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CN116457028A - 新型的靶向cxcr4的化合物 - Google Patents

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CN116457028A
CN116457028A CN202180071425.XA CN202180071425A CN116457028A CN 116457028 A CN116457028 A CN 116457028A CN 202180071425 A CN202180071425 A CN 202180071425A CN 116457028 A CN116457028 A CN 116457028A
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CN
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ipr
forming
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CN202180071425.XA
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弗朗索瓦·贝纳德
国-贤·林
正兴·张
D·权
大卫·佩林
M·托多罗维奇
J·洛萨达
L·L·李
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University of British Columbia
Provincial Health Services Authority
Original Assignee
University of British Columbia
Provincial Health Services Authority
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Abstract

本公开涉及化学式A、A‑II、A‑III、B或C的肽化合物，或其盐或溶剂化物，其组合物及其使用方法。本公开的化合物可用于靶向CXCR4，用于如成像和/或治疗的目的。

Description

新型的靶向CXCR4的化合物
相关申请的交叉引用
本发明申请要求2020年10月21日提交的美国临时专利申请63/094,839的优先权，该专利申请的公开内容出于所有目的以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本发明涉及新型肽化合物，具体地出于如成像和/或治疗的目的靶向CXCR4的化合物。
背景技术
4型C-X-C趋化因子受体(CXCR4)是在血液和免疫组织和系统中表达的G蛋白-偶联跨膜受体。1，2CXCR4仅具有一个趋化因子作为底物，其被称为基质衍生因子-1(SDF-1)，也称为CXCL12。3CXCR4在一些重要病理学中异常表达，包括炎症和免疫细胞运输，包括动脉粥样硬化4、全身性红斑狼疮5，6、癌症等。重要地，已发现CXCR4在肿瘤发生、化学抗性和转移中起关键作用并且已在超过20种伴有不利预后的不同癌症亚型中检测到其表达。7-12照此，需要无创体内分子探针来对表达CXCR4的肿瘤成像以便更好检测、分级和监测侵袭性癌症。13-16这些成像剂使得能够快速评价患者的特异性生物标志物的表达，而无需可能不总能正确捕捉患者疾病的不均一性的侵袭性活组织检查程序。此外，由于CXCR4抑制剂在临床试验中基本不良的效力，替代策略是将所述抑制剂与放射疗法同位素偶联以将电离的β、α或俄歇电子递送至疾病位点。
LY2510924(环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)-NH2)是环肽，据报道其以79pM的IC50值阻断SDF-1α结合至CXCR417。据报导LY2510924能够抑制非霍奇金氏淋巴瘤、肾细胞癌、肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌异种移植模型的生长。LY2510924不能改善卡铂/依托泊苷化疗对于小细胞肺癌患者的治疗效力18。
多种CXCR4肽基抑制剂依赖于关键氨基酸残基，其包括1)一个或多个阳离子荷电的侧链残基以接触CXCR4口袋上存在的一些阴离子残基，2)酪氨酸残基和3)萘基非天然氨基酸以维持与CXCR4的优良结合亲和力。19在T140的开发中对此进行了举例说明，基于经由CXCR4拮抗作用对HIV具有抑制活性的天然肽，T140的开发系统替换掉了原型肽(T22)的每个氨基酸。19这导致产生了一些CXCR4的强拮抗剂，包括用于放射治疗诊断学目的的FC131(其随后分别作为Pentixafor和Pentixather改换用途以用于成像和放射性核素治疗目的)和LY2510924。20
因此，在本领域中，对于改善的靶向CXCR4的化合物，例如，分别用于以表达CXCR4为特征的疾病/病症的体内诊断和治疗的成像和治疗剂的需要尚未满足。
不必承认也不应理解为任何前述信息构成针对本发明的现有技术。
发明内容
本发明公开涉及作为成像剂和/或治疗剂有用的化合物。在一些实施方式中，本发明公开的化合物涉及化学式A、化学式B或化学式C的化合物，或其盐或溶剂化物：
其中：
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在，或是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基任选地被以下基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，其中所述苯基任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述苯基任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH或-SR2c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c其中R3b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c其中R4b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中-(CH2)2-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替换，其中R5b是：
任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH；或
稠合双环或稠合三环芳基或杂芳环，其分别任选地被以下基团中的一个或多个取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；
其中每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
