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CN107857743B - 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 - Google Patents

一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体的方法，包括下述步骤：将间羟基苯甲醛溶解于溶剂中，滴加哌啶，然后加入硼氢化钠，经后处理后，制得3‑（1‑哌啶甲基）苯酚；向3‑（1‑哌啶甲基）苯酚中加入3‑氯丙胺盐酸盐的备用液，制备中间体3‑[3‑（1‑哌啶甲基）苯氧基]丙胺；待反应结束后加入乙酰氧基乙酰氯进行反应制得最终产物盐酸罗沙替丁醋酸酯。本发明的盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体的制备方法具有收率和质量稳定、质量可控、环境友好、成本低廉的特点，利于工业化生产。

Description

一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体的新的制备方法。
背景技术
盐酸罗沙替丁醋酸酯(roxatidineacetatehydrochloride)，化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，由日本帝国脏器制药株式会社开发的组胺H2-受体阻滞剂。1986年日本首次上市，临床用于治疗消化道溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎等引起的上消化道出血，并用于麻醉前给药以预防吸入性肺炎。
已有文献报道盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法：
文献1（陈芬儿，《有机药物合成法》，第772-775页，1999年）报道了如下所示的盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法（见反应流程1）。
Figure 952892DEST_PATH_IMAGE001
反应流程 1
该方法以间硝基苯甲醛为起始原料，在水溶液中，以碳酸钙作为载体回流，经硫酸亚铁和亚硫酸氢钠还原制得中间体（A1），中间体（A1）经重氮化后，再水解制得间羟基苯甲醛（A），两步总收率为24%；中间体（A）在乙醇溶液中，硼氢化钠作用下，与哌啶反应制得中间体（B），收率为74.5%；中间体（B）在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在氢化钠作用下，与N-溴代邻苯二甲酰胺成醚制得中间体（C），收率为78%；中间体（C）与乙醇酸在200℃条件下进行酰胺化反应，制得中间体（C1），粗品收率为91%；中间体（C1）与乙酸酐于100℃下酯化，再经硅胶柱纯化后，于三氯甲烷溶液中通入干燥的氯化氢气体成盐，制得盐酸罗沙替丁醋酸酯。
文献2（US4293557A）公开的盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法与文献1基本相同，直接以间羟基苯甲醛（A）为起始原料，经与文献1相同的路线和方法制得盐酸罗沙替丁醋酸酯。文献1-2公开的制备方法存在合成路线长，步骤多，总收率低；制备中间体（B）的步骤反应不彻底；制备中间体C 时，使用了价格昂贵的氢化钠，成本较高且反应条件严苛；制备中间体C1时，需在高温（200℃）下熔融反应，操作较困难，且产物复杂；中间体（C1）反应完后需要柱层析纯化，成盐步骤通氯化氢步骤，氯化氢本身具有吸湿性，不容易控制绝对干燥条件，产物易分解，腐蚀性强，工艺设备要求高。因此，不易于工业化生产。
文献3（US5317026A）公开了如下所示的罗沙替丁醋酸酯（F）的制备方法（见反应流程2）。
Figure 870033DEST_PATH_IMAGE002
反应流程 2
该方法以间羟基苯甲醛（A）为起始原料，与哌啶和硼氢化钠在甲醇溶液中反应制得中间体（B），收率为84.7%；中间体（B）在氢氧化钠作用下，与3-氯丙胺盐酸盐在二甲亚砜和苯的混合溶液中成醚，制得中间体（C），收率为86%；中间体（C）与乙酰氧基乙酰氯（E）在无水苯和三乙胺体系中酰胺化，再经硅胶柱纯化制得罗沙替丁醋酸酯（F），收率高于95%。文献3方法步骤1使用的溶剂甲醇毒性较大，且反应不彻底，产品收率和质量不稳定，并且纯化步骤需要柱层析，步骤2-3中使用了剧毒溶剂苯，不利用工业化生产。
文献4（CN102993121A）改进了文献3的制备方法，以间羟基苯甲醛、六氢吡啶为起始原料，硼氢化钠为还原剂，在乙醇作为溶剂下进行缩合反应制得3-（1-哌啶甲基）苯酚（中间体B）；中间体B与3-氯丙胺盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，氢化钠/氢氧化钠碱性条件下反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺（中间体C）；中间体C在二氯甲烷溶剂中，低温下，滴加氯乙酰氯酰化反应后，制得2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺（中间体D）；将中间体D溶于四氢呋喃溶液中，加入无水醋酸钾粉末，加热反应结束后，加入HCl/四氢呋喃溶液，制得罗沙替丁醋酸酯盐酸盐（白色固体）。文献4方法在制备中间体B中使用了价格昂贵的氢化钠，存在成本较高，反应难以控制等问题，并且产品收率不高；成盐步骤需要制备氯化氢溶液，氯化氢本身具有吸湿性，不容易控制绝对干燥条件，产物易分解，腐蚀性强，工艺设备要求高。
