)의 맥락에서, 단백질은 상이한 유형의 종양원성 돌연변이의 조합을 포함하여, 전술한 유형의 종양원성 돌연변이 중 하나 이상을 가질 수 있다.
일부 실시예에서, FGFR2의 종양원성 돌연변이는 표 1a에 제시된 FGFR2 돌연변이 중 어느 하나일 수 있다. 일부 실시예에서, FGFR2의 종양원성 돌연변이는 기존 억제제에 대한 내성을 초래하는 문지기(gatekeeper) 돌연변이일 수 있으며, 여기서 문지기 돌연변이는 V565I 또는 V565F이다.
표 1a. FGFR2 돌연변이
일부 실시예에서, FGFR3의 종양원성 돌연변이는 표 1b에 제시된 임의의 FGFR3 돌연변이일 수 있다. 일부 실시예에서, FGFR3의 종양원성 돌연변이는 기존 억제제에 대한 내성을 초래하는 문지기 돌연변이일 수 있으며, 여기서 문지기 돌연변이는 V555M, V555L, 또는 V555F이다.
표 1b. FGFR3 돌연변이
일부 실시예에서, FGFR2의 종양원성 변이체는 표 1c에 제시된 임의의 FGFR2 변이체일 수 있다.
표 1c. FGFR2 종양원성 변이체
일부 실시예에서, FGFR3의 종양원성 변이체는 표 1d에 제시된 임의의 FGFR3 변이체일 수 있다.
표 1d. FGFR3 종양원성 변이체
일부 실시예에서, FGFR2의 종양원성 변이체는 기존 억제제에 대한 내성을 초래하는 문지기 돌연변이를 포함할 수 있으며, 여기서 문지기 돌연변이는 V565I 또는 V565F이다.
일부 실시예에서, FGFR3의 종양원성 변이체는 기존 억제제에 대한 내성을 초래하는 문지기 돌연변이를 포함할 수 있으며, 여기서 문지기 돌연변이는 V555M, V555L 또는 V555F이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “활성화 돌연변이”는 a) FGFR2 및/또는 FGFR3의 리간드 결합 증가; b) FGFR2 및/또는 FGFR3의 리간드-비의존적 이량체화 및 활성화; 및 c) FGFR2 및/또는 FGFR3의 키나아제 활성 증가 중 적어도 하나를 초래하는 임의의 종양원성 돌연변이를 지칭한다.
일부 실시예에서, 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 뇌암, 유방암, 혈액암, 골암, 폐암, 피부암, 간암, 난소암, 방광암, 신세포암, 신장암, 위암, 갑상선암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 위암, 연조직암, 후두암, 소장암, 고환암, 항문암, 외음부암, 관절암, 구강암, 인두암 또는 결장직장암이다.
일부 실시예에서, 암은 부신피질 암종, 방광 요로상피암종, 유방 침윤 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경관내 선암종, 담관암종, 결장 선암종, 림프 신생물 미만성 거대 B-세포 림프종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 혐색소성 신장암, 신장 투명 신세포 암종, 신장 유두 신세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 저등급 신경교종, 간 간세포 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 중피종, 난소 장액성 낭샘암종, 췌장 선암종, 크롬친화세포종, 부신경절종, 전립선 선암종, 직장 선암종, 육종, 피부 흑색종, 위 선암종, 고환 생식 세포 종양, 갑상선 암종, 흉선종, 자궁 암육종, 포도막 흑색종이다. 다른 예는 유방암, 폐암, 림프종, 흑색종, 간암, 대장암, 난소암, 방광암, 신장암 또는 위암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 신경내분비암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 갑상선암, 자궁내막암, 담도암, 식도암, 항문암, 타액암, 암, 외음부암, 자궁경부암, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신 종양, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 장암, 뇌 종양, 유방암, 미지의 원발성 암(CUP), 뼈로 퍼진 암, 뇌로 퍼진 암, 간으로 퍼진 암, 폐로 퍼진 암, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 크롬 골수성 백혈병(CML), 결장직장암, 귀암, 자궁내막암, 안구암, 여포성 수지상 세포 육종, 담낭암, 위암, 위식도 접합부암, 생식세포 종양, 임신성 융모성 질환(GIT)), 털세포 백혈병, 두경부암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 백혈병, 위소염, 간암, 폐암, 림프종, 악성 신경초종, 종격동 생식세포 종양, 흑색종 피부암, 남성암, 메르켈 세포 피부암, 중피종, 기태 임신, 구강 및 구강인두암, 골수종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종(NHL), 식도암, 난소암, 췌장암, 음경암, 지속성 융모성 질환 및 융모막 암종, 크롬친화세포종, 전립선암, 복막 가성 점액종 직장암. 망막모세포종, 침샘암, 이차암, 인장세포암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 위암, T 세포 소아 비호지킨 림프종(NHL), 고환암, 흉선암, 갑상선암, 혀암, 편도암, 부신 종양, 자궁암. 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 자궁내막암 및 부인과 암을 포함한다. 암의 예는 또한 이에 한정되지는 않지만, 혈액암, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 크롬 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 담관암, 간세포암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 갑상선 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 방광암, 피부암, 악성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 포도막 흑색종 또는 다형성 교모세포종을 포함한다.
일부 실시예에서, 암은 위암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 간담도암, 미지의 원발성 암, 식도위암, 자궁경부암, 두경부암, CNS 암, 뇌암, NSCLC, 난소암, 유방암, 연조직 육종, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 갑상선암, 폐암, 방광암, 자궁내막 암종, 간내 담관암종 또는 교모세포종이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음의 용어들은 아래에 기술된 다음의 의미를 갖는다.
이러한 진술에 의해 제한되고자 함이 없이, 변수에 대한 다양한 옵션이 본원에 기술되지만, 본 개시는 옵션들의 조합을 갖는 작동 가능한 실시예를 포괄하고자 하는 것으로 이해된다. 본 개시는 옵션들의 특정 조합에 의해 야기되는 비작동성 실시예를 배제하는 것으로 해석될 수 있다.
본 개시의 화합물은 중성 형태, 양이온 형태(예를 들어, 1개 이상의 양전하를 운반함), 또는 음이온 형태(예를 들어, 1개 이상의 음전하를 운반함)로 묘사될 수 있으며, 이들 모두는 본 개시의 범위에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 본 개시의 화합물이 음이온 형태로 묘사되는 경우, 이러한 묘사는 화합물의 다양한 중성 형태, 양이온 형태, 및 음이온 형태를 또한 지칭한다는 것을 이해해야 한다. 다른 예를 들어, 본 개시의 화합물이 음이온 형태로 묘사되는 경우, 이러한 묘사는 화합물의 음이온 형태의 다양한 염(예를 들어, 나트륨 염)을 또한 지칭한다는 것을 이해해야 한다.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때, 질환에 대해 이러한 치료가 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. “치료적 유효량”은 화합물, 질환 및 그 중증도 및 치료 대상 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “알킬”, “C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬” 또는 “C1-C6 알킬”은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하려는 것이다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자(예컨대, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 가지고, 또 다른 실시예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “임의 치환된 알킬”은 미치환된 알킬 또는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알케닐”은 전술한 알킬과 유사한 길이 및 가능한 치환을 갖지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “알케닐”은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노테닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐기를 포함한다. 특정 실시예에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐기는 그 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 “C2-C6”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 “C3-C6”은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “임의 치환된 알케닐”은 미치환된 알케닐 또는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알키닐”은 전술한 알킬과 유사한 길이 및 가능한 치환을 갖지만, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, “알키닐”은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐기를 포함한다. 특정 실시예에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐기는 그 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 “C2-C6”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 “C3-C6”은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “C2-C6 알케닐렌 링커” 또는 “C2-C6 알키닐렌 링커”는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 사슬(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커기를 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “임의 치환된 알키닐”은 미치환된 알키닐 또는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의 치환된 모이어티(예컨대 임의 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 미치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 알킬기, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐로 치환된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “시클로알킬”은 3 내지 30개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 단환 또는 다환(예를 들어, 융합, 브릿지, 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 시클로알킬의 예는, 이들에 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 아다만틸을 포함한다. 다환 시클로알킬의 경우, 시클로알킬의 고리 중 하나만 비방향족일 필요가 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “헤테로시클로알킬”은 1개 이상의 헤테로원자(예컨대 O, N, S, P, 또는 Se), 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화 3-8원 단환, 7-12원 이환(융합, 브리지, 또는 스피로 고리), 또는 11-14원 삼환 고리 시스템(융합, 브리지, 또는 스피로 고리)을 지칭한다. 헤테로시클로알킬기의 예는, 이들에 한정되지는 않지만, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소인돌린일, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3’H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7’H-스피로[시클로헥산-1,5’-퓨로[3,4-b]피리딘]-일, 3’H-스피로[시클로헥산-1,1’-퓨로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 등등을 포함한다. 다환식 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로시클로알킬의 고리 중 하나만 비방향족 (예:, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸릴)일 필요가 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “아릴”은 “접합된”, 또는 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 다환 시스템을 포함하는 방향성을 갖는 기를 지칭하며, 고리 구조 내에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 다를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 편리하게는, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “헤테로아릴”은 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 예를 들어, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정적 5-, 6- 또는 7-원 단환 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 이환 방향족 헤테로환 고리를 포함하기 위한 것이다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉, 정의된 바와 같이, N 또는 R이 H 또는 다른 치환기인 NR). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로환에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임을 유의해야 한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 또한 다환 시스템(예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸릴)을 형성하도록 방향족이 아닌, 지환식 고리 또는 헤테로환 고리와 융합되거나 가교될 수 있다.
또한, 용어 “아릴” 및 “헤테로아릴”은 다환식 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 삼환, 이환, 예를 들어, 나프탈렌, 벤조옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 데자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리 형성 탄소 또는 N과 같은 헤테로원자)에서 전술한 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기는 또한 다환 시스템(예를 들어, 테트라린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)을 형성하도록 방향족이 아닌, 지환 고리 또는 헤테로환 고리와 융합되거나 가교될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치환된”은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환이 안정적인 화합물을 초래한다는 전제 하에, 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터의 선택으로 교체된다는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 교체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N). “안정적인 화합물” 및 “안정적인 구조”는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타날 때, 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 원자를 나타내지 않고 치환기가 나열되는 경우, 이러한 치환기는 이러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용되지만, 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
임의의 변수(예: R)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회를 초과하여 발생하는 경우, 각각의 발생 시의 정의는 다른 모든 발생 시의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R 모이어티로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 기는 최대 2개의 R 모이어티로 임의 치환될 수 있고, 각각의 경우 R은 R의 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용되지만, 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “히드록시” 또는 “히드록실”은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 “할로알킬” 또는 “할로알콕실”은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “임의 치환된 할로알킬”은 1개 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 미치환된 할로알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알콕시” 또는 “알콕실”은 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 미치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예는, 이들에 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 “A, B, 또는 C 중 1개 이상”, “1개 이상의 A, B, 또는 C”, “A, B, 및 C 중 1개 이상”, “1개 이상의 A, B, 및 C”, “A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된”, “A, B, 및 C로부터 선택된” 등의 표현은, 다르게 지시되지 않은 한, 상호 교환적으로 사용되고, 이들 모두는 A, B, 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉 1개 이상의 A들, 1개 이상의 B들, 1개 이상의 C들, 또는 이의 임의의 조합을 지칭한다.
본 개시는 본원에서 설명되는 조성식 중 어느 하나의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다는 것을 이해해야 한다. 본 개시는 또한 하기 반응식들에 따른 본 개시의 다양한 개시된 화합물 및 실시예들에 나타난 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 포괄하는 것으로 기술되는 경우, 조성물은 또한 인용된 성분으로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 것으로 고려되는 것으로 이해된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 이를 포함하거나, 이를 포괄하는 것으로 기술되는 경우, 공정은 또한 인용된 공정 단계로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 또한, 본 발명이 작동 가능하게 유지되는 한, 특정 동작을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.
본 개시의 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 견딜 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 상기 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시점이나 그 근방에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 추가로 변환하는 것이 바람직할 수도 있다.
본 개시의 화합물은, 당 분야의 숙련자에게 공지되었거나, 본원의 교시에 비추어 당 분야의 숙련자에게 명백해질 수 있는, 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 본 분야의 표준 교재로부터 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 몇 가지 소스에 한정되지는 않지만, 고전 교재, 예컨대 본원에 참조 문헌으로 포함되는, Smith, M. B., March, J.의 문헌[March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; Greene, T.W., Wuts, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]; R. Larock의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; L. Fieser and M. Fieser의 문헌[Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 L. Paquette(ed.)의 문헌[Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]이 본 분야의 숙련자들에게 공지된 유기 합성에 대한 유용하며 인정되는 참조 교재들이다.
본 분야의 숙련자 중 한 명이라면 본원에서 설명되는 반응 서열 및 합성 반응식 중에, 보호기의 도입 및 제거와 같이, 특정 단계들의 순서가 변경될 수 있다는 것을 유의할 것이다. 본 분야의 숙련자 중 한 명이라면 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터 보호를 요구할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 분자 내에서 유사한 작용기를 구별하기 위해 사용될 수도 있다. 보호기의 목록 및 이러한 기를 도입하고 제거하는 방법은 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999에서 찾을 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 설명은 본원에서 설명되는 바와 같은 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용뿐만 아니라 이러한 병태를 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 치료는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함하는 인간 또는 비인간 동물의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “대상체”는 인간 및 비인간 포유동물뿐만 아니라 세포주, 세포 배양, 조직 및 기관을 포함한다. 일부 실시예에서, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은, 예를 들어, 인간 또는 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지와 같은 적절한 비인간 포유동물일 수 있다. 대상체는 새 또는 가금류일 수도 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “이를 필요로 하는 대상체”는 질환을 갖거나 질환이 발생할 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상체는 전체 모집단에 비해 이러한 질환 또는 장애가 발생할 위험이 증가된 대상체일 수 있다(즉, 전체 모집단에 비해 이러한 장애가 발생하기 쉬운 대상체). 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 불응성 또는 저항성 질환 또는 장애(즉, 치료에 반응하지 않거나 아직 반응하지 않은 본원에 개시된 질환 또는 장애)를 가질 수 있다. 대상체는 치료 시작 시 내성이 있을 수 있거나 치료 중에 내성이 될 수 있다. 일부 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대해 알려진 모든 효과적인 요법을 받고 실패하였다. 일부 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 사전 요법을 투여받았다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료하는” 또는 “치료”는 질환, 병태 또는 장애에 대항하기 위한 환자의 관리 및 치료를 기술하며, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 “치료하다”는 시험관 내 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수도 있다.
본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하는데 사용되거나, 이러한 목적을 위한 적절한 후보를 식별하는데 사용될 수 있거나 사용될 수도 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “예방하는”, “예방” 또는 “보호하는”은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 설명한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 상이한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시를 실시하는 데 유용한 상이한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시를 제한하지 않는다. 본 개시에 기초하여, 당 분야의 숙련자는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.
본원에서 설명되는 합성 반응식에서, 화합물은 간략화를 위해 하나의 특정 구성으로 도출될 수 있다. 이러한 특정 구성은 본 개시를 하나 또는 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지도 않는다; 그러나, 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음을 이해할 것이다.
당 분야의 숙련자는 본원에서 논의된 공지된 기술 또는 균등한 기술에 대한 상세한 설명을 위해 일반적인 참조 텍스트를 참조할 수 있음을 이해해야 한다. 이들 텍스트는 Ausubel 등의 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook 등, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan 등, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna 등, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl 등, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)를 포함한다. 물론, 이들 텍스트는 본 개시의 측면을 만들거나 사용하는 데에도 언급될 수 있다.
본 개시는 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 본원에서 설명되는 임의의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적 조성물”은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 본 개시의 화합물을 함유하는 제형이다. 일 실시예에서, 약학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 어느 하나이다. 조성물의 단위 투여량에서 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 달라진다. 당 분야의 숙련자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량을 일상적으로 변경할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 경막내, 비강내 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 개시의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시예에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용 가능한 담체와, 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본원에서 사용되는 “약학적으로 허용 가능한”이라는 어구는, 합당한 유익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증이 없는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 적절한 의학적 판단의 범주 내에 있는 이러한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한 부형제”는 일반적으로 안전하고, 독성이 없고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것인 아닌 약학적 조성물 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용된 “약학적으로 허용 가능한 부형제”는 이러한 부형제를 1개 이상 포함한다.
본 개시의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화된다는 것을 이해해야 한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 섭취), 흡입, 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트르산염 또는 인산염, 및 등장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 투여량 바이알에 봉입될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 약학적 조성물은 화학요법 치료에 현재 사용되는 주지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 혈류 또는 체강 내로 주입되거나, 경구 투여되거나, 패치를 사용해 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 투여량은 효과적인 치료를 구성하기에 충분해야 하지만, 용납할 수 없는 부작용을 야기할 정도로 높지는 않아야 한다. 질환 상태(예를 들어, 본원에 개시된 질환 또는 장애) 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후 합당한 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료적 유효량”은 식별된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 예를 들어, 신생물 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 랫트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있음을 이해해야 한다. 동물 모델 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그런 다음, 이러한 정보를 사용하여 인간에서 투여하기 위한 유용한 투여량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차, 예를 들어, ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량) 및 LD50(모집단의 50%까지 치명적인 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과 및 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50의 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학적 조성물이 바람직하다. 용량은 사용된 투여 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
용량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 지속성 약학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 투여될 수 있다.
본 개시의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획, 또는 동결건조 공정에 의해 일반적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1개 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사용에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적절한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, 뉴저지주 파시파니) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하며, 주사 용이성이 존재하는 정도로 유체여야 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당류, 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올, 및 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 장시간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에, 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입한 다음, 여과 멸균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분의 분말과 임의의 원하는 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 둘러 싸이거나, 압착되어 정제(tablets)가 될 수 있다. 치료용 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 첨가제와 혼합되어 정제, 트로키제(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용해 제조될 수도 있으며, 유체 담체 중의 화합물은 경구 도포된 다음에, 닦아 내거나 뱉아 내거나, 삼키게 된다. 약학적으로 가용한 결합제, 및/또는 보조재(adjuvant materials)가 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 및 트로키 등은 다음의 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 임의의 하나를 함유할 수 있다: 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제(binder); 전분이나 유당, 알긴산과 같은 붕해제, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 첨가제(excipient); 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제(lubricant); 콜로이드성 이산화 규소와 같은 유동화제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제(sweetening agent); 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸, 또는 오렌지향과 같은 향미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스, 또는 네뷸라이저를 함유하는 가압 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투할 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여용, 세제, 담즙염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무제 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은, 이식재 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 방출 제어형 제형과 같은, 신체로부터 화합물을 신속하게 제거하는 것을 방지할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 물질은 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 수도 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체로 감염된 세포에 표적화된 리포좀을 포함함)도 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여 용이성 및 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료 대상 대상체에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 이산된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시의 투여 단위 형태에 대한 사양은 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 직접적으로 좌우된다.
치료용 적용에서, 본 발명에 따라 사용된 약학적 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자들 중에서도, 제제, 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 실무자의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 질환 또는 장애의 완전한 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다. 용량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 용량은 약 1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일 범위일 수 있다. 일 측면에서, 투여량은 단일, 분할 또는 연속 투여량으로, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다 (이 투여량은 환자의 체중(kg), 체표면적(m2) 및 연령(세)에 따라 조정될 수 있다). 약학적 제제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격을 갖춘 관찰자가 언급한 바와 같이 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 것이다. 생존 및 성장의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “투여 유효 방식”은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시의 화합물이 추가로 염을 형성할 수 있는 경우, 이들 형태 모두가 청구된 개시의 범위 내에서 또한 고려되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 개시의 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기질 또는 유기산 염, 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은, 이에 한정되지는 않으나, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르시닌산, 히드라밤산, 하이드로브론산, 염산, 하이드로요오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모인산, 판토테인산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아린산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 흔히 발생하는 아민산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함한다.
일부 실시예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 디에틸아민 염, 콜린 염, 메글루민 염, 벤자틴 염, 트로메타민 염, 암모니아 염, 아르지닌 염, 또는 라이신 염이다.
약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥사논산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산 및 삼차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시는 또한, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되어 형성된 염을 포함한다. 염 형태에서, 염의 양이온 또는 음이온에 대한 화합물의 비율은 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 구강내, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉막내, 척수강내 및 비경구 투여된다. 일 실시예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당 분야의 숙련자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
본 화합물을 이용하는 투여 계획은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시의 개시된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 확인할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에서 설명되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 제제에 사용된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고형 충진제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 화합물은 본원에서 설명되는 범위에서 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물에 존재할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 상이한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시를 실시하는 데 유용한 상이한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시를 제한하지 않는다. 본 개시에 기초하여, 당 분야의 숙련자는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.
본원에서 설명되는 합성 반응식에서, 화합물은 간략화를 위해 하나의 특정 구성으로 도출될 수 있다. 이러한 특정 구성은 본 개시를 하나 또는 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지도 않는다; 그러나, 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음을 이해할 것이다.
당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, FGFR2 유전자는 일반적으로 FGFR2, 섬유아세포 성장 인자 수용체 2, BEK, JWS, BBDS, CEK3, CFD1, ECT1, KGFR, TK14, TK25, BFR-1, CD332, 분화 클러스터 332 및 K-SAM 중 하나로 지칭된다. 따라서, 이들 용어는 FGFR2 유전자를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 본원에서 사용된다.
당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, FGFR2 유전자에 의해 암호화되는 FGFR2 단백질은 일반적으로 FGFR2, 섬유아세포 성장 인자 수용체 2, BEK, JWS, BBDS, CEK3, CFD1, ECT1, KGFR, TK14, TK25, BFR-1, CD332, 분화 클러스터 332 및 K-SAM 중 하나로 지칭된다. 따라서, 이들 용어는 FGFR2 단백질을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, FGFR2라는 용어는, 이에 제한되지 않지만, FGFR2-IIIB 및 FGFR2-IIIC를 포함하는, 임의의 FGFR2 단백질 이소형을 지칭할 수 있다.
당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, FGFR3 유전자는 일반적으로 FGFR3, 섬유아세포 성장 인자 수용체 3, ACH, CD333, 분화 클러스터 333, CEK2, HSFGFR3EX 및 JTK4 중 하나로 지칭된다. 따라서, 이들 용어는 BRAF 유전자를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 본원에서 사용된다.
당 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, FGFR3 유전자에 의해 암호화되는 FGFR3 단백질은 일반적으로 FGFR3, 섬유아세포 성장 인자 수용체 3, ACH, CD333, 분화 클러스터 333, CEK2, HSFGFR3EX 및 JTK4 중 하나로 지칭된다. 따라서, 이들 용어는 FGFR3 단백질을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, FGFR2라는 용어는, 이에 제한되지 않지만, FGFR2-IIIB 및 FGFR2-IIIC를 포함하는, 임의의 FGFR2 단백질 이소형을 지칭할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 마치 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 본원에 통합되도록 표시된 것처럼 참조로서 본원에 통합된다. 공개문헌 및 특허 문헌의 인용이 관련 선행 기술이 있음을 인정하는 것은 아니며, 동일한 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정을 구성하지도 않는다. 본 발명이 지금까지 서면 기술을 통해 설명되었지만, 본 발명이 다양한 실시예로 실시될 수 있고, 상기 설명 및 하기 예들은 예시의 목적이며 뒤따르는 청구범위의 한정이 아님을 당 분야의 숙련자라면 인지할 것이다.
예시적인 실시예
실시예 1. 식 (I’)의 화합물:
,
(I')
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2) 또는 O이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
W4는 C(RW4) 또는 N이고;
RW4는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W5는 C(RW5) 또는 N이고;
RW5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W6는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
RW6은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3a로 임의 치환되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R5는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10 아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환되고;
Z는 부재하거나, H, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
실시예 2. 식 (I)의 화합물:
;
(I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 H, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
실시예 3. 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물로서,
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
실시예 4. 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물로서,
각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
W3은 C 또는 N이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
실시예 5. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 은 또는 인, 화합물.
실시예 6. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 은 또는 인, 화합물.
실시예 7. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 은 인, 화합물.
실시예 8. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 은 또는 인, 화합물.
실시예 9. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 은 인, 화합물.
실시예 10. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 은 인, 화합물.
실시예 11. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
실시예 12. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 13. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 14. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R1은 CH3인, 화합물.
실시예 15. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
실시예 16. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 17. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R3은 H인, 화합물.
실시예 18. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R3은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 19. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R3은 할로겐인, 화합물.
실시예 20. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R3은 Cl인, 화합물.
실시예 21. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 22. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R3은 CH3인, 화합물.
실시예 23. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
실시예 24. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 25. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물.
실시예 26. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R4는 Cl인, 화합물.
실시예 27. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 28. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, R4는 CH3인, 화합물.
실시예 29. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Y는 부재한, 화합물.
실시예 30. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Y는 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 31. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Y는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 32. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Y는 -CH2-인, 화합물.
실시예 33. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Y는 1개 이상의 -OH로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시예 34. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 H인, 화합물.
실시예 35. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된, 화합물.
실시예 36. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 아제티디닐 또는 옥세타닐이고, 상기 아제티디닐 또는 옥세타닐은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된, 화합물.
실시예 37. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 아제티디닐 또는 옥세타닐인, 화합물.
실시예 38. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 상기 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된, 화합물.
실시예 39. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐인, 화합물.
실시예 40. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 상기 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐은 1개 이상의 RZ로 임의 치환된, 화합물.
실시예 41. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, Z는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
실시예 42. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 옥소, 할로겐, 시아노, -OH인, 화합물.
실시예 43. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZa로 임의 치환된, 화합물.
실시예 44. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
실시예 45. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이고, 상기 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된, 화합물.
실시예 46. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 -C(=O)-CH=CH2인, 화합물.
실시예 47. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된, 화합물.
실시예 48. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 1개 이상의 RZa로 임의 치환된 -O-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
실시예 49. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환된, 화합물.
실시예 50. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 옥소, 할로겐, 시아노, 또는 -OH인, 화합물.
실시예 51. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이고, 상기 NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2는 1개 이상의 RZb로 임의 치환된, 화합물.
실시예 52. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 1개 이상의 RZb로 임의 치환된 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
실시예 53. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)이고, 상기 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된, 화합물.
실시예 54. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 -C(=O)-CH=CH2인, 화합물.
실시예 55. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된, 화합물.
실시예 56. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZa는 C3-C8 시클로알킬 또는 3 내지 8-원의 헤테로시클로알킬이고, 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3 내지 8-원의 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환된, 화합물.
실시예 57. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZb는 옥소, 할로겐, 시아노, 또는 -OH인, 화합물.
실시예 58. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZb는 NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2인, 화합물.
실시예 59. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZb는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)인, 화합물.
실시예 60. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZb는 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C6 알케닐)인, 화합물.
실시예 61. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZb는 -C(=O)-CH=CH2인, 화합물.
실시예 62. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 RZb는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
실시예 63. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 식 (I-a), (I-b), (I-c), 또는 (I-d):
;
(I-a)
;
(I-b)
;
(I-c)
;
(I-d)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
실시예 64. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 식 (II):
;
(II)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
실시예 65. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 식 (II-a), (II-b), (II-c), 또는 (II-d):
;
(II-a)
;
(II-b)
;
(II-c)
;
(II-d)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인, 화합물.
실시예 66. 전술한 실시예 중 어느 하나에 있어서, 표 I 및 II에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택되는, 화합물.
실시예 67. 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물의 동위원소 유도체.
실시예 68. 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법.
실시예 69. 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
실시예 70. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 71. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물.
실시예 72. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물의 용도.
실시예 73. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 전술한 실시예 중 어느 하나의 화합물의 용도.
실시예 74. 실시예 70 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 인간인, 방법, 화합물, 또는 용도.
실시예 75. 실시예 70 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 이전에 적어도 1회의 항암 요법을 받은, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 76. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR2 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 77. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR3 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 78. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR2 유전자의 과발현을 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 79. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR3 유전자의 과발현을 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 80. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR2의 적어도 하나의 종양원성 변이체를 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 81. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR3의 적어도 하나의 종양원성 변이체를 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 82. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR2의 과발현을 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 83. 실시예 70 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR3의 과발현을 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 84. 실시예 70 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 뇌암, 유방암, 혈액암, 골암, 폐암, 피부암, 간암, 난소암, 방광암, 신세포암, 신장암, 위암, 갑상선암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 위암, 연조직암, 후두암, 소장암, 고환암, 항문암, 외음부암, 관절암, 구강암, 인두암 또는 결장직장암인, 방법, 화합물 또는 용도.
실시예 85. 실시예 70 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 부신피질 암종, 방광 요로상피암종, 유방 침윤 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경관내 선암종, 담관암종, 결장 선암종, 림프 신생물 미만성 거대 B-세포 림프종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 혐색소성 신장암, 신장 투명 신세포 암종, 신장 유두 신세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 저등급 신경교종, 간 간세포 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 중피종, 난소 장액성 낭샘암종, 췌장 선암종, 크롬친화세포종, 부신경절종, 전립선 선암종, 직장 선암종, 육종, 피부 흑색종, 위 선암종, 고환 생식 세포 종양, 갑상선 암종, 흉선종, 자궁 암육종, 포도막 흑색종인, 방법, 화합물 또는 용도. 다른 예는 유방암, 폐암, 림프종, 흑색종, 간암, 대장암, 난소암, 방광암, 신장암 또는 위암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 신경내분비암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 갑상선암, 자궁내막암, 담도암, 식도암, 항문암, 타액암, 암, 외음부암, 자궁경부암, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신 종양, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 장암, 뇌 종양, 유방암, 미지의 원발성 암(CUP), 뼈로 퍼진 암, 뇌로 퍼진 암, 간으로 퍼진 암, 폐로 퍼진 암, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 크롬 골수성 백혈병(CML), 결장직장암, 귀암, 자궁내막암, 안구암, 여포성 수지상 세포 육종, 담낭암, 위암, 위식도 접합부암, 생식세포 종양, 임신성 융모성 질환(GIT)), 털세포 백혈병, 두경부암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 백혈병, 위소염, 간암, 폐암, 림프종, 악성 신경초종, 종격동 생식세포 종양, 흑색종 피부암, 남성암, 메르켈 세포 피부암, 중피종, 기태 임신, 구강 및 구강인두암, 골수종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종(NHL), 식도암, 난소암, 췌장암, 음경암, 지속성 융모성 질환 및 융모막 암종, 크롬친화세포종, 전립선암, 복막 가성 점액종 직장암. 망막모세포종, 침샘암, 이차암, 인장세포암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 위암, T 세포 소아 비호지킨 림프종(NHL), 고환암, 흉선암, 갑상선암, 혀암, 편도암, 부신 종양, 자궁암. 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 자궁내막암 및 부인과 암을 포함한다. 암의 예는 또한 이에 한정되지는 않지만, 혈액암, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 크롬 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 담관암, 간세포암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 갑상선 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 방광암, 피부암, 악성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 포도막 흑색종 또는 다형성 교모세포종을 포함한다.
실시예 86. 실시예 70 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 위암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 간담도암, 미지의 원발성 암, 식도위암, 자궁경부암, 두경부암, CNS 암, 뇌암, NSCLC, 난소암, 유방암, 연조직 육종, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 갑상선암, 폐암, 방광암, 자궁내막 암종, 간내 담관암종 또는 교모세포종인, 방법, 화합물 또는 용도.
예
예시적인 목적으로, 예시들에서 식 (I’) 및 (I)의 화합물의 염을 합성하고 시험한다. 식 (I’) 및 (I)의 중성 화합물은 예시들에 기술된 예시적인 절차를 사용하여 유사하게 합성되고 시험될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 식 (I’) 및 (I)의 화합물의 염(예: 나트륨 염)은 당 기술분야에서 통상적인 기술(예: pH 조정 및 선택적으로 (예를 들어, 수성 상으로) 추출)을 사용하여 상응하는 중성 화합물로 변환될 수 있음을 이해할 것이다.