任一个R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-(CH2)1-3-OH、-C≡C-(CH2)1-3-SH、-C≡C-(CH2)1-3-NH2、-C≡C-(CH2)1-3-COOH、-C≡C-(CH2)1-3-CONH、-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c、-CH＝CH-(CH2)1-3-OH、-CH＝CH-(CH2)1-3-SH、-CH＝CH-(CH2)1-3-NH2、-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH、-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH、-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中R6c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
或者-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
RA7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1，其中：
R9b是-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-CH2-NHC(S)-、-C(S)NH-、-CH2-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-CH2-NHC(S)NH-、-CH2-NHC(O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-NH-、-CH2-S(O)-NH-、-CH2-Se-、-CH2-Se(O)-、-CH2-Se(O)2-、-CH2-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-CH2-OP(O)(O-)O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；且
R9c是氢或直链、支链和/或环状C1-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基，其中C2-C20烷基、烯基或炔基中的0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RAla是：
直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中C2-C5烷基、烯基或炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中C2-C10烷基、烯基或炔基中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；或
RAlbRAlc，其中RAlb是直链C1-C3亚烷基，其中C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RAlc是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORAld、氨基、-NHRAld和/或N(RAld)2，其中每个RAld独立地为C1-C3直链或支链烷基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RAla是RA1eRA1f，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
RBla是直链、支链和/或环状C1-C10亚烷基、C2-C10乙烯基或C2-C10亚炔基，其中C2-C10亚烷基、乙烯基或亚炔基中的一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RB1-7是；其中所述吲哚环和所述异吲哚环分别任选地被以下中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RB1-7b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRB1-7b、N3、-NH、-CHO和/或-RB1-7b，其中每个RB1-7b是直链或支链C1-C3烷基、烯基或炔基；
RB7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
RCla是：其中所述吲哚环和所述异吲哚环分别任选地被以下中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RClb、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRClb、N3、-NH、-CHO和/或-RC1b，其中每个RC1b是直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
RC7a是直链C1-C5亚烷基，其中任选地C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1或RC10d，其中：
RC10b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RC10c是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺.、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇：且
RC10d是：
直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3：
支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；或
RC10eRC10f，其中RC10c是直链C1-C3烷基，其中C2烷基或C3烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RC10f是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中RC10g是C1-C3直链或支链烷基；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX为治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化；
但条件是化学式A不包括以下组合：
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2Nal残基；且
R6a是H。
本发明公开还涉及表A的一种或多种化合物。
在一些实施方式中，表A的一种或多种化合物任选地通过接头结合至放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团。
在本发明公开所述的化合物的一些实施方式中，所述化合物与放射性同位素复合。
本发明公开还涉及本文所公开的化合物中的任一种用于在受试者中对表达CXCR4的组织成像的用途。