文献1-4公开的制备方法均需经过多步反应以制得最终产品，并存在反应条件苛刻，制备过程及操作繁琐，生产周期长，三废多，不利于环保，制备成本较高，不能很好地应用于工业化生产等缺陷。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种工艺条件稳定、收率高、反应步骤少、反应条件温和、环境友好、成本低廉、易于操作的适合工业化生产的制备盐酸罗沙替丁醋酸酯的方法。
本发明的一个方面，提供一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺与乙酰氧基乙酰氯在溶剂中进行反应制备盐酸罗沙替丁醋酸酯，其特征在于：酰胺化和成盐步骤一步完成，无成盐步骤需通入HCl气体。
Figure 712087DEST_PATH_IMAGE003
其制备方法为：将中间体C3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺溶于反应溶剂中，低温条件下滴入酰氧基乙酰氯，滴毕搅拌反应。反应完成后，减压浓缩，固体残余物用乙腈打浆，过滤，真空干燥，得盐酸罗沙替丁醋酸酯。其中，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1~5:5~1，优选为1：1-1:1.5，具体比例可以是1；1，1：1.2，1：1.3，1：1.4，1：1.5；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、无水乙醚的任一种或其组合，优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯；反应温度为-20~30℃，更优选为-10~25℃。具体为，在-10~0℃下滴入乙酰氧基乙酰氯。滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。
任选的，所述乙酰氧基乙酰氯可以直接购买，也可以采用如下方法制备：
Figure 671078DEST_PATH_IMAGE004
Figure 485450DEST_PATH_IMAGE005
根据本发明的制备方法，其进一步包含如下步骤：将3-(1-哌啶甲基)苯酚中加入3-氯丙胺溶液，制得中间体3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺；
Figure 494863DEST_PATH_IMAGE006
其中，所述备用液是将3-氯丙胺盐酸盐溶于碱性溶液中，经有机溶剂提取后，即得；其中的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氧六环的任一种或其组合；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的任一种或其组合；所述3-(1-哌啶甲基)苯酚、碱的摩尔比可以为1-5:5-1，优选为1:1；反应溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、二氧六环的任一种或其组合；反应温度为0-150℃，优选为100-150℃，更优选为110-130℃；反应时间为0.5-10小时，优选为1-5小时；反应完全后，产品经减压浓缩、减压蒸馏，制得3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺。
根据本发明的制备方法，其进一步包含如下步骤：将间羟基苯甲醛溶解于溶剂中，滴加哌啶，然后加入硼氢化钠，反应完成经后处理，制备3-（1-哌啶甲基）苯酚；
Figure 316889DEST_PATH_IMAGE007
其中，所述步骤中硼氢化钠是在间羟基苯甲醛与哌啶充分混合一段时间（例如2-5小时，优选3-4小时）后，再分次加入；所述的分次可以为3~4次，其中硼氢化钠加入采用等量方式加入，或硼氢化钠加入采用梯度递减方式加入，且此时首次加入量不超过总量的50%。所述间羟基苯甲醛、哌啶、硼氢化钠间的摩尔比为1~3:1~5:1~3，优选为1:3:1；反应溶剂选自极性溶剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、四氢呋喃的任一种或其组合；反应温度为0~100℃，优选为25~75℃，更优选为25~40℃；反应时间为0.5-10小时，优选为1-5小时；后处理方式为依次经酸洗、碱化、过滤，水洗、精制并纯化滤饼。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备是在无缚酸剂存在的条件下，由（3-[3-（1-哌啶甲基）苯氧基]丙胺）与乙酰氧基乙酰氯反应一步耦合成盐，无需后续通入HCl，反应过程中的各步中间体均未转化为草酸盐进行纯化，降低了由于草酸盐的引入所产生的杂质，同时还缩短了反应步骤，减化了后续处理程序，降低了反应成本；并避免了氯化氢的吸湿性和腐蚀性。具有环境友好、成本低廉、操作简便等优点。