식 (I’)의 화합물 및 (I)의 화합물은 본원에서 설명되는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 당 분야의 숙련자는, 식 (I’) 및 (I)의 개시된 화합물을 제조하고 추가 변형을 하기 위해 다양한 출발 물질 및 시약을 사용하는 대안적인 합성 경로를 예상할 수 있다. 예시적인 목적으로, 식 (I’) 및 (I)의 화합물 중 일부의 염을 예시들에서 합성하고 시험한다. 식 (I’) 및 (I)의 중성 화합물은 예시들에 기술된 예시적인 절차를 사용하여 유사하게 합성되고 시험될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 식 (I’) 및 화학식 (I)의 화합물의 염(예: 염산 염)은 당 기술분야에서 통상적인 기술(예: pH 조정 및 선택적으로 (예를 들어, 수성 상으로) 추출)을 사용하여 상응하는 중성 화합물로 변환될 수 있음을 이해할 것이다.
약어:
aq. 수성
ACN 아세토니트릴
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법
CDCl3 중수소화된 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO-d 6 헥사데오테로디메틸설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
eq. 당량
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석
min 분
분취-HPLC 분취 고성능 액체 크로마토그래피
Et3N 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Y 수율
중간체의 합성
중간체 1 및 34: 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 및 삼차 -부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘e-1-카르복실레이트
단계 1. 삼차-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.48 mmol)의 용액에 트리에틸아민(754 mg, 7.45 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(947 mg, 4.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산(10 mL)으로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)로 정제하여, 삼차-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.69 mmol, 67%)를 백색 고형분으로 얻었다.
단계 2. 삼차 -부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1 g, 1.97 mmol)의 용액에 탄산 세슘(1.29 g, 3.94 mmol) 및 삼차-부틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(841 mg, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 11.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 13.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 2H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.56 (m, 4H), 2.29 - 2.08 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 9H), 1.08 - 0.81 (m, 2H), 0.13 -0.08 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 690.4.
단계 3. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디클로로메탄(20 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 2.90 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 50%-55%, 10분)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (700 mg, 1.19 mmol, 41%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 1H), 5.82 - 5.59 (m, 2H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.17 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.09 - 0.83 (m, 2H), 0.08 (s, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 590.1.
중간체 2: 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
단계 1. 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란(2 g, 3.94 mmol), 삼차-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(1.67 g, 5.92 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.09 g, 7.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 물(200 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트= 10/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(2.70 g, 3.67 mmol, 93%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 662.4.
단계 2. 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 및 디클로로메탄(20 mL) 중 삼차-부틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(2.5 g, 3.77 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 중탄산 나트륨(50 mL)으로 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(20 mL x 2)로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (2.0 g, 2.49 mmol, 66%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 - 9.37 (m, 1H), 9.27 - 9.01 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.66 - 5.49 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 562.4.
중간체 3: 5-((( 삼차 -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
단계 1. 메틸 2-(시아노메틸)아크릴레이트
아세토니트릴(500 mL) 중 메틸 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(23.0 g, 128 mmol), 트리메틸실릴포르모니트릴(12.7 g, 128 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 불화물(THF 중 1 M, 128.48 mL)을 25℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 메틸 2-(시아노메틸)아크릴레이트(13.0 g, 103 mmol, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.75 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.35 (s, 2H).
단계 2. 메틸 3-(벤질티오)-2-(시아노메틸)프로파노에이트
테트라하이드로푸란(80 mL) 중 메틸 2-(시아노메틸)아크릴레이트(6.50 g, 51.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민(15.7 g, 155 mmol) 및 페닐메탄티올(7.74 g, 62.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1 내지 15:1)로 정제하여 메틸 3-(벤질티오)-2-(시아노메틸)프로파노에이트(22.0 g, 88.2 mmol, 85%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 4-아미노-2((벤질티오)메틸)부탄-1-올
테트라하이드로푸란(200 mL) 중 메틸 3-(벤질티오)-2-(시아노메틸)프로파노에이트 (10.0 g, 40.1 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(4.57 g, 120 mmol)을 0℃에서 나누어 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 황산나트륨 데카하이드라이드(10 g) 및 물(5 mL)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 4-아미노-2-((벤질티오)메틸)부탄-1-올(9 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 4-(벤질티오)-3-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)부탄-1-아민
디클로로메탄(50 mL) 중 4-아미노-2-((벤질티오)메틸)부탄-1-올(7 g, 31.0 mmol), 삼차 -부틸클로로디메틸실란(8.54 g, 31.0 mmol), 이미다졸(3.17 g, 46.5 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 4-(벤질티오)-3-(((삼차 -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)부탄-1-아민(6.60 g, 14.2 mmol, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 464.2.
단계 5. 4-아미노-2-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)부탄-1-설포닐 클로라이드
아세트산(30 mL) 및 물(9 mL) 중 4-(벤질티오)-3-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)부탄-1-아민 (3 g, 6.47 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(2.59 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-아미노-2-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)부탄-1-설포닐 클로라이드 (2.80 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6. 메틸 3-(벤질티오)-2-(시아노메틸)프로파노에이트
디클로로메탄(30 mL) 중 4-아미노-2-[[삼차-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]부탄-1-설포닐 클로라이드 (2.8 g, 6.36 mmol) 및 트리에틸아민(1.93 g, 19.0 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 3/1)로 정제하여, 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (1 g, 2.48 mmol, 38%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.56 - 7.36 (m, 7H), 3.73 - 3.26 (m, 4H), 2.82 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 9H).
중간체 4 및 5: 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온 및3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온
단계 1. 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸 포름아미드 (9 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (830 mg, 1.65 mmol) 및 2-브로모-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(350 mg, 1.80 mmol)의 용액에 탄산칼륨(680 mg, 4.90 mmol) 및 요오드화 칼륨(27.0 mg, 165 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1 내지 10:1)로 정제하여 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (680 mg, 1.05 mmol, 64%)을 황색 고형분으로 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 619.1.
단계 2. 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온
디클로로메탄(6.8 mL) 및 물(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (680 mg, 1.10 mmol)의 용액에 포름산(8.30 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물(20 mL)로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨(30 mL)으로 혼합물을 pH = 8~9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (550 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 575.3.
단계 3. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온
트리플루오로아세트산(3.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (350 mg, 0.61 mmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물(30 mL)로 희석하였다. 포화 탄산나트륨 용액으로 혼합물을 pH = 9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (300 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.33 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.50 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 445.0.
중간체 6: 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
단계 1. 삼차-부틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1 g, 1.97 mmol)의 용액에 탄산 세슘(1.29 g, 3.94 mmol) 및 삼차-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(614 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*40 mm*15um; 이동상: [물(0.1% TFA)-아세토니트릴]; (B%: 35%-65%, 11 min)로 정제하여 삼차-부틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg, 1.21 mmol, 61%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 662.4.
단계 2. 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 삼차-부틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(790 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (500 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.37 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 4H), 2.64 (s, 3H); m/z ES+ [M+1]+ 432.2.
중간체 7: 삼차 -부틸 N-삼차 -부톡시카르보닐- N -(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트
단계 1. 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(3, 5-디플루오로-2-니트로-페닐) 카르바메이트
디클로로메탄(8 mL) 중 3, 5-디플루오로-2-니트로-아닐린 (500 mg, 2.87 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (35.1 mg, 287 umol), 디-삼차-부틸 디카르보네이트 (1.25 g, 5.74 mmol) 및 트리에틸아민(872 mg, 8.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 4/1)로 정제하여 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (800 mg, 1.34 mmol, 74%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 1.44 (s, 18H).
중간체 8: (3,3-디플루오로시클로부틸) 메틸 메탄설포네이트
단계 1. (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸메탄설포네이트
디클로로메탄(60 mL) 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올(5 g, 41.0 mmol) 및 트리에틸아민(10.4 g, 102 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (7.04 g, 61.4 mmol, 4.75 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 켄칭시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸메탄설포네이트 (9 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H).
중간체 9, 10 및 11: 7-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 및 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 및 5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
단계 1. 7-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디옥산(30 mL) 및 물(6 mL) 중 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (3 g, 12.3 umol) 및 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸(3.61 g, 13.0 umol)의 혼합물에 아세트산칼륨(3.63 g, 37.0 umol) 및 시클로펜타-2,4-디엔-1-일(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철(II) (902 mg, 1.23 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(125 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1 내지 0:1)로 정제하여 7-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.80 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 3H).
단계 2. 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디클로로메탄(60 mL) 중 7-브로모-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (5.20 g, 14.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 60 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (5 g, 미정제)을 흑색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 274.7.
단계 3. 7-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 중 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.30 g, 8.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.31 g, 16.7 mmol) 및 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (1.67 g, 8.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1내지 1/1)로 정제하여 여액을 얻었다. 여액을 20 oC에서 30분 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트(20:1, 40 mL)로 분쇄하여 7-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (800 mg, 2.11 mmol, 12%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 - 9.31 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 378.8.
단계 4. 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸) 메틸)-1H-피라졸-4-일) 퀴녹살린-6-올
디옥산 (10 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (600 mg, 1.58 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (145mg, 158 umol), di삼차-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (67.2 mg, 158 umol) 및 수산화칼륨 (888 mg, 15.8 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 질소 분위기에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1내지 1/1)로 정제하여 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (400 mg, 1.26 mmol, 68%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 - 10.25 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.47 (s, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 317.1.
단계 5. 5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
클로로포름(5 mL) 중 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸] 피라졸-4-일]퀴녹살린-6-올 (400 mg, 1.26 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(338 mg, 2.53 mmol), 염화니켈(164 mg, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민(128 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (500 mg, 1.43 mmol, 95%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.14 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 351.0.
중간체 12: 삼차 -부틸 N-삼차 -부톡시카르보닐- N -(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트
단계 1. 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트
디클로로메탄(100 mL) 중 5-플루오로-2-니트로-아닐린 (10 g, 64.1 umol)의 용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트 (28.0 g, 128 umol), 트리에틸아민 (19.5 g, 192 umol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (783 mg, 6.41 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 8/1)로 정제하여 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (20 g, 56.1 umol, 88%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H).
중간체 13: 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄설포네이트
단계 1. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에탄올
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (2 g, 3.94 mmol) 및 2-브로모에탄올 (1.48 g, 11.83 mmol, 840 μL)의 혼합물에 탄산칼륨(1.64 g, 11.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 물(150 mL)로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL x 2)로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에탄올 (2.5 g, 3.86 mmol, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 551.4.
단계 2. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(30 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에탄올 (2.5 g, 4.54 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.38 g, 13.61 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.04 g, 9.07 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30mL)로 0℃에서 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (2.6 g, 3.64 mmol, 80%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 629.4.
중간체 14, 23 및 15: 삼차 -부틸 (3S,4S)-4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
단계 1. (3S,4R)-삼차-부틸 3-플루오로-4- ((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(5 mL) 중 (3S,4R)-삼차-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.28 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (392 mg, 3.42 mmol) 및 트리에틸아민 (692 mg, 6.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (3S,4R)-삼차-부틸 3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(720 mg, 미정제)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2. (3S,4S)-삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (600 mg, 1.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨(491 mg, 3.55 mmol) 및 (3S,4R)-삼차-부틸 3-플루오로-4-((메틸설포닐) 옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(704 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 85-90% 아세토니트릴, 5분)로 정제하여 (3S,4S)-삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 849 umol, 72%]을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8 - 7.95 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 2H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.17 - 2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.87 - 0.77 (m, 2H), -0.06 - -0.15 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 708.3.
단계 3. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.1 mL) 중 (3S,4S)-삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 424 umol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (250 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.52 - 9.45 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 5.81 - 5.61 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 608.3.
단계 4. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2- 메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (250 mg, 411 umol)의 용액에 피리딘 플루오르화수소(407 mg, 4.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 30%-40% 아세토니트릴, 5분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (120 mg, 251 umol, 55%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 478.2.
중간체 16: (2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)보론산
단계 1. 6-브로모-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
THF(400 mL) 중 5-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 (20 g, 94.8 mmol)의 용액에 NaH(7.58 g, 189 mmol, 광유 중 60%)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (23.7 g, 142 mmol, 25 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음 물(700 mL)에 천천히 붓고 에틸 아세테이트(300 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (39 g, 미정제, 위치-이성질체의 혼합물)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 0.5H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 0.5H), 5.58 (s, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 2.65 - 2.47 (m, 6H), 0.90 - 0.70 (m, 4H), 0.10 - -0.80 (m, 18H); m/z ES+ [M+H]+ 341.1.
단계 2. 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
디옥산(600 mL) 중 2-[(5-브로모-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (39.29 g, 115 mmol, 위치-이성질체의 혼합물) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(87.69 g, 345 mmol)의 용액에 아세트산 칼륨 (33.89 g, 345 mmol) 및 시클로펜타-2,4-디엔-1-일(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철(II) (8.42 g, 11.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1)로 정제하여 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (44.2 g, 114 mmol, 99%, 위치-이성질체의 혼합물)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 389.3.
단계 3. (2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)보론산
테트라하이드로푸란(250 mL) 및 물(250 mL) 중 트리메틸-[2-[[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸]실란 (25 g, 64.37 mmol)의 용액에 과요오드산나트륨(41.30 g, 193 mmol) 및 아세트산 암모늄(14.89 g, 193 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 아황산나트륨 (250 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(컬럼: I.D.100 mm*H400 mm, 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 20-75%, 40분; 75%, 35분)에 의해 정제하여 (2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)보론산 (8.2 g, 26.78 mmol, 42%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 5.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 2H), -0.09 (d, J = 2.0Hz, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 307.2.
중간체 17, 20 및 30: 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린, 3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 및 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
디옥산(50 mL) 및 물(25 mL) 중 7-브로모-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (4.90 g, 13.6 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.25 g, 1.36 mmol), di삼차-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (579 mg, 1.36 mmol) 및 수산화 칼륨 (7.65 g, 136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1내지 1/1)로 정제하여 3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (1.70 g, 5.39 mmol, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.44 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 297.1.
단계 2. 5-브로모-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
클로로포름(34 mL) 중 3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (1.70 g, 5.74 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.53 g, 8.61 mmol), 디클로로니켈(744 mg, 5.74 mmol) 및 트리에틸아민(581 mg, 5.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 포화 중탄산나트륨용액(2 × 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-브로모-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (2.80 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H).
단계 3. 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
1,2-디메톡시에탄(30 mL) 중 5-브로모-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (1.40 g, 3.73 mmol) 및 [2-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]보론산 (1.22 g, 3.99 mmol)의 용액에 탄산세슘(2.67 g, 8.21 mmol), 4Å MS(1.50 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(813 mg, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 대기 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/1내지1/5)로 정제하여 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (670 mg, 980 umol, 26%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 637.2.
단계 4. 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(7 mL) 중 2-[[6-[5-브로모-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (670 mg, 1.05 mmol)의 용액에 염산(1 M, 7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨용액(20 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/3 내지 0/1)로 정제하여 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (360 mg, 587 umol, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 553.1.
단계 5. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N -디메틸포름아미드(6 mL) 중 2-[[6-[5-브로모-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (290 mg, 526 umol) 및 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (158 mg, 789 umol)의 용액에 탄산칼륨(218 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (430 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 657.2.
중간체 18: 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 5-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
클로로포름(90 mL) 중 3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (4.50 g, 15.2 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(4.06 g, 30.4 mmol), 디클로로니켈(1.97 g, 15.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.94 g, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 2-클로로-3-(2-플루오로-5-메톡시페녹시)-6-니트로아닐린 (7 g, 21.2 mmol, 70% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.05 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 331.0.
단계 2. 3-((5-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-2-플루오로-6-니트로아닐린
N,N-디메틸포름아미드(160 mL) 중 5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (5.90 g, 17.8 mmol) 및 2,3-디플루오로-6-니트로-아닐린 (3.11 g, 17.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨(4.93 g, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(400 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1)로 정제하였다. 생성된 고형분을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, 30 mL)로 분쇄하여 3-클로로-4-(2-플루오로-5-메톡시페녹시)벤젠-1,2-디아민 (6.59 g, 12.2 mmol, 69%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.27 (dd, J = 7.6, 9.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 485.1.
단계 3. 4-((5-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-3-플루오로벤젠-1,2-디아민
에탄올(80 mL) 및 물(40 mL) 중 3-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-플루오로-6-니트로-아닐린 (6.59 g, 13.6 mmol)의 용액에 염화암모늄(7.27 g, 136 mmol) 및 철 분말(3.80 g, 68.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(100 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (150 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/2)로 정제하여 4-((5-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-3-플루오로벤젠-1,2-디아민 (4.40 g, 9.38 mmol, 69%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.32 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 455.1.
단계 4. 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(100 mL) 중 4-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-벤젠-1,2-디아민 (4.40 g, 9.67 mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄(5.81 g, 48.4 mmol)의 용액에 설팜산 (1.88 g, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)로 켄칭시킨 다음, 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (4.80 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 479.0.
단계 5. 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(60 mL) 중 8-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.60 g, 5.43 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(543 mg, 13.6 mmol, 광유 중 60%)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.36 g, 8.14 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물 50 mL에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.90 g, 4.76 mmol, 88%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 609.2.
단계 6. 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(29 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (2.90 g, 4.76 mmol)의 용액에 수성 염산(1 N, 29 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8이 될 때까지 염기성화하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.60 g, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 525.2.
중간체 19: 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온
단계 1. 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 952 μmol) 및 2-브로모-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(276 mg, 1.43 mmol)의 용액에 탄산칼륨(395 mg, 2.86 mmol) 및 요오드화칼륨(15.8 mg, 95.2 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/3)로 정제하여 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (460 mg, 686 μmol, 72%)을 황색 고형분으로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 5.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 4H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 2H), 0.07 (s, 4H), 0.13 (s, 5H); m/z ES+[M+H]+ 637.2.
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄온
디클로로메탄(1.8 mL) 및 물(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (360 mg, 565 μmol)의 용액에 포름산(4.39 g, 95.4 mmol, 3.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(10 mL)로 희석한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/3)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄온 (280 mg, 467 μmol, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 593.2.
중간체 21: 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 2,4-디플루오로-6-니트로-3-((3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)아닐린
1-메틸피페리딘-2-온(30 mL) 중 3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (3 g, 10.1 mmol)의 용액에 탄산 세슘(6.60 g, 20.3 mmol) 및 2,3,4-트리플루오로-6-니트로-아닐린(1.94 g, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 2,4-디플루오로-6-니트로-3-((3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)아닐린 (3.9 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 - 7.95 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 469.2.
단계 2. 3,5-디플루오로-4-((3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1,2-디아민
에탄올(60 mL) 및 물(6 mL) 중 2,4-디플루오로-6-니트로-3-((3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)아닐린 (3.9 g, 8.33 mmol)의 용액에 철 분말(2.32 g, 41.6 mmol) 및 염화암모늄(4.45 g, 83.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3,5-디플루오로-4-((3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1,2-디아민 (5 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 439.0.
단계 3. 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(80 mL) 중 3,5-디플루오로-4-((3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1,2-디아민 (5 g, 11.4 mmol)의 용액에 1,1,1-트리메톡시에탄(6.85 g, 57.0 mmol) 및 설팜산 (2.21 g, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (3.9 g, 6.75 mmol, 59%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.43 - 7.93 (m, 3H), 7.71 - 7.40 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 3H), 1.77 - 1.56 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 463.3.
단계 4. 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
무수 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.0 g, 4.32 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(1.04 g, 26.0 mmol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(865 mg, 5.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (600 mg, 810 μmol, 19%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+18]+ 593.4.
단계 5. 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(5 mL) 중 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (450 mg, 759 μmol)의 용액에 염산(1 M, 4.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (600 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 - 8.96 (m, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 5.90 - 5.37 (m, 2H), 3.76 - 3.49 (m, 2H), 3.10 - 2.70 (m, 3H), 1.06 - 0.78 (m, 2H), 0.06 - -0.08 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 509.3.
중간체 22: 4,4-디플루오로시클로헥실 메탄설포네이트
단계 1. 4,4-디플루오로시클로헥실 메탄설포네이트
디클로로메탄(1 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥사놀 (500 mg, 3.67 mmol) 및 트리에틸아민 (743 mg, 7.35 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(631 mg, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 3:1)로 정제하여 4,4-디플루오로시클로헥실 메탄설포네이트 (750 mg, 3.50 mmol, 95%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 8H).
중간체 23: 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥산-1-온
단계 1. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (500 mg, 2.90 mmol) 및 트리에틸아민 (582 mg, 5.75 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(444 mg, 3.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(12 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸 메탄설포네이트 (850 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (s, 4H), 2.99 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 5H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 136 - 1.31 (m, 1H).
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸 메탄설포네이트 (370 mg, 1.48 mmol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 986 umol)의 용액에 탄산칼륨(300 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(8 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (900 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 661.3.
단계 3. 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사논
디클로로메탄(4 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (900 mg, 1.36 mmol)의 용액에 포름산(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(2 mL)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH = 7로 조정하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사논 (780 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 617.3.
중간체 24: 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-온
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 296 umol) 및 (3,3-디메톡시시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (79.6 mg, 355 umol)의 용액에 탄산칼륨(123 mg, 887 umol) 및 요오드화칼륨 (49.1 mg, 296 umol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (180 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 635.3.
단계 2. 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (180 mg, 283 umol)의 용액에 포름산(13.6 mg, 283 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액(3 mL)으로 세척하고 나서 에틸 아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온 (110 mg, 미정제)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 4.49 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.14 (dt, J = 6.4, 11.8 Hz, 2H), 3.01 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.57 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.71 (m, 2H), -0.05 - -0.17 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 589.3.
중간체 25: 삼차 -부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1. 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴(10 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1 g, 1.97 mmol)의 용액에 삼차-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소-에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트(595 mg, 2.21 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (330 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 80/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 1.04 mmol, 53%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 776.5.
단계 2. 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(14 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(700 mg, 902 μmol)의 용액에 디이소부틸 알루미늄 수소화물(톨루엔 중 1 M, 2.7 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 조심스럽게 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 80/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 451 μmol, 50%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 734.1.
중간체 26: 2-(1-((2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
단계 1. 삼차-부틸 5-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (6 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실산 (500 mg, 2.07 mmol)의 용액에 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 복합체(1 M, 12.4 mL)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 메탄올(60 mL)로 조심스럽게 켄칭시킨 다음, 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 5-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(460 mg, 2.03 mmol, 78%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.11 (dt, J = 5.6, 9.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 1H).
단계 2. 삼차-부틸 5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
디클로로메탄(6 mL) 중 삼차-부틸 5-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(460 mg, 2.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (614 mg, 6.07 mmol, 0.845 mL) 및 메탄설포닐 클로라이드 (348 mg, 3.04 mmol, 0.235 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(760 mg, 미정제)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 3. 삼차-부틸 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
N,N -디메틸포름아미드(4 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (360 mg, 710 μmol)의 용액에 탄산칼륨(294 mg, 2.13 mmol) 및 삼차-부틸 5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(434 mg, 1.42 mmol]를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 95%-100% 아세토니트릴, 8분)로 정제하여 삼차-부틸 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(430 mg, 0.60 mmol, 85%)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.80 - 8.75 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.44 (d, J = 3.6 Hz, 9H), 1.38 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 2H), -0.06 - -0.14 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 716.2.
단계 4. 2-(1-((2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.1 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중 삼차-부틸 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(400 mg, 558 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (340 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 616.1.
중간체 27: 2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
단계 1. 삼차-부틸 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 986 umol) 및 삼차-부틸 3-(iodo메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(290 mg, 976 umol) 용액에 탄산 세슘 (1 g, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 676.1.
단계 2. 2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(4 mL) 중 삼차-부틸 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(400 mg, 591 umol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(이동상: [물(0.1% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 8분)를 통해 정제하여 2-[1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (240 mg, 538 umol, 91%, 포름산 염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 446.0.
중간체 28: 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸
톨루엔(200 mL) 중 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (18.0 g, 86.5 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(1.49 g, 8.65 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(8.73 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (20 g, 68.4 mmol, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 5.33 - 5.29 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.30 (s, 12H).
단계 2. 7-브로모-2-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린
디옥산(200 mL) 및 물(40 mL) 중 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (16.0 g, 65.7 mmol), 5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (20.0 g, 68.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.95 g, 3.42 mmol), 인산칼륨(29.1 g, 136 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 3/1)로 정제하여 7-브로모-2-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린 (26.0 g, 69.6 mmol, 93%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H).
단계 3. 3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
디옥산(300 mL) 및 물(50 mL) 중 7-브로모-2-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린 (26.0 g, 69.6 mmol), 수산화칼륨 (39.0 g, 696 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (6.38 g, 6.97 mmol) 및 t-Bu XPhos (5.92 g, 13.9 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(500 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)로 정제하여 3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (17.0 g, 54.8 mmol, 60%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 311.1.
단계 4. 5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
트리클로로메탄(300 mL) 중 3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (16.0 g, 51.5 mmol)의 용액에 클로로숙신이미드(13.7 g, 103 mmol), 염화니켈(6.68 g, 51.5 mmol) 및 트리에틸아민(5.22 g, 51.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (7 g, 20 mmol, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.28 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H).
단계 5. 5-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린
N,N-디메틸 포름아미드(20 mL) 중 5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (1.30 g, 3.77 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.56 g, 11.31 mmol) 및 5-플루오로-2-니트로-아닐린 (765 mg, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 =1/0 내지 100/5)로 정제하여 5-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린 (500 mg, 1.04 mmol, 22%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 481.1
단계 6. 4-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민
에탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중 5-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린 (500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 철 분말(464 mg, 8.32 mmol) 및 염화암모늄(444 mg, 8.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 물(25 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민 (350 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 451.1
단계 7. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(10 mL) 중 4-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민 (800 mg, 1.77 mmol)의 용액에 설팜산 (344 mg, 3.55 mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (1.07 g, 8.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 포화 수산화암모늄으로 반응 pH를 pH ~ 8로 조정한 다음 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 =1/0 내지 10/1)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린 (1 g, 2.11 mmol, 89%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H).
단계 8. 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린 (800 mg, 1.68 mmol)의 용액에 수산화나트륨(134 mg, 3.37 mmol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(421 mg, 2.53 mmol)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 물(20 mL)로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 =1/0 내지 20/1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (900 mg, 3.14 mmol, 85%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 605.2
단계 9. 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
메탄올(9 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.90 g, 1.49 mmol)의 용액에 수성 염산(1 M, 9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1.1 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.50 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 2H), -0.07 - -0.16 (m, 9H).
중간체 29: 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산
단계 1. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일] 옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산
테트라하이드로푸란(7 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란 (500 mg, 986 umol)의 용액에 수소화 나트륨(118 mg, 2.96 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-브로모아세트산 (206 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 시트르산(7 mL)으로 켄칭시킨 다음 여과시켰다. 여과된 케이크를 진공에서 건조시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일] 옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (556 mg, 984 umol, 99%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.11 - -0.20 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 565.2.
중간체 31 및 32: (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸 메탄설포네이트 및 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄올
에탄올(5 mL) 중 테트라하이드로티오피란-4-카르브알데히드(0.20 g, 1.54 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(581 mg, 15.7 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(80 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 붓고 나서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로티오피란-4-일메탄올 (0.20 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.08 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).
단계 2. (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(2 mL) 중 테트라하이드로티오피란-4-일메탄올 (180 mg, 1.36 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(312 mg, 2.72 mmol) 및 트리에틸아민(413 mg, 4.08 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로티오피란-4-일메틸 메탄설포네이트 (344 mg, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.81 - 1.80 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 4H).
단계 3. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 테트라하이드로티오피란-4-일메틸 메탄설포네이트 (0.30 g, 1.43 mmol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (723 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(394 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 물(30 mL)로 15℃에서 40분 동안 분쇄하여 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (0.20 g, 0.32 mmol, 23%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 621.3.
중간체 33: 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
단계 1. (3S,4S)-삼차-부틸 3-플루오로-4-(4-(8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 삼차-부틸 (3S,4S)-4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 311 umol) 및 메틸보론산 (186 mg, 3.11 mmol)의 용액에 탄산나트륨(98.8 mg, 932 umol) 및 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (36.7 mg, 46.6 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1내지 1/8)로 정제하여 (3S,4S)-삼차-부틸 3-플루오로-4-(4-(8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 203 umol, 66%)을 황색 고형분으로 수득하였다; m/z ES+ [M+H]+ 688.4.
단계 2. 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(3 mL) 중 삼차-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[4-[8-메틸-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 189 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(462 mg, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(30 mL)으로 희석하고 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (100 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 588.2.
중간체 35 및 36: 삼차 -부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 0.99 mmol) 및 삼차-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(302 mg, 1.08 mmol)의 용액에 탄산칼륨(409 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(700 mg, 974 μmol, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 704.3.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(700 mg, 0.99 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(50 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메톡시피리딘-4-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (680 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 604.1.
중간체 37: 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸 포름아미드(10 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (832 mg, 1.64 mmol)의 용액에 탄산칼륨(681 mg, 4.93 mmol) 및삼차-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(480 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 718.2.
단계 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(6 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 696 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (500 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
중간체 38: 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((4-(메틸티오)시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 에틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)시클로헥산카르복실레이트
디클로로메탄(20 mL) 중 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트(1 g, 5.81 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (1.22 g, 6.39 mmol), 트리에틸아민 (646 mg, 6.39 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (70.9 mg, 581 umol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 50/1 내지 10/1)로 정제하여 에틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)시클로헥산카르복실레이트(1.7 g, 5.21 mmol, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 4-메틸설파닐시클로헥산카르복실레이트
에탄올(20 mL) 중 에틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)시클로헥산카르복실레이트(1.2 g, 3.68 mmol)의 용액에 메탄티올산 나트륨(1.29 g, 18.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 20/1 내지 5/1)로 정제하여 에틸 4-메틸설파닐시클로헥산카르복실레이트(550 mg, 2.72 mmol, 74%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (s, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 5H), 1.54 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
단계 3. (4-메틸설파닐시클로헥실)메탄올
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 에틸 4-메틸설파닐시클로헥산카르복실레이트(150 mg, 741 umol)의 용액에 0℃에서 리튬 보로하이드라이드(48.5 mg, 2.22 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1 내지 3/1)로 정제하여 (4-메틸설파닐시클로헥실)메탄올 (60 mg, 370 umol, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.95 (J = 4.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 5H).
단계 4. (4-메틸설파닐시클로헥실)메틸 메탄설포네이트
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (4-메틸설파닐시클로헥실)메탄올 (60.0 mg, 374 umol) 및 디이소프로필에틸아민 (145 mg, 1.12 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(98.6 mg, 861 umol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (4-메틸설파닐시클로헥실)메틸 메탄설포네이트 (70 mg, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 4H).
단계 5. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설파닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol), (4-메틸설파닐시클로헥실)메틸 메탄설포네이트 (68.2 mg, 286 umol) 및 탄산칼륨(81.8 mg, 592 umol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설파닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (35 mg, 54.0 umol, 22%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 649.2.
중간체 39: 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
단계 1. 메틸 1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로판카르복실레이트
디클로로메탄(15 mL) 중 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트(1 g, 8.61 mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(216 mg, 861 umol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(761 mg, 9.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 6/1)로 정제하여 메틸 1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로판카르복실레이트(1.15 g, 5.74 mmol, 67%)를 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
단계 2. (1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메탄올
0℃에서 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 메틸 1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로판카르복실레이트(100 mg, 499 umol)의 혼합물에 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(37.9 mg, 998 umol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL), 수산화나트륨 용액(4 N, 3 mL)으로 켄칭시킨 다음 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메탄올 (80.0 mg, 464 umol, 93%)을 추가 정제 없이 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.50 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H).
단계 3. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
톨루엔(2 mL) 중 (1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메탄올 (100 mg, 580 umol), 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (245 mg, 483 umol)의 용액에, 트리페닐포스핀(190 mg, 725 umol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(146 mg, 725 umol)를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC(실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1- 테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 32.0 umol, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 661.1.