本发明公开还涉及本文所公开的化合物中的任一种对于炎性病况或疾病成像的用途。
本发明公开还涉及治疗受试者中以表达CXCR4为特征的疾病或病况的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的所述化合物。在一些实施方式中，所述疾病或病况为表达CXCR4的癌症。
本发明公开还涉及在受试者中对表达CXCR4的组织成像的方法，其包括向需要这种成像的受试者施用有效量的所述化合物。
附图说明
图1显示了在注射后1或2小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[68Ga]Ga-BL34的PET/CT图像。
图2显示了在注射后1、4、24或72小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[177Lu]Lu-BL34的SPECT/CT图像。
图3显示了在注射后1或2小时，或者在通过7.5μg LY2510924 15分钟进行阻断的预注射后的注射后1小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[18F]BL40的PET/CT图像。
图4显示了在注射后1或2小时，或者在通过7.5μg LY2510924 15分钟进行阻断的预注射后的注射后1小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[18F]BL41的PET/CT图像。
图5显示了在注射后1小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[68Ga]Ga-BL42的PET/CT图像。
图6显示了在注射后1小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[68Ga]Ga-BL43的PET/CT图像。
图7显示了在注射后1小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[68Ga]Ga-BL44的PET/CT图像。
图8显示了在注射后1小时，在具有Z-138-细胞肿瘤的小鼠中采集的[68Ga]Ga-BL45的PET/CT图像。
图9A-9B显示了[177Lu]Lu-BL34在具有Z138异种移植的小鼠中的治疗效力。与PBS(图9B)相比，对接受30或60MBq(图9A)的治疗小鼠显示了平均肿瘤体积。
具体实施方式
所有专利公开、专利和专利申请，包括其中的任何附图和附录，出于所有目的以其全部内容作为参考并入，其程度如同具体且单独指定每个单独的专利公开、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的以其全部内容作为参考并入。
如本文所使用的，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”及其语法变化是包含或开放的，并且不排除其他、未列举的元素和/或方法步骤。如果在本文中结合组合物、用途或方法使用，则术语“基本由……组成”表示可以存在其他元素和/或方法步骤，但是这些添加不实质影响所列举的组合物、方法或用途起作用的方式。如果在本文中结合组合物、用途或方法使用时，则术语“由……组成”排除了其他元素和/或方法步骤的存在。在某些实施方式中，在本文中描述为包含某些元素和/或步骤的组合物、用途或方法也可以基本由那些元素和/或步骤组成，并且在其他实施方式中，由那些元素和/或步骤组成，无论是否具体提及这些实施方式。在某些实施方式中，在本文中描述为包含某些元素和/或步骤的用途或方法也可以基本由那些元素和/或步骤组成，并且在其他实施方式中，由那些元素和/或步骤组成，无论是否具体提及这些实施方式。
另外，通过不定冠词“一个”对元素的提及不排除存在不止一个元素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅存在一个元素。除非上下文另外明确指明，否则单数形式的“一个”和“所述”包括多个对象。当在本文中结合术语“包含”使用时，单词“一个”的使用可以表示“一个”，但是它还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或不止一个”的含义一致。
除非另作说明，否则“某些实施方式”、“多种实施方式”、“一个实施方式”以及类似术语包括单独或结合本文所描述的任何其他一个或多个实施方式对于该实施方式所述的具体特征，而无论是否直接或间接提及其他实施方式并且不考虑是否在方法、产品、用途、组合物、化合物等的背景中描述了所述特征或实施方式。
如本文所使用的，术语“治疗”等包括改善症状、降低疾病发展、改善预后和减少复发(例如，减少癌症复发)。
如本文所使用的，术语“诊断剂”包括“成像剂”。照此，“诊断放射金属”包括适合在成像剂中使用的放射金属并且“诊断放射性同位素”包括适合在成像剂中使用的放射性同位素。无限制地，诊断剂和成像剂包括包含至少一个荧光部分和/或至少一个适合于成像的放射性同位素的化合物。
术语“受试者”是指动物(例如，哺乳动物或非哺乳动物)。所述受试者可以是人或非人灵长类动物。所述受试者可以是实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。所述受试者可以是农业动物(例如，马、羊、牛、猪、骆驼科动物等)或家养动物(例如，狗、猫等)。在一些实施方式中，所述受试者是人。
本文所公开的化合物还可以包括游离碱形式、其盐或药物可用的盐。除非另作说明，否则本文所主张和描述的化合物旨在包括所有外消旋混合物和所有单个对映异构体或它们的组合，而无论是否在本文中明确表示它们。
本文所公开的化合物可以显示具有一个或多个带电基团，可以显示具有处于不带电(例如，质子化)状态的可电离基团或者可以显示成不指明形式电荷。如本领域技术人员将理解的，化合物内特定基团的电离状态(例如，无限制地，羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸等)具体地依赖于该基团的pKa和该位置的pH。例如，但无限制地，羧基(即COOH)将被理解为通常在中性pH并且在大部分生理学pH值是去除质子化的(并且带负电荷的)，除非使质子化状态稳定。同样地，磺酸基、亚磺酸基和磷酸基通常在中性和生理学pH值将是去除质子化的(和带负电荷的)。
如本文所使用的，术语“盐”和“溶剂化物”具有它们在化学中的常见含义。照此，当所述化合物是盐或溶剂化物时，它与适合的反-离子结合。在本领域中熟知如何制备盐或者如何交换反离子。通常，可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量的量的适合的碱(例如，无限制地，Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量的量的适合的酸反应来制备这些盐。这些反应通常在水中或者在有机溶剂中，或者在两者的混合物中进行。例如，可以通过离子交换技术，如离子交换色谱来改变反离子。可以通过本领域中已知的任何方法，例如，通过在热溶剂(例如，水或另一种溶剂)中溶解所述化合物，然后冷却和/或蒸发来制备溶剂化物。考虑了所有两性离子、盐、溶剂化物和反离子，除非具体指明特定形式。