2、在本发明的方法中，步骤一中在加硼氢化钠进行还原前，先将原料（A）和哌啶在乙醇中充分反应一段时间后，再分次加入还原剂，有效地解决了原料反应不彻底，产物收率低的问题，使收率稳定的达到90%以上。
3、本发明的制备方法不使用价格昂贵的试剂，且无须高温熔融反应，反应条件温和，环境友好、生产成本低、操作简便，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，且实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 3-（1-哌啶甲基）苯酚（B）的制备
在2L三口瓶中，加入间羟基苯甲醛160g（1.311mol），无水乙醇，搅拌溶解，于室温下滴加哌啶380ml（3.889mol），滴毕，继续搅拌3小时，再于冰水冷却下，将硼氢化钠50g（1.315mol）分次加入反应瓶中，加毕，室温反应。反应完全后，减压浓缩出大部分溶剂，冷却，加入水，搅拌冷却下滴加浓盐酸，使体系为酸性，用乙酸乙酯洗涤。收集水层，于冰水冷却下，碱化反应液析出白色固体，过滤，水洗，抽干，滤饼精制纯化后。得中间体（B）230g，为白色结晶性粉末，收率：91.6%，mp：135-138℃。
实施例2 3-（1-哌啶甲基）苯酚（B）的制备
在2L三口瓶中，加入间羟基苯甲醛160g（1.311mol），无水乙醇，搅拌溶解，于室温下滴加哌啶255ml（2.60mol），滴毕，继续搅拌3小时，再于冰水冷却下，将硼氢化钠50g（1.315mol）分次加入反应瓶中，加毕，室温反应。反应完全后，减压浓缩出大部分溶剂，冷却，加入水，搅拌冷却下滴加浓盐酸，使体系为酸性，用乙酸乙酯洗涤。收集水层，于冰水冷却下，碱化反应液析出白色固体，过滤，水洗，抽干，滤饼精制纯化后。得中间体（B）226.7g，为白色结晶性粉末，收率：90.3%，mp：135-138℃。
实施例3 3-（1-哌啶甲基）苯酚（B）的制备
在2L三口瓶中，加入间羟基苯甲醛160g（1.311mol），无水乙醇，搅拌溶解，于室温下滴加哌啶380ml（3.889mol），滴毕，再于冰水冷却下，将硼氢化钠50g（1.315mol）分次加入反应瓶中，加毕，室温反应。反应完全后，减压浓缩出大部分溶剂，冷却，加入水，搅拌冷却下滴加浓盐酸，使体系为酸性，用乙酸乙酯洗涤。收集水层，于冰水冷却下，碱化反应液析出白色固体，过滤，水洗，抽干，滤饼精制纯化后。得中间体（B）203.9g，为白色结晶性粉末，收率：81.2%，mp：133-138℃。
实施例4 3-（1-哌啶甲基）苯酚（B）的制备
在2L三口瓶中，加入间羟基苯甲醛160g（1.311mol），无水乙醇，搅拌溶解，于室温下滴加哌啶254ml（2.60mol），滴毕，再于冰水冷却下，将硼氢化钠50g（1.315mol）分次加入反应瓶中，加毕，室温反应。反应完全后，减压浓缩出大部分溶剂，冷却，加入水，搅拌冷却下滴加浓盐酸，使体系为酸性，用乙酸乙酯洗涤。收集水层，于冰水冷却下，碱化反应液析出白色固体，过滤，水洗，抽干，滤饼精制纯化后。得中间体（B）208.9g，为白色结晶性粉末，收率：83.2%，mp：132-137℃。
实施例5 3-[3-（1-哌啶甲基）苯氧基]丙胺（C）的制备：
于干燥的装有分水器的5L三口瓶中，加入中间体（B）220g（1.152mol），二甲亚砜580ml，甲苯400ml，氢氧化钠60g（1.500mol），加热回流分水，然后滴加3-氯丙胺溶液。滴毕，继续回流反应过夜。然后，冷至室温，过滤，用少量甲苯洗涤，收集滤液，减压浓缩，回收溶剂后，减压蒸馏，得中间体（C）231g，为浅黄色稠状透明油，收率：81.0%。
实施例6 盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
190g（0.765mol）中间体C溶于二甲苯，-10~0℃下滴入157g（1.148mol）乙酰氧基乙酰氯。-滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。反应完毕后，减压浓缩。得到的残余物用乙腈打浆，过滤，50~60℃真空干燥，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，收率：90%。
实施例7 盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
190g（0.765mol）中间体C溶于二氯甲烷，-10~0℃下滴入157g（1.148mol）乙酰氧基乙酰氯。滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。反应完毕后，减压浓缩。得到的残余物用乙腈打浆，过滤，50~60℃真空干燥，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，收率：88.6%。
实施例8 盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
190g（0.765mol）中间体C溶于乙酸乙酯，-10~0℃下滴入157g（1.148mol）乙酰氧基乙酰氯。滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。反应完毕后，减压浓缩。得到的残余物用乙腈打浆，过滤，50~60℃真空干燥，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，收率：77.9%。