중간체 40: 삼차 -부틸 4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1. 삼차-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 삼차-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.80 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (366 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(25 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 1.15 mmol, 57%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.21 - 1.11 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 392.0.
예 1. 1-[4-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온의 합성.
단계 1. 디클로로에탄(50 mL) 중 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (5 g, 20.5 mmol)의 용액에 BBr3(25.7 g, 102 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 농축시켜, 2,7-디브로모퀴녹살린 (5.8 g, 미정제)을 적색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H).
단계 2. 디옥산(100 mL) 및 H2O (10 mL) 중 2,7-디브로모퀴녹살린 (5.8 g, 20.1 mmol), 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (5.32 g, 19.1 mmol), KOAc (5.93 g, 60.4 mmol),Pd(dppf)Cl2 (1.47 g, 2.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)로 정제하여 7-브로모-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (3.5 g, 34%)을 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 359.1.
단계 3. 디옥산(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중 7-브로모-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (3.5 g, 9.74 mmol), Pd2(dba)3 (892 mg, 974 μmol), t-BuXPhos (413 mg, 974 μmol) andKOH (5.47 g, 97.4 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (1.10 g, 38%)을 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 297.2.
단계 4. 아세토니트릴(50 mL) 중 3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (3.4 g, 11.4 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(1.53 g, 11.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (2.5 g, 62%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 330.9.
단계 5. DMF(20 mL) 중 5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (1 g, 3.02 mmol)의 용액에 K2CO3(835 mg, 6.05 mmol) 및 5-플루오로-2-니트로-아닐린(707 mg, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여5-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린 (800 mg, 36%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 467.1.
단계 6. 에탄올(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 5-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린 (800 mg, 1.71 mmol)의 용액에 철 분말(765 mg, 13.7 mmol) 및 NH4Cl(733 mg, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서 여액을 제거하고, 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)로 정제하여 4-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민 (300 mg, 36%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 504.4.
단계 7. 메탄올(3 mL) 중 4-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민 (250 mg, 572 μmol)의 용액에 설팜산 (111 mg, 1.14 mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (343 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (400 mg, 미정제)을 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 461.4.
단계 8. THF(5 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (380 mg, 824 μmol)의 용액에 NaH(65.9 mg, 1.65 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, SEM-Cl(206 mg, 1.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (220 mg, 35%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.3.
단계 9. 디클로로메탄(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (170 mg, 287 μmol)의 용액에 TFA(462 mg, 4.05 mmol, 0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% 수산화암모늄)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50 mg, 미정제)을 적색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 507.2.
단계 10. DMF(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (45 mg, 88.7 μmol)의 용액에 K2CO3 (36.8 mg, 266 μmol) 및 삼차-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(25.9 mg, 88.7 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 718.3.
단계 11. TFA(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(45 mg, 62.6 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (50 mg, 미정제)을 적색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 488.0.
단계 12. THF(0.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (35 mg, 71.7 μmol)의 용액에 NaHCO3(18.1 mg, 215 μmol) 및 프로프-2-엔오일 염화물(9.74 mg, 108 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 1-[4-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 (18.4 mg, 46%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 542.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H).
예 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(1,2,2-트리메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. THF(15 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(4.52 g, 13.2 mmol)의 용액에 tBuOK (1.48 g, 13.2 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF(15 mL) 중 삼차-부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고，Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 20/1)로 정제하여, 삼차-부틸 4-(메옥시메틸렌)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.58 (s, 4H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 6H).
단계 2. 0℃에서 아세토니트릴(170 mL) 중 삼차-부틸 4-(메옥시메틸렌)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 6.66 mmol)의 용액에 HCl(1 M, 7.99 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(50mL)로 희석하고 나서 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 99%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 4.4, 8.0, 13.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 3H).
단계 3. 에탄올(15 mL) 중 삼차-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 6.63 mmol)의 용액에 NaBH4(276 mg, 7.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30mL)로 0℃에서 켄칭시키고 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(1.45 g, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.22 (m, 1H), 3.66 (ddd, J = 4.4, 6.4, 13.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 1H), 1.84 (br s, 2H), 1.56 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 - 1.13 (m, 1H).
단계 4. 삼차-부틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.05 mmol) 및 CBr4 (886 mg, 2.67 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨 다음, PPh3(647 mg, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 30/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (ddd, J = 4.4, 6.0, 13.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 4.0, 9.2, 13.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 1H).
단계 5. DMF(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (80 mg, 158 μmol)의 용액에 K2CO3 (65.4 mg, 473 μmol), 삼차-부틸 4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(72.47 mg, 237 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 732.3.
단계 6. TFA(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 164 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 8-클로로-2-[1-[(2,2-di메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.0.
단계 7. DMF(1 mL) 중 8-클로로-2-[1-[(2,2-디메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (90 mg, 146 μmol, TFA)의 용액에 포름산(140 mg, 2.92 mmol) 및 파라포름알데히드(87.7 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시킨 다음, 이를 분취-HPLC(컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(1,2,2-트리메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (40.7 mg, 54%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 516.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.29 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 1.15 (s, 3H).
예 3. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일) 메틸)-1-메틸피페리딘-2-온의 합성
단계 1. DMF(90 mL) 중 삼차-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(9.5 g, 34 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.4 g, 68 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (6.9 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 20/1 내지 3/1)로 정제하여 1-(4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (7.2 g, 51%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 2 H) 2.15 - 2.05 (m, 1 H) 1.54 (d, J = 12.8 Hz, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.32 (s, 12 H) 1.20 - 1.12 (m, 2 H).
단계 2. 디옥산(200 mL) 및 H2O(40 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(20 g, 51 mmol) 및 2,7-디브로모퀴녹살린 (18 g, 61 mmol)의 용액에 KOAc (15 g, 0.15 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.7 g, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 70℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (500 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (300 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/2)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(27 g, 54%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.21 (s, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H) 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 4 H) 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 2 H) 2.24 - 2.11 (m, 1 H) 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.31 - 1.18 (m, 2 H).
단계 3. 디옥산(280 mL) 및 H2O(140 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(27 g, 58 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (5.30 g, 5.8 mmol), t-BuXPhos (2.5 g, 5.8 mmol) 및 KOH (32 g, 0.58 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (500 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (300 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(20 g, 84%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 410.0.
단계 4. 아세토니트릴(100 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 12 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(1.5 g, 11 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-히드록시퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(7.9 g, 68%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 444.1.
단계 5. DMF(50 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(4.7 g, 11 mmol) 및 5-플루오로-2-니트로-아닐린 (2 g, 13 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.4 g, 32 mmol) 및 KI (0.17 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/4)로 정제하여, 삼차-부틸 4-((4-(7-(3-아미노-4-니트로페녹시)-8-클로로퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3 g, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 580.2.
단계 6. 에탄올(40 mL) 및 H2O(20 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[7-(3-아미노-4-니트로-페녹시)-8-클로로-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3 g, 4.1 mmol, 80% 순도)의 용액에 철 분말(1.2 g, 21 mmol) 및 NH4Cl(2.2 g, 41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-(3,4-디아미노페녹시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 68%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 550.1.
단계 7. 메탄올(30 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-(3,4-디아미노페녹시)퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 2.9 mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (1.7 g, 14 mmol, 1.8 mL)의 용액에 설팜산 (0.56 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.5 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 574.2.
단계 8. THF(15 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 1.9 mmol)의 용액에 NaH (0.15 g, 3.8 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, SEM-Cl(0.48 g, 2.9 mmol, 0.51 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 1.3 mmol, 67%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 704.3.
단계 9. 디클로로메탄(15 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 1.7 mmol)의 용액에 TFA(2.30 g, 20 mmol, 1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(50 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (1.30 g, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 604.2.
단계 10. DMF(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.1 mg,0.17 mmol)의 용액에 파라포름알데히드(99 mg, 3.3 mmol) 및 포름산(0.16 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(20 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (10 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (90 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 618.3.
단계 11. H2O(4 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 Hg(OAc)2 (0.1 g, 0.32 mmol) 및 2-[2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸-(카르복시메틸)아미노]아세트산 (91 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(20 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (10 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 100 내지 20/1)로 정제하여 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸피페리딘-2-온 (12 mg, 19 μmol, 14%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 632.3.
단계 12. TFA(0.3 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-피페리딘-2-온 (12 mg, 19 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(중성 조건 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 8%-38%, 10분)로 정제하여 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸피페리딘-2-온 (6 mg, 12 μmol, 62%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J 1 = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.46 - 2.37 (m, 1 H), 2.25 - 2.16 (m, 1 H), 2.11 - 2.02 (m, 1 H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.58 - 1.46 (m, 1 H).
예 4. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 디옥산(10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (750 mg, 3.08 mmol), 삼차-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 2.93 mmol), KOAc (907 mg, 9.24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (225 mg, 308 μmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(630 mg, 45%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 458.1.
단계 2. 디옥산(6 mL) 및 H2O(2 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.31 mmol)의 용액에 KOH (734 mg, 13.1 mmol), Pd2(dba)3 (119 mg, 131 μmol) 및 t-BuXPhos (55.6 mg, 131 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여, 삼차-부틸 4-[4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 77%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.18 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
단계 3. 아세토니트릴(35 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 885 μmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(118 mg, 885 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 92%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 430.3.
단계 4. DMF(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 233 μmol), 5-플루오로-2-니트로-아닐린 (72.6 mg, 465 μmol)의 용액에 K2CO3 (96.5 mg, 697 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(이동상: [물/포름산-아세토니트릴])로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-[7-(3-아미노-4-니트로-페녹시)-8-클로로-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 38%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 566.5.
단계 5. 에탄올(5 mL) 및 H2O(5 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[7-(3-아미노-4-니트로-페녹시)-8-클로로-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 53 μmol)의 용액에 철 분말(14.8 mg, 265 μmol) 및 NH4Cl(14.2 mg, 265 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(이동상: [물/포름산-아세토니트릴])로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 84%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 560.3.
단계 6. HCl/에틸 아세테이트(4 M, 1.25 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 44.6 μmol)의 용액에 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 2%-32%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 (7.95 mg, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 460.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 4H).
예 5. 2-(4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄올의 합성
단계 1. 아세토니트릴(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50 mg, 82.75 μmol) 및 2-아이오도프로판(17 mg, 99 μmol)의 용액에 K2CO3(23 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-2-(1-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (53 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 646.4.
단계 2. TFA(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (53 mg, 82 μmol)의 용액에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC(중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 22%-52%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (15 mg, 32%, 포름산 염으로서)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 516.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.46 - 3.33 (m, 3 H), 3.02 - 2.90 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.28 - 2.18 (m, 1 H), 1.85 - 1.75 (m, 2 H), 1.54 (q, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
예 6 및 7. 2-[[6-[5-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 및 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸] 피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. DMF(50 mL) 중 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (5 g, 24 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.96 g, 72.1 mmol) 및 삼차-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(6.69 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 40%)를 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 406.5.
단계 2. 디옥산(50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 12.3 mmol), 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (3.30 g, 13.5 mmol), KOAc (3.63 g, 37 mmol),Pd(dppf)Cl2 (902 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3.1 g, 50%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 1.2 Hz, 9 H), 1.29 - 1.19 (m, 2H).
단계 3. 디옥산(30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.8 g, 5.76 mmol), KOH (3.23 g, 57.5 mmol),t-BuXPhos (244 mg, 575 μmol) 및 Pd2(dba)3 (527 mg, 575 μmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 72.3%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.1.
단계 4. 아세토니트릴(20 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 4.01 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(536 mg, 4.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 56%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 458.0.
단계 5. 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 2.4 mmol)를 SFC(컬럼: Daicel ChiralPak IG (250*30mm, 10 um); 이동상: [메탄올 중 0.1% 수성 암모늄 수산화물]; B%: 60%-60%, 5.9분; 60분)으로 분리하여 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 38%)를 황색 고형분으로 및 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 29%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6. 디클로로에탄 (5 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 436 μmol), [2-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]보론산 (200 mg, 655 μmol), Cu(OAc)2 (39.6 mg, 218 μmol), 트리에틸아민 (132 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 탈기하고, O2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 O2 대기 하에 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-TLC(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 2회 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 16%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 539.3.
단계 7. TFA(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일]-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 69.6 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (50 mg, 미정제)을 적색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
단계 8. DMF(1 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (50 mg, 102.46 μmol)의 용액에 파라포름알데히드(61.5 mg, 2.05 mmol) 및 포름산(98.4 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 5%-35%,7분)로 2회 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸] 피라졸-4-일] 퀴녹살린 (7.86 mg, 15%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H).
단계 9. 디클로로에탄(5 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 436 μmol), [2-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]보론산 (200 mg, 655 μmol), Cu(OAc)2 (39.6 mg, 218 μmol),트리에틸아민 (132 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 탈기하고, O2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 O2 대기 하에 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 2회 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-5-메틸-피라졸-1-일]메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 13%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 507.2.
단계 10. TFA(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-5-메틸-피라졸-1-일]메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 69.6 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (50 mg, 미정제)을 적색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
단계 11. DMF(1 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (50 mg, 102.46 μmol)의 용액에 파라포름알데히드(61.5 mg, 2.05 mmol) 및 포름산(98.4 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (18.2 mg, 35%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H).
예 8. 8-플루오로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 에탄올(50 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-벤젠-1,2-디아민 (4.5 g, 21.95 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트(4.48 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고형분을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 석유 에테르(50 mL)로 세척하여 7-브로모-8-플루오로-퀴녹살린-2-올 (5 g, 94%)을 암갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2. POCl3(15 mL) 중 7-브로모-8-플루오로-퀴녹살린-2-올 (5 g, 20.6 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 그런 다음, 수성 NaHCO3 용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 50/1)로 정제하여 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴녹살린 (4 g, 74%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 2H).
단계 3. 디옥산(40 mL) 및 H2O (20 mL) 중 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴녹살린 (4 g, 15.3 mmol), 삼차-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(6.58 g, 16.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (560 mg, 764 μmol), KOAc (4.5 g, 45.89 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 N2 대기 하에 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 66%)를 암갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 436.3.
단계 4. 디옥산(50 mL), H2O (25 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3 g, 6.12 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (280 mg, 305 μmol), KOH (3.43 g, 61.18 mmol) 및 t-BuXPhos (130 mg, 305.89 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(8-플루오로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 57%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 이어서 삼차-부틸 4-[[4-(8-플루오로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g)를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [메탄올 중 0.1% 수성 수산화암모늄]; B%: 55%-55%, 5분; 40분)으로 분리하여 삼차-부틸 4-[[4-(8-플루오로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 78%)를 황색 고형분으로서 및 삼차-부틸 4-[[4-(5-플루오로-6-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 21%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.11 (m, 2H).
단계 5. 아세토니트릴 (10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-플루오로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 701 μmol), [2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]보론산 (429 mg, 1.4 mmol), Cu(OAc)2 (63.7 mg, 351 μmol), 4Å MS (10 mg) 및 Cs2CO3 (457 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 O2 (15 psi) 대기 하에 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 50/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-플루오로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 29%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 688.6.
단계 6. TFA(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-플루오로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 102 μmol)의 용액에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-플루오로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (45 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 458.4.
단계 7. DMF(1 mL) 중 8-플루오로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (45 mg, 98.3 μmol)의 용액에 파라포름알데히드(29.5 mg, 983 μmol) 및 포름산(47.2 mg, 983 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 2%-32%,7분)로 정제하여 8-플루오로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(1-메틸-4-피페리딜)-메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (22.1 mg, 47%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 472.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51- 7.39 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H).
예 9. 8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 톨루엔(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.4 mmol), 메틸보론산 (809 mg, 14 mmol), K3PO4 (860 mg, 4.1 mmol), SPhos (55 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(OAc)2 (61 mg, 0.27 mmol)의 용액을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 5/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(7-히드록시-8-메틸-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 37%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 424.4; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.79 - 2.70 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.15 - 2.10 (m, 1 H), 1.70 - 1.63 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.32 - 1.16 (m, 4 H).
단계 2. 디클로로에탄(2 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-히드록시-8-메틸-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트(240 mg, 0.28 mmol), [2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]보론산 (350 mg, 0.57 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (102 mg, 0.28 mmol), 4Å MS (400 mg) 및 Cs2CO3 (370 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 O2 (15 Psi) 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-메틸-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(44 mg, 11%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 684.3.
단계 3. TFA(0.5 mL) 중 4-[[4-[8-메틸-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(44 mg, 64 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (35 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 454.3.
단계 4. DMF(0.5 mL) 중 8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜메틸) 피라졸-4-일]퀴녹살린 (35 mg, 77 μmol)의 용액에 파라포름알데히드(46 mg, 1.5 mmol) 및 포름산(74 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(중성 조건; Waters Xbridge 150×25 mm×5 um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 24%-54%, 10분)로 정제하여 8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (8.54 mg, 19%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 468.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2,2 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 ( t, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.94 (s, 1 H), 1.57 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.42 - 1.25 (m, 2 H).
예 10. 8-클로로-7-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. H2O(0.14 L) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (7 g, 40 mmol) 및 1-브로모-2,2-디메톡시-프로판(36 g, 198.25 mmol, 26.68 mL)의 용액에 p-톨루엔술폰산(1.32 g, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 사용해 반응 혼합물을 pH = 9로 조정하고 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)로 정제하여 7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (2.9 g, 13.7 mmol, 34%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 213.0.
단계 2. 디옥산(40 mL) 중 7-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (1 g, 4.74 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (6.02 g, 23.69 mmol), KOAc (1.86 g, 18.95 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (387 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (이동상: [물/포름산-아세토니트릴])로 정제하여 (2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)보론산 (480 mg, 2.73 mmol, 58%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 177.0.
단계 3. 디클로로에탄(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.11 mmol) 및 (2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)보론산 (39.64 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (24.6 mg, 0.14 mmol), 4Å MS (100 mg) 및 Cs2CO3 (73.4 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 psi에서 O2 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(12 mg, 17.4 μmol, 15%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 574.2.
단계 4. 디클로로메탄(0.3 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(10 mg, 14.5 μmol)의 용액에 TFA(154 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 원하는 8-클로로-7-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (10 mg, 미정제, TFA 염으로서)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 474.2.
단계 5. DMF(0.5 mL) 중 8-클로로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시-2-[1-(4-피페리딜메틸) 피라졸-4-일]퀴녹살린 (10 mg, 17 μmol, TFA 염)의 용액에 수성 파라포름알데히드 용액(13.8 mg, 170 μmol, 37% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH(OAc)3(18 mg, 85 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC(중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B%: 18%-48%, 10분)을 첨가하여 8-클로로-7-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (1.41 mg, 2.68 μmol, 16%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 488.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.85 - 6.77 (m, 2 H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.74 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.87 - 1.73 (m, 3 H), 1.49 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.29 - 1.23 (m, 2 H).
예 11. 5-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]이속사졸의 합성
단계 1. 메탄올(10 mL) 중 삼차-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.4 mmol) 히드록실아민(367 mg, 5.28 mmol)의 용액에 NaOH(3 M, 1.76 mL)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-[(2E)-2-히드록시이미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 - 1.10 (m, 2H).
단계 2. 디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[(2E)-2-히드록시이미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.13 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(551 mg, 4.13 mmol) 및 피리딘(32.6 mg, 412 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고 삼차-부틸 4-[(2Z)-2-클로로-2-히드록시이미노-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.58 - 8.20 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 - 1.02 (m, 2H).
단계 3. THF(3 mL) 중 삼차-부틸 4-[(2Z)-2-클로로-2-히드록시이미노-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 3.61 mmol) 7-브로모-2-에티닐-퀴녹살린(400 mg, 1.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민(174 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고 여액을 얻었다. 여액을 메탄올(20 mL)로 분쇄하여 삼차-부틸 4-[[5-(7-브로모퀴녹살린-2-일)이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 73%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4. 디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 삼차-부틸 4-[[5-(7-브로모퀴녹살린-2-일)이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 1.37 mmol)의 용액에 KOH (770 mg, 13.7 mmol), t-BuXPhos (58.3 mg, 137 μmol) 및 Pd2(dba)3 (125 mg, 137 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[5-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 47%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.11 - 1.89 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 - 1.15 (m, 2H).
단계 5. 아세토니트릴(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[5-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 535 μmol), N-클로로숙신이미드 (85.8 mg, 643 μmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 3/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[5-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 84%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.11 - 1.89 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 - 1.15 (m, 2H).
단계 6. 디클로로에탄 (10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[5-(8-클로로-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg, 404 μmol), [2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]보론산 (247 mg, 809 μmol), Cu(OAc)2 (36.7 mg, 202 μmol), 4Å MS (5 mg, 405 μmol) 및 트리에틸아민 (81.8 mg, 809 μmol)의 혼합물을 O2 대기 (15 psi) 하에 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 5:1 내지 3:1 및 디클로로메탄/메탄올=1/0 내지 100/1) 및 역상 HPLC(이동상: [물/포름산-아세토니트릴])로 정제하여 삼차-부틸 4-[[5-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]이속사졸-3-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 42.5 μmol, 11%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 705.2.
단계 7. TFA(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[5-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]이속사졸-3-일]메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 35.4 μmol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고 5-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]-3-(4-피페리딜메틸)이속사졸(16 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 475.1.
단계 8. DMF(1 mL) 중 5-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]-3-(4-피페리딜메틸)이속사졸(16 mg, 33.7 μmol)의 용액에 포름산(16.2 mg, 336 μmol), 파라포름알데히드(10.1 mg, 336 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과에 의해 고형분을 제거하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 5-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]이속사졸(8.73 mg, 53%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 489.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 2H).
예 12. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 디클로로메탄(3 mL) 중 테트라하이드로푸란-3-일메탄올(200 mg, 1.96 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(336 mg, 2.94 mmol) 및 트리에틸아민(594 mg, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(5 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로푸란-3-일메틸 메탄설포네이트(400 mg, 미정제)를 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 1H).
단계 2. DMF(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50 mg, 98.6 μmol)의 용액에 K2CO3(40.8 mg, 295 μmol) 및 테트라하이드로푸란-3-일메틸 메탄술포네이트(30 mg, 166 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.1.
단계 3. TFA(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50 mg, 84.5 μmol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (15.2 mg, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 461.1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).
예 13. 아제티딘-1-일 (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 합성
단계 1. 4-니트로페닐 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중 2-[[6-[3-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 889 umol) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트(179 mg, 889 umol)의 혼합물에 트리에틸아민(180 mg, 1.78 mmol)을 질소 하에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-니트로페닐 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(0.6 g, 578 umol, 65%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.m/z ES+ [M+H]+ 727.4
단계 2. 아제티딘-1-일(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메탄온
디클로로메탄(5 mL) 중 아제티딘 (118 mg, 2.06 mmol) 및 (4-니트로페닐) 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 413 umol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)에 의해 정제하여 아제티딘-1-일-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]메탄온 (70 mg, 86.8 umol, 21%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 645.4
단계 3. 아제티딘-1-일(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메탄온
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 아제티딘-1-일-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]메탄온 (70.0 mg, 108 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하여 아제티딘-1-일-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]메탄온 (16.8 mg, 32.7 umol, 30%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 2H). m/z ES+ [M+H]+ 514.1
예 14. 7-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난의 합성
단계 1. 삼차-부틸 7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
메탄올(5 mL) 중 삼차-부틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(450 mg, 1.87 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(141 mg, 3.73 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 (10 mL)로 켄칭시킨 다음, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 삼차-부틸 7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(400 mg, 1.65 mmol, 88%)를 백색 고형분으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.59 - 5.43 (m, 1H), 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 3.2, 14.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 7-메틸설포닐옥시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(100 mg, 411 umol)의 용액에 트리에틸아민(83.1 mg, 822 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 메탄설포닐 클로라이드(70.6 mg, 616 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 0℃에서 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 삼차-부틸 7-메틸설포닐옥시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(60.0 mg, 187 umol, 45%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3. 삼차-부틸 7-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (47.3 mg, 93.3 umol) 및 삼차-부틸 7-메틸설포닐옥시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(36.0 mg, 112 umol)의 용액에 탄산 세슘 (60.8 mg, 186 umol) 및 4-피롤리딘-1-일피리딘 (13.8 mg, 93.3 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 46%-79%, 11분)으로 정제하여 삼차-부틸 7-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(28.0 mg, 32.8 umol, 40%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 732.0.
단계 4. 7-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 7-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(20.0 mg, 27.3 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 0%-26%, 10분)을 통해 정제하여 7-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 (13.4 mg, 26.7 umol, 85%, 포름산 염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 5H). m/z ES+ [M+1]+ 502.0.
예 15. (4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온의 합성
단계 1. 4-니트로페닐 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (170 mg, 288 umol)의 용액에 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트(116 mg, 576 umol) 및 트리에틸아민(87.4 mg, 864 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 4-니트로페닐 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 242 umol, 84%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 755.2.
단계 2. (4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 4-니트로페닐 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 225 umol)의 용액에 트리에틸아민(68.3 mg, 675 umol) 및 아제티딘-3-올 (74.0 mg, 675 umol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온 (140 mg, 203 umol, 90%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 689.1.
단계 3. (4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 (4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온 (70.0 mg, 102 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 9%-39%, 10분)으로 정제하여 (4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온 (24.8 mg, 44.2 umol, 44)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 559.0.
예 16. 6-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민의 합성
단계 1. 6-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민
디옥산(3 mL) 중 2-[[6-[3-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 230 umol) 및 6-브로모-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (51.0 mg, 250 umol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (21.0 mg, 23.0 umol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스판 (13.0 mg, 23.0 umol) 및 탄산 세슘 (151 mg, 460 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL ×3)로 추출하였다. 그런 다음 합한 유기층을 염수(25 ml × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지0:1)로 정제하여 6-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (50.0 mg, 73.4 umol, 28%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 682.2.
단계 2. 6-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 6-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (40.0 mg, 58.0 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 44%-74%, 10분)로 정제하여 6-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (2.68 mg, 4.86 umol, 7.9%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.34 - 12.24 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.50 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 552.1.
예 17. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(2-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(2-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디옥산(3 mL) 중 2-브로모피리딘 (40.0 mg, 250 umol) 및 2-[[6-[3-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 230 umol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (21.0 mg, 23.0 umol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스판 (13.0 mg, 23.0 umol) 및 탄산 세슘(150 mg, 460 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 ml × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 ml × 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(2-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70.0 mg, 110 umol, 34%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 639.3.
단계 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(2-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(2-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (60.0 mg, 94.0 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여액을 분취-HPLC(포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm× 10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 10분)로 직접 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(2-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린 (24.3 mg, 47.8 umol, 50%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 6.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 509.0.
예 18. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드의 합성
단계 1. 삼차-부틸 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(10 mL) 중 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (300 mg, 743 umol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (181 mg, 1.49 mmol)의 용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트 (324 mg, 1.49 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 삼차-부틸 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (330 mg, 655 umol, 88%)를 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 4.23 (td, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 5-(히드록시메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 삼차-부틸 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (270 mg, 536 umol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 0.8 mL)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 5-(히드록시메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (150 mg, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 삼차-부틸 5-((토실옥시)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차 -부틸 5-(히드록시메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (150 mg, 565 umol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (161 mg, 848 umol) 및 트리에틸아민 (171 mg, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 삼차-부틸 5-((토실옥시)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (140 mg, 333 umol, 59%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.30 (td, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 4. 삼차-부틸 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (70.0 mg, 138 umol), 삼차-부틸 5-((토실옥시)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (70.0 mg, 166 umol), 탄산 세슘 (134 mg, 414 umol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (70.0 mg, 92.0 umol, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2-티아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (70 mg, 92.9 umol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 8분)로 정제하여 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (7.5 mg, 14.2 umol, 15%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.25 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 524.0.
예 19. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디옥산(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 254 umol) 및 2-브로모피리딘 (40.2 mg, 254 umol)의 용액에 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-2,6-디-i-프로폭시-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (21.3 mg, 25.4 umol) 및 탄산 세슘 (166 mg, 508 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 0/1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 150 umol, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 667.3.
단계 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (65.0 mg, 97.4 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린 (27.0 mg, 50.3 umol, 52%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.42 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 537.0.
예 20. 8-클로로-2-(1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디옥산 (2 mL) 중 2-[[6-[3-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 231 umol) 및 3-브로모-5-플루오로-피리딘 (44.8 mg, 254 umol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (21.2 mg, 23.1 umol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스판 (13.4 mg, 23.1 umol) 및 탄산 세슘 (151 mg, 463 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 질소 대기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 메탄올 = 1/0내지 20/1)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (30.0 mg, 42.5 umol, 18%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 657.2.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30.0 mg, 38.0 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (24.5 mg, 46.2 umol, 99%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 4.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 5.5, 8.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 527.0.
예 21. 8-클로로-2-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디옥산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 339 umol) 및 3-브로모-5-플루오로-피리딘 (59.6 mg, 339 umol)의 용액에 탄산 세슘 (221 mg, 678 umol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (31.0 mg, 33.9 umol) 및 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스판 (19.6 mg, 33.9 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (120 mg, 175 umol, 48%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 685.2.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (60.0 mg, 87.6 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-4-피페리딜]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (24.2 mg, 40.1 umol, 39%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 555.0.
예 22. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-3-올의 합성
단계 1. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-3-올
메탄올(1 mL) 및 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸메탄설포네이트 (200 mg, 318 umol)의 용액에 트리에틸아민(96.5 mg, 954 umol) 및 아제티딘-3-올(69.7 mg, 636 umol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 메탄올 =10/1 내지 1/1)로 정제하여 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-3-올 (100 mg, 124 umol, 39%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 606.1.
단계 2. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-3-올
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 1-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일] 피라졸-1-일]에틸]아제티딘-3-올 (80.0 mg, 132 umol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 SFC (컬럼: Daicel Chiralcel OD (250 mm*30 mm*10 um); 이동상: [0.1% 수산화암모늄/메탄올]; (B%: 45%-45%, 4.5분, 총 실행 50분) 및 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 21%-51%, 10분)로 정제하여 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-3-올 (6.6 mg, 13.4 umol, 10%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 476.0.
예 23. 8-클로로-2-[1-[(1E)-3-플루오로부타-1,3-디에닐]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. (3,3-디플루오로시클로부틸) 메탄설포네이트
디클로로메탄(2 mL) 중 3,3-디플루오로시클로부탄올(100 mg, 925 umol)의 용액에 트리에틸아민 (102 mg, 1.02 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (116 mg, 1.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 농축시켜, (3,3-디플루오로시클로부틸) 메탄설포네이트 (172 mg, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1E)-3-플루오로부타-1,3-디에닐]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 295 umol)의 용액에 탄산 세슘 (192 mg, 591 umol), 요오드화칼륨 (9.82 mg, 59.1 umol) 및 (3,3-디플루오로시클로부틸) 메탄설포네이트 (82.6 mg, 443 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 46%-76%, 10분)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1E)-3-플루오로부타-1,3-디에닐]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (120 mg, 208 umol, 70%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 3.2, 16.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 577.3.
단계 3. 8-클로로-2-[1-[(1E)-3-플루오로부타-1,3-디에닐]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1E)-3-플루오로부타-1,3-디에닐]피라졸 -4-일]퀴녹살린 -6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (90.0 mg, 155 umol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 1.56 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 um; 이동상: [헵탄-에탄올 (0.1% 수산화암모늄)]; (B%: 30%-70%, 15분)을 이용하여 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 10분)을 이용하여 추가로 정제하고, 8-클로로-2-[1-[(1E)-3-플루오로부타-1,3-디에닐]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (26.1 mg, 58.5 umol, 36%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 3.2, 16.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 1H), 2.66 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 447.0.
예 24. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 3-(트리플루오로메틸)시클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(3 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)시클로부탄올 (50 mg, 357 umol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (102 mg, 535 umol), 트리에틸아민 (72.2 mg, 714 umol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4.36 mg, 35.7 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 3-(트리플루오로메틸)시클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (50.0 mg, 170 umol, 48%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H).