在某些实施方式中，所述盐或反离子可以对于向受试者施用是药物可用的。更通常地，对于本文所公开的任何药物组合物，适合的赋形剂的非限制性实例包括任何适合的缓冲剂、稳定剂、盐、抗氧化剂、络合剂、张度剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、助悬剂、乳化剂、抗微生物剂、防腐剂、螯合剂、结合剂、表面活性剂、润湿剂、非水媒介物，如固定油剂，或者用于缓释或控释的聚合物。参见，例如，Berge等人1977(J.Pharm Sci.66：1-19)或者Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Gennaro等人主编.Lippincott Williams&Wilkins Philadelphia)，以上每篇文献以其全部内容作为参考并入。
如本文所使用的，表示形式“Cy-Cz”，其中y和z是整数(例如，C1-C15、C1-C5等)是指化合物、R-基团或取代基中碳的数目，或者当特定数目的碳指明被杂原子替换(或者任选地替换)时，是指碳加杂原子的数目。杂原子可以包括任何、一些或所有可能的杂原子。例如，在一些实施方式中，所述杂原子选自N、O、S、P和Se。在一些实施方式中，所述杂原子选自N、S和O。除非另作说明，否则这些实施方式是非限制性的。当用杂原子替换碳时，将理解所述替换仅包括本领域技术人员合理地进行的那些。例如，明确排除-O-O-键。表示形式“C1-C5……，其中C2-C5中的一个或多个碳任选地独立地被N、S和或0杂原子替换”以及类似表示形式旨在指明未替换C1碳(即所限定的基团中的第一个碳，并因此所述碳直接键合至所述化合物的其余部分)。这些表示形式还旨在包括一个碳的替换和多个碳的替换，其被相同杂原子(例如，N、S或O之一)或者被不同杂原子的组合(例如，处于适合配置的N、S和/或O的组合)替换。
除非另外明确说明，否则术语“烷基”包括下列的任何合理的组合：(1)直链或支链；(2)非环或环，后者可以包括多个环(稠环、多个非稠环或其组合；和(3)未取代的或取代的。在表示形式“烷基、烯基或炔基”和类似表达的背景中，“烷基”将被理解为饱和烷基。如本文所使用的，术语“直链”可以如本领域技术人员通常理解地使用，并且一般是指包含不分裂成不止一个邻接链的骨架或主链的化学实体。直链烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。如本文所使用的，术语“支链”可以如本领域技术人员通常理解地使用，并且一般是指包含分裂成不止一个邻接链的骨架或主链的化学实体。在不止一个方向分裂的骨架或主链部分可以是直链、环或它们的任意组合。支链烷基的非限制性实例包括叔丁基和异丙基。
术语“烯基”是指烷基的二价类似物。在表示形式“亚烷基、亚烯基或亚炔基”和类似表达的背景中，“亚烷基”将被理解为饱和亚烷基。
当表示化学实体时，如本文所使用的，术语“饱和的”可以如本领域技术人员通常理解地使用，并且一般是指仅包含单键，并且可以包括直链、支链和/或环基团的化学实体。饱和C1-C20烷基的非限制性实例可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1，2-二甲丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三乙基丙基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、正壬基、异壬基、仲壬基、叔壬基、正癸基、异癸基、仲癸基、叔癸基、环丙烯基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。除非另作说明，否则C1-C20亚烷基因此无限制地涵盖了以上所列的饱和烷基基团的所有二价类似物。
如本文所使用的，表示形式，如“C3-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基”应被理解为表示C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或C3-C5亚炔基，并且表示形式，如“C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基”应被理解为表示C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基。类似地，如本文所使用的，表示形式，如“C5-C20烷基、烯基或炔基”应被理解为表示C5-C20烷基、C5-C20烯基或C5-C20炔基，并且表示形式，如“C1-C20烷基、烯基或炔基”应被理解为表示C1-C20烷基、C2-C20烯基或者C2-C20炔基。
当表示化学实体时，如本文所使用的，术语“不饱和的”可以如本领域技术人员通常理解地使用，并且一般是指包含至少一个双键或三键，并且可以包括直链、支链和/或环基团的化学实体。C2-C20烯基基团的非限制性实例可以包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、辛烯基、癸烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。除非另作说明，否则C1-C20亚烯基因此无限制地涵盖了以上所列的烯基基团的所有二价类似物。C2-C20炔基基团的非限制性实例可以包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。除非另作说明，否则C1-C20亚炔基因此无限制地涵盖了以上所列的炔基基团的所有二价类似物。
当指明烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基等中的一个或多个碳独立地被杂原子替换时，本领域的技术人员将理解可以使用不同杂原子的多种组合。非芳香族杂环基团的非限制性实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯邻二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、二氧己环基、硫杂环丁基、硫杂卓基、吗啉基、氧硫杂环戊基等。表达“直链、支链和/或环…烷基、烯基或炔基”具体地包括芳基基团。除非进一步具体说明，否则“芳基”基团包括单一芳环以及含有至少一个芳环的稠环两者。C3-C20芳基基团的非限制性实例包括苯基(Ph)、并环戊二烯基、茚基、萘基和薁基。具有被杂原子代替的一个或多个碳的C3-C20芳环的非限制性实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹唑基、吖啶基、吲哚基、异氮茚基、吲哚嗪基、嘌呤基、咔唑基、吲唑基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、吩嗪基、菲啉基、白啶基、呋喃基、二苯并呋喃基、占吨基、苯并呋喃基、苯硫基、噻嗯基、苯并噻吩基、磷杂苯基、磷啉基、磷哚基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基等。同样地，表示形式“直链、支链和/或环......亚烷基、亚烯基或亚炔基”具体包括以上定义的直链、支链和/或环烷基、烯基或炔基基团的二价类似物，包括其中所涵盖的所有芳基基团。
