CN116589519A - 一种醋酸阿比特龙及其中间产物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸阿比特龙及其中间产物的合成方法，该方法是将醋酸去氢表雄酮与N‑苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在碱作用下进行磺化反应，得到(3β)‑雄甾‑5,16‑二烯‑3,17‑二醇‑3‑乙酸酯‑17‑(三氟甲烷磺酸酯)，再将其与(3‑吡啶基)硼烷衍生物通过Suzuki发偶联反应，即得醋酸阿比特龙，该方法采用N‑苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为磺酰化反应试剂，避免了使用具有强腐蚀性的三氟甲磺酸酐，能够简化操作和纯化处理步骤，能够高产率获得高纯醋酸阿比特龙，更适用于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸阿比特龙及其中间产物(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，结构式如下：
其在人体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17的抑制剂。可通过抑制该氧化酶的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中雄激素的合成。研究发现，雄激素在前列腺癌的发生过程中有着重要的作用，因此可通过抑制激素的合成，进而可以帮助晚期前列腺患者延长生命。研究阿比特龙这一类新的有效且毒性低的抗肿瘤药具有很大的应用前景和社会意义。
目前，报道的醋酸阿比特龙的合成路线主要有四步法和两步法。
目前报道的四步法：如美国专利(US5604213)公开了使用去氢表雄酮与水合肼、硫酸肼在乙醇中回流得到去氢表雄酮-17-腙；然后将去氢表雄酮-17-腙与碘单质反应得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇；在双(三苯基膦)二氯化钯的催化下，17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇与二乙基-(3-吡啶基)硼烷耦合，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，即阿比特龙；最后与乙酸酐发生反应，得到3β-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯，即醋酸阿比特龙。
具体合成路线如下：
其步骤3为钯催化的Suzuki偶联得到阿比特龙，该步骤中的钯催化剂很难从产物中分离出来。药品审批中对于残留钯含量的限度有严格的规定，其中针对口服制剂，钯的PDE(μg/天，长期接触的金属药学的最大可接受的接触量)为100μg/天，醋酸阿比特龙的最大日剂量为1g，计算得到钯的限度不得过百万分之一百。传统的除钯方法有柱色谱分离和树脂除钯，但是都不适用于工业化生产。
又如，中国专利(CN102627681A)公开将3-卤代吡啶在-80℃～-60℃的氮气保护下，使用卤化锌和有机锂试剂制备得到3-吡啶卤化锌，再与17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇反应，得到阿比特龙粗品。其制备路线如下：
由于该方法使用了高活性的丁基锂试剂，需要在超低温以及无水无氧的条件下制备，对设备和操作人员都有比较高的要求，不利于工业化放大生产，且其在合成阿比特龙步骤中使用四氢呋喃和乙醚作为反应溶剂，反应时间长达四天，得到的醋酸阿比特龙纯度不高，含有较多的双甾体杂质(具体如下)，即使采用甲醇-乙腈、甲苯-甲醇等溶剂体系进行精致，但依旧残留此类杂质，最后不得不使用柱层析来纯化产品。
总的来说，通过四步法合成醋酸阿比特龙采用的原料易得，但是由于步骤较长，降低了最终收率，并且部分中间产物提纯分离困难。相比于四步法，两步法有着操作步骤少，产品纯度高等优点，更有利于工业化生产。
目前报道的两步法：如专利(GB 2265624A)中公开了将醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应得到(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷在双(三苯基膦)二氯化钯的催化下发生缩合反应，得到醋酸阿比特龙。具体反应式如下：
该方法使用了三氟甲磺酸酐这种不易除去且容易导致多种副反应的化合物，不适用于工业生产。
又如专利(WO2006021776)对两步法工艺进行了改进：对磺酰化中碱的种类、溶剂的种类和投料比进行了优化，降低了其中的副反应，但是磺酰化中副反应仍然无法得到良好的控制，其采用成盐沉淀可以避免柱层析的使用，但该方法操作却导致收率不高、纯化效果不佳，此外，其使用强腐蚀性的三氟甲磺酸酐，对于工业生产过程的设备和操作人员要求较高。
发明内容
针对现有两步法合成醋酸阿比特龙过程中存在的缺点，本发明的第一个目的是在于提供一种(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，该方法采用N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为酰基化试剂，避免了使用昂贵的三氟甲磺酸酐，其易产生酸雾，还具有强腐蚀性，将会严重腐蚀设备，后处理及生产操作难度大，对空气污染严重，因此不适合工业化生产，而粉末状的N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺常规下不会分解，没有危险反应，且易溶于水，能够有效的降低后续醋酸阿比特龙中的有毒残留物。
本发明的第二目的在于提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，该方法基于N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为磺酰化试剂，操作和纯化处理步骤更为便捷，能够高收率获得具有纯难度高、杂质含量低等优点的醋酸阿比特龙产品，更适用于工业化放大生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，该方法是将醋酸去氢表雄酮与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在碱作用下进行磺化反应，即得。