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일) 퀴녹살린-6-일] 옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70.0 mg, 138 umol)의 용액에 탄산 세슘 (135 mg, 414 umol) 및 [3-(트리플루오로메틸)시클로부틸] 4-메틸벤젠설포네이트 (40.6 mg, 138 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (80.0 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 629.4.
단계 3. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (80 mg, 127 umol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*15 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (51.8 mg, 104 umol, 82%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 499.0.
예 25. 8-클로로-2-(1-((1s,3s)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-((1r,3r)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
메탄올(2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (150 mg, 337 umol) 및 3-메톡시아제티딘 염산염(125 mg, 1.01 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (131 mg, 1.01 mmol) 및 티타늄(IV) 프로판-2-올레이트(192 mg, 674 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(21 mg, 337 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨용액(20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm× 10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (60.0 mg, 112 umol, 33%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 516.1.
단계 2. 8-클로로-2-(1-((1s,3s)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-((1r,3r)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
8-클로로-2-[1-[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (60.0 mg, 116 umol)을 SFC(염기성 조건, 컬럼: Daicel Chiralpak IE (50×250 mm, 10 um); 이동상: [헥산-에틸 알코올( 0.1% 수산화암모늄]; (B%: 80%-80%, 30, 120분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((1s,3s)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (11.3 mg, 18.4 umol, 16%)을 황백색 고형분으로서 및 8-클로로-2-(1-((1r,3r)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (6.0 mg, 11.3 umol, 9.8%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 4 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 516.0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.16 - 9.14 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 516.0.
예 26. (1S,4S)-5-((1r,3S)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 (1S,4S)-5-((1s,3R)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 합성
단계 1. (1S,4S)-5-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
메탄올(4 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (200 mg, 450 umol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염(180 mg, 1.35 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (174 mg, 1.35 mmol, 235 uL) 및 티타늄(IV) 프로판-2-올레이트 (256 mg, 900 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(28 mg, 450 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm× 10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 (1S,4S)-5-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (38.0 mg, 71.3 umol, 16%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 528.1.
단계 2. (1S,4S)-5-((1r,3S)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 (1S,4S)-5-((1s,3R)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
(1S,4S)-5-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (54.0 mg, 102 umol)을 SFC(염기성 조건, 컬럼: Daicel Chiralpak IG(250 mm×50 mm,10 um); 이동상: [헥산-에틸 알코올( 0.1% 수산화암모늄）]; (B%: 80%-80%,12분)로 정제하여 (1S,4S)-5-((1r,3S)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (36.4 mg, 66.9 umol, 65%)을 백색 고형분으로서 및 (1S,4S)-5-((1s,3R)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (8.4 mg, 14.6 umol, 14%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.42 - 12.20 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 528.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.48 - 12.17 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 528.0.
예 27. 8-클로로-2-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디클로로메탄(0.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (20.0 mg, 34.7 umol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(76.9 mg, 347 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 중탄산나트륨의 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 um; 이동상: [헵탄-에탄올(0.1% 수산화암모늄)]; (B%: 1%-35%, 15분)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (20.0 mg, 33.6 umol, 91%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 597.3.
단계 2. 8-클로로-2-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3, 3-디플루오로시클로부틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (17.0 mg, 28.4 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (11.4 mg, 24.5 umol, 85%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 467.0.
예 28. (1R,4R)-5-((1r,3R)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 (1R,4R)-5-((1s,3S)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 합성
단계 1. (1R,4R)-5-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
메탄올(2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (50.0 mg, 112 umol) 및 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄;염산염(45.7 mg, 337 umol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (43.6 mg, 337 umol) 및 티타늄(IV) 프로판-2-올레이트 (63.9 mg, 225 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(7.06 mg, 112 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 (1R,4R)-5-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (38.0 mg, 72.0 umol, 21%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 528.3.
단계 2. (1R,4R)-5-((1r,3R)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 (1R,4R)-5-((1s,3S)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
화합물(1R,4R)-5-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (38.0 mg, 72.0 umol)을 SFC (컬럼: Daicel Chiralpak IG (250 mm*50 mm, 10 um); 이동상: [헥산-EtOH（0.1% 수산화암모늄）]; (B%: 90%-90%, 30분)로 분리하여 (1R,4R)-5-((1r,3R)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (32.4 mg, 55.9 umol, 78%)을 황백색 고형분으로서 (1R,4R)-5-((1s,3S)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (6.91 mg, 12.3 umol, 17%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.53 - 12.14 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 528.0.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.14 - 3.87 (m, 4H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 528.0.
예 29. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-포름아미도-2-메틸프로필) 아세트아미드의 합성
단계 1. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(5,5- 디메틸-4H-이미다졸-3-일)에탄온
N,N-디메틸 포름아미드(2 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (70.0 mg, 124 umol), 4,4-디메틸-1,5-디하이드로이미다졸 (15.8 mg, 161 umol) 및 디이소프로필에틸아민 (64.0mg, 495 umol)의 용액에, [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄;헥사플루오로포스페이트(236 mg, 619 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(5,5-디메틸-4H-이미다졸-3-일)에탄온 (105 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 645.2.
단계 2. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-포름아미도-2-메틸프로필) 아세트아미드
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(5,5-디메틸-4H-이미다졸-3-일) 에탄온 (105 mg, 163 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 10분)을 사용하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-30%, 10분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-포름아미도-2-메틸프로필)아세트아미드를 수득하였다(6.58 mg, 12.6 umol, 7.6%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 - 11.67 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.74 - 8.62 (m, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 533.0.
예 30. 8-클로로-2-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄온
아세토니트릴(4 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (300 mg, 592 umol)의 용액에 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트 (29.1 mg, 59.2 umol) 및 시클로펜트-2-엔-1-온 (194 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 50%-80% 아세토니트릴, 10분)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄온 (300 mg, 510 umol, 82%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 2H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 2H), -0.07 - -0.14 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 589.3.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(3 mL) 중 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄온 (280 mg, 475 umol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(210 mg, 951 umol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨(40 mL)으로 희석하고 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 75%-80% 아세토니트릴, 5분)에 의해 정제하여 8-클로로-2-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (140 mg, 230 umol, 48%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 611.1.
단계 3. 8-클로로-2-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 8-클로로-2-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (60.0 mg, 98.2 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (27.7 mg, 57.5 umol, 59%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 481.0.
예 31. 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (90.0 mg, 153 umol)의 용액에 옥세탄-3-온(22.1 mg, 306 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(97.4 mg, 459 umol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (40.0 mg, 61.5 umol, 40%)을 황색 오일로 수득하였다.m/z ES+ [M+H]+ 644.4.
단계 2. 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (35.0 mg, 54.4 umol)의 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드(220 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (23.5 mg, 44.8 umol, 82%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 514.1.
예 32. 1-((1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올 및 1-((1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올의 합성
단계 1. 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올
메탄올(2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (150 mg, 340 umol) 및 아제티딘-3-올 염산염(111 mg, 1.01 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 프로판-2-올레이트 (192 mg, 674 umol) 및 디이소프로필에틸아민 (131 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 시아노수소화붕소 나트륨 (21.0 mg, 337 umol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(20mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올 (30.0 mg, 60.0 umol, 18%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 502.3.
단계 2. 1-((1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올 및 1-((1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올
1-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부틸]아제티딘-3-올 (80.0 mg, 160 umol)을 SFC(염기성조건; 컬럼: Daicel Chiralpak IG (250 mm×50 mm,10 um); 이동상: [헥산-에틸 알코올( 0.1% 수산화암모늄）]; (B%: 40%-40%, 22, 66분)로 정제하여 1-((1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올 (39.5 mg, 77.1 umol, 48%)을 황색 고형분으로서 및 1-((1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올 (18.6 mg, 36.4 umol, 23%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.40 - 12.10 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11-3 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 502.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.53 - 12.09 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.14 - 5 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 502.0.
예 33. 1-(2-(4-(8-클로로 -7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온의 합성
단계 1. 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 (500 mg, 3.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.18 g, 11.6 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (665 mg, 5.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트 (700 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H).
단계 2. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온
N,N-디메틸 포름아미드(2 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (200 mg, 394 umol)의 용액에 아세트산 칼륨 (164 mg, 1.18 mmol) 및 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트 (163 mg, 789 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 80%-90% 아세토니트릴, 5분)로 정제하여 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (150 mg, 243 umol, 62%)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 618.1.
단계 3. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (50.0 mg, 80.9 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 9%-39%, 10분)로 정제하여 1-(2-(4-(8-클로로 -7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (13.1 mg, 26.9 umol, 33%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
예 34. 8-시클로프로필-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 8-브로모-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 190 umol)의 용액에 수소화 나트륨(15.2 mg, 381 umol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (47.6 mg, 286 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1내지1/4)로 정제하여 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (30.0 mg, 45.8 umol, 24%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.m/z ES+ [M+H]+ 657.2.
단계 2. 8-시클로프로필-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디옥산(0.5 mL) 및 물(0.05 mL) 중 2-[[6-[5-브로모-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (25.0 mg, 38.1 umol) 및 시클로프로필보론산 (32.8 mg, 381 umol)의 용액에 탄산나트륨 (12.1 mg, 114 umol) 및 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (4.50 mg, 5.72 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1내지1/9)로 정제하여 8-시클로프로필-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (15.0 mg, 19.9 umol, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 617.4.
단계 3. 8-시클로프로필-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-시클로프로필-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (13.0 mg, 17.3 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 10분)로 정제하여 8-시클로프로필-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (3.7 mg, 7.43 umol, 43%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 487.1.
예 35. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린
테트라하이드로푸란 (0.8 mL) 및 메탄올 (0.8 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 231 umol)의 혼합물에 트리에틸아민(46.8 mg, 463 umol)을 첨가한 다음, 옥세탄-3-일메틸 메탄술포네이트(38.4 mg, 231 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-24%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린 (26.2 mg, 51.2 umol, 22%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 502.0.
예 36. 2-[1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 및 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
디클로로메탄(3 mL) 중 삼차-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(150 mg, 703 umol)의 용액에 트리에틸아민 (214 mg, 2.11 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (161 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(5 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(3 × 5 mL)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(220 mg, 755 umol, 96%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M-55]+ 236.1.
단계 2. 삼차 -부틸 6-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50.0 mg, 98.6 umol), 삼차-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(43.1 mg, 148 umol)의 용액에 탄산칼륨(54.5 mg, 394 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 물(50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 삼차-부틸 6-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(80.0 mg, 114 umol, 90%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 702.5.
단계 3. 2-[1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 삼차-부틸 6-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(80.0 mg, 114 umol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 3%-33%, 10분)로 정제하여 2-[1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (15.4 mg, 32.6 umol, 36%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.24 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 3.02 - 2.87 (m, 4H), 2.84 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 472.1.
단계 4. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라졸-4-일]퀴녹살린
메탄올(1 mL) 중 2-[1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100.0 mg, 212 umol) 및 옥세탄-3-온 (30.6 mg, 424 umol)의 혼합물에 시아노수소화붕소 나트륨(40.0 mg, 636 umol) 및 아세트산 나트륨 (87.9 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 27%-57%, 8분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라졸-4-일]퀴녹살린 (17.7 mg, 32.0 umol, 15%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.79 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 528.1.
예 37. 8-클로로-2-[1-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. (1-플루오로시클로프로필)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(6 mL) 중 (1-플루오로시클로프로필)메탄올 (500 mg, 5.55 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(1.12 g, 11.1 mmol)을 첨가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (953 mg, 8.32 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하여 (1-플루오로시클로프로필)메틸 메탄설포네이트 (400 mg, 2.38 mmol, 42%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 2H), 0.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 2. 8-클로로-2-[1-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 231 umol) 및 (1-플루오로시클로프로필)메틸 메탄설포네이트 (38.9 mg, 231 umol)의 혼합물에 트리에틸아민(46.8 mg, 463 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-28%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (14.3 mg, 28.2 umol, 12%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.89 - 11.79 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7 - 6.91 (m, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 3.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 2H); m/z ES+[M+H]+ 504.0.
예 38. 8-클로로-2-[1-[1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-[1-[1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
아세토니트릴(1.5 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 231 umol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (49.5 mg, 231 umol)의 혼합물에 탄산칼륨(96.0 mg, 694 umol) 및 요오드화칼륨 (3.84 mg, 23.1 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-31%, 11분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린(25.2 mg, 50.4 umol, 22%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.55 - 12.11 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 - 8.81 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 - 6.85(m, 1H), 6.21 - 5.87 (m, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 3.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 496.0.
예 39. 2-[1-[벤질옥시(시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-벤질옥시시클로부탄올
메탄올(8 mL) 중 2-벤질옥시시클로부탄온 (800 mg, 4.54 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(258 mg, 6.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 2-벤질옥시시클로부탄올 (350 mg, 1.96 mmol, 43%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.26 (m, 5H), 5.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.86 (m , 1H), 3.69 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H).
단계 2. (2-벤질옥시시클로부틸) 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트
디클로로메탄(4 mL) 중 2-벤질옥시시클로부탄올 (410 mg, 2.30 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (1.13 g, 4.60 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.19 g, 9.20 mmol, 1.6 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (56.2 mg, 460 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 (2-벤질옥시시클로부틸) 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트 (400 mg, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H).
단계 3. 2-[[6-[3-[1-(2-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol), (2-벤질옥시시클로부틸) 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트 (229 mg, 592 umol)의 용액에 탄산칼륨(81.8 mg, 592 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 0/1)로 정제하여 2-[[6-[3-[1-(2-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (90.0 mg, 135 umol, 68%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 667.1.
단계 4. 2-[1-[벤질옥시(시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 2-[[6-[3-[1-(2-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (35.0 mg, 52.4 umol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 105 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (에틸 아세테이트/메탄올 = 20:1)로 정제한 다음 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 40%-70%, 9분)로 정제하여 2-[1-[벤질옥시(시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (6.0 mg, 11.2 umol, 21%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 1.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.77 - 0.61 (m, 2H), 0.58 - 0.39 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 537.2.
예 40. 2-[1-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
메탄올(5 mL) 중 삼차-부틸 8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(500 mg, 2.22 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(126 mg, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 2 mL를 첨가하여 켄칭시킨 다음, 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(440 mg, 1.94 mmol, 87%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
-78℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(200 mg, 880 umol), 피리딘 (696 mg, 8.80 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(497 mg, 1.76 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃까지 서서히 가온하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(5 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(3 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 20/1)로 정제하여 삼차-부틸 8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(230 mg, 640 umol, 73%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. 삼차-부틸 8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
N,N -디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 296 umol) 및 삼차-부틸 8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(128 mg, 355 umol)의 용액에 탄산 세슘 (193 mg, 592 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(90.0 mg, 126 umol, 43%)를 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 716.3.
단계 4. 2-[1-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(90.0 mg, 126 umol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm* 3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 7분)로 정제하여 2-[1-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (34.6 mg, 71.0 umol, 57%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 3.33 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 486.1.
예 41. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]카르바메이트
N,N -디메틸포름아미드(3 mL) 중 5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일] 퀴녹살린-6-올 (250 mg, 713 umol)의 용액에 탄산칼륨(197 mg, 1.43 mmol) 및 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (508 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]카르바메이트 (380 mg, 542 umol, 76%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 687.5.
단계 2. 삼차-부틸 N-[2-아미노-5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일] 퀴녹살린-6-일]옥시-페닐]-N-삼차-부톡시카르보닐-카르바메이트
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]카르바메이트 (330 mg, 480 umol)의 용액에 철 분말(134 mg, 2.40 mmol) 및 염화암모늄(257 mg, 4.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 N-[2-아미노-5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-페닐]-N-삼차-부톡시카르보닐-카르바메이트 (200 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 657.1.
단계 3. 4-((5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1, 2-디아민
디클로로메탄(1.5 mL) 중 삼차-부틸 N-[2-아미노-5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일] 퀴녹살린-6-일]옥시-페닐]-N-삼차-부톡시카르보닐-카르바메이트 (200 mg, 304 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 4-((5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1, 2-디아민 (100 mg, 212 umol, 70%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 457.0.
단계 4. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 4-((5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1, 2-디아민 (50 mg, 109 umol)의 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*15 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 50%-80%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린 (38.5 mg, 71.9 umol, 66%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 535.0.
예 42. (1S,4S)-5-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
아세토니트릴(5 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (300 mg, 476 umol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염(193 mg, 1.43 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(200 mg, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 158 umol, 30%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 632.3.
단계 2. (1S,4S)-5-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (90.0 mg, 142 umol)의 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 0%-29%, 11분)로 정제하고, 분취-TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 다시 정제하여 (1S,4S)-5-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (8.2 mg, 16.4 umol, 10%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 3H), 4 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 502.0.
예 43. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 에틸 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세테이트
디클로로메탄(1.5 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 231 umol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (74.8 mg, 578 umol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (31.7 mg, 189 umol)을 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세테이트 (100 mg, 193 umol, 83%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.m/z ES+[M+H]+ 518.4.
단계 2. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸- 5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세트산
테트라하이드로푸란(1 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세테이트 (100 mg, 193 umol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(40.5 mg, 965 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭시켜 pH ~3이 되게 하였다. 혼합물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-28%, 10분)에 의해 직접 정제하여 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸- 5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세트산 (50.0 mg, 102 umol, 52%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 490.3.
단계 3. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄온
디클로로메탄(1 mL) 중 3,3-디플루오로아제티딘 염산염(10.5 mg, 81.6 umol) 및 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세트산 (40.0 mg, 81.6 umol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (31.6 mg, 244 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)프로필-디메틸아자늄;클로라이드(23.4 mg, 122 umol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(16.5 mg, 122 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-29%, 11분)로 정제하여 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄온 (17.5 mg, 30.7 umol, 37%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.57 - 12.09 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 6.98 - 6.75 (m, 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 3H); m/z ES+[M+H]+ 565.1.
예 44. 8-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50.0 mg, 116 umol), 포름알데히드(69.5 mg, 2.32 mmol, 37% 수용액) 및 디이소프로필에틸아민(74.8 mg, 579 umol)의 용액에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(49.1 mg, 232 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-29%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (26.9 mg, 60.3 umol, 52%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 446.0.
예 45. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드의 합성
단계 1. 티에탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(1 mL) 중 티에탄-3-일메탄올 (30.0 mg, 287 umol), 트리에틸아민 (87.4 mg, 863 umol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(82.3 mg, 431 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 티에탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (60.0 mg, 232 umol, 80%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.32 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(티에탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 197 umol), 티에탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (50.9 mg, 197 umol) 및 탄산 세슘 (128 mg, 394 umol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 0/1)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(티에탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 168 umol, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 593.2.
단계 3. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(티에탄-3-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 168 umol)의 용액에 3-클로로페록시벤조산(116 mg, 505 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드 (80.0 mg, 127 umol, 75%)를 황색 고형분으로 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 625.2.
단계 4. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드 (80 mg, 127 umol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 7분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 25%-55%, 7분)로 다시 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드 (8.9 mg, 17.0 umol, 14%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 - 9.12 (m, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.58 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 495.0.
예 46. 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 3-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-플루오로-6-니트로-아닐린
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-올 (150 mg, 427 umol)의 용액에 탄산칼륨(177 mg, 1.28 mmol) 및 2,3-디플루오로-6-니트로-아닐린 (105 mg, 603 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 3-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-플루오로-6-니트로-아닐린 (180 mg, 357 umol, 66%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 505.0.
단계 2. 4-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-벤젠-1,2-디아민
에탄올(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중 3-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-플루오로-6-니트로-아닐린 (150 mg, 297 umol)의 용액에 철 분말(82.9 mg, 1.49 mmol) 및 염화암모늄(79.4 mg, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-벤젠-1,2-디아민 (180 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 475.2.
단계 3. 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
MeOH(3 mL) 중 1,1,1-트리메톡시에탄 (189 mg, 1.58 mmol)의 용액에 설팜산 (61.3 mg, 631 umol) 및 4-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-벤젠-1,2-디아민 (150 mg, 315. umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 29%-59%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (101 mg, 203 umol, 62%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 - 12.56 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 - 6.99 (m, 3H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 499.0.
예 47. 8-클로로-2-[1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 3-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 231 umol), 삼차-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(51.5 mg, 301 umol), 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(147 mg, 694 umol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 35%-65%, 9분)로 정제하여 삼차-부틸 3-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 85.3 umol, 37%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 587.4.
단계 2. 2-[1-[1-(아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 3-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 85.1 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-[1-[1-(아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (40.0 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 487.2.
단계 3. 8-클로로-2-[1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
메탄올(2 mL) 중 2-[1-[1-(아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (35.0 mg, 71.8 umol)의 용액에 포름알데히드(43.1 mg, 1.44 mmol, 37% 수용액) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(76.1 mg, 359 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 24%-54%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (24.3 mg, 48.6 umol, 67%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.34 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95-+6.82 (m, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); m/z ES+ [M+1]+ 501.1.
예 48. 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-8-(프로프-1-엔-2-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(5 mL) 중 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (430 mg, 656 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨(30 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (300 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 527.1.
단계 2. 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-8-(프로프-1-엔-2-일)퀴녹살린
디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 8-브로모-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (100 mg, 190 umol) 및 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트(282 mg, 1.90 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (60.5 mg, 571 umol) 및 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (22.5 mg, 28.6 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 19%-49%, 10분)로 정제하여 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-8-(프로프-1-엔-2-일)퀴녹살린 (17.8 mg, 35.8 umol, 18.8%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 487.1.
예 49. 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올의 합성
단계 1. 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온 (100 mg, 170 umol)의 용액을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 메틸 마그네슘 브롬화물(THF 중 3 M, 170 μL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 3 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1)로 정제하여 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올 (35.0 mg, 57.2 umol, 33%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 605.2.
단계 2. 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올
트리플루오로아세트산(2.16 g, 18.9 mmol) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올 (35.0 mg, 57.8 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올 (18.0 mg, 37.5 umol, 64%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.35 (s, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 475.1.
예 50. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드의 합성
단계 1. 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 삼차-부틸-[(1,1-디옥소티아지난-5-일)메톡시]-디페닐-실란 (1 g, 2.48 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.03 g, 7.43 mmol) 및 요오드화 메틸(1.76 g, 12.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 5-(((삼차-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (1.30 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 418.2.
단계 2. 5-(히드록시메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
수성 수산화 나트륨(5 M, 10 mL) 중 삼차-부틸-[(2-메틸-1,1-디옥소-티아지난-5-일)메톡시]-디페닐-실란 (500 mg, 1.20 mmol)의 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 진한 염산(12 M)으로 pH<5로 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(히드록시메틸)-2-메틸-1,2-티아지난1,1-디옥사이드 (500 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 179.9.
단계 3. (2-메틸-1,1-디옥시도-1,2-티아지난-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (500 mg, 미정제)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (239 mg, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (254 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 (2-메틸-1,1-디옥시도-1,2-티아지난-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (100 mg, 299 umol, 35%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.95 (dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 3H).
단계 4. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 197 umol), (2-메틸-1,1-디옥시도-1,2-티아지난-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (80.0 mg, 240 umol), 탄산 세슘 (192 mg, 591 umol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(3 × 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (130 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 668.2.
단계 5. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (130 mg, 미정제)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-메틸-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드 (74.9 mg, 139 umol, 71%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.11 - 2.85 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.80 - 1.46 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 538.0.
예 51. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)-3-메틸부탄니트릴 의 합성
단계 1. 에틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부타노에이트
N,N-디메틸포름아미드(14 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (700 mg, 1.38 mmol) 및 에틸 3-메틸부트-2-에노에이트 (265 mg, 2.07 mmol, 288 μL)의 용액에 탄산 세슘 (900 mg, 2.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/9)로 정제하여 에틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부타노에이트 (340 mg, 455 umol, 32%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 - 9.36 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), -0.12 - -0.16 (m, 9H).
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄온산
메탄올(2.5 mL), 테트라하이드로푸란(2.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중 에틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부타노에이트 (270 mg, 361 umol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(45.5 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 시트르산 수용액으로 pH = 5로 조정한 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄온산 (150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 607.3.
단계 3. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부탄온산 (150 mg, 247 umol) 및 염화암모늄(132 mg, 2.47 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (95.8 mg, 741 umol, 129 μL) 및 [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (141 mg, 371 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드 (180 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 606.3.
단계 4. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부탄아미드 (50.0 mg, 82.5 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드 (17.8 mg, 37.4 umol, 45%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.73 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 476.1.
단계 5. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)퀴누클리딘
아세토니트릴(0.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부탄아미드 (8 mg, 16.8 umol)의 용액에 메톡시카르보닐-(트리에틸암모니오)설포닐-아자나이드(8.01 mg, 33.6 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)퀴누클리딘 (10.0 mg, 16.6 umol, 98%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 595.0.
단계 6. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄니트릴
디메틸설폭시드(0.5 mL) 중 메틸 N-[6-[5-클로로-3-[1-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]설포닐카르바메이트 (8 mg, 13.4 umol)의 용액에 탄산칼륨(3.72 mg, 26.9 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄니트릴 (3.3 mg, 6.80 umol, 50%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.38 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.75 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 458.0.
예 52. 2-(1-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1 H -피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 디메틸 4-히드록시시클로펜탄-1,2-디카르복실레이트
메탄올(200 mL) 중 디메틸 4-옥소시클로펜탄-1,2-디카르복실레이트(17.5 g, 87.4 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(3.64 g, 96.2 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수(100 mL)로 켄칭시키고 나서 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 디메틸 4-히드록시시클로펜탄-1,2-디카르복실레이트(10.0 g, 49.5 mmol, 56%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.32 (m, 1H), 3.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.32 - 2.08 (m, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H).
단계 2. 디메틸 4-(벤질옥시)시클로펜탄-1,2-디카르복실레이트
N, N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 디메틸 4-히드록시시클로펜탄-1, 2-디카르복실레이트(2 g, 9.89 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화 나트륨(396 mg, 9.89 mmol, 광유 중 60%)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 브롬화 벤질(1.69 g, 9.89 mmol, 1.17 mL)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(100 mL)로 켄칭시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)로 정제하여 디메틸 4-(벤질옥시)시클로펜탄-1,2-디카르복실레이트(1 g, 3.42 mmol, 35%)를 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.19 (m, 5H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 6H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 293.1.
단계 3. (4-(벤질옥시)시클로펜탄-1,2-디일)디메탄올
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 디메틸 4-벤질옥시시클로펜탄-1, 2-디카르복실레이트(1 g, 3.42 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(493 mg, 13.0 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(0.5 mL), 10% 수소화 나트륨 수용액(0.5 mL) 및 물(1.5 mL)로 순차적으로 켄칭시킨 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (4-(벤질옥시)시클로펜탄-1,2-디일)디메탄올 (800 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.45 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.49 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 237.2.
단계 4. (4-(벤질옥시)시클로펜탄-1,2-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트)
피리딘(2 mL) 중 [4-벤질옥시-2-(히드록시메틸)시클로펜틸]메탄올 (100 mg, 423 umol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 염화물(242 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10 내지 5/1)로 정제하여 (4-(벤질옥시)시클로펜탄-1,2-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트) (150 mg, 262 umol, 62%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 4H), 7.31 - 7.14 (m, 9H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 5H), 2.37 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 3H); m/z ES+ [M+18]+ 562.4.
단계 5. (4-히드록시시클로펜탄-1, 2-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
디클로로메탄(1 mL) 중 [4-벤질옥시-2-(p-톨릴설포닐옥시메틸)시클로펜틸]메틸4-메틸벤젠설포네이트 (140 mg, 257 umol)의 용액에 삼염화붕소(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 (4-히드록시시클로펜탄-1, 2-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트) (80.0 mg, 176 umol, 68%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 4H), 7.36 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 4H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 4H), 2.47 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H); m/z ES+ [M+18]+ 471.9.
단계 6. 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
무수 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 [4-히드록시-2-(p-톨릴설포닐옥시메틸)시클로펜틸]메틸4-메틸벤젠설포네이트 (80.0 mg, 176 umol)의 용액에 수소화 나트륨(14.1 mg, 352 umol, 광유 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1내지 1/1)로 정제하여 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (45.0 mg, 159 umol, 91%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.06 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H).
단계 7. 2-(1-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시] 에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol)의 용액에 탄산칼륨(54.5 mg, 394 umol) 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (44.6 mg, 158 umol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (120 mg, 미정제)을 흑색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 617.2.
단계 8. 2-(1-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70.0 mg, 113 umol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 14%-44%, 10분)로 정제하여 2-(1-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (22.9 mg, 45.7 umol, 40%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 487.1.
예 53. 2-[1-[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-(1-(3-(아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
메탄올(2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (100 mg, 174 umol) 및 아제티딘 (48.8 mg, 522 umol)의 용액에 테트라이소프로폭시티타늄 (98.8 mg, 348 umol) 및 디이소프로필에틸아민 (67.4 mg, 522 umol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 시아노수소화붕소 나트륨 (10.9 mg, 174 umol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 켄칭시킨 다음 여과시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-(1-(3-(아제티딘-1-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (30.0 mg, 48.7 umol, 28%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 616.3.
단계 2. 2-[1-[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[3-[1-[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (25.0 mg, 40.6 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물(0.225%포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 3%-33%, 10분)을 통해 정제하여 2-[1-[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (12.4 mg, 23.9 umol, 60%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.35 - 9.30 (m, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.22 - 4.78 (m, 1H), 3.82 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 4H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 486.1.
예 54. 8-클로로-2-[1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
메탄올(1.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (100 mg, 170 umol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 (68.0 mg, 520 umol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (67.0 mg, 520 umol) 및 테트라이소프로폭시티타늄 (99.0 mg, 350 umol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(11.0 mg, 170 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 중탄산나트륨(2 × 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (40.0 mg, 61.3 umol, 36%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 652.2.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30.0 mg, 46.0 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 35%-65%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로부틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (13.7 mg, 26.2 umol, 56%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.62 - 11.89 (m, 1H), 9.34 - 9.29 (m, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.67 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 522.1.
예 55. 1-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로프로판올의 합성
단계 1. 1-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로프로판올
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메틸]피라졸 -4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (190 mg, 287 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 8%-38%, 10분)을 통해 정제하여 1-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로프로판올 (74.6 mg, 167 umol, 58%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.40 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.90 - 5.42 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.79 - 0.68 (m, 4H); m/z ES+[M+H]+ 447.0.
예 56. 8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 및 8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 383 umol)의 용액에 탄산 세슘 (625 mg, 1.92 mmol) 및 삼차-부틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(409 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)에 의해 정제하여 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 142 umol, 36%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 704.2.
단계 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(90.0 mg, 127 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)을 통해 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 (60.0 mg, 126 umol, 99%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 474.2.
단계 3. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 및 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린
8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 (50.0 mg, 105 umol)을 SFC (컬럼: Daicel ChiralPak IG (250*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% 수산화암모늄/에탄올]; (B%: 70%-70%, 5.4분, 총 60분)한 다음, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)로 다시 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 (11.3 mg, 23.8 umol, 22%)를 백색 고형분으로서 및 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[5-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]퀴녹살린 (8.3 mg, 17.4 umol, 16%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 474.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 7 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 474.1.
예 57. 8-클로로-2(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1 H -피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일] 옥시-3-플루오로-2-니트로-페닐] 카르바메이트
N,N -디메틸포름아미드(3 mL) 중 5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-올 (200 mg, 570 umol)의 용액에 탄산칼륨(236 mg, 1.71 mmol) 및 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (320 mg, 855 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 5/1)로 정제하여 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-2-니트로-페닐]카르바메이트 (120 mg, 170 umol, 30%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 705.2.
단계 2. 5-((5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-3-플루오로-2-니트로아닐린
디클로로메탄(0.9 mL) 중 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-2-니트로-페닐]카르바메이트 (100 mg, 142 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-((5-클로로-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-3-플루오로-2-니트로아닐린 (90 mg, 미정제, 트리플루오로아세트산 염)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 505.0.
단계 3. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중 5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-3-플루오로-2-니트로-아닐린 (80 mg, 129 umol, 트리플루오로아세트산 염)의 용액에 철 분말(36.1 mg, 646 umol) 및 염화암모늄(69.2 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 28%-58%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린 (29.0 mg, 58.1 umol, 45%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 3H), 2.62 - 2.43 (m, 5H); m/z ES+ [M+H]+ 499.0.