如本文所使用的，术语“取代的”如本领域技术人员通常理解地使用，并且一般是指具有被不同化学基团替换的一个化学基团的化合物或化学实体。除非另作说明，否则取代的烷基是其中一个或多个氢原子独立地分别被非氢原子替换的烷基。例如，氯甲基是取代的烷基的非限制性实例，更具体地，取代的甲基的实例。氨乙基是取代的烷基的另一个非限制性实例，更具体地，取代的乙基的实例。除非另作说明，否则取代的化合物或基团(例如，烷基、亚烷基、芳基等)可以被对于本领域技术人员来说合理的任何化学基团取代。例如，但无限制地，键合至碳或杂原子(例如，N)的氢可以被卤化物(例如，F、I、Br、Cl)、胺、酰胺、氧、羟基、硫醇(巯基)、磷酸酯(或磷酸)、膦酸酯、硫酸酯、SO2H(亚磺酸)、SO3H(磺酸)、烷基、芳基、酮、甲醛、羧酸、羧酰胺、腈、胍基、单卤代甲基、二卤代甲基或三卤代甲基替换。
如本文所使用的，术语“胍基”是指基团--NHC(＝NH)NH2或-NHC(＝NR)NR2，其中每个R独立地为H或烷基。
如本文所使用的，术语“未取代的β如本领域技术人员通常理解地使用。未取代的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、叔丁基、戊基等。表示形式“任选地......取代的”与表示形式“未取代的或取代的”可互换使用。
在本文所提供的结构中，可以或可以不显示氢。在一些实施方式中，氢(无论显示还是隐藏)可以是氕(即1H)、氘(即2H)或者1H和2H的组合。用2H交换1H的方法在本领域中是熟知的。对于溶剂可交换的氢，在无任何催化剂的情况下，在存在适合的氘源的情况下，容易地发生2H对1H的交换。结合温度和压力升高的条件，酸、碱或金属催化剂的使用可以辅助不可交换的氢原子的交换，通常导致分子中所有1H交换为2H。
本文所公开的化合物引入了氨基酸，例如，作为肽链(直链或支链)中的残基或者作为另外是化合物的一部分的氨基酸。氨基酸具有氨基和羧基两者，其任一种或两者可以用于共价连接。在与所述化合物的其余部分连接中，可以将氨基和/或羧基转化为酰胺或其他结构；例如，当键合至第二氨基酸的氨基时，第一氨基酸的羧基被转化为酰胺(例如，肽键)。照此，氨基酸残基可以具有化学式-N(Ra)RbC(O)-，其中Ra和Rb是R-基团。Ra通常将是氢或甲基。肽的氨基酸残基可以包括典型的肽(酰胺)键并且还可以包括侧链官能团和另一氨基酸的侧链或主链官能团之间的键。例如，肽中一个氨基酸残基(例如，Asp、Glu等)的侧链羧酸酯可以键合至肽中另一氨基酸残基(例如，Dap、Dab、Orn、Lys)的胺。以下提供了进一步的详细信息。术语“氨基酸”包括蛋白和非蛋白氨基酸。非蛋白氨基酸的非限制性实例如表1所示并且包括：D-氨基酸(无限制地包括以下氨基酸的任何D-形式)鸟氨酸(Orn)、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸(Nle)、高正亮氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、Nε，Nε，Nε-三甲基-赖氨酸、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、β-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、2-氨基辛酸、2-氨基-3-(蒽-2-基)丙酸、2-氨基-3-(蒽-9-基)丙酸、2-氨基-3-(芘-1-基)丙酸、Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、Trp(5-OH)或Trp(CHO)、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aadd)、炔丙基甘氨酸(Pra)、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、叠氮基赖氨酸(Lys(N3))、叠氮基-鸟氨酸(Orn(N3))、2-氨基-4-叠氮基丁酸Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5′-叠氮基戊基)丙氨酸、2-(6′-叠氮基己基)丙氨酸、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、4-(2-氨乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)和氨甲环酸。如未具体指明为L-或D-氨基酸，则氨基酸应被理解为L-氨基酸。
表1.非蛋白氨基酸的非限制性实例的列表
如本文所使用的，“肽主链酰胺”是指化学式A-I、A-II、A-III、B或C的结构中所绘制的酰胺(-C(O)-NH-)，例如，包括键合至R2a和R3a的碳原子之间的酰胺键。除非本文另外讨论，否则一个或多个肽主链酰胺可以甲基化或N-甲基化。例如，键合至R2a和R3a的碳原子之间的酰胺键可以甲基化(-C(O)-NCH3-)。
通过化学式中的键或在化学式中的键的末端所示的波浪线符号(例如，在定义L1中)旨在定义位于波浪线一侧的R基团，而不改变波浪线相对侧上结构的定义。当将R基团键合至两侧或更多侧时(例如，X1的某些定义)，则在波浪线以外所示的任何原子旨在阐明R基团的取向。照此，仅两条波浪线之间的原子构成R基团的定义。当在波浪线外部不显示原子时，或者对于不使用波浪线显示的，但的确在多侧具有键的化学基团(例如，-C(O)NH-等)，所述化学基团应从左至右来看，从而匹配所述基团相关化学式中的取向(例如，对于化学式-Ra-Rb-Rc-，作为-C(O)NH-的Rb的定义将被引入作为-Ra-C(O)NH-Rc-而不是作为-Ra-NHC(O)-Rc-的化学式)。
在多个方面，公开了化学式A、B或C的化合物，或者化学式A、B或C的盐或溶剂化物：
R基如下定义；
但条件是化学式A不包括以下组合：
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基；且
R6a是H；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；且
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
在一些实施方式中，所述化合物具有化学式A的结构。在一些实施方式中，所述化合物是化学式A的盐。在一些实施方式中，所述化合物是化学式A的溶剂化物。
在一些实施方式中，所述化合物具有化学式B的结构。在一些实施方式中，所述化合物是化学式B的盐。在一些实施方式中，所述化合物是化学式B的溶剂化物。