实施例9 盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
190g（0.765mol）中间体C溶于氯仿，--10~0℃下滴入157g（1.148mol）乙酰氧基乙酰氯。滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。反应完毕后，减压浓缩。得到的残余物用乙腈打浆，过滤，50~60℃真空干燥，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，收率：86.7%。
实施例10 盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
190g（0.765mol）中间体C溶于二甲苯，-10~0℃下滴入125.3g（0.918mol）乙酰氧基乙酰氯。滴毕，-10~10℃反应，然后升温至20~30℃继续搅拌反应。反应完毕后，减压浓缩。得到的残余物用乙腈打浆，过滤，50~60℃真空干燥，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，收率：85.3%。

Claims (11)

1.一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺与乙酰氧基乙酰氯在溶剂中进行反应，制备得到盐酸罗沙替丁醋酸酯，其特征在于：酰胺化和成盐步骤一步完成，成盐步骤无需通入HCl气体；其中，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1～5:5～1；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、无水乙醚的任一种或其组合；反应温度为-20～30℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1：1-1:1.5；反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯；反应温度为-10～25℃。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，将中间体3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺溶于反应溶剂中，在-10～0℃下滴入乙酰氧基乙酰氯，滴毕，-10～10℃反应，然后升温至20～30℃继续搅拌反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括如下步骤：将3-(1-哌啶甲基)苯酚中加入3-氯丙胺溶液，制得中间体3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺，所述3-氯丙胺溶液是将3-氯丙胺盐酸盐溶于碱性溶液中，经有机溶剂提取后制得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述3-(1-哌啶甲基)苯酚、碱的摩尔比为1-5:5-1；反应溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、二氧六环的任一种或其组合；反应温度为0-150℃；反应时间为0.5-10小时；反应完全后，产品经减压浓缩、减压蒸馏，制得3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为100-150℃，反应时间为1-5小时。
7.根据权利要求6 所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为110-130℃。
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，其还包括中间体化合物3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备步骤：将间羟基苯甲醛溶解于溶剂中，滴加哌啶，然后加入硼氢化钠，反应完成经后处理，制备3-(1-哌啶甲基)苯酚，所述步骤中硼氢化钠是在间羟基苯甲醛与哌啶充分混合2-5小时后，再分次加入。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述间羟基苯甲醛、哌啶、硼氢化钠的摩尔比为1～3:1～5:1～3；反应溶剂选自极性溶剂；反应温度为0～100℃；反应时间为0.5-10小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述间羟基苯甲醛、哌啶、硼氢化钠的摩尔比为1:3:1；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、四氢呋喃的任一种或其组合；反应温度为25～75℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25～40℃。
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