예 58. 2-[[6-[3-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란의 합성
단계 1. 삼차-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)-4-니트로페닐)헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트
이소프로판올(8 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (200 mg, 318 umol)의 용액에 아제티딘(60.0 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[[6-[3-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (35.0 mg, 59.3 umol, 19%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 590.2.
단계 2. 2-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[3-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30.0 mg, 50.8 umol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (11.8 mg, 24.4 umol, 48%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 460.1.
예 59. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올의 합성
단계 1. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올
아세토니트릴(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸- 5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (0.2 g, 317 umol). 피롤리딘-3-올 (83.0 mg, 953 umol), 중탄산나트륨 (186 mg, 2.23 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올 (50 mg, 80.6 umol, 25%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 620.2.
단계 2. 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올
트리플루오로아세트산(45.9 mg, 403 umol) 중 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올 (50 mg, 80.6 umol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 19%-49%, 8분)로 정제하여 1-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올 (8.0 mg, 16.3 umol, 20%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 - 12.12 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H); m/z ES+[M+H]+ 490.1.
예 60. 8-클로로-2-[1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
아세토니트릴(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸 -5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (200 mg, 318 umol) 및 3-메톡시피롤리딘 (131 mg, 954 umol)의 용액에 중탄산나트륨(134 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (45.0 mg, 70.9 umol, 22%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 634.3.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1.6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (39.0 mg, 61.5 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 28%-58%, 10분)에 의해 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; (B%: 21%-51%, 9분)에 의해 다시 정제하여 8-클로로-2-[1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (1.5 mg, 3.02 umol, 4%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7 - 6.92 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.24 - 1.79 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 504.1.
예 61. 8-클로로-2-[1-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
아세토니트릴(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸메탄설포네이트 (200 mg, 318 umol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염(137 mg, 954 umol)의 용액에 중탄산나트륨(134 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (41.0 mg, 64.0 umol, 20%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 640.2.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1.6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (41.0 mg, 64.0 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제하고, 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 의해 다시 정제하여 8-클로로-2-[1-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (2.5 mg, 4.88 umol, 7%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 510.1.
예 62. 8-클로로-2-[1-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
아세토니트릴(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸 -5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (200 mg, 318 umol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 염산염(124 mg, 954 umol)의 용액에 중탄산나트륨(134 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (37.0 mg, 59.1 umol, 19%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 626.2.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1.6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (37.0 mg, 59.1 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제하고 분취-TLC(실리카 겔, 디클로로:메탄올 = 10:1)에 의해 다시 정제하여 8-클로로-2-[1-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (7.4 mg, 14.9 umol, 25%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 496.0.
예 63. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올의 합성
단계 1. 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올
에탄올(2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (170 mg, 300 umol)의 용액에 수소화붕소나트륨(11.0 mg, 300 umol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액(30 mL)로 켄칭시킨 다음, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(2 × 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올 (180 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 577.1.
단계 2. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올
트리플루오로아세트산(1.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올 (170 mg, 300 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건, 컬럼: Waters Xbridge 150×25 mm× 5um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 10분)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올 (5.9 mg, 13.3 umol, 4.3%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.38 - 12.19 (m, 1H), 9.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 447.0.
예 64. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올의 합성
단계 1. 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (100 mg, 170 umol)의 용액에 메틸 마그네슘 브롬화물(THF 중 3 M, 170 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2× 25mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (40.0 mg, 67.7 umol, 32%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.1.
단계 2. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올
트리플루오로아세트산(0.3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (30.0 mg, 51.0 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150×25 mm× 5um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 27%-57%, 10분)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (15.0 mg, 32.5 umol, 64%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 5H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 1.35 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 461.0.
예 65. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)- N,N -디메틸피페리딘-1-카르복스아미드의 합성
단계 1. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드
디클로로메탄(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50.0 mg, 84.7 umol)의 용액에 트리에틸아민(25.7 mg, 254 umol) 및 디메틸카르밤 염화물(18.2 mg, 169 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (50.0 mg, 75.6 umol, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N,N-디메틸-피페리딘-1-카르복스아미드 (50.0 mg, 75.6 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 14%-44%, 10분)로 정제하여 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (13.4 mg, 25.2 umol, 32%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 - 9.10 (m, 1H), 8.71 - 8.58 (m, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.29 - 2.09 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 531.1.
예 66. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴 및 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판아미드의 합성
단계 1. (2-시아노-2-메틸-프로필) 메탄설포네이트
에틸 아세테이트(3 mL) 중 3-히드록시-2,2-디메틸-프로판니트릴 (200 mg, 2.02 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(347 mg, 3.03 mmol) 및 트리에틸아민(612 mg, 6.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 3 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (2-시아노-2-메틸-프로필)메탄설포네이트 (310 mg, 1.75 mmol, 86%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
단계 2. 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 (2-시아노-2-메틸-프로필) 메탄설포네이트 (76.9 mg, 434 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol)의 용액에 탄산칼륨(54.5 mg, 394 umol) 및 요오드화칼륨 (32.7 mg, 197 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴 (100 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 588.2.
단계 3. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴 및 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴 (90.0 mg, 153 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판니트릴 (11.6 mg, 25.1 umol, 16%)를 백색 고형분으로서 및 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (9.9 mg, 20.7 umol, 13%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 458.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 - 12.02 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.14 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 476.1.
예 67. 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린 및 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-4-메틸-모르폴린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 2-(메틸설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(1 g, 4.60 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.40 g, 13.8 mmol)을 첨가하고 나서, 메탄설포닐 클로라이드 (1.05 g, 9.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차 -부틸 2-(메틸설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(1.55 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.03 - 2.71 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 2-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
N,N -디메틸포름아미드(4 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸- 벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란 (200 mg, 394 umol) 및 삼차-부틸 2-(메틸설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(175 mg, 592 umol)의 용액에 탄산칼륨(164 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 2-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(315 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 706.4.
단계 3. 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린
트리플루오로아세트산(5 mL) 중 삼차-부틸 2-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(500 mg, 708 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린 (227 mg, 477 umol, 68%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 4.4, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.69 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 476.1
단계 4. 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-4-메틸-모르폴린
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일] 피라졸-1-일]메틸]모르폴린 (150 mg, 315 umol)의 용액에 파라포름알데히드 (189 mg, 6.30 mmol) 및 포름산 (15.1 mg, 315 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 25%-55%, 10분)로 정제하여 2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-4-메틸-모르폴린 (15.2 mg, 31.0 umol, 9%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3 - 2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 1.94 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 490.1.
예 68. 8-클로로-2(1-((3 S ,4 S )-3-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸 -1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (50.0 mg, 105 umol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (27.0 mg, 209 umol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (29.1 mg, 126 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 켄칭시키고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 45%-75%, 8분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (10.4 mg, 18.0 umol, 17%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 3.41 (q, J = 10.0 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 560.1.
예 69. ( E )-4-((3 S ,4 S )-4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)부트-3-엔-2-온의 합성
단계 1. (E)-4-((3S,4S)-4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)부트-3-엔-2-온
디클로로메탄(1 mL) 중 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸 -1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (50.0 mg, 105 umol), 3-히드록시시클로부탄온 (13.5 mg, 157 umol)의 용액에 트리에틸아민 (12.7 mg, 126 umol) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(24.4 mg, 115 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 메탄올(0.2 mL)로 켄칭시키고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 27%-57%, 10분)로 정제하여 (E)-4-((3S,4S)-4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)부트-3-엔-2-온 (16.4 mg, 28.5 umol, 27%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.77 - 4.54 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 546.1.
예 70. 아제티딘-1-일(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온의 합성
단계 1. 4-니트로페닐 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 169 umol), 트리에틸아민 (51.4 mg, 508 umol) 용액에, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (68.3 mg, 338 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1 to 0/1)로 정제하여 4-니트로페닐 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 105 umol, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 755.4.
단계 2. 아제티딘-1-일(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온
테트라하이드로푸란(1 mL)) 중 4-니트로페닐 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 105 umol), 아제티딘 (19.8 mg, 211 umol), 트리에틸아민 (32.1 mg, 317 umol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 아제티딘-1-일(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 (70.0 mg, 103 umol, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 673.4.
단계 3. 아제티딘-1-일(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 아제티딘-1-일(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 (70.0 mg, 103 umol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 아제티딘-1-일(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 (20.5 mg, 37.7 umol, 36%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 6H), 2.91 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.76 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 543.1.
예 71. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온의 합성
단계 1. 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온
트리플루오로아세트산(0.3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (30.0 mg, 52.2 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 9%-39%, 10분)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (12.5 mg, 27.5 umol, 52%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.33 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.50 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 445.0.
예 72. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1 H -피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (55.0 mg, 83.9 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 16%-46%, 10분)로 정제하여 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (22.2 mg, 42.3 umol, 50%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 525.0.
예 73. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린 및 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)-4-메틸모르폴린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
톨루엔(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 591 umol), 삼차-부틸 3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(154 mg, 709 umol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(179 mg, 887 umol) 및 트리페닐포스핀(232 mg, 887 umol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 25℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 삼차-부틸 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(150 mg, 212 umol, 35%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 706.3.
단계 2. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린
트리플루오로아세트산(7.70 g, 67.5 mmol) 중 삼차-부틸 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(150 mg, 42.4 umol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 19%-49%, 8분)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린 (120 mg, 252 umol, 80%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 476.1.
단계 3. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메틸모르폴린
N,N -디메틸포름아미드(2 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일] 피라졸-1-일]메틸]모르폴린 (70.0 mg, 118 umol), 포름산 (114 mg, 2.37 mmol), 파라포름알데히드 (71.2 mg, 2.37 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%:23%-53%, 9분)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메틸모르폴린 (16.0 mg, 32.7 umol, 27%)을 백색 고형분으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.42 - 12.18 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H); m/z ES+[M+H]+ 490.1.
예 74. 8-클로로-2-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N -디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70.0 mg, 138 umol), (1-플루오로시클로프로필)메틸 메탄설포네이트 (23.2 mg, 138 umol), 탄산칼륨(57.2 mg, 414 umol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70.0 mg, 120 umol, 87%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 579.2.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (65.0 mg, 112 umol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%:15%-45%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(1-플루오로시클로프로필)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (44.0 mg, 98.0 umol, 85%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.35 - 12.17 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.68 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.17 - 1 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 449.0.
예 75. (1R,4R)-5-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
아세토니트릴(5 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸 -5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (300 mg, 476 umol) 및 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄;염화수소(193 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 중탄산염(200 mg, 2.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (60.0 mg, 94.9 umol, 19%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 632.5.
단계 2. (1R,4R)-5-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50.0 mg, 79.0 umol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 24%-54%, 10분)로 정제하여 (1R,4R)-5-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (1.5 mg, 2.93 umol, 3%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.44 - 12.09 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.04 - 7.85 (m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7 - 6.86 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.85 -2.76 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.24 (s, 1H); m/z ES+[M+H]+ 502.1.
예 76. 8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(1-테트라하이드로피란-4-일아제티딘-3-일)피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(1-테트라하이드로피란-4-일아제티딘-3-일)피라졸-4-일]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (80.0 mg, 185 umol) 및 테트라하이드로피란-4-온 (24.1 mg, 241 umol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (120 mg, 926 umol, 161) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(78.5 mg, 371 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(1-테트라하이드로피란-4-일아제티딘-3-일)피라졸-4-일]퀴녹살린 (28.7 mg, 55.7 umol, 30%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 ( s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 516.0.
예 77. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세토니트릴의 합성
단계 1. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세토니트릴
아세토니트릴(2 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (30 mg, 69.4 umol), 2-브로모아세토니트릴 (6.67 mg, 55.5 umol), 탄산칼륨(20.5 mg, 148 umol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 5분)로 정제한 다음, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 25%-55%, 7분)로 정제하여 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]아세토니트릴 (2.7 mg, 5.69 umol, 8%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.17 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.59 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 471.0.
예 78. 8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50.0 mg, 115 umol)의 용액에 옥세탄-3-온(16.7 mg, 231 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(73.6 mg, 347 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 9분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일]피라졸-4-일]퀴녹살린 (26.9 mg, 55.2 umol, 47%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.41 - 12.13 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
예 79. 1-(아제티딘-1-일)-2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄온의 합성
단계 1. 1-(아제티딘-1-일)-2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄온
1-메틸피롤리딘-2-온(2 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50.0 mg, 115 umol)의 용액에 탄산칼륨(48.0 mg, 347 umol) 및 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로-에탄온 (15.1 mg, 113 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 1-(아제티딘-1-일)-2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]에탄온 (10.2 mg, 19.3 umol, 16%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.41 - 12.13 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 529.1.
예 80. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3 H -벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온
1-메틸피롤리딘-2-온(2 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50.0 mg, 115 umol)의 용액에 탄산칼륨(48.0 mg, 347 umol) 및 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온(15.5 mg, 104 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 16%-46%, 9분)로 정제하여 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온 (16.6 mg, 30.5 umol, 26%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.43 - 12.15 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 5.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 545.1.
예 81. (1r,3r)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 및 (1s,3s)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올의 합성
단계 1. (1r,3r)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 및 (1s,3s)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올
3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (650 mg, 1.37 mmol)를 SFC(컬럼: Daicel Chiralpak IG (250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% 수산화암모늄, 메탄올]; (B%: 60%-60%, 4.6분)로 분리하여 (1r,3r)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (60.9 mg, 127 umol, 9.3%) 및 (1s,3s)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (386 mg, 773 umol, 56%)을 둘 다 녹색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.33 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 475.0.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.35 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 475.0.
예 82. 2-(1-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
메탄올(1 mL) 중 삼차-부틸 7-옥소-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(100 mg, 444 μmol) 용액에 수소화붕소 나트륨(25.2 mg, 666 μmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10 mL)으로 켄칭시키고, 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 삼차-부틸 7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(90.0 mg, 396 μmol, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.66 - 0.53 (m, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 1H).
단계 2. 삼차-부틸 7-((메틸설포닐)옥시)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(90.0 mg, 396 μmol) 및 트리에틸아민 (120 mg, 1.19 mmol)의 용액에 메탄설포닐 염화물(68.0 mg, 594 μmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)로 희석하고, 물(15 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 삼차-부틸 7-메틸설포닐옥시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(120 mg, 393 μmol, 99%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 - 4.92 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 1H), 0.61 - 0.52 (m, 1H).
단계 3. 삼차-부틸 7-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
디메틸설폭시드(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (120 mg, 237 μmol) 및 삼차-부틸 7-메틸설포닐옥시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(108 mg, 355 μmol)의 혼합물에 탄산칼륨(65.4 mg, 473 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(40 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 삼차-부틸 7-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(120 mg, 168 μmol, 70%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 716.3.
단계 4. 2-(1-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 삼차-부틸 7-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(120 mg, 167 μmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC[컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 29%-59%, 9분]로 정제하여 2-[1-(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (43.8 mg, 88.0 μmol, 52%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 - 12.10 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 3H); m/z ES+[M+H]+ 486.1.
예 83. (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올 및 (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올의 합성
단계 1. (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올 및 (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올
3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올 (250 mg, 559 μmol)을 SFC (컬럼: Daicel Chiralpak IF (250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [헥산-EtOH (0.1% 수산화암모늄)]; (B%: 35%-35%, 17분)으로 분리하여 (1r,3r)-3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올 (102 mg, 207 μmol, 37%)을 황백색 고형분으로서 (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올 (5.8 mg, 12.5 μmol, 2.2%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 - 12.15 (m, 1H), 9.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 11.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 447.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.15 - 5 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.48 - 2.46 (m, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 447.0.
예 84. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올의 합성
단계 1. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (100 mg, 170 μmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M, 170 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올= 10:1)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (40 mg, 67.8 μmol, 32%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.1.
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
트리플루오로아세트산(0.3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (30.0 mg, 51.0 μmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150×25 mm× 5um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 27%-57%, 10분)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (15 mg, 33 μmol, 64%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 5H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 1.35 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 461.0.
예 85. 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-5-아민의 합성
단계 1. 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디클로로메탄(60 mL) 중 7-브로모-2-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)퀴녹살린 (5.2 g, 14.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (5 g, 미정제)을 흑색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 274.7.
단계 2. 7-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸 포름아미드(40 mL) 중 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (2.3 g, 8.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.31 g, 16.7 mmol) 및 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (1.67 g, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 여액을 얻었다. 여액을 20 ℃에서 30분 동안 석유 에테르:에틸 아세테이트(20:1, 60 mL)로 분쇄하여 7-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (800 mg, 2.12 mmol, 12%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 - 9.31 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 378.8.
단계 3. 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
디옥산 (10 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (600 mg, 1.58 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (145 mg, 158 umol), 2-디-t-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리-i-프로필-1,1’-비페닐 (67.2 mg, 158 umol) 및 수산화칼륨(888 mg, 15.8 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3시간 동안 퍼징시킨 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1내지 1/1)로 정제하여 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올 (400 mg, 1.27 mmol, 68%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 317.1.
단계 4. 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-올
클로로포름(10 mL) 중 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-올 (900 mg, 2.85 mmol)의 용액에 염화니켈(368 mg, 2.85 mmol), 트리에틸아민(287 mg, 2.85 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드(1.28 g, 5.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-올 (1.10 g, 2.43 mmol, 85%)을 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 442.9.
단계 5. 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-올 (1 g, 2.26 mmol)의 용액에 탄산칼륨(937 mg, 6.78 mmol) 및 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (1.05 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC (물(0.1% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 40%-60%, 7분)에 의해 정제하여 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]카르바메이트 (1.20 g, 1.32 mmol, 58%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 18H).
단계 6. 5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린
디옥산(5 mL) 중 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]카르바메이트 (1 g, 1.28 mmol)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린 (1 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 579.1.
단계 7. 4-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민
에탄올(10 mL) 및 물(1 mL) 중 5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-아닐린 (900 mg, 1.56 mmol)의 용액에 철 분말(695 mg, 12.4 mmol) 및 염화암모늄(665 mg, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민 (1 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 549.1.
단계 8. 2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-8-아이오도-7-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
메탄올(10 mL) 중 4-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1,2-디아민 (900 mg, 1.64 mmol) 및 1,1,1-트리메톡시에탄 (986 mg, 8.21 mmol)의 용액에 설팜산 (318 mg, 3.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 메탄올 =10:1)로 정제하여 2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-8-아이오도-7-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (600 mg, 1.05 mmol, 63%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 1H).
단계 9. 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-8-아이오도-7-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (500 mg, 873 umol)의 용액에 수소화 나트륨(52.4 mg, 1.31 mmol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸실란 (189 mg, 1.14 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10 mL)으로 켄칭시키고 물(60 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (550 mg, 782 umol, 89%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 703.0.
단계 10. 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(디페닐메틸렌)-6-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-5-아민
삼차-아밀 알코올 (0.5 mL) 중 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-아이오도-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50.0 mg, 71.2 μmol), 디페닐메탄이민(25.8 mg, 142 μmol) 및 탄산세슘(69.6 mg, 213 μmol)의 용액에 질소 하에 XantPhos Pd G4 (6.85 mg, 7.12 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-TLC(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-6-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-5-일]-1,1-디페닐-메탄이민(50 mg, 42.0 μmol, 59%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 756.3.
단계 11. 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-5-아민
염화수소/디옥산(4 M, 0.1 mL) 중 N-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-6-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-5-일]-1,1-디페닐-메탄이민 (50.0 mg, 66.1 μmol)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-6-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-5-아민 (40 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 12. 3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-5-아민
트리플루오로아세트산(0.2 mL) 중 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-6-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-5-아민 (40.0 mg, 67.6 μmol)의 용액을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC[컬럼: Phenomenex C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분]로 정제하고 이어서 분취-TLC (디클로로메탄:메탄올 =10:1)에 의해 재정제하여 3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-6-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-5-아민 (2 mg, 4.11 μmol, 6%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H); m/z ES+[M+H]+ 462.0.
예 86. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. (1s,3s)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(3 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)시클로부탄올 (50.0 mg, 357 umol)의 용액에 트리에틸아민 (72.7 mg, 718 umol), 4-디메틸아미노피리딘 (5.0 mg, 40.9 umol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (170 mg, 892 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 (1s,3s)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (50 mg, 170 umol, 48%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 6H), 2.37 - 2.24 (m, 2H).
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1.2 mL) 중 (1s,3s)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (20 mg, 68 umol)의 용액에 탄산 세슘 (50 mg, 153 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (35 mg, 69 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (62 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 629.0.
단계 3. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1.2 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (60 mg, 95.4 umol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 19%-49%, 10분)에 의해 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (23.9 mg, 48 umol, 50%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 499.0.
예 87. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로-1-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-(4-플루오로-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 에틸 2-(8-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트
아세토니트릴(40 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (4 g, 7.89 mmol)의 용액에 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)아세테이트 (2.14 g, 9.47 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (1.44 g, 9.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 물(50 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-[8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세테이트 (4.20 g, 5.73 mmol, 72%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 733.3.
단계 2. 2-(8-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트알데히드
디클로로메탄(100 mL) 중 에틸 2-[8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세테이트 (1.5 g, 2.05 mmol)의 용액에 -70℃에서 디이소부틸 알루미늄 수소화물(1 M, 10.2 mL)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 -70℃에서 메탄올(50 mL)로 서서히 켄칭시킨 다음, 20℃까지 서서히 가온하고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 건조시키고 진공에서 농축시켜 2-[8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세트알데히드 (1.40 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z ES+[M+H]+ 689.1.
단계 3. 8-클로로-2-(1-(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
톨루엔(30 mL) 중 2-[8-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세트알데히드 (1.4 g, 2.03 mmol)의 용액에 질소 하에 Rh(PPh3)3Cl (1.69 g, 1.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제한 다음 메탄올(30 mL)로 분말화하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC[컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 37%-67%, 21분]로 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (610 mg, 813 μmol, 40%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 661.3.
단계 4. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸시클로헥사논
포름산(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (560 mg, 847 μmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL)으로 세척하고 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-메틸-시클로헥사논 (310 mg, 490 μmol, 57%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 617.3.
단계 5. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로-1-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(3 mL) 중 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-메틸-시클로헥사논 (150 mg, 243 μmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(78.4 mg, 486 μmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-TLC (100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4,4-디플루오로-1-메틸-시클로헥실)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70 mg, 98.4 μmol, 40%)을 황색 고형분으로 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 639.2.
단계 6. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로-1-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-(4-플루오로-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4,4-디플루오로-1-메틸-시클로헥실)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (160 mg, 250 μmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC[컬럼: Phenomenex C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 32%-42%, 7분]으로 정제하여 8-클로로-2-[1-(4,4-디플루오로-1-메틸-시클로헥실)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (51.4 mg, 98.6 μmol, 39%)를 황색 고형분으로서 8-클로로-2-[1-(4-플루오로-1-메틸-시클로헥스-3-엔-1-일)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (23.4 mg, 47.8 μmol, 19%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.15 - 2 (m, 4H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 509.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.12 (m, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.58 (s, 3H); m/z ES+[M+H]+ 489.0.
예 88. (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 및 (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올의 합성
단계 1. 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (110 mg, 185 μmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브롬화물(3 M/THF, 185 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄(20 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/4)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (170 mg, 240 μmol, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 609.3.
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (140 mg, 198 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 19%-49%, 10분)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (70.0 mg, 146 μmol, 74%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 479.1.
단계 3. (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 및 (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (70.0 mg, 146 μmol)을 SFC(염기성 조건;컬럼: Daicel Chiralpak AD (250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% 수산화암모늄/메탄올]; (B%: 45%-45%, 3.6분, 총 실행 50분)로 정제하여 (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (44.5 mg, 92.9 μmol, 64%)를 백색 고형분으로서 (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (3.8 mg, 7.89 μmol, 5.4%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 478.9.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 2.53 (s, 7H), 1.36 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 478.9.
예 89. (1s,3s)-3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 및 (1r,3r)-3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-((3,3-디메톡시시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (270 mg, 514 μmol) 및 (3,3-디메톡시시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (138 mg, 617 μmol)의 용액에 탄산칼륨(142 mg, 1.03 mmol) 및 요오드화칼륨 (85.4 mg, 514 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3,3-디메톡시시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (280 mg, 416 μmol, 81%)을 황색 오일로 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 653.3.
단계 2. 3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄온
디클로로메탄(2.5 mL) 및 포름산(2.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (260 mg, 398 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄온 (230 mg, 364 μmol, 91%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 607.3.
단계 3. 3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올
무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온 (210 mg, 346 μmol)의 용액에 마그네슘 메틸 브로마이드(THF 중 3 M, 346 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄(10 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (65.0 mg, 83.4 μmol, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 623.3.
단계 4. 3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1-메틸-시클로부탄올 (65.0 mg, 83.4 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 21%-51%, 10분)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (30.0 mg, 59.0 μmol, 71%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 493.2.
단계 5. (1s,3s)-3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 및 (1r,3r)-3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올
3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (30.0 mg, 59.0 μmol)을 SFC (컬럼: Daicel Chiralpak IE(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [헥산-EtOH( 0.1% 수산화암모늄）]; (B%: 55%-55%, 15분)에 의해 분리하여 (1s,3s)-3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (5.4 mg, 11.0 μmol, 18%)를 갈색 고형분으로서 (1r,3r)-3-((4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸시클로부탄올 (25.6 mg, 51.3 μmol, 84%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 8.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.34 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 492.9.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.34 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 492.9.
예 90. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산
무수 테트라하이드로푸란(6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 248 μmol)의 용액에 수소화 나트륨(29.7 mg, 743 μmol, 광유 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-브로모아세트산(51.6 mg, 371 μmol, 26.7 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 25℃에서 물(2 mL)로 켄칭시키고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(1 mL)에 용해시킨 다음, 포화 수성 시트르산에 의해 pH ~ 6까지 산성화시켰다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 수집하여 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (140 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 5.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.07 (s, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 583.2.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
디클로로메탄(5 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (130 mg, 223 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(48.0 mg, 334 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (86.5 mg, 669 μmol, 117 μL)을 첨가하였다. 그런 다음, EDCI(64.1 mg, 334 μmol) 및 HOBt(45.2 mg, 334 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 디클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (160 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 672.4.
단계 3. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (150 mg, 223 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 10분)로 정제하여 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (33.8 mg, 62.3 μmol, 28%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm = 9.33 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 2H), 4.10 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 542.0.
예 91. 1-((4-(8-(시클로펜트-1-엔-1-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올의 합성
단계 1. 8-(시클로펜트-1-엔-1-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
물(0.4 mL) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(2 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (150 mg, 227 μmol), 2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (88.1 mg, 454 μmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐(1+);비스(1-아다만틸)-부틸-포스판;메탄설포네이트 (16.5 mg, 22.7 μmol), 탄산 세슘 (222 mg, 681 μmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하고, 그런 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:3)로 정제하여 8-(시클로펜트-1-엔-1-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (120 mg, 173 μmol, 76%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 693.4.
단계 2. 1-((4-(8-(시클로펜트-1-엔-1-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 8-(시클로펜트-1-엔-1-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (120 mg, 173 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 14%-44%, 10분)로 정제하여 1-((4-(8-(시클로펜트-1-엔-1-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올 (44.3 mg, 90.8 μmol, 52%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.50 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.86 (dt, J = 2.0, 7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.78 - 0.74 (m, 2H), 0.72 - 0.68 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 479.0.
예 92. 8-클로로-2(1-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올 (300 mg, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (436 mg, 4.31 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(296 mg, 2.58 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭시키고 디클로로메탄(8 mL × 3)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 메탄설포네이트 (490 mg, 미정제)를 연적색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H).
단계 2. 8-클로로-2-(1-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 메탄설포네이트 (100 mg, 438 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (230 mg, 438 umol)의 용액에 탄산칼륨(180 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (310 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 657.3.
단계 3. 8-클로로-2-(1-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 456 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 35%-65%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]-7-[(4-플루오로-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (206 mg, 390 umol, 85%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 526.9.
예 93. (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 및 (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올의 합성
단계 1. 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (3.50 g, 6.90 mmol) 및 2-브로모-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(2.13 g, 11.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.86 g, 20.7 mmol) 및 요오드화칼륨 (115 mg, 690 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 :메탄올 = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (3.5 g, 5.43 mmol, 79%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 619.1.
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄온
디클로로메탄(18 mL) 및 물(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (3.5 g, 5.65 mmol)의 용액에 포름산(42.7 g, 928 mmol, 35 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(20 ml)로 희석한 다음, pH = 8~9가 될 때까지 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기화하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 100:1 내지 50:1)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄온 (2.5 g, 4.26 mmol, 75%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 575.3.
단계 3. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (300 mg, 522 μmol)의 용액에 마그네슘 메틸 브로마이드(THF 중 3 M, 522 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 켄칭시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을염수(25mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 80:1 내지 50:1)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (750 mg, 1.27 mmol, 49%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.2.
단계 4. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
트리플루오로아세트산(7.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (750 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 그런 다음, 미정제 생성물을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm× 10 um; 이동상: [물(포름산)- 아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 10분)에 의해 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (470 mg, 1.02 mmol, 80%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 461.1.
단계 5. (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 및 (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (470 mg, 1.02 mmol)를 SFC(염기 조건,컬럼: Daicel Chiralpak IG (250 mm×30 mm, 10 um); 이동상: [헵탄-에틸 알코올 (0.1% 수산화암모늄)]; (B%: 40%-40%, 15분)에 의해 분리하여 (1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (330 mg, 715 μmol, 70%)을 백색 고형분으로 및 (1s,3s)-3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-시클로부탄올 (28.0 mg, 54.7 μmol, 5.4%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 - 12.07 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 461.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm δ = 12.71 - 12.10 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.36 (s, 3H). m/z ES+ [M+H]+ 461.0.
예 94. 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 5-브로모-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-올
클로로포름(15 mL) 중 3-[1-[(3, 3-디플루오로시클로부틸) 메틸]피라졸-4-일] 퀴녹살린-6-올 (900 mg, 2.85 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.01 g, 5.69 mmol), 트리에틸아민(288 mg, 2.85 mmol) 및 염화 니켈(II)(369 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 5-브로모-3-(1-((3, 3-디플루오로시클로부틸) 메틸)-1H-피라졸-4-일) 퀴녹살린-6-올 (1.6 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 397.1.
단계 2. 삼차-부틸 N-[5-[5-브로모-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일] 옥시-2-니트로-페닐]-N-삼차-부톡시카르보닐-카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-브로모-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-올 (1.25 g, 3.16 mmol)의 용액에 탄산칼륨(874 mg, 6.33 mmol) 및 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (1.69 g, 4.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 나서, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 삼차-부틸 N-[5-[5-브로모-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일] 퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]-N-삼차-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.4 g, 2.62 mmol, 83%)를 갈색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 732.9.
단계 3. 5-((5-브로모-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-2-니트로아닐린
디클로로메탄(15 mL) 중 삼차-부틸 N-[5-[5-브로모-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일] 퀴녹살린-6-일]옥시-2-니트로-페닐]-N-삼차-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.2 g, 3.01 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 5-((5-브로모-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)-2-니트로아닐린 (1.1 g, 1.86 mmol, 62%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 533.0.
단계 4. 4-((5-브로모-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1,2-디아민
에탄올(20 mL) 및 물(2 mL) 중 5-[5-브로모-3-[1-[(3, 3-디플루오로시클로부틸) 메틸] 피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일] 옥시-2-니트로-아닐린 (1 g, 1.88 mmol)의 용액에 철 분말(526 mg, 9.41 mmol) 및 염화암모늄(1.01 g, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-((5-브로모-3-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일)옥시)벤젠-1,2-디아민 (1 g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+18]+ 502.8.