作为一个优选的方案，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、三乙胺、DBU中至少一种。最优选为双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)。
作为一个优选的方案，所述醋酸去氢表雄酮与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的摩尔比为1:1～2。进一步优选为1:1.2～1.4。
作为一个优选的方案，所述醋酸去氢表雄酮与碱的摩尔比1:1～2。进一步优选为1:1.1～1.3。
作为一个优选的方案，所述磺化反应的条件为：反应温度为-78℃～0℃，时间为0.5～1.5h。进一步优选的反应温度-10℃～0℃。
作为一个优选的方案，所述磺化反应采用醚类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂中至少一种作为反应介质。所述醚类溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃中至少一种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇中至少一种；酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺中至少一种；砜类为二甲亚砜。优选为四氢呋喃。
本发明还提供了醋酸阿比特龙的合成方法，其包括以下步骤：
1)通过上述合成方法得到(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)；
2)(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)与(3-吡啶基)硼烷衍生物进行Suzuki偶联反应，反应产物经过纯化和精制，即得。
作为一个优选的方案，所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)与(3-吡啶基)硼烷衍生物的摩尔比为1:1.1～2。作为一个优选的方案，所述Suzuki偶联反应采用钯催化剂和碱促进剂。所述钯催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯中至少一种。最优选为双(三苯基膦)二氯化钯。
作为一个较优选的方案，所述钯催化剂摩尔量为(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)摩尔量的0.5～2％。
作为一个较优选的方案，所述碱促进剂包括氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、三乙胺中至少一种。最优选为碳酸钠。
作为一个优选的方案，所述Suzuki偶联反应的条件为：反应温度为0℃～120℃，时间为0.5～1.5h。优选的Suzuki偶联反应温度为70～90℃。
作为一个优选的方案，所述(3-吡啶基)硼烷衍生物具有以下结构式：其中，R1和R2可以为羟基、1～4个碳原子的烷氧基以及1～4个碳原子的烷基，二者可以相同，也可以不相同。最优选为二乙基(3-吡啶基)硼烷。
作为一个优选的方案，所述Suzuki偶联反应采用有机溶剂-水作为混合反应介质。所述有机溶剂为卤代烃溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂中至少一种，也可以为其他常见溶剂。具体有机溶剂如二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、1.4-二恶烷、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜中至少一种。有机溶剂与水的体积比为积比为3:1～10:1，进一步优选为4:1～6:1。有机溶剂最优选为1,4-二氧六环。
本发明的Suzuki偶联反应产物纯化过程：将粗产物溶解至四氢呋喃中，再在搅拌条件下缓慢滴加磷酸，室温静置析晶，抽滤，得到醋酸阿比特龙磷酸盐，将醋酸阿比特龙磷酸盐溶于二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入至碳酸氢钠饱和溶液中，静置分液，过滤，浓缩，即得醋酸阿比特龙粗品。
本发明的醋酸阿比特龙粗产物精制过程：将醋酸阿比特龙粗品溶解至无水乙醇中，加入活性炭吸附，滤去活性炭，滤液冷却结晶。
本发明的(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法：使用N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为磺化试剂，与醋酸去氢表雄酮在碱的作用下发生磺酰化反应得到(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)，具体反应式如下：
本发明的醋酸阿比特龙的合成方法，即将得到的(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)、(3-吡啶基)硼烷衍生物、钯催化剂和碱在溶剂中发生反应得到醋酸阿比特龙，具体反应过程如下：
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
本发明提供的(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法采用N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为酰基化试剂，避免了使用具有强腐蚀性的三氟甲磺酸酐，能够有效的降低后续醋酸阿比特龙中的有毒残留物，且合成的(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)无需纯化。
本发明提供的醋酸阿比特龙的合成方法操作和纯化处理步骤更为便捷，能够高收率获得具有纯难度高、杂质含量低等优点的醋酸阿比特龙产品，更适用于工业化放大生产。
附图说明
图1为(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)1HNMR(400MHz,CDCl3)。
图2为(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)13C NMR(100MHz,CDCl3)。
图3为(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)19F NMR(376MHz,CDCl3)。
图4为醋酸阿比特龙1HNMR(400MHz,CDCl3)。