在一些实施方式中，所述化合物具有化学式C的结构。在一些实施方式中，所述化合物是化学式C的盐。在一些实施方式中，所述化合物是化学式C的溶剂化物。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，1个肽主链酰胺被以下基团替换：或硫代酰胺。在一些实施方式中，两个肽主链酰胺被替换。在一些实施方式中，三个肽主链酰胺被替换。在一些实施方式中，0个肽主链酰胺被替换。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，1个肽主链酰胺被N-甲基化。在一些实施方式中，两个肽主链酰胺被N-甲基化。在一些实施方式中，三个肽主链酰胺被N-甲基化。在一些实施方式中，0个肽主链酰胺被N-甲基化。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在，或是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，其中所述苯基任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述苯基任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH或-SR2c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R2b不存在。在一些实施方式中，R2b是-CH2-。在一些实施方式中，R2b是-NH-。在一些实施方式中，R2b是-S-。在一些实施方式中，R2b是-O-。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在或是-CH2-，其中所述苯基被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-NH2。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-NO2。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-OH。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-SH。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-O-苯基。在一些实施方式中，所述苯基是3，5-未取代的。在一些实施方式中，所述苯基是3-取代的。在一些实施方式中，所述苯基是5-取代的。在一些实施方式中，所述苯基是3，5-取代的。在一些实施方式中，所述卤素取代基是碘。所述3，5-取代基可以是相同或不同的(例如，不同的卤素，或者卤素和-OH的混合物)。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Phe残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NO2)-Phe残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NH2)-Phe残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成hTyr残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(3-I)Tyr残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Glu残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Gln残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成D-Tyr残基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R3a是R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基(即无杂原子)。在一些实施方式中，R3b在C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的任一个中包含单一杂原子(N、S或O)。在一些实施方式中，R3b是直链C1-C5亚烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R3c是胍基。在一些实施方式中，R3c是-N(R3d)2-3。在一些实施方式中，R3c是-N(R3d)2-3，其中每个R3d是直链或支链C1-C3烷基。在一些实施方式中，R3c是-N(R3d)2-3，其中每个R3d是甲基。在一些实施方式中，R3c是-N(R3d)2-3，其中每个R3d独立地为-H或甲基。在一些实施方式中，R3c是-NH2或-NH3。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R3a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R3a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Arg(Me)2(不对称)残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Arg(Me)残基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基(即无杂原子)。在一些实施方式中，R4b在C2-C5中的任一个中包含单一杂原子(N、S或O)。在一些实施方式中，R4b是直链C1-C5亚烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R4c是胍基。在一些实施方式中，R4c是-N(R4d)2-3。在一些实施方式中，R4c是-N(R4d)2-3，其中每个R4d是直链或支链C1-C3烷基。在一些实施方式中，R4c是-N(R4d)2-3，其中每个R4d是甲基。在一些实施方式中，R4c是-N(R4d)2-3，其中每个R4d独立地为-H或甲基。在一些实施方式中，R4c是-NH2或-NH3。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R4a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-hArg残基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中-(CH2)2-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替换，其中R5b是：
任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且独立地任选地被以下基团中的一个或组合取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；