단계 5. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린
메탄올(20 mL) 중 4-[5-브로모-3-[1-[(3, 3-디플루오로시클로부틸) 메틸] 피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시벤젠-1, 2-디아민(1 g, 1.99 mmol)의 용액에 설팜산 (387 mg, 3.99 mmol) 및 1, 1, 1-트리메톡시에탄 (1.20 g, 9.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 내지 4/1)로 정제하여 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린 (800 mg, 1.43 mmol, 72%)을 적색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.55 (s, 1H); m/z ES+ [M+18]+ 524.9.
단계 6. 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 8-브로모-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (560 mg, 1.07 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(85.3 mg, 2.13 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(355 mg, 2.13 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 8-브로모-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)퀴녹살린 (170 mg, 246 μmol, 23%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.69 - 5.44 (m, 2H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.0, 12.4 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 2H), -0.04 - -0.14 (m, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 657.0.
단계 7. 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸] 피라졸-4-일]-5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디옥산(1 mL) 및 물(0.2 mL) 중 2-[[5-[5-브로모-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50.0 mg, 76.3 umol)의 용액에 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (44.9 mg, 229 umol), 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (6.5 mg, 7.63 umol) 및 탄산칼륨(31.6 mg, 229 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (에틸 아세테이트: 메탄올= 20:1)로 정제하여 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50.0 mg, 69.8 umol, 92%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 645.1.
단계 8. 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸] 피라졸-4-일]-5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30 mg, 46.5 μmol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 16%-46%, 10분)로 정제하여 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (8.8 mg, 17.1 μmol, 36.7%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 - 8.97 (m, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.24 (m, 2H), 4.97 - 4.82 (m, 2H), 4.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 515.0.
예 95. 3-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)시클로부탄올 및 3-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)시클로부탄-1-온 및 8-클로로-2-(1-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 3-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3-벤질옥시시클로부탄카르복실산 (5 g, 24.2 mmol) 및 N-메톡시메탄아민 (3.55 g, 36.3 mmol, HCl 염)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.5 g, 96.9 mmol) 및 HATU (13.8 g, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 3-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸-시클로부탄카르복스아미드 (5 g, 19.0 mmol, 78%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 5H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 2.85 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 250.1.
단계 2. 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)에탄온
테트라하이드로푸란(25 mL) 중 3-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸-시클로부탄카르복스아미드 (5 g, 20.0 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1 M, 26 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 켄칭시키고 물(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을염수(50 mL)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고 감압 하에 농축시켜 1-(3-벤질옥시시클로부틸)에탄온 (4 g, 17.6 mmol, 88%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 8.0, 9.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
단계 3. (E)-에틸 3-(3-(벤질옥시)시클로부틸)부트-2-에노에이트
테트라하이드로푸란(36 mL) 중 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(4.74 g, 21.1 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(845 mg, 21.1 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-(3-벤질옥시시클로부틸)에탄온(3.60 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 물(50 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 3/1)로 정제하여 에틸 (E)-3-(3-벤질옥시시클로부틸)부트-2-에노에이트 (4.30 g, 15.3 mmol, 87%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.74 - 5.56 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 275.1.
단계 4. 에틸 3-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)부타노에이트
아세토니트릴(20 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (2 g, 3.94 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (720 mg, 4.73 mmol) 및 에틸 (E)-3-(3-벤질옥시시클로부틸)부트-2-에노에이트 (1.30 g, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 0/1)로 정제하여 에틸 3-(3-벤질옥시시클로부틸)-3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]부타노에이트 (1.70 g, 2.15 mmol, 54%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 781.5.
단계 5. 3-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)부탄알
디클로로메탄(75 mL) 중 에틸 3-(3-벤질옥시시클로부틸)-3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]부타노에이트 (1.50 g, 1.92 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물(1 M, 9.6 mL, 9.6 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 -70℃에서 메탄올(5 mL)로 서서히 켄칭시킨 다음 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-(3-벤질옥시시클로부틸)-3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]부탄알(1.40 g, 1.54 mmol, 80%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 739.3.
단계 6. 2-(1-(2-(3-(벤질옥시)시클로부틸)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
톨루엔(14 mL) 중 3-(3-벤질옥시시클로부틸)-3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]부탄알 (1.40 g, 1.90 mmol)의 용액에 Rh(PPh3)3Cl (1.76 g, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 0/1) 및 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 2-[[6-[3-[1-[1-(3-벤질옥시시클로부틸)-1-메틸-에틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (320 mg, 365 μmol, 19%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 709.3.
단계 7. 3-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)시클로부탄올
디클로로메탄(3 mL) 중 2-[[6-[3-[1-[1-(3-벤질옥시시클로부틸)-1-메틸-에틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 422 μmol)의 용액에 트리브로모보란(317 mg, 1.27 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 0℃에서 켄칭시키고, 디클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 9%-39%, 10분)로 정제하여 3-[1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-에틸]시클로부탄올 (130 mg, 263 μmol, 62%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 11.57 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.88 - 8.71 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.32 - 4.58 (m, 1H), 3.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 8H); m/z ES+ [M+H]+ 489.0.
단계 8. 3-(2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)시클로부탄온
디클로로메탄(1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1 mL) 중 3-[1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-에틸]시클로부탄올 (95.0 mg, 194 μmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(123 mg, 291 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 티오황산나트륨(10 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(10 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하여 3-[1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-에틸]시클로부탄온 (70.0 mg, 143 μmol, 73%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 11.54 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 487.0.
단계 9. 8-클로로-2-(1-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(1 mL) 중 3-[1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-메틸-에틸]시클로부탄온 (40.0 mg, 82.1 μmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(181 mg, 821 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 0℃에서 0.1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 중탄산 나트륨(10 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(10 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 25%-45%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-메틸-에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (26.5 mg, 51.6 μmol, 62%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 - 11.88 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 508.9.
예 96. 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄온의 합성
단계 1. 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄온
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (30.0 mg, 51.0 μmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm× 10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 19%-49%, 10분)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (15.3 mg, 32.7 μmol, 65%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.33 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.53 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 462.9.
예 97. (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올의 합성
단계 1. 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올
에탄올(3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (300 mg, 506 μmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(19 mg, 506 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(20mL)으로 0℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올 (200 mg, 333 μmol, 66%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 - 9.32 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 595.2.
단계 2. (1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 3-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올 (200 mg, 340 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 16%-46%, 10분)로 정제하여 (1s,3s)-3-[4-[8-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄올 (84.5 mg, 0.18 mmol, 54%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.05 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 464.9.
예 98. 8-클로로-2-(1-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(1 mL) 중 1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에탄올 (100 mg, 734 μmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (111 mg, 1.10 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (100 mg, 881 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 0℃에서 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고 감압 하에 농축시켜 1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸 메탄설포네이트 (157 mg, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈 이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 μmol) 및 1-(3,3-디플루오로시클로 부틸)에틸 메탄술포네이트(118 mg, 552 μmol)의 용액에 탄산칼륨(109 mg, 788 μmol) 및 요오드화칼륨 (6.55 mg, 39.4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 0/1)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (130 mg, 204 μmol, 51%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 625.3.
단계 3. 8-클로로-2-(1-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[1-(3, 3-디플루오로시클로부틸)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 -6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 207 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 16%-46%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[1-(3,3-디플루오로시클로부틸) 에틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (41.9 mg, 84.7 μmol, 40%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 - 11.84 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 2.83 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 495.0.
예 99. (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온의 합성
단계 1. 4-니트로페닐 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중 2-[[6-[3-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 889 umol) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트(179 mg, 889 umol)의 혼합물에 트리에틸아민(180 mg, 1.78 mmol)을 질소 하에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-니트로페닐 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(0.6 g, 578 umol, 65%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.m/z ES+ [M+H]+ 727.4
단계 2. (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
디클로로메탄(5 mL) 중 (4-니트로페닐) 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 413 μmol) 및 아제티딘-3-올 염화수소(135.58 mg, 1.24 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (41.7 mg, 413 μmol, 57.4 μL)을 25℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온 (80 mg, 96.8 μmol, 24%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 661.4.
단계 3. (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온 (80 mg, 121 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 7%-37%, 10분)로 정제하여 (3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온 (26.4 mg, 49.8 μmol, 41%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 531.0.
예 100. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)- N,N -디메틸아제티딘-1-카르복스아미드의 합성
단계 1. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아제티딘-1-카르복스아미드
디클로로메탄(4 mL) 중 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (150 mg, 267 μmol) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(28.7 mg, 267 μmol, 24.5 μL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (81.0 mg, 801 μmol, 111 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 20℃에서 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아제티딘-1-카르복스아미드 (80 mg, 125 μmol, 47%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 633.4.
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아제티딘-1-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N,N-디메틸-아제티딘-1-카르복스아미드 (70 mg, 111 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)에 의해 정제하여 3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N,N-디메틸-아제티딘-1-카르복스아미드 (25.3 mg, 50.1 μmol, 45%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 - 9.07 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.83 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 503.0.
예 101. 1-((4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올의 합성
단계 1. 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
톨루엔 (2 mL) 중 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (80.0 mg, 157 μmol), (1-테트라하이드로피란-2-일옥시시클로프로필)메탄올 (32.5 mg, 189 μmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(47.7 mg, 236 μmol), 트리페닐포스핀(61.9 mg, 236 μmol)을 탈기하고 질소 대기로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)에 의해 정제하여 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 37.7 μmol, 24%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 663.1.
단계 2. 1-((4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 75.4 μmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 17%-44%, 9분)로 정제하여 1-((4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올 (10.4 mg, 23.3 μmol, 31%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 0.83 (d, J = 5.6 Hz, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 449.0.
예 102. 2-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 합성
단계 1. 2-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 2-[[5,7-디플루오로-2-메틸-6-[3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일 옥시-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (70 mg, 138 μmol)의 용액에 1,3-디옥솔란-2-온(36.4 mg, 413 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (70 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 553.3.
단계 2. 2-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (70 mg, 127 μmol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 17%-47%, 10분)로 정제하여 2-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (30.1 mg, 70.6 μmol, 56%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 423.0.
예 103. 1-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
단계 1. 1-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (60 mg, 118 μmol)의 용액에 탄산 세슘(76.9 mg, 236 μmol) 및 2,2-디메틸옥시란(25.5 mg, 354 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 1-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (60 mg, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 581.1.
단계 2. 1-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 1-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (60 mg, 103 μmol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 7분)로 정제하여 1-(4-(7-((5,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (22.1 mg, 48.0 μmol, 47%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.21 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 451.0.
예 104. 1-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올의 합성
단계 1. 1-(히드록시메틸)시클로부탄올
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물(653 mg, 17.2 mmol)의 용액을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 1-히드록시시클로부탄카르복실산 (500 mg, 4.31 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 황산나트륨 4수화물(20 g)로 켄칭시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0/1)로 정제하여 1-(히드록시메틸)시클로부탄올 (350 mg, 3.43 mmol, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.35 - 1.97 (m, 5H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.39 (m, 1H).
단계 2. 1-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올
톨루엔 (1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 197 μmol), 1-(히드록시메틸)시클로부탄올 (40 mg, 391 μmol), 트리페닐포스핀(77.6 mg, 295 μmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(59.8 mg, 295 μmol)의 혼합물을 탈기하고 질소 대기로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 1-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올 (100 mg, 169 μmol, 85%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.2.
단계 3. 1-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 1-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올 (100 mg, 169 μmol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 25%-35%, 7분)로 정제하여 1-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올 (36.2 mg, 77.2 μmol, 45%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 461.0.
예 105. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에탄온의 합성
단계 1. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에탄온
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일] 옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 190 μmol)의 용액에 탄산칼륨(53 mg, 381 μmol) 및 2-클로로-1-모르폴리노-에탄온 (34 mg, 210 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-모르폴리노-에탄온 (150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 652.3.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에탄온
트리플루오로아세트산(1.8 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[4-플루오로-2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-모르폴리노-에탄온 (150 mg, 230 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 2-(4-(8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에탄온 (30.9 mg, 0.059 mmol, 26%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 8H), 2.81 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 521.9.
예 106. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디메틸설폭시드(1 mL) 중 8-클로로-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (150 mg, 285 μmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥실 메탄설포네이트 (122 mg, 571 μmol)의 용액에 탄산 세슘 (186 mg, 571 μmol) 및 요오드화칼륨 (47.4 mg, 285 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (180 mg, 279 μmol, 97%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 643.2.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4,4-디플루오로시클로헥실)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-7-플루오로-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (180 mg, 279 μmol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 33%-63%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((7-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (100 mg, 190 μmol, 68%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 6H), 2.09 - 2.01 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 512.9.
예 107. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 108 umol) 및 옥세탄-3-온 (23.5 mg, 326 umol)의 용액에 아세트산 나트륨(11.6 mg, 141 umol) 및 시아노보로하이드라이드(20.5 mg, 326 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; (B%: 18%-48%, 9분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (47.6 mg, 92.4 umol, 77%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.57 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 516.1.
예 108. 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-(2-이소프로필-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 5-메틸설포닐옥시-2- 아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 2.34 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(403 mg, 3.52 mmol) 및 트리에틸아민(712 mg, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(40 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 삼차-부틸 5-메틸설포닐옥시-2- 아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(550 mg, 미정제)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
단계 2. 삼차-부틸 5-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
N,N -디메틸포름아미드(5 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (400 mg, 789 umol)의 용액에 탄산칼륨(327 mg, 2.37 mmol) 및 삼차-부틸 5-((메틸설포닐)옥시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(460 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 90%-95%, 5분)에 의해 정제하여 삼차-부틸 5-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 0.29 mmol, 36%)를 오렌지색 오일로서 얻었다. m/z ES+ [M+H]+ 702.6.
단계 3. 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 5-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 283 umol)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 3%-33%, 10분)로 정제하여 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (39.3 mg, 83.4 umol, 29%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 - 11.54 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 472.1.
단계 4. 8-클로로-2-(1-(2-이소프로필-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
메탄올(1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2- 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (60.0 mg, 127 umol), 아세톤(22.2 mg, 381 umol)의 용액에 메탄올(0.5 mL) 중 염화아연(22.5 mg, 165 umol) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(35.0 mg, 165 umol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(10.4 mg, 165 umol) 및 아세트산 나트륨(13.4 mg, 165 umol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.2 mL)로 켄칭시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건;컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(2-이소프로필-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (9.0 mg, 17.5 umol, 14%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.95 - 11.51 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 514.1.
예 109. 2-(1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)디메탄올
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(10 g, 34.68 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(3.95 g, 104 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(100 mL)으로 희석한 다음, 물(4 mL), 15% 수산화나트륨(4 mL) 및 물(12 mL)을 적가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)디메탄올(3.89 g, 22.08 mmol, 64%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3 (s, 6H), 1.77 (s, 4H).
단계 2. (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
피리딘(40 mL) 중 [1-(히드록시메틸)-3,3-디메톡시-시클로부틸]메탄올 (3.89 g, 22.08 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (12.6 g, 66.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (4.5 g, 12.13 mmol, 55%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.43 (s, 6H), 1.85 (s, 4H).
단계 3. (3-옥소시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
아세토니트릴(7 mL) 중 (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (1.06 g, 2.19 mmol)의 용액에 염화수소/디옥산(4 M, 2.73 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (3-옥소시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (860 mg, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.23 (s, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.49 (s, 6H).
단계 4. (3-히드록시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트)
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 (3-옥소시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (860 mg, 1.96 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(148 mg, 3.92 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 (3-히드록시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트) (790 mg, 1.79 mmol, 91%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H).
단계 5. 2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
테트라히드로푸란(10 mL) 중 (3-히드록시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트) (790 mg, 1.79 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(215 mg, 5.38 mmol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (140 mg, 490 umol, 27%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 2H).
단계 6. 2-(1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 98.6 umol) 및 2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (63.5 mg, 118 umol)의 용액에 탄산칼륨(81.8 mg, 296 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-(1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (150 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 603.3.
단계 7. 2-(1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (140 mg, 232 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 13%-43%, 10분)로 정제하여 2-(1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (22.7 mg, 47.9 umol, 21%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.72 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 473.1.
예 110. 2-(1-(아지리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. (1-트리틸아지리딘-2-일) 메탄올
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 메틸 1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트(700 mg, 2.04 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(164 mg, 7.54 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(10 mL)로 0℃에서 켄칭하고 나서, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (1-트리틸아지리딘-2-일) 메탄올 (900 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 9H), 3.87 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-트리틸아지리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디클로로메탄(6 mL) 중 (1-트리틸아지리딘-2-일) 메탄올 (280 mg, 887 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 592 umol)의 용액에 트리페닐포스핀(233 mg, 887 umol)을 첨가하였다. 그런 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(179 mg, 887 umol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-트리틸아지리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (350 mg, 0.44 mmol, 66%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.33 - 7.25 (m, 8H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 4H), -0.14 - -0.17 (m, 5H); m/z ES+ [M+H]+ 804.1.
단계 3. 2-(1-(아지리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-트리틸아지리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 124 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-(1-(아지리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (100 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 562.2.
단계 4. 2-(1-(아지리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-(1-(아지리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (60 mg, 107 umol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-25%, 10분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 17%-47%, 9분)로 다시 정제하여 2-(1-(아지리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (14.6 mg, 33.9 umol, 32%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7 - 6.86 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 4 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 432.1.
예 111. 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N -디메틸포름아미드(5 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (500 mg, 980 umol) 및 2-브로모-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(210 mg, 1.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨(408 mg, 3.0 mmol) 및 요오드화칼륨 (16 mg, 99 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올= 100:1 내지 10:1)로 정제하여 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (360 mg, 0.58 mmol, 52%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 619.3.
단계 2. 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (50 mg, 81 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%::35%-65%, 9분)로 정제하여 2-(1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (8.7 mg, 17.7 umol, 22%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 - 12.18 (m, 1H), 9.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 489.1.
예 112. 2-(1-알릴피라졸-4-일)-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[3-(1-알릴피라졸-4-일)-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란
N,N-디메틸 포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란 (100 mg, 197 umol)의 혼합물에 수소화 나트륨(15.8 mg, 394 umol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 3-브로모프로프-1-엔 (40.0 mg, 330.65 umol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-[[6-[3-(1-알릴피라졸-4-일)-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란 (120 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 547.1.
단계 2. 2-(1-알릴피라졸-4-일)-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[3-(1-알릴피라졸-4-일)-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 183 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 2-(1-알릴피라졸-4-일)-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50.4 mg, 0.12 mmol, 66%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 4.91 (br .d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 417.1.
예 113. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드의 합성
단계 1. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 umol)의 용액에 수소화 나트륨(50.0 mg, 1.25 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-브로모아세트산 (80.0 mg, 576 umol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 25℃에서 켄칭시킨 다음 포화 시트르산으로 pH = 6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 수집하여 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (200 mg, 0.35 mmol, 86%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 565.2.
단계 2. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
아세토니트릴(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (100 mg, 177 umol)의 용액에 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸) 보레이트(120 mg, 390 umol) 및 2-아미노에탄올(17 mg, 278 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(이동상: [물(0.1% 수산화암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 45%-80%, 6분)에 의해 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드(60 mg, 98.8 umol, 55%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 608.2.
단계 3. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (35 mg, 58 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 8%-38%, 7분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (23.6 mg, 49.5 umol, 86%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (br .t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 2H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 3.45 (br .t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 478.1.
예 114. 2-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸아미노]에탄올의 합성
단계 1. 2-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸아미노]에탄올
2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸 메탄설포네이트 (500 mg, 795 umol) 및 2-아미노에탄올 (971 mg, 15.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 2-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸아미노]에탄올 (0.22 g, 296 umol, 37%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 594.5.
단계 2. 2-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸아미노]에탄올
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸아미노]에탄올 (0.22 g, 370 umol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 2-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸아미노]에탄올 (63.6 mg, 137 umol, 37%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.92 - 8.69 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.08 (br .s, 2H), 2.74 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 464.1.
예 115. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2- 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (60.0 mg, 127 umol)의 용액에 포름산(122 mg, 2.54 mmol) 및 파라포름알데히드(76.4 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC(포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 3%-33%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (55.5 mg, 114 umol, 89%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 - 10.51 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 486.1.
예 116. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드의 합성
단계 1. (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (300 mg, 2.94 mmol)의 용액에 트리에틸아민(891 mg, 1.23 mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(504 mg, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 25℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트 (500 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 295 umol)의 용액에 탄산칼륨(122 mg, 887 umol), 요오드화칼륨 (49.1 mg, 295 umol) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트 (90.0 mg, 499 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (220 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.3.
단계 3. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 253 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(770 mg, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (65.6 mg, 142 umol, 56%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 461.1.
예 117. 4-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드의 합성
단계 1. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
디클로로메탄(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 330 umol) 및 디이소프로필에틸아민 (130 mg, 990 umol)의 용액에 아이소시아나토(트리메틸)실란(46 mg, 400 umol, 53 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄(25mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 =10:1)로 정제하여 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (100 mg, 155 umol, 46%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 647.2.
단계 2. 4-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(0.7 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (70 mg, 108 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (염기성 조건:컬럼: Waters Xbridge 150×25 mm× 5um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 9분)로 정제하여 4-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (27.6 mg, 53.5 umol, 48%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.16 - 11.91 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.55 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.17 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 517.1.
예 118. 2-(1-((1s,4s)-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 2-(1-((1r,4r)-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트
디클로로메탄(6 mL) 중 1, 4-디옥사스피로 [4.5] 데칸-8-올 (500 mg, 3.16 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(543 mg, 4.74 mmol, 367 μL) 및 트리에틸아민(640 mg, 6.32 mmol, 880 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트 (800 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (td, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.50 (m, 4H).
단계 2. 2-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트 (373 mg, 1.58 mmol)의 용액에 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (400 mg, 789 umol), 요오드화칼륨 (131 mg, 789 umol) 및 탄산 세슘 (771 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올=20/1 내지 10/1)로 정제하여 2-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (600 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 647.2.
단계 3. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논
디클로로메탄(6 mL) 중 2-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (600 mg, 927 umol)의 용액에 포름산(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논 (600 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 603.1.
단계 4. 2-(1-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
메탄올(5 mL) 중 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로헥사논 (250 mg, 414 umol) 및 아제티딘 (116 mg, 1.24 mmol, HCl 염)의 용액에 트리에틸아민 (126 mg, 1.24 mmol) 및 아세트산 (373 mg, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(176 mg, 829 umol)를 0℃에서 두 번에 첨가하였다(약간 발열). 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 2-(1-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (100 mg, 156 umol, 36%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 644.2.
단계 5. 2-(1-((1s,4s)-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 2-(1-((1r,4r)-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-(1-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (65 mg, 101 umol)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.2% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-20%, 12분)로 정제하고 SFC (컬럼: Daicel ChiralPak IG (250*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1%NH3H2O MEOH]; (B%: 55%-55%, 6.1분; 60분)에 의해 추가로 분리하여 2-(1-((1s,4s)-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (9.1 mg, 17.7 umol, 18%)를 황색 고형분으로서 2-(1-((1r,4r)-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (16.8 mg, 32.7 umol, 31%)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 - 12.16 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (td, J = 6.4, 13.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 514.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 - 10.51 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 4H), 3.27 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.21 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 514.1.
예 119. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 (500 mg, 4.30 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.31 g, 12.9 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (739 mg, 6.46 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 0℃에서 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트 (600 mg, 3.09 mmol, 72%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.06 (s, 2H), 3.88 (dt, J = 6.4, 8.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 6.0, 8.0, 12.8 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H).
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 296 umol) 및 (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트 (74.7 mg, 385 umol)의 용액에 탄산 세슘 (289 mg, 887 umol) 및 요오드화칼륨 (49.1 mg, 296 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 605.3.
단계 3. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 215 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 22%-32%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (43.5 mg, 91.2 umol, 43%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.98 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.02 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 475.1.
예 120. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디메틸설폭시드(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 197 umol), 4,4-디플루오로시클로헥실 메탄설포네이트 (84.5 mg, 394 umol)의 용액에 탄산 세슘 (192 mg, 591 umol) 및 요오드화칼륨 (32.7 mg, 197 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (90 mg, 144 umol, 73%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 625.3.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (85 mg, 135 umol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (33.5 mg, 67.9 umol, 49%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.27 - 9.02 (m, 1H), 8.72 - 8.54 (m, 1H), 8.46 - 8.25 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.30 - 1.98 (m, 8H); m/z ES+ [M+H]+ 495.1.
예 121. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올의 합성
단계 1. 메틸 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (400 mg, 789 umol) 및 메틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트 (171 mg, 947 umol)의 용액에 탄산세슘(514 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 80/1)로 정제하여 메틸 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (410 mg, 628 umol, 79%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 607.3.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
에탄올(6 mL) 중 메틸 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로파노에이트 (410 mg, 675 umol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(76.6 mg, 2.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 80/1)로 정제하여 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (280 mg, 377 umol, 56%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 579.3.
단계 3. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-올 (80 mg, 108 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (33.5 mg, 74.7 umol, 69%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 449.1.
예 122. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 329 umol)의 용액에 옥세탄-3-온(47.4 mg, 658 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(209 mg, 987 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (230 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 664.3.
단계 2. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (210 mg, 316 umol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 632 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하고, 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 27%-57%, 10분)로 다시 정제하였으며, 이를 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 10분)로 추가로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (6.12mg, 11.5 umol, 3.7%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 4.48 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 534.1.
예 123. 2-(1-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 2-(1-((1 R ,3 s ,5 S )-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 5-메틸설포닐옥시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 2.20 mmol) 및 트리에틸아민 (569 mg, 4.40 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(302 mg, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(10mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 6/1에서 3/1)로 정제하여, 삼차-부틸 5-메틸설포닐옥시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 1.64 mmol, 74%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.11 - 1.57 (m, 8H), 1.44 - 1.37 (m, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
N-메틸피롤리딘(10 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (300 mg, 592 μmol)의 용액에 탄산 세슘 (245 mg, 0.79 mmol) 및 삼차-부틸 3-메틸설포닐옥시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(217 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 80/1에서 20/1)로 정제하여 삼차-부틸3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(450 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 716.3.
단계 3. 2-(1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(400 mg, 558 umol)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (270 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 486.2.
단계 4. 2-(1-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸- 1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 2-(1-((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
2-(1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (80 mg, 미정제)을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 4%-34%, 10분)로 정제하여 2-(1-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (24.9 mg, 51.3 umol, 31%)을 황색 고형분으로서 2-(1-((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (23.4 mg, 48.2 umol, 29%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.85 (td, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 486.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.98 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 486.1.
예 124. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1R,3r,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 및 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1R,3s,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1R,3r,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 및 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1R,3s,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-(1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (100 mg, 206 umol)의 용액에 포름산 (198 mg, 4.12 mmol) 및 파라포름알데히드 (124 mg, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건;컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 4%-34%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1R,3r,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (9.3 mg, 18.6 umol, 9%)을 황백색 고형분으로서 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1R,3s,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (11.1 mg, 22.2 umol, 11%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 5.6, 11.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 500.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 500.1.
예 125. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (750 mg, 5.85 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(333 mg, 8.78 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 황산나트륨 십수화물(10 g)로 조심스럽게 켄칭시킨 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 1/1)로 정제하여 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올 (250 mg, 2.19 mmol, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 2H), 1.10 (d, J = 3.6, 7.2 Hz, 1H).
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol)의 용액에 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올 (27.0 mg, 236 umol) 및 트리페닐포스핀(77.6 mg, 295 umol)을 첨가하였다. 그런 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(59.8 mg, 295 umol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (25 mg, 41.5 umol, 21%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 603.1.
단계 3. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.6 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (25 mg, 41.5 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 8분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (6.4 mg, 13.6 umol, 32%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.34 (td, J = 3.8, 7.2 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 473.1.
예 126. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(4-메틸설포닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설포닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
아세토니트릴(1 mL) 및 물(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설파닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (20.0 mg, 30.8 umol)의 용액에 옥손(56.8 mg, 92.4 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 아황산나트륨(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설포닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (20 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 681.1.
단계 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(4-메틸설포닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설포닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (20.0 mg, 29.4 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(4-메틸설포닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (6.0 mg, 10.9 umol, 37%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1H), 8.68 - 8.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.12 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 551.1.
예 127. 8-클로로-2-(1-(((3 S ,4 R )-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린, 8-클로로-2-(1-((( 3S,4S )-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-((3-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차 -부틸 3-플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (651 mg, 6.43 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (368 mg, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(4 mL)로 0℃에서 켄칭시키고, 디클로로메탄(3 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 삼차 -부틸 3-플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 - 3.94 (m, 5H), 3.03 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 2.84 (br .d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 umol)의 용액에 탄산칼륨(164 mg, 1.18 mmol) 및 삼차-부틸 3-플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(184 mg, 591 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 263 umol, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 722.1.
단계 3. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디클로로메탄(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 69.2 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 중탄산나트륨(2 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (40 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 622.1.
단계 4. 8-클로로-2-[1-[(3-플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (40 mg, 64.3 umol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 129 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3-플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (2.6 mg, 5.27 umol, 8.2%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 492.2.
단계 5. 8-클로로-2-(1-(((3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-2-[1-[(3-플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (60 mg, 122 umol)의 용액에 포름산 (117 mg, 2.44 mmol) 및 파라포름알데히드 (73.2 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 10분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 10분)로 다시 정제하여 8-클로로-2-(1-(((3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (4.1 mg, 7.84 umol, 6.4%)을 황백색 고형분으로서 8-클로로-2-(1-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (19.9 mg, 39.1 umol, 32%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 2H), 4.34 (br dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.03 (br .d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (br .d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (br .t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 506.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.25 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.66 (br .d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.50 (br .s, 3H), 2.22 - 2.19 (m, 3H), 2 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 506.1.
예 128. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥산-1-올의 합성
단계 1. 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사놀
메탄올(2 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사논 (150 mg, 243 umol)의 용액에 시아노수소화붕소 나트륨(37.0 mg, 589 umol) 및 아세트산(42.0 mg, 699 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 중탄산나트륨(1 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사놀 (150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.55 (br .t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 619.2.
단계 2. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥산-1-올
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사놀 (90.0 mg, 145 umol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 16%-46%, 8분)로 정제하여 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥산-1-올 (18.5 mg, 37.9 umol, 26%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 4.51 (br .s, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (br .d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.16 - 0.99 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 489.1.
예 129. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥사논의 합성
단계 1. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥사논
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사논 (60 mg, 97.2 umol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로헥사논 (22.6 mg, 46.4 umol, 48%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.23 (br d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 487.1.
예 130. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올의 합성
단계 1. (3-(벤질옥시)시클로부틸)메탄올
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물(736 mg, 19.4 mmol)의 용액을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 3-벤질옥시시클로부탄카르복실산 (1 g, 4.85 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(1 mL), 15% 수산화 나트륨(1 mL) 및 물(3 mL)로 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (3-(벤질옥시)시클로부틸)메탄올 (900 mg, 4.68 mmol, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31 - 7.18 (m, 5H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 2.12- 2.08 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
단계 2. (3-(벤질옥시)시클로부틸)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 (3-벤질옥시시클로부틸)메탄올 (500 mg, 2.60 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (790 mg, 7.80 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (447 mg, 3.90 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(3 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄(3 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (3-벤질옥시시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (600 mg, 2.22 mmol, 85%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 - 7.19 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H).
단계 3. 2-(1-((3-(벤질옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (3-벤질옥시시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (320 mg, 1.18 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (643 mg, 1.97 mmol), 요오드화칼륨 (164 mg, 986 μmol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 986 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-(1-((3-(벤질옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (780 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 681.2.
단계 4. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올
2-(1-((3-(벤질옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (50 mg, 73.4 μmol)의 혼합물에 0℃에서 삼염화붕소(톨루엔 중 1 M, 734 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(3 mL)에 붓고 포화 중탄산나트륨으로 pH ~ 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 7분)로 2회 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올 (12.8 mg, 27.5 μmol, 37%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.30 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 3H), 2 - 1.60 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 461.1.
예 131. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄온의 합성
단계 1. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄온
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄온 (45.0 mg, 76.4 μmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)
메틸)시클로부탄온(3.2 mg, 6.71 μmol, 8.8%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 2.50 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 459.1.