图5为醋酸阿比特龙13C NMR(100MHz,CDCl3)。
具体实施方式
下面通过实例进一步说明本发明，但并不因此将本发明内容限制在所述的实施范围之内，本文所用试剂和原料均市售可得。
1、醋酸阿比特龙粗品的制备。
实施例1
化合物Ⅱ的制备，于100ml反应管中中加入2.5g(7.5mmol)醋酸去氢表雄酮和30ml四氢呋喃中，降温至0℃，然后缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂8.3ml(8.3mmol,1.0mol/Lin THF),反应15min后溶液变为粘稠状态，然后加入3.23g(9.05mmol)N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，控温在0℃左右，反应1h后，溶液变为淡黄色，反应完全后加入30ml饱和氯化胺水溶液，然后用乙酸乙酯进行萃取，再用纯化水萃取有机相至pH为7～8，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.55g(理论值3.48g)淡黄色粘稠状液体，产品不需要进一步纯化，直接投入下一步反应。
实施例2
化合物Ⅳ的制备，上述产物中依次加入528mg(0.07mmol)双(三苯基膦)二氯化钯、1.32g(9mmol)二乙基(3-吡啶基)硼烷、14g碳酸钠和30ml水和30ml1.4-二氧六环，80℃反应1h。加入水和乙酸乙酯各50ml，充分搅拌，分液，再萃取水层3～5层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到4.30g淡黄色油状物。
2、醋酸阿比特龙的纯化。
将上述430mg棕褐色油状物加入到5ml四氢呋喃中，搅拌均匀，缓慢滴加磷酸1ml(0.66mol，85wt.％in water)，滴加完毕后，搅拌10min。室温静置析晶30min，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃清洗，干燥得到230mg淡黄色固体，即醋酸阿比特龙磷酸盐，然后将其加入到5ml二氯甲烷中，搅拌均匀，然后加入5ml碳酸氢钠饱和溶液，搅拌15min，静置分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到230mg淡黄色固体，即醋酸阿比特龙粗品，收率百分之55％。
3、醋酸阿比特龙的重结晶精制
将230mg醋酸阿比特龙粗品加入到无水乙醇中，加热至60℃全溶，加入500mg活性炭，搅拌30min，滤去活性炭，滤液于-5℃下搅拌2h，过滤，得到白色固体，再减压干燥得到200mg醋酸阿比特龙精品。
下表1为制备化合物Ⅱ的条件筛选(以下产率为过柱子所得，实际应用中可联投不必做进一步提纯)：
Claims (10)
1.(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：将醋酸去氢表雄酮与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在碱作用下进行磺化反应，即得。
2.根据权利要求1所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、三乙胺、DBU中至少一种。
3.根据权利要求1所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的摩尔比为1:1～2。
4.根据权利要求1、2或3所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮与碱的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述磺化反应的条件为：反应温度为-78℃～0℃，时间为0.5～1.5h。
6.根据权利要求1或5所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述磺化反应采用醚类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂中至少一种作为反应介质。
7.醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)通过权利要求1～6任一项所述合成方法得到(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)；
2)(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)与(3-吡啶基)硼烷衍生物进行Suzuki偶联反应，反应产物经过纯化和精制，即得。
8.根据权利要求7所述的醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于：所述(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)与(3-吡啶基)硼烷衍生物的摩尔比为1:1.1～2。
9.根据权利要求7所述的醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于：所述Suzuki偶联反应采用钯催化剂和碱促进剂；所述钯催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯中至少一种；
所述碱促进剂包括氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、三乙胺中至少一种；
所述钯催化剂摩尔量为(3β)-雄甾-5,16-二烯-3,17-二醇-3-乙酸酯-17-(三氟甲烷磺酸酯)摩尔量的0.5～2％。
10.根据权利要求7所述的醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于：所述Suzuki偶联反应的条件为：反应温度为0℃～120℃，时间为0.5～1.5h；
所述纯化的过程为：将反应产物溶解至四氢呋喃中，再在搅拌条件下缓慢滴加磷酸，室温静置析晶，抽滤，得到醋酸阿比特龙磷酸盐，将醋酸阿比特龙磷酸盐溶于二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入至碳酸氢钠饱和溶液中，静置分液，过滤，浓缩，即得醋酸阿比特龙粗产品；
所述精制的过程为：将醋酸阿比特龙产品溶解至无水乙醇中，加入活性炭吸附，滤去活性炭，滤液冷却结晶。
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