其中每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R5a是-CH2-R5b。在一些实施方式中，R5a是-CH2-CH2-R5b。在一些实施方式中，R5a是-CH2-CH2-CH2-R5b。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R5b是任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH。在一些实施方式中，R5b是任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-SH或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被F列基团5-取代：卤素或-OH。在一些实施方式中，所述苯基是4-未取代的。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-NH2。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-NO2。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-OH。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-OR5c。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-SH。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-SR5c。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团4-取代：-O-苯基。在一些实施方式中，每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基。在一些实施方式中，每个R5c是甲基。在一些实施方式中，所述苯基是3-未取代的。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团3-取代：卤素。在一些实施方式中，所述苯基被下列基团3-取代：-OH。在一些实施方式中，所述苯基被卤素5-取代。在一些实施方式中，所述苯基被-OH 5-取代。在一些实施方式中，所述卤素是碘。在一些实施方式中，所述-O-苯环是未取代的。在一些实施方式中，所述-O-苯环是4-取代的。在一些实施方式中，所述-O-苯环是3-取代的。在一些实施方式中，所述-O-苯环是5-取代的。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R5b是稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2。在一些实施方式中，每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基在一些实施方式中，每个R5c是甲基。在一些实施方式中，R5b是稠合双环或稠合三环芳基，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH和/或氨基。在一些实施方式中，R5b是稠合双环或稠合三环芳基，任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH和/或氨基在一些实施方式中，R5b是稠合双环或稠合三环芳基，任选地独立地被选自下列的0-3个基团取代：卤素、-OH和/或氨基。在一些实施方式中，R5b是稠合双环或稠合三环芳基。在一些实施方式中，R5b不包括9-连接的蒽基。在一些实施方式中，稠合双环或稠合三环芳基中的每个环独立地具有4、5或6个环碳，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；如上定义，这些实施方式可以是取代或未取代的。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-(Ant)Ala残基。在一些实施方式中，-NH.CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成Trp残基。在一些实施方式中，.NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成hTyr残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成Tyr残基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，或是：
(a)R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-(CH2)1-3-OH、-C≡C-(CH2)1-3-SH、-C≡C-(CH2)1-3-NH2、-C≡C-(CH2)1-3-COOH、-C≡C-(CH2)1-3-CONH、-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c、-CH＝CH-(CH2)1-3-OH、-CH＝CH-(CH2)1.3-SH、-CH＝CH-(CH2)1.3-NH2、-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH、-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH、-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中R6c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
(b)-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R6a是H。在一些实施方式中，R6a是甲基。在一些实施方式中，R6a是乙基。在一些实施方式中，R6a是-C≡CH。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH2。在一些实施方式中，R6a是-CH2-R6b-OH。在一些实施方式中，R6a是-CH2-R6b-COOH。在一些实施方式中，R6a是-CH2-(R6b)1-3-NH2。在一些实施方式中，R6a是-CH2-R6b-CONH。在一些实施方式中，R6a是-C≡C-(CH2)1-3-OH。在一些实施方式中，R6a是-C≡C-(CH2)1-3-SH。在一些实施方式中，R6a是-C≡C-(CH2)1-3-NH2。在一些实施方式中，R6a是-C≡C-(CH2)1-3-COOH。在一些实施方式中，R6a是-C≡C-(CH2)1-3-CONH。在一些实施方式中，R6a是-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH-(CH2)1-3-OH。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH-(CH2)1-3-SH。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH-(CH2)1-3-NH2。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH。在一些实施方式中，R6a是-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c。每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-。在一些实施方式中，R6b不存在。在一些实施方式中，R6b是-CH2-。