예 132. 8-클로로-6-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 7-브로모-6-메틸-퀴녹살린 -2-올 및 6-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올
에탄올(100 mL) 중 4-브로모-5-메틸-벤젠-1,2-디아민 (7 g, 34.8 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (8.53 g, 41.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르(200 mL)로 희석하고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 형성된 고형분을 여과에 의해 분리하고 진공에서 건조시켜 7-브로모-6-메틸-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올(7.0 g, 미정제)의 혼합물을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 239.0.
단계 2. 7-브로모-2-클로로-6-메틸-퀴녹살린
톨루엔(15 mL) 중 7-브로모-6-메틸-퀴녹살린-2-올 (2 g, 8.37 mmol, 위치-이성질체의 혼합물)의 용액에 옥시클로라이드 인(12.8 g, 83.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1)로 정제하여 7-브로모-2-클로로-6-메틸-퀴녹살린 (1 g, 3.84 mmol, 45%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 258.9
단계 3. 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모-6-메틸-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 7-브로모-2-클로로-6-메틸-퀴녹살린 (1 g, 3.88 mmol), 삼차-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.52 g, 3.88 mmol), 시클로펜타-2,4-디엔-1-일(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철 (284 mg, 388 umol) 및 아세트산 칼륨 (762 mg, 7.77 mmol)의 용액을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 25℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모-6-메틸-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(0.90 g, 1.85 mmol, 40%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+1]+ 488.1.
단계 4. 삼차-부틸 4-((4-(7-히드록시-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (16 mL) 및 물(8 mL) 중 삼차-부틸 4-((4-(7-브로모-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 3.08 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (282 mg, 308 μmol), t-Bu XPhos (130 mg, 308 μmol), 수산화칼륨 (1.73 g, 30.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)을 첨가하여 25℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(7-히드록시-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 3.08 mmol, 99%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (d, J = 30 Hz, 2H), 9.03 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.35 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H).
단계 5. 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-히드록시-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴(10 mL) 중 삼차-부틸 4-((4-(7-히드록시-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 2.60 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (312 mg, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)을 첨가하여 25℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건) 및 SFC (컬럼: Daicel Chiralcel OJ (250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% 수산화암모늄/메탄올]; (B%: 70%-70%, 5.5분; 총 50분)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-히드록시-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.3 g, 0.66 mmol, 25%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 - 9.92 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.17 - 1.04 (m, 2H); m/z ES+[M+H]+ 458.2.
단계 6. 삼차-부틸 4-((4-(7-(3-아미노-4-니트로페녹시)-8-클로로-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-히드록시-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일) 메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 655 μmol), 삼차-부틸 N-삼차-부톡시카르보닐 -N-(5-플루오로-2-니트로-페닐)카르바메이트 (350 mg, 982 μmol), 탄산칼륨(181 mg, 1.31 mmol) 및 요오드화칼륨 (10.8 mg, 65.5 μmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)을 첨가하여 25℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 삼차-부틸4-((4-(7-(3-아미노-4-니트로페녹시)-8-클로로-6-메틸퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.2 g, 0.34 mmol, 51%)를 황색 고형분으로 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 594.3.
단계 7. 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-6-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 중 삼차-부틸 4-((4-(7-(3-아미노-4-니트로페녹시)-8-클로로-6-메틸퀴녹살린 -2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.17 g, 286 μmol)의 용액에 염화암모늄(153 mg, 2.86 mmol) 및 철 분말(79.9 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)에 의해 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-6-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.13 g, 0.22 mmol, 77%)를 녹색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 588.2.
단계 8. 8-클로로-6-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-6-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시] 퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(0.1 g, 170 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.08 g, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 8-클로로-6-메틸-7- ((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (0.1 g, TFA 염, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 488.1.
단계 9. 8-클로로-6-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 8-클로로-6-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4- 피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (0.09 g, 149 μmol, TFA 염), 파라포름알데히드 (89.7 mg, 2.99 mmol) 및 포름산 (143 mg, 2.99 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 8-클로로-6-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (16 mg, 31.8 μmol, 21%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H); m/z ES+[M+H]+ 502.1.
예 133. 4-((1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린 및 4-((1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린의 합성
단계 1. 4-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린
디클로로메탄(1 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (65 mg, 110 μmol) 및 모르폴린 (30 mg, 340 μmol, 30 μL)의 용액에 아세트산 (9.5 mg, 160 μmol, 9 μL) 및 4Å 분자 체(100 μL)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 0℃까지 냉각시키고 시아노수소화붕소 나트륨(14 mg, 230 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 중탄산나트륨(10 mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3-모르폴리노시클로부틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30 mg, 46.4 μmol, 41%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 646.3.
단계 2. 4-((1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린 및 4-((1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린
트리플루오로아세트산(0.3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(3-모르폴리노시클로부틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30 mg, 46 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 30%-33%, 10분)로 정제하여 4-((1r,3r)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린 (7.6 mg, 14.7 μmol, 32%)을 백색 고형분으로서 4-((1s,3s)-3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)모르폴린 (1.9 mg, 3.7 μmol, 8.0%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.78 - 11.72 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.41 (s, 5H); m/z ES+ [M+H]+ 516.1.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.76 - 11.80 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 2.33 (s, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 516.1.
예 134. 8-클로로-2-(1-(((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-메톡시-시클로헥산 (45 mg, 217 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol)의 혼합물에 탄산칼륨(54.5 mg, 394 umol)을 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메톡시시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 633.2.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메톡시시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (140 mg, 221 umol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm* 3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (29.5 mg, 58.6 μmol, 27%)을 황색 고형분으로서 8-클로로-2-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (57 mg, 113 μmol, 51%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 503.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 503.1.
예 135. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)- N,N -디메틸시클로헥산아민의 합성
단계 1. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N,N-디메틸시클로헥산아민
메탄올(2 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로헥사논 (100 mg, 162 umol)의 용액에 N-메틸메탄아민 염산염(75.0 mg, 920 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(25.0 mg, 398 umol)을 첨가하고, 혼합물 용액을 40℃에서 11.8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 1 N 염산 용액으로 켄칭시켜 pH ~7을 조정하고 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로헥산아민 (60 mg, 92.9 μmol, 57%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 646.2.
단계 2. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N,N-디메틸시클로헥산아민
트리플루오로아세트산(0.8 mL) 중 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로헥산아민 (30 mg, 46.4 umol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 10분)로 정제하여 4-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로헥산아민 (9.1 mg, 17.6 μmol, 38%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 516.1.
예 136. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)에탄올의 합성
단계 1. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)에탄올
아세토니트릴(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(90.0 mg, 123 μmol)의 용액에 염산(6 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)에탄올 (31.7 mg, 55.3 μmol, 45%, 포름산 염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 4H), 2.88 - 2.72 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.27 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2 (t, J = 6.4 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 504.1.
예 137. 2-(1-((1s,4s)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. (1s,4s)-1-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산
메틸 삼차-부틸 에테르(2 mL) 및 물(1 mL) 중 (3-메틸렌시클로부틸)메탄올 (200 mg, 2.04 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(342 mg, 4.08 mmol) 및 요오드(1.03 g, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 티오황산 나트륨 (100 mg)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 10/1)로 정제하여 (1s,4s)-1-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산(70 mg, 0.31 mmol, 15%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.87 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.8 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.55 (m, 2H).
단계 2. 2-(1-((1s,4s)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 (1s,4s)-1-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산(53.0 mg, 236 μmol) 및 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 197 μmol)의 용액에 탄산 세슘 (192 mg, 591 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 2-(1-((1s,4s)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (110 mg, 182 μmol, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 603.2.
단계 3. 2-(1-((1s,4s)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-(1-((1s,4s)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (110 mg, 182 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 10분)로 정제하여 2-(1-((1s,4s)-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (50.1 mg, 106 μmol, 58%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 9.26 - 9.08 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.94 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 473.1.
예 138. (R)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 및 (S)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드의 합성
단계 1. (1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(5 mL) 중 (1,1-디옥소티올란-3-일)메탄올 (100 mg, 666 umol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (80 mg, 655 umol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (126 mg, 661 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(138 mg, 1.37 mmol, 190 μL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(6 mL)로 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄(8 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/2)로 정제하여 (1,1-디옥소티올란-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (120 mg, 395 umol, 58%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H).
단계 2. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (1,1-디옥소티올란-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (80 mg, 263 umol)의 용액에 탄산 세슘 (170 mg, 522 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (135 mg, 266 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1,1-디옥소티올란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (220 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 639.2.
단계 3. 3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1,1-디옥소티올란-3-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (220 mg, 344 umol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC (이동상: [물(0.1% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 30%-62%, 8분)로 정제하여 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]티올란e 1,1-디옥사이드 (120 mg, 236 umol, 67%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 509.3.
단계 4. (R)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 및 (S)-3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드
3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]티올란 1,1-디옥사이드 (120 mg, 236 umol)을 SFC (컬럼: Daicel Chiralcel OJ (250 mm*30 mm*10 um); 이동상: [0.1% 수산화암모늄/에탄올]; (B%: 60%-60%, 3.5분, 총 실행 40분)로 분리하고 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 (3R)-3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]티올란 1,1-디옥사이드 (58.9 mg, 116 umol, 49%)을 황색 고형분으로서 (3S)-3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]티올란 1,1-디옥사이드 (28 mg, 55 umol, 23%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 509.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 509.0.
예 139. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성
단계 1. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
아세토니트릴(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (70.0 mg, 118 μmol) 및 2-브로모아세트아미드 (18.0 mg, 130 μmol)의 용액에 요오드화 나트륨(1.8 mg, 11.8 μmol) 및 탄산칼륨(32.8 mg, 237 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (75 mg, 116 μmol, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 647.3.
단계 2. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-피페리딜]아세트아미드 (75 mg, 115 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 5분)로 정제하여 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (25.5 mg, 49.3 μmol, 42%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.50 - 2.26 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 517.1.
예 140. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
단계 1. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드
아세토니트릴(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (70 mg, 118 μmol), 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (14.0 mg, 130 μmol) 및 인산칼륨(50.3 mg, 237 μmol)의 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (75 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 661.3.
단계 2. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (75 mg, 미정제)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 7분)로 정제하여 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (38.0 mg, 71.6 μmol, 62%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.60 - 2.36 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 531.1.
예 141. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)- N -메틸피페리딘-1-카르복스아미드의 합성
단계 1. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드
디클로로메탄(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (70 mg, 118 μmol) 및 트리에틸아민 (36.0 mg, 355. μmol)의 용액에 메틸카르바믹 클로라이드(13.3 mg, 142 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (75 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 647.2.
단계 2. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (75 mg, 115 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (34.4 mg, 66.5 μmol, 57%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 517.1.
예 142. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
메탄올(1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2- 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (40.0 mg, 84.8 μmol)의 용액에 시아노수소화붕소 나트륨(6.92 mg, 110 μmol), 옥세탄-3-온 (18.3 mg, 254 μmol) 및 아세트산 나트륨(9.04 mg, 110 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.2 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄) - 아세토니트릴]; (B%: 28%-58%, 10분)로 분리하고 분취-HPLC (염기성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v) - 아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 8분)로 다시 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (33.7 mg, 63.9 μmol, 75%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.40 - 12.19 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 3H), 4.47 (td, J = 5.6, 20.0 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.62 (td, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 528.1.
예 143. 2-(5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1. 2-(5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로 -7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (100 mg, 162 μmol)의 용액에 탄산 세슘 (159 mg, 487 μmol) 및 2-브로모아세트아미드 (22.4 mg, 162 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.2 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 2-(5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 (40 mg, 59.4 μmol, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 673.5.
단계 2. 2-(5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-(5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 (40.0 mg, 59.4 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 2-(5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 (20.2 mg, 37.3 μmol, 63%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 - 11.72 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.89 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 1.96 - 1.21 (m, 5H); m/z ES+ [M+H]+ 543.1.
예 144. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드의 합성
단계 1. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드
디클로로메탄(1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7 -((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (130 mg, 211 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (81.8 mg, 633 μmol)을 첨가한 다음, 이소시아나토(트리메틸)실란 (29.2 mg, 253 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 = 5:1)로 정제하여 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (100 mg, 152 μmol, 54%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 659.3.
단계 2. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (100 mg, 152 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 얻었다. 그런 다음, 포화 수산화암모늄을 사용해 여액을 pH ~ 8로 조정한 다음 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄) - 아세토니트릴]; (B%: 21%-51%, 10분)로 정제하여 5-((4-(8-클로로-7-((2- 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (11.1 mg, 21.0 μmol, 14%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.47 - 12.14 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 529.1.
예 145. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드의 합성
단계 1. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드
디클로로메탄(1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7 -((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (80.0 mg, 130 μmol)의 용액에 트리에틸아민(39.4 mg, 389 μmol) 및 메틸카르밤 염화물(14.6 mg, 156 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 = 10 : 1)로 정제하여 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (80.0 mg, 119 μmol, 76%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 673.2.
단계 2. 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (80.0 mg, 119 μmol) 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 5-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (23.0 mg, 42.3 μmol, 36%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.13 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 543.2.
예 146. 2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
단계 1. 2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-N-메틸아세트아미드
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50 mg, 102 umol, 포름산)의 용액에 트리에틸아민 (31.7 mg, 314 umol), 요오드화칼륨 (33.8 mg, 203 umol) 및 2-클로로-N-메틸-아세트아미드 (10 mg, 93 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)- 아세토니트릴]; (B%: 15%-42%, 8분)로 정제하여 2-[3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드 (17.9 mg, 34.6 umol, 34%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 517.1.
예 147. 1-(아제티딘-1-일)-2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 1-(아제티딘-1-일)-2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (55 mg, 123 umol)의 용액에 탄산칼륨(55.0 mg, 398 umol), 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로-에탄온 (16 mg, 120 umol) 및 요오드화칼륨 (55.0 mg, 331 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)- 아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 8분)로 정제하고, 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 8분)로 다시 정제하여 1-(아제티딘-1-일)-2-[3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-일]에탄온 (10.0 mg, 18.4 umol, 14%, 포름산 염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.49 (br s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 543.1.
예 148. 2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온
1-메틸-2-피롤리딘(1 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (60 mg, 122 umol, 포름산)의 용액에 인산나트륨(58 mg, 354 umol) 및 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온 (18.0 mg, 120 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v) - 아세토니트릴]; (B%: 15%-42%, 8분)로 정제하여 2-[3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온 (29.8 mg, 53.3 umol, 44%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 3H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 559.1.
예 149. 2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세토니트릴의 합성
단계 1. 2-(3-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세토니트릴
아세토니트릴(2 mL) 중 2-[1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (55 mg, 112 umol, 포름산 염)의 용액에 탄산칼륨(33 mg, 239 umol) 및 2-브로모아세토니트릴 (11 mg, 91.7 umol, 6.1 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(4 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 12:1)로 정제하여 2-[3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-일]아세토니트릴 (34.9 mg, 72 umol, 63%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.51 - 12.16 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3 - 2.87 (m, 1H), 2.49 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 485.1.
예 150. 1-(아제티딘-1-일)-2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 1-(아제티딘-1-일)-2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄온
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 200 μmol) 용액에 수소화 나트륨(25 mg, 630 μmol, 광유 중 60%)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로-에탄온(38 mg, 290 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 1-(아제티딘-1-일)-2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]
옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에탄온 (220 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 604.3.
단계 2. 1-(아제티딘-1-일)-2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄온
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 1-(아제티딘-1-일)-2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에탄온 (200 mg, 330 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 1-(아제티딘-1-일)-2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에탄온 (17.8 mg, 37.6 μmol, 11.3%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.40 - 12.18 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 474.1.
예 151. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 295 μmol)의 용액에 수소화 나트륨(17.7 mg, 443 μmol, 광유 중 60%)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온(66.4 mg, 443 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 물(20 mL)로 켄칭시켰다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 수산화암모늄 조건)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]
피라졸-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온 (80.0 mg, 129 μmol, 40%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.67 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), -0.04 (d, J = 16.0 Hz, 9H).
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온 (75.0 mg, 120 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v) - 아세토니트릴]; (B%: 14%-44%, 8분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄온 (22.1 mg, 45 μmol, 36%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.44 - 12.15 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 2H), 7 - 6.89 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 490.1.
예 152. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 합성
단계 1. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드
아세토니트릴(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다-졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol)의 용액에 탄산 세슘 (200 mg, 614 umol), 요오드화칼륨 (70 mg, 422 umol) 및 2-브로모아세트아미드 (30.0 mg, 218 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트아미드 (110 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 564.2.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트아미드 (110 mg, 195 umol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 8%-38%, 7분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트아미드 (45.5 mg, 105 μmol, 54%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 434.0.
예 153. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 에틸 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸- 벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란 (500 mg, 986 μmol)의 용액에 수소화 나트륨(118 mg, 2.96 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 2-브로모아세테이트(247 mg, 1.48 mmol, 164 μL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 포화 염화암모늄 용액(30 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(70 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:에틸 알코올 = 90:1 내지 80:1)로 정제하여 에틸 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (280 mg, 0.47 mmol, 48%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 - 9.34 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.14 (s, 9H); m/z ES+ [M+H]+ 593.1.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온
에탄올(2 mL) 중 피롤리딘-3-올 (29.4 mg, 337 μmol)의 용액에 3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H피리미도[1,2-a]피리미딘(46.9 mg, 337 μmol) 및 에틸 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세테이트 (100 mg, 169 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온 (38 mg, 60 μmol, 36%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 634.2.
단계 3. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온
트리플루오로아세트산(0.8 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일] 옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온 (35.0 mg, 55.2 μmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 3%-33%, 10분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H- 벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에탄온 (7.7 mg, 15.3 μmol, 28%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.05 - 1.74 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 504.1.
예 154. 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올의 합성
단계 1. 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올
메탄올 (2 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부탄온 (130 mg, 230 μmol), 아제티딘-3-올 염산염(74 mg, 680 μmol), 티타늄 테트라이소프로판올레이트(130 mg, 450 μmol, 130 μL) 및 디이소프로필에틸아민 (88 mg, 680 μmol, 120 μL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(14 mg, 230 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올 (25 mg, 40 μmol, 17%)을 백색 고형분으로 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 632.5.
단계 2. 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)아제티딘-3-올
트리플루오로아세트산(0.3 mL) 중 1-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부틸]아제티딘-3-올 (20 mg, 31 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산) - 아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 10분)로 정제하여 1-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]시클로부틸]아제티딘-3-올 (8.4 mg, 16 μmol, 44%, 포름산 염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 - 9.29 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.16 - 4.70 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 502.1.
예 155. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸 포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 383 μmol)의 용액에 탄산칼륨(159 mg, 1.15 mmol) 및 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (99.8 mg, 498 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란(위치-이성질체의 혼합물, 70.0 mg, 111 μmol, 28%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 625.2.
단계 2. 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (60.0 mg, 95.9 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (923 mg, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린(위치-이성질체의 혼합물, 45.0 mg, 90.9 μmol, 94%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 495.0.
단계 3. 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-3-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 및 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (45.0 mg, 90.9 μmol)을 SFC (컬럼: Daicel Chiralpak AD (250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [메탄올-아세토니트릴]; (B%: 60%-60%, 6분, 총 실행 60분)에 의해 분리하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-3-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (21.3 mg, 43.0 μmol, 47%)를 백색 고형분으로서 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (15.9 mg, 32.1 μmol, 34%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 - 6.96 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.52 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 495.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 - 12.11 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 495.0.
예 156. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
단계 1. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (100 mg, 176 μmol), 3-메톡시피롤리딘 (36.0 mg, 265 μmol) 및 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)프로필-디메틸아자늄;클로라이드(50.8 mg, 265 μmol)의 혼합물에 하이드록시벤조트리아졸 (35.8 mg, 265 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (68.6 mg, 530 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄온 (110 mg, 169 μmol, 96%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+[M+H]+ 648.1.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄-1-온
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸- 5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄온 (90.0 mg, 138 μmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 25%-55%, 8분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2- 메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄온 (23.5 mg, 45.5 μmol, 33%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 - 11.97 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.72 - 3.46 (m, 4H), 3.27 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 2H); m/z ES+[M+H]+ 518.1.
예 157. 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 및 3-(2-(4-(8-브로모-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드의 합성
단계 1. 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[[6-[5-브로모-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (30.0 mg, 54.4 μmol) 및 테트라하이드로티오피란-4-일메틸 메탄설포네이트 (14.9 mg, 70.7 μmol)의 용액에 탄산칼륨(22.6 mg, 163 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (35.0 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 667.2.
단계 2. 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[[6-[5-브로모-3-[1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (35.0 mg, 52.6 μmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(23.5 mg, 116 μmol, 85% 순도)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아황산나트륨 수용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (36.0 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 697.2.
단계 3. 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 및 3-(2-(4-(8-브로모-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-브로모-3-[1-[(1,1-디옥소티안-4-일)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (36.0 mg, 51.6 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하여 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (3.8 mg, 6.6 μmol, 13%)을 백색 고형분으로서 3-(2-(4-(8-브로모-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 (8.2 mg, 14.3 μmol, 28%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 569.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (t, J = 10.4 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 569.0.
예 158. 1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
단계 1. 1-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올
N,N-디메틸 포름아미드(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 μmol)의 용액에 탄산 세슘 (193 mg, 592 μmol) 및 2,2-디메틸옥시란(15.6 mg, 217 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올 (200 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (br dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.45 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H), 0.79 (s, 2H), -0.01 - -0.11 (m, 4H), -0.12 - -0.19 (m, 5H).
단계 2. 1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올
트리플루오로아세트산(0.2 mL) 중 1-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올 (200 mg, 345 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제한 다음, 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 다시 정제하여 1-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올 (42.4 mg, 94.4 μmol, 27%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 - 11.98 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.94 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 1.14 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 449.1.
예 159. 8-클로로-2-[1-[(3-메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄올
에탄올(1.5 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온 (140 mg, 238 μmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(18.0 mg, 475 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(3 mL)로 0℃에서 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-2트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1yl]메틸]시클로부탄올 (110 mg, 186 μmol, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.1.
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄올 (100 mg, 169 μmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(10.2 mg, 254 μmol, 60 wt%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸 요오드화물(24.0 mg, 169 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(6 mL)로 0℃에서 켄칭시키고 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (140 mg, 미정제)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 605.2.
단계 3. 8-클로로-2-[1-[(3-메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1.5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3-메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (140 mg, 231 μmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3-메톡시시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (26.3 mg, 55.4 μmol, 24%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4 - 3.70 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 2H), 1.66 (br d, J = 8.0 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 475.1.
예 160. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
단계 1. 에틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부타노에이트
N,N-디메틸포름아미드(14 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (700 mg, 1.38 mmol) 및 에틸 3-메틸부트-2-에노에이트 (265 mg, 2.07 mmol, 288 μL)의 용액에 탄산세슘(900 mg, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/9)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부타노에이트 (340 mg, 455 μmol, 33%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 - 9.36 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), -0.12 - -0.16 (m, 9H).
단계 2. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄온산
메탄올(2.5 mL), 테트라하이드로푸란(2.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중 에틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부타노에이트 (270 mg, 361 μmol, 85% 순도)의 용액에 수산화리튬 일수화물(45.5 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음 시트르산 수용액으로 pH ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 수집하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄온산 (150 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 607.3.
단계 3. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드
N,N-디메틸 포름아미드(5 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부탄온산 (150 mg, 247 μmol) 및 염화암모늄(132 mg, 2.47 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (95.8 mg, 741 μmol, 129 μL) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라우로늄 헥사플루오로포스페이트(141 mg, 371 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드 (180 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 606.3.
단계 4. 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-메틸-부탄아미드 (50.0 mg, 82.5 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄아미드 (17.8 mg, 37.4 μmol, 45%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.73 (s, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 476.1.
예 161. 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. (3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(3 mL) 중 (3,3-디플루오로시클로펜틸)메탄올 (100 mg, 735 umol)의 용액에 트리에틸아민 (145 mg, 1.44 mmol, 200 μL) 및 메틸메탄디설포닐 클로라이드 (104 mg, 904 umol, 70 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸 메탄설포네이트 (200 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]피라졸-4-일]퀸-옥살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 (3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸 메탄설포네이트 (66.4 mg, 310 umol) 및 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 umol)의 용액에 탄산칼륨(75.0 mg, 543 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(3 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 160 μmol, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 625.2.
단계 3. 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 160 umol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 7분)로 정제하고 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; (B%: 33%-63%, 9분)로 다시 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (27 mg, 54 μmol, 34%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 - 12 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 1H), 4.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (br s, 3H), 2.28 - 1.80 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 495.1.
예 162. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일] 피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
디클로로메탄(2 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (100 mg, 177 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염(38.1 mg, 265 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (68.6 mg, 531 μmol, 92.5 μL)의 용액에 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)프로필-디메틸아자늄;클로라이드 (50.9 mg, 265 μmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 (35.9 mg, 265 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (121 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 654.2.
단계 2. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
트리플루오로아세트산(1.8 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (112 mg, 171 μmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상:[물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 9%-39%, 10분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (41.6 mg, 79 μmol, 46%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 - 12.06 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 2H), 4.10 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 524.0.
예 163. 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2- 메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (145 mg, 247 μmol)의 용액에 피리딘 플루오르화수소(244 mg, 2.47 mmol, 0.22 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 4%-34%, 10분)로 정제하여 2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (26.4 mg, 57.6 μmol, 23%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 458.1.
예 164. 8-시클로프로필-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 4-(4-(8-시클로프로필-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 101 μmol), 시클로프로필보론산 (87.1 mg, 1.01 mmol)의 용액에 XPhos Pd G2 (8.0 mg, 10.1 μmol) 및 탄산나트륨 (21.5 mg, 202 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(8-시클로프로필-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 10.1 μmol, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 696.4.
단계 2. 8-시클로프로필-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-(8-시클로프로필-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 100 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 8-시클로프로필-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (12.5 mg, 26.8 μmol, 26%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 - 8.22 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 1.63 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 466.1.
예 165. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온의 합성
단계 1. 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
디클로로메탄(2 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아세트산 (100 mg, 177 μmol), 3-플루오로피롤리딘 염산염(33.3 mg, 265 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (68.6 mg, 531 μmol, 92.5 μL)의 용액에 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)프로필-디메틸아자늄;클로라이드 (50.9 mg, 265 μmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 (35.9 mg, 265 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (113 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 636.2.
단계 2. 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
트리플루오로아세트산(1.8 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (100 mg, 157 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 여액을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상:[물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-31%, 10분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온 (35.9 mg, 70.9 μmol, 45%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.66 - 12.12 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.14 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.44 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.02 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 506.0.
예 166. 2-[1-[[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]메틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[6-[3-[1-[[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]메틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
메탄올(1.5 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온 (160 mg, 272 μmol), 아제티딘 염산염(140 mg, 1.49 mmol) 및 아세트산(1.6 mg, 27.2 μmol)의 용액을 25℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(34.1 mg, 543 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2.8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(3 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-[[6-[3-[1-[[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]메틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (130 mg, 206 μmol, 76%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 630.4.
단계 2. 2-[1-[[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]메틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[3-[1-[[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]메틸]피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (120 mg, 190 μmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 2-[1-[[3-(아제티딘-1-일)시클로부틸]메틸]피라졸-4-일]-8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (32.7 mg, 64.8 μmol, 34%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 - 10.30 (m, 1H), 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (br dd, J = 7.2, 17.6 Hz, 2H), 4.06 (br dd, J = 4.0, 18.0 Hz, 2H), 3.88 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 4H), 2.18 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 2 - 1.91 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 500.1.
예 167. 8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 4-((4-(8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 1.40 mmol) 및 메틸보론산 (850 mg, 14.0 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (450 mg, 4.30 mmol) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디시클로헥실-[3-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (170 mg, 210 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL × 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올=100:1 내지 20:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-메틸-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(620 mg, 907 μmol, 65%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 684.2.
단계 2. 8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(6 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-메틸-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(620 mg, 906 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1.4 g의 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 100 mg의 미정제 생성물을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150×25 mm×5um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 23%-53%, 10분)로 정제하여 8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (17.7 mg, 39.1 μmol, 18%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.46 - 11.82 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.45 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 454.1.
예 168. 8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 4-(4-(8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 144 μmol), 메틸보론산 (26.0 mg, 434 μmol)의 용액에 XPhos Pd G2 (11.4 mg, 14.4 μmol) 및 탄산나트륨 (46.0 mg, 434 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 134 μmol, 93%)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 670.4.
단계 2. 8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-(8-메틸-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 134 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 7%-37%, 10분)로 정제하여 8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (35.0 mg, 79.6 μmol, 59%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.51 - 2.31 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 440.1.
예 169. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
메탄올(5 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (200 mg, 409 μmol)의 용액에 시아노수소화붕소 나트륨(33.4 mg, 532 μmol), 아세트산 나트륨(43.7 mg, 532 μmol) 및 옥세탄-3-온(295 mg, 4.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 31%-61%, 8분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (38.7 mg, 71.1 μmol, 17%)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.28 - 1.14 (m, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 544.1.
예 170. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)퀴누클리딘의 합성
단계 1. 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)에탄올
아세토니트릴(3 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 136 μmol)의 용액에 염산(6 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (15 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-(4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)에탄올 (90 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 634.3.
단계 2. 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)퀴누클리딘
하이드로브롬산(4.47 g, 26.5 mmol, 3 mL, 48%) 중 2-[4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-4-피페리딜]에탄올 (80.0 mg, 126 μmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (중성 조건; 컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 21%-51%, 10분)로 정제하고, 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-10%, 10분)로 다시 정제하여 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)퀴누클리딘 (13.0 mg, 22.7 μmol, 18%)를 오렌지 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 (s, 1H), 9.48 - 9.36 (m, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.16 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 486.2.
예 171. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피페리딜]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피페리딜]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
N,N-디메틸 포름아미드(2 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (200 mg, 409 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (158 mg, 1.23 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (142 mg, 614 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 10%-40%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피페리딜]에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (31.8 mg, 55.8 μmol, 13%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 1.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 570.1.
예 172. 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]- N,N -디메틸-시클로부탄아민의 합성
단계 1. 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로부탄아민
메탄올(1.5 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]시클로부탄온 (120 mg, 204 μmol)의 용액에 N-메틸메탄아민 염산염(94.7 mg, 1.16 mmol) 및 아세트산 나트륨(167 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소 나트륨(32.0 mg, 509 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1.8시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 중탄산나트륨(2 mL)으로 켄칭시킨 다음, 물(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로부탄아민 (80 mg, 129 μmol, 63%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 618.3.
단계 2. 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로부탄아민
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 3-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로부탄아민 (70 mg, 113 μmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-30%, 10분)로 정제하여 3-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-N,N-디메틸-시클로부탄아민 (26.7 mg, 54.7 μmol, 48%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.84 - 3.56 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.77 (m, 6H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
예 173. 2-(1-((2,6,8-트리옥사스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((5-메틸렌-1,3-디옥산-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 986 μmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄(389 mg, 1.97 mmol)의 혼합물에 탄산세슘(964 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 물(50 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(5 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-클로로-2-(1-(2,2-di에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (600 mg, 866 μmol, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 623.2.
단계 2. (5-(브로모메틸)-2-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3-디옥산-5-일)메탄올
톨루엔(5 mL) 중 8-클로로-2-(1-(2,2-di에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (200 mg, 321 μmol) 및 2-(브로모메틸)-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올(128 mg, 642 μmol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산(11.1 mg, 64.2 μmol)을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 [5-(브로모메틸)-2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1,3-디옥산-5-일]메탄올(90 mg, 144 μmol, 45%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 601.3.
단계 3. 2-(1-((2,6,8-트리옥사스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((5-메틸렌-1,3-디옥산-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 [5-(브로모메틸)-2-[[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-1,3-디옥산-5-일]메탄올 (70 mg, 117 μmol)의 혼합물에 수성 수산화나트륨(18.7 mg, 468 μmol, 60 wt%)을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 물(5 mL)로 켄칭시키고 나서 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하고 나서 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 27%-57%, 10분)로 다시 정제하여 2-(1-((2,6,8-트리옥사스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (8.5 mg, 16.4 μmol, 14%)를 백색 고형분으로서 그리고 화합물 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((5-메틸렌-1,3-디옥산-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (19.8 mg, 40.6 μmol, 35%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.97 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.75 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 519.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 2.49 (br s, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 489.1.
예 174. 1-[4-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-1-피페리딜]프로판-1-온의 합성
단계 1. 1-[4-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-1-피페리딜]프로판-1-온
테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(1 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (120 mg, 245 μmol)의 용액에 중탄산나트륨(61.9 mg, 737 μmol) 및 프로파노일 클로라이드(45.5 mg, 491 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 7분)로 정제하여 1-[4-[2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]-1-피페리딜]프로판-1-온 (44.6 mg, 82.0 μmol, 33%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.05 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.24 - 1 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m , 3H); m/z ES+ [M+H]+ 544.1.
예 175. 2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-[[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[5-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 μmol), (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄설포네이트 (94.8 mg, 473 μmol)의 용액에 탄산칼륨(164 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-[[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (250 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 611.1.
단계 2. 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-메틸-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
디옥산 (3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 메틸보론산 (245 mg, 4.09 mmol), 2-[[5-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (250 mg, 409 μmol), XPhos Pd G2 (32.2 mg, 40.9 μmol), 탄산나트륨 (130 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 0/1)로 정제하여 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-메틸-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (160 mg, 261 μmol, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 591.1.
단계 3. 2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[5-[3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-5-메틸-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (160 mg, 271 μmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 7분)로 정제하여 2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-8-메틸-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (59.3 mg, 128 μmol, 47%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 9.22 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 461.1.
예 176. 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디옥산(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 8-브로모-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (50.0 mg, 95.2 μmol) 및 메틸보론산 (57.0 mg, 952 μmol)의 용액에 탄산나트륨 (30.3 mg, 286 μmol) 및 XPhos Pd G2 (11.2 mg, 14.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 17%-47%, 10분)로 정제하여 2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-메틸-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (11.0 mg, 23.9 μmol, 25%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (dd, J = 6.8, 14.0 Hz, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 461.1.
예 177. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸 포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 84.7 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (21.9 mg, 169 μmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (23.6 mg, 102 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 74.4 μmol, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 672.5.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50.0 mg, 74.4 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 18%-48%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (20.3 mg, 37.4 μmol, 49% 수율)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.10 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.30 - 2.07 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 542.1.
예 178. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸 포름아미드(10 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (832 mg, 1.64 mmol)의 용액에 탄산칼륨(681 mg, 4.93 mmol) 및 삼차-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(480 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 718.2.
단계 2. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 139 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 5%-35%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (26.1 mg, 53.6 umol, 38%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
예 179. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린
N,N-디메틸 포름아미드(3 mL) 중 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (200 mg, 409 μmol)의 용액에 파라포름알데히드 (123 mg, 4.10 mmol) 및 포름산 (196 mg, 4.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-30%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (26.6 mg, 53.0 μmol, 12%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.54 - 3.29 (m, 2H), 3.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.83 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 4.17 - 4.14 (m, 3H), 3 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 502.1.
예 180. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸 포름아미드(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 986 μmol), 삼차-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트(1.53 g, 4.93 mmol), 탄산 세슘 (642 mg, 1.97 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 삼차-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트(920 mg, 2.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 또한, 삼차-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트(920 mg, 2.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건)로 정제하여 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(320 mg, 463 μmol, 47%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 690.2.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(5 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(320 mg, 463 μmol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (150 mg, 0.324 mmol, 70%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 4.73 (tt, J=4.8, 10.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 460.1.
단계 3. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸 포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 109 μmol)의 용액에 파라포름알데히드 (32.6 mg, 1.09 mmol) 및 포름산 (52.2 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 0%-29%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (36.2 mg, 0.076 mmol, 70%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 474.1.
예 181. 8-클로로-2-(1-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 μmol) 및 삼차-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(123 mg, 433 μmol)의 용액에 탄산세슘(257 mg, 789 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 50/1)로 정제하여 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(210 mg, 314 μmol, 80%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 662.3.
단계 2. 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(190 mg, 287 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨(30 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (300 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 562.2.
단계 3. 8-클로로-2-(1-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
디클로로메탄(5 mL) 중 2-[[6-[3-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-5-클로로-퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 534 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (207 mg, 1.60 mmol, 279 μL)을 첨가하였다. 그런 다음, 에탄설포닐 클로라이드(103 mg, 800 μmol, 75.7 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-2-(1-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (350 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 654.3.
단계 4. 8-클로로-2-(1-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(1-에틸설포닐아제티딘-3-일)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (350 mg, 535 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (48.0 mg, 91.2 μmol, 17%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 524.0.
예 182. 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
단계 1. 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸 설폭시드(10 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (500 mg, 986 μmol) 및 삼차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(551 mg, 1.97 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (964 mg, 2.96 mmol) 및 요오드화칼륨 (164 mg, 986 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.2 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 80-90% 아세토니트릴, 8분)로 정제하여 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(430 mg, 0.62 mmol, 57%)를 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 690.3.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(165 mg, 239 μmol)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (110 mg, 미정제)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 460.1.
단계 3. 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 217 μmol)의 용액에 트리에틸아민 (66.0 mg, 652 μmol, 90.8 μL) 및 아세틸 클로라이드(15.4 mg, 196 μmol, 14.0 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아세틸 클로라이드(17.0 mg, 217 μmol, 15.5 μL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 또한, 아세틸 클로라이드(17.0 mg, 217 μmol, 15.5 μL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 메탄올(0.2 mL)로 켄칭시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 13%-43%, 10분)로 정제하여 1-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온 (45.6 mg, 0.091 mmol, 42%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br s, 1H), 9.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 0.5H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.54 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 0.5H), 3.16 - 3 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 0.5H), 2.49 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 502.1.
예 183. 2-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 합성
단계 1. 2-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
아세토니트릴(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 197 μmol)의 용액에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(30.0 mg, 197 μmol) 및 2-(1-에틸설포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (40.0 mg, 214 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-에틸설포닐-아제티딘-3-일]아세토니트릴 (120 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 693.1.
단계 2. 2-(3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[3-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-에틸설포닐-아제티딘-3-일]아세토니트릴 (70.0 mg, 100 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 8분)로 정제하여 2-[3-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-에틸설포닐-아제티딘-3-일]아세토니트릴 (18.7 mg, 0.033 mmol, 32%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z ES+ [M+H]+ 563.0.
예 184. 8-클로로-2-(1-(2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(1 mL) 중 2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에탄-1-올 (260 mg, 2.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (921 mg, 9.11 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (782 mg, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸 메탄설포네이트 (100 mg, 520 μmol, 22%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 - 5.92 (m, 1H), 5.84 - 5.81 (m, 1H), 5.10 - 4.91 (m, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2 - 1.83 (m, 1H).
단계 2. 8-클로로-2-(1-(2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (100 mg, 197 μmol)의 용액에 2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸 메탄설포네이트 (53.0 mg, 276 μmol) 및 탄산칼륨(81.7 mg, 591 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (80 mg, 132 μmol, 67%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 603.2.
단계 3. 8-클로로-2-(1-(2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 8-클로로-2-(1-(2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (80 mg, 132 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 14%-44%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-(2-(2,5-디하이드로푸란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (38.9 mg, 82.1 μmol, 61%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 473.1.
예 185. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드의 합성
단계 1. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(4 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (0.20 g, 322 μmol)의 혼합물에 3-클로로페록시벤조산(144 mg, 708 μmol, 85% 순도)을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 아황산나트륨 수용액(20 mL)에 붓고 디클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 진공에서 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 60/1 내지 20/1)로 정제하여 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (170 mg, 0.26 mmol, 64%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 653.3.
단계 2. 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (0.17 g, 260 μmol)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 11%-41%, 10분)로 정제하여 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (40.0 mg, 76.5 μmol, 29%)를 백색 고형분으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, J =9 .2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 523.0.
예 186. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (60 mg, 96.5 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린 (18.04 mg, 0.037 mmol, 37%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.26 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 491.0.
예 187. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 삼차-부틸 (3S,4S)-4-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 282 μmol)의 용액에 피리딘 플루오르화수소(1.10 g, 11.1 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)로 정제하여 8-클로로-2-(1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (67.1 mg, 127 μmol, 45%, 포름산 염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.17 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 478.1.
예 188. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((4-(메틸티오)시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((4-(메틸티오)시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(4-메틸설파닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (20 mg, 30.8 μmol)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 22%-52%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-2-[1-[(4-메틸설파닐시클로헥실)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린 (9.6 mg, 18.5 μmol, 60%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.42 (m, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 519.1.
예 189. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(30 mL) 중 삼차-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 24.84 mmol) 및 트리에틸아민 (5.03 g, 49.7 mmol, 6.92 mL)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (3.13 g, 27.3 mmol, 2.12 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50mL)을 첨가하여 0℃에서 켄칭시킨 다음, 물(50mL)로 희석하고 디클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 삼차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(6.9 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2. 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸설폭시드(10 mL) 중 8-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)-7-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (500 mg, 0.99 mmol) 및 삼차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(551 mg, 1.97 mmol)의 용액에 탄산 세슘 (964 mg, 2.96 mmol) 및 요오드화칼륨 (164 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.2 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 역상 HPLC(0.1% 포름산 조건, 80-90% 아세토니트릴, 8분)로 정제하여 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(430 mg, 0.56 mmol, 57%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 690.4.
단계 3. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차-부틸 3-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 145 μmol)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (67 mg, 미정제)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (67.0 mg, 146 μmol)의 용액에 포름산 (140 mg, 2.91 mmol) 및 파라포름알데히드 (87.5 mg, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건;컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (46.4 mg, 0.098 mmol, 67%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 474.1.
예 190. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-(1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (70.0 mg, 114 μmol)의 용액에 포름산 (109 mg, 2.27 mmol) 및 파라포름알데히드 (68.2 mg, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (70.0 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 630.2.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (70.0 mg, 111 μmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건;컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 3%-33%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (44.1 mg, 0.088 mmol, 79%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 500.1.
예 191. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.99 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (604 mg, 5.97 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (341 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차 -부틸 3,3-디플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 1H).
단계 2. 삼차-부틸 4-((4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 μmol)의 용액에 탄산칼륨(163 mg, 1.18 mmol) 및 삼차-부틸 3,3-디플루오로-4-(메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(155 mg, 473 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 0.11 mmol, 20%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 740.3.
단계 3. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(4 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(70.0 mg, 94.5 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (22.2 mg, 0.044 mmol, 42%, 포름산 염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.72 - 1.44 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 510.0.
단계 4. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (80.0 mg, 156 μmol)의 용액에 포름산 (75.3 mg, 1.57 mmol) 및 파라포름알데히드 (47.11 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다.혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로-1-메틸-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (28.5 mg, 0.054 mmol, 34%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 524.1.
예 192. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (170 mg, 335 umol)의 용액에 탄산칼륨(139 mg, 1.01 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(57 mg, 335 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(8 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(2-피롤리딘-1-일에틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 604.1.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(2-피롤리딘-1-일에틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (100 mg, 165 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 2%-32%, 7분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (30 mg, 0.063 mmol, 38%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 7 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 - 3 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2 (br t, J = 6.4 Hz, 4H); m/z ES+ [M+H]+ 474.1.
예 193. 6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴의 합성
단계 1. 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (0.250 g, 1.03 mmol) 및 삼차-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(430 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 아세트산 칼륨 (302 mg, 3.08 mmol) 및 시클로펜타-2,4-디엔-1-일(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철(Ⅱ) (75.1 mg, 103 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:2)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 470 μmol, 43%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.41 - 8.04 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.26 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 472.1.
단계 2. 삼차-부틸 4-((4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(280 mL) 및 물(140 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-브로모퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(27.0 g, 58.0 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (5.30 g, 5.8 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (2.50 g, 5.80 mmol) 및 수산화칼륨 (32.0 g, 0.58 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (300 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(20.0 g, 48.9 mmol, 84%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 410.0.
단계 3. 삼차-부틸 4-((4-(8-브로모-7-히드록시퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(7-히드록시퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.22 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(196 mg, 1.10 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 1/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-브로모-7-히드록시퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(490 mg, 0.97 mmol, 79%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 488.0.
단계 4. 삼차-부틸 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄(6 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(8-브로모-7-히드록시-퀴녹살린-2-일)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(245 mg, 502 μmol) 및 [2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]보론산 (307 mg, 1 mmol)의 용액에 아세트산 구리 (109 mg, 602 μmol), 4 Å 분자 체(500 mg) 및 탄산 세슘 (409 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 psi에서 산소 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 40/1)로 정제하여 삼차-부틸 4-((4-(8-브로모-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 285 μmol, 28%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 750.1.
단계 5. 삼차-부틸 4-((4-(8-시아노-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[8-브로모-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 134 μmol) 및 프로판디니트릴 (17.64 mg, 267 μmol, 16.8 μL)의 용액에 요오드화구리(12.7 mg, 66.8 μmol), 4-디삼차-부틸포스파닐-N,N-디메틸-아닐린;디클로로팔라듐 (1.89 mg, 2.67 μmol), 1,10-페난톨린 (6.02 mg, 33.39 μmol), 나트륨 삼차 -부톡시드(25.7 mg, 267 μmol) 및 플루오르화칼륨(15.5 mg, 267 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올 = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메톡시피리딘-4-일)옥시)-2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (50 mg, 60.3 μmol, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 695.1.
단계 6. 6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 삼차 -부틸 4-[[4-[8-시아노-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 60.3 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴 (40 mg, 미정제, 트리플루오로아세트산)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 465.0.
단계 7. 6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 6-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-3-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (40 mg, 69.14 μmol, 트리플루오로아세트산)의 용액에 수성 포름알데히드(56.1 mg, 691 μmol, 51 μL, 37%)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(73.3 mg, 346 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 1%-30%, 10분)을 정제하여 6-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴 (9.0 mg, 18.8 μmol, 27%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 479.2.
예 194. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
단계 1. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 295 μmol)의 용액에 탄산칼륨(122 mg, 887 μmol) 및 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에탄온 (50.0 mg, 338 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온 (200 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 618.2.
단계 2. 2-(4-(8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
트리플루오로아세트산(5.5 mL) 중 2-[4-[8-클로로-7-[2-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-일]옥시-퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온 (200 mg, 323 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 12%-42%, 7분)로 정제하여 2-[4-[8-클로로-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린-2-일]피라졸-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온 (39.3 mg, 0.081 mmol, 24%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 - 7 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 488.1.
예 195. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-(비닐설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-(비닐설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(4-피페리딜메틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (50 mg, 82.8 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (53.48 mg, 414 μmol, 72 μL)을 첨가하였다. 그런 다음, 2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (13.49 mg, 82.8 μmol, 9 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 8-클로로-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-(비닐설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (60 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 694.2.
단계 2. 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-(비닐설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(1 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(1-비닐설포닐-4-피페리딜)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (60 mg, 86.42 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (포름산 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 17%-47%, 10분)로 정제하여 8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-2-(1-((1-(비닐설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (6.4 mg, 11.3 μmol, 13%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.0, 16.4 Hz, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 2H), 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H); m/z ES+ [M+H]+ 564.1.
예 196. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 295 μmol)의 용액에 탄산칼륨(122 mg, 887 μmol) 및 3-(브로모메틸)-1,1-디플루오로-시클로부탄e (60.0 mg, 324 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (180 mg, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 611.2.
단계 2. 8-클로로-2-(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (140 mg, 229 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 7분)로 정제하여 8-클로로-2-[1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]퀴녹살린 (71.3 mg, 0.15 mmol, 64%)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 481.1.
예 197. 8-클로로-2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 2-(1-((1,3-디옥산-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린의 합성
단계 1. 8-클로로-2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 394 μmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (155 mg, 789 μmol, 119 μL)의 혼합물에 탄산 세슘 (3864 mg, 1.18 mmol)을 20 ℃에서 한 번에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20 ℃에서 물(20 mL)로 켄칭시키고 나서 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(20 mL x 3)로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(2,2-디에톡시에틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.25 g, 0.40 mmol, 97%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z ES+ [M+H]+ 623.4.
단계 2. 8-클로로-2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 및 2-(1-((1,3-디옥산-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린
톨루엔(5 mL) 중 2-[[6-[5-클로로-3-[1-(2,2-디에톡시에틸)피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일]옥시-2-메틸-벤즈이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (250 mg, 401 μmol) 및 프로판-1,3-디올(61.0 mg, 802 μmol, 58 μL)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산 일수화물(7.6 mg, 40.1 μmol)을 20 ℃에서 한 번에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; (B%: 15%-45%, 10분)로 정제하고 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 20%-50%, 8분)로 다시 정제하였다. 불순한 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; (B%: 28%-58%, 8분)로 추가로 정제하여 8-클로로-2-[1-(2,2-디에톡시에틸)피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)옥시](퀴녹살린 (8.2 mg, 0.017 mmol, 4.1%)를 황색 검으로서 2-(1-((1,3-디옥산-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)퀴녹살린 (10.0 mg, 0.021 mmol, 5.0%)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 6H); m/z ES+ [M+H]+ 493.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H); m/z ES+ [M+H]+ 477.0.
예 198. 1-[(4-{7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(옥솔란-3-일)퀴녹살린-2- 일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 501.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.06 (quint, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 0.90 (m, 4H).
예 199. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(2,2-디메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 543.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
예 200. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(옥솔란-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 535.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.00 (quint, J = 9.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H).
예 201. 1-({4-[8-(5,5-디메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일]-1H-피라졸-1-일}메틸)시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 527.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
예 202. 3-{6-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-3-{1-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}퀴녹살린-5-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
m/z ES+ [M+H]+ 516.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 0.86 (m, 4H).
예 203. 1-[(4-{7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(모르폴린-4-일)퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 498.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 0.76 (m, 4H).
예 204. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(5,5-디메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 543.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).
예 205. 1-({4-[8-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일]-1H-피라졸-1-일}메틸)시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 499.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (br, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.89 (m, 4H).
예 206. 1-[3-(3-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-5-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]에탄-1-온
m/z ES+ [M+H]+ 556.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (td, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.45 (td, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
예 207. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(5,5-디메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 561.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (br, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
예 208. 4-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-1-(메틸이미노)-1λ 6 -티안-1-온
m/z ES+ [M+H]+ 521.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (br, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45 - 2.20 (m, 6H).
예 209. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(푸란-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 531.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.72 (br, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.52 (s, 3H).
예 210. [4-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일](이미노)메틸-λ 6 -설파논
m/z ES+ [M+H]+ 537.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35 -2.19 (m, 4H).
예 211. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 514.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 2h), 3.43 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
예 212.삼차-부틸 3-(3-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-5-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
m/z ES+ [M+H]+ 614.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 (br, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
예 213. 4-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-1-이미노-1λ 6 -티안-1-온
m/z ES+ [M+H]+ 507.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 3.16 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
예 214. {[4-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일](메틸)옥소-λ 6 -설파닐리덴}(메틸)아민
m/z ES+ [M+H]+ 551.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 4H).
예 215. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(옥산-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 531.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 2.8, 10.8, 28 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.15 (br, 2H), 1.8 (br, 2H).
예 216. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(2,2,5,5-테트라메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 589.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
예 217. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 533.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (br, 1H), 9.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
예 218. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(2,2,5,5-테트라메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 571.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
예 219. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 529.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.96 (br, 1H), 4.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.55 -2.40 (m, 2H), 2.34 (br, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 2H) 2.14 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
예 220. 8-클로로-2-[1-(3,3-디플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일]-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 454.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.20 (tt, J = 4.4, 56.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (m, 2H).
예 221. 1-[(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로판-1-아민
m/z ES+ [M+H]+ 445.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 4H).
예 222. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(옥산-4-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 531.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.75 -2.58 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m, 2H) 2.14 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
예 223. 3-(3-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-5-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
m/z ES+ [M+H]+ 550.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 5.58 -2.50 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
예 224. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 531.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (br, 1H), 9.30 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.05 (m, 4H), 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
예 225. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(옥세탄-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 503.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.55 -2.51 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
예 226. N-{1-[(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로필}아세트아미드
m/z ES+ [M+H]+ 488.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
예 227. N-{1-[(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로필}메탄설폰아미드
m/z ES+ [M+H]+ 523.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.01 (s, 4H).
예 228. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 529.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.80 -2.60 (m, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 4H).
예 229. 8-클로로-2-(1-{6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일}-1H-피라졸-4-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 506.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.98 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 (m, 8H), 2.51 (s, 3H).
예 230. 1-[(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로부탄-1,3-디올
m/z ES+ [M+H]+ 494.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
예 231. 1-[(4-{7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 497.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.76 (br, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.71 (m, 4H).
예 232. 8-클로로-2-{1-[(1S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 523.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 5H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 - 1.20 (m, 4H).
예 233. 8-클로로-2-{1-[(1R)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 523.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 5H), 1.60 (d, J = 63.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.24 (m, 3H), 2.15 (s, 4H).
예 234. (2S)-2-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 452.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
예 235. (2R)-2-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 452.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
예 236. 8-클로로-2-{1-[(1S)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 512.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 2.8 - 2.61 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
예 237. 8-클로로-2-{1-[(1R)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 512.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.8 - 2.61 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
예 238. 8-클로로-2-{1-[(1-메톡시시클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 460.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 0.84 (s, 4H).
예 239. 8-클로로-2-{1-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 473.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.28 (d, J = 39.9 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.4, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 31.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2, 20.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 36.3 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 2.2, 8.6, 13.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
예 240. 메틸 2-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트
m/z ES+ [M+H]+ 495.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.89 (s, 6H).
예 241. 2-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에탄-1-온
m/z ES+ [M+H]+ 532.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H).
예 242. 1-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
m/z ES+ [M+H]+ 545.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 10.3, 22.5 Hz, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
예 243. 2-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노산
m/z ES+ [M+H]+ 481.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
예 244. 4-[(4-{8-메탄설포닐-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]-1λ 6 -티안-1,1-디온
m/z ES+ [M+H]+ 567.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 4.28 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (td, J = 13.6, 3.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H).
예 245. 1-(3-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-5-일)피롤리딘-2-온
m/z ES+ [M+H]+ 530.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.52 - 2.51 (m, 4H), 2.17 - 2.14 (m, 1H).
예 246. (2S)-1-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 452.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.20 - 4-98 (br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
예 247. (2S)-1-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 434.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.22 (br, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (br, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
예 248. 4-클로로-N-(3-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-5-일)부탄아미드
m/z ES+ [M+H]+ 566.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 -2.66 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (m, 2H).
예 249. 8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-2-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-1H-피라졸-4-일}퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 586.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 -12.26 (br, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.67 (m, 3H), 0.51 (m, 1H).
예 250. 3-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 521.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.86 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
예 251. (4r)-6-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 486.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.88 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 5H), 2.46 - 2.41 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.92 (m, 2H).
예 252. (4s)-6-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 486.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.0 (br, 1H), 4.88 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 -2.47 (m, 5H), 2.43 (m, 3H), 1.92 (m, 2H).
예 253. (2S)-2-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 434.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.0 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
예 254. (2R)-2-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 434.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (br, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
예 255. (4r)-6-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 504.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.54 (m, 5H), 2.44 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m, 2H).
예 256. (4s)-6-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 504.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.92 (m, 2H).
예 257. 1-[(4-{8-아이오도-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 538.8; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.29 (m, 4H).
예 258. (2R)-1-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 452.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
예 259. 1-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 467.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (app t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
예 260. (2R)-1-(4-{8-클로로-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 434.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
예 261. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 540.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (br, 1H) 6.91 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.44 (m, 1H), 6.41 (s, 6H).
예 262. 2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-7-[(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-(옥솔란-3-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 517.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H) 6.97 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.2 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (m, 1H).
예 263. 8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-2-(1-{4-메틸-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 518.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 - 12.58 (br, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.66 - 0.54 (m, 3H), 0.46 (m, 1H).
예 264. 8-클로로-7-[(7-클로로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-2-{1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 514.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 - 12.51 (br, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.54 (s, 3H).
예 265. 1-[(4-{7-[(7-클로로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-8-플루오로퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 464.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.76 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
예 266. 3-[(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]옥세탄-3-올
m/z ES+ [M+H]+ 480.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.51 (br, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.12 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
예 267. 2-(1-{4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-1H-피라졸-4-일)-8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 504.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H).
예 268. 1-[(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]시클로부탄-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 478.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (br, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17 -2.13 (m, 2H), 2.02 -1.94 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
예 269. 프로판-2-일 4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-카르복실레이트
m/z ES+ [M+H]+ 480.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (br, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 5.24 (septet, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
예 270. 2-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 467.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
예 271. (1r,3r)-3-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-올
m/z ES+ [M+H]+ 465.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 2H).
예 272. 3-(4-{8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
m/z ES+ [M+H]+ 506.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, 1H) 9.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
예 273. 8-클로로-7-[(7-플루오로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)옥시]-2-[1-({5H,6H,8H-이미다조[4,3-c][1,4]옥사진-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린
m/z ES+ [M+H]+ 530.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.97 (m, 2H).
예 274. 예시적인 화합물들의 생물학적 활성
다음은 본 개시의 화합물들의 생물학적 활성을 결정하는 데 사용되는 세포 증식 검정을 기술하는 비제한적인 예이다. 보다 구체적으로, 세포 증식을 억제하는 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용되는 검정.
간략하게, SNU-16(FGFR2-증폭) 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI 중에서 18,520c/ml mL로 재현탁하고, 384 웰 플레이트에 2회(463c/웰) 분배하였다. UM-UC-14(FGFR3-S249C) 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI 중에서 40,000c/ml로 재현탁하고, 384 웰 플레이트에 2회(1000c/웰) 분배하였다. DMS-114 (FGFR1 과발현) 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI 중에서 40,000c/ml로 재현탁하고, 384 웰 플레이트에 2회(1000c/웰) 분배하였다. RT-112(FGFR3-Tacc3 융합) 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI 중에서 40,000c/ml로 재현탁하고, 384 웰 플레이트에 2회(1000c/웰) 분배하였다. 세포 증식에 대한 본 개시의 화합물들의 효과를 결정하기 위해, SNU-16, UM-UC-14, DMS-114 및 RT112 세포를 다양한 농도로 본 개시의 화합물 또는 비히클 대조군(DMSO)의 존재 하에 72시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포 성장의 억제를 제조사가 제공한 프로토콜에 따라, CellTiterGlo(Promega)를 사용하여 세포내 ATP 함량의 발광 정량화에 의해(Envision by Perkin Elmer) 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위해, 비히클-처리 세포를 생존 세포로 정규화하고 CDD Vault 소프트웨어(캘리포니아주 벌링게임의 Collaborative Drug Discovery)를 사용하여 분석하였다.
표 A1 및 표 A2는 각 화합물에 효능 코드를 할당한다: A, B, C, 또는 D. 코드에 따르면, A는 IC50 값 <20 nM을 나타내고; B는 IC50 값 ≥20 nM 및 <100 nM을 나타내고; C는 IC50 값 ≥100 nM 및 <400 nM을 나타내고; D는 IC50 값 ≥400 nM을 나타낸다.
표 A1
표 A2
등가물
본 개시의 1개 이상의 실시예의 세부 사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에서 설명되는 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 청부된 청구범위에 있어서, 문맥상 명확하게 달리 표시되지 않는 한 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로서 포함된다.
전술한 설명은 단지 예시의 목적으로 제시되었으며, 개시된 정확한 형태로 본 개시를 제한하려는 것이 아니라, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 제한하고자 한다.

Claims (31)

  1. 식 (I’)의 화합물:
    ,
    (I’)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n은 0 또는 1이고;
    W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
    RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2) 또는 O이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
    RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W3은 C 또는 N이고;
    W4는 C(RW4) 또는 N이고;
    RW4는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W5는 C(RW5) 또는 N이고;
    RW5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W6는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
    RW6은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    X1은 C 또는 N이고;
    X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
    RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
    RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)(C1-C6 할로알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3a로 임의 치환되고;
    각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬)는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    R5는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10 아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환되고;
    Z는 부재하거나, H, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
    각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)(3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n은 0이고;
    W1은 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
    RW1은 H이고;
    W2는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW2) 또는 O이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
    RW2는 H이고;
    W3은 N이고;
    W4는 C(RW4)이고;
    RW4는 H 또는 할로겐이고;
    W5는 C(RW5)이고;
    RW5는 H 또는 할로겐이고;
    W6는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW6)이거나, 2개의 단일 결합에 연결될 때 N(RW6)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 N이고;
    RW6은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    X1은 N이고;
    X2는 C(RX2)이고;
    RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    X3은 C(RX3)이고;
    RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, NH2, NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3a로 임의 치환되고;
    각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, 옥소, NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 -NHC(=O)O(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -C(=O)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 H 또는 할로겐이고;
    Y는 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 시아노, -OH, NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(C1-C6 알킬)(C6-C10아릴)로 임의 치환된 C1-C6 알콕실, 또는 C3-C12 시클로알킬로 임의 치환되고;
    Z는 부재하거나, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZ으로 임의 치환되고;
    각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, -OH, =NRZa, NH2, NHRZa, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NRZa)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C2-C6 알케닐), -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)NRZa, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), -C(=O)-(C1-C6 알콕실), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 H, 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕실, C3-C12 시클로알킬, 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, -OH인, 화합물.
  3. 식 (I)의 화합물:
    ;
    (I)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서, 여기서
    각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n은 0 또는 1이고;
    W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
    RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
    RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W3은 C 또는 N이고;
    X1은 C 또는 N이고;
    X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
    RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
    RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Z는 H, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
    각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n은 0 또는 1이고;
    W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
    RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
    RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W3은 C 또는 N이고;
    X1은 C 또는 N이고;
    X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
    RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
    RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 부재하거나 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
    각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n은 0 또는 1이고;
    W1은 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW1) 또는 N(RW1)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
    RW1은 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W2는 2개의 단일 결합에 연결될 때 C(RW2) 또는 N(RW2)이거나, 또는 1개의 이중 결합 및 1개의 단일 결합에 연결될 때 C 또는 N이고;
    RW2는 H, C1-C6 알킬, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)이고;
    W3은 C 또는 N이고;
    X1은 C 또는 N이고;
    X2는 N, O, 또는 C(RX2)이고;
    RX2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    X3은 N, O, 또는 C(RX3)이고;
    RX3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Z는 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되고;
    각각의 RZ는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZa로 임의 치환되고;
    각각의 RZa는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 시클로알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 RZb로 임의 치환되고; 그리고
    각각의 RZb는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, -OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C2-C6 알케닐), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 은 , , , 또는 인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 은 또는 인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4은 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 부재한, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 1개 이상의 옥소 또는 -OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 부재한, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 5-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알케닐, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴,은 1개 이상의 RZ로 임의 치환되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (II), (II-a), (II-b), (II-c), 또는 (II-d)인 화합물:
    ;
    (I-a)
    ;
    (I-b)
    ;
    (I-c)
    ;
    (I-d)
    ;
    (II)
    ;
    (II-a)
    ;
    (II-b)
    ;
    (II-c)
    ;
    (II-d)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 표 I 및 II에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물.
  25. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이전에 적어도 한 라운드의 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법, 화합물 또는 용도.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 FGFR2 유전자 또는 FGFR3 유전자에서 적어도 하나의 종양원성 돌연변이를 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
  29. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 FGFR2 유전자 또는 FGFR3 유전자의 과발현을 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
  30. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 적어도 하나의 FGFR2 또는 FGFR3의 종양원성 변이체를 특징으로 하는, 방법, 화합물 또는 용도.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 뇌암, 유방암, 혈액암, 골암, 폐암, 피부암, 간암, 난소암, 방광암, 신세포암, 신장암, 위암, 갑상선암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 위암, 연조직암, 후두암, 소장암, 고환암, 항문암, 외음부암, 관절암, 구강암, 인두암 또는 결장직장암인, 방법, 화합물 또는 용도.
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