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH22、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c。在一些实施方式中，R6a是-CH2-R6bR6c。每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-。在一些实施方式中，R6b不存在。在一些实施方式中，R6b是-CH2-。在一些实施方式中，R6c是5或6元芳环，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；在一些实施方式中，所述环是未取代的。在一些实施方式中，R6c是5或6元芳基，其任选地被独立地选自下列的0-3个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；在一些实施方式中，所述芳基是未取代的。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-His残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Glu残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Gln残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Phe残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ser残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Dab残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Dap残基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基(即无杂原子)。在一些实施方式中，R8b在C2-C5中的任一个中包含单一杂原子(N、S或O)。在一些实施方式中，R8b是直链C1-C5亚烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R8c是胍基。在一些实施方式中，R8c是-N(R8d)2-3。在一些实施方式中，R8c是-N(R8d)2-3，其中每个R8d是直链或支链C1-C3烷基。在一些实施方式中，R8c是-N(R8d)2-3，其中每个R8d是甲基。在一些实施方式中，R8c是-N(R8d)2-3，其中每个R8d独立地为-H或甲基。在一些实施方式中，R8c是-NH2或-NH3。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R8a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R8a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。如本文所使用的，在对于化学式A、A-I、A-II、B和/或C所做出的表达“-NH-CH(R8a)-C(O)-”中，应理解-C(O)-部分是R9a定义的一部分。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1，其中：
R9b是-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-CH2-NHC(S)-、-C(S)NH-、-CH2-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-CH2-NHC(S)NH-、-CH2-NHC(O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-NH-、-CH2-S(O)-NH-、-CH2-Se-、-CH2-Se(O)-、-CH2-Se(O)2-、-CH2-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-CH2-OP(O)(O-)O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；且
R9c是氢或直链、支链和/或环状C1-C20烷基、烯基或炔基，其中C2-C20中的0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH。在一些实施方式中，R9a是-R9b-R9c，其中R9b是-C(O)NH-。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R9c是其中R9d是直链或支链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，其中R9c是羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸、氨基、胍基、-SH、-OH、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-CH3、-N(CH3)2、-S-CH3、-O-CH3和苯基，并且其中R9f是氨基或-OH。在一些实施方式中，R9d是直链或支链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基(即无杂原子)。在一些实施方式中，R9d是直链或支链C1-C5亚烷基。
在化学式A、B和/或C的化合物的一些实施方式中，R9a是-R9b-[接头]-RX n1。在这些实施方式中的一些中，R9b是-C(O)NH-。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，B和/或C：R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1；且R9b是-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)N(CH3)-或-C(O)NHNH-。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，RA7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换。在一些实施方式中，RA7a是直链C1-C5亚烷基(即无杂原子)。在一些实施方式中，RA7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的一个碳是选自N、S或O的杂原子。在一些实施方式中，RA7a是-CH2-。在一些实施方式中，RA7a是-CH2-CH2-。在一些实施方式中，-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，RA10不存在或是-[接头]-RX n1。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，当RA10不存在时，则RAla是：
直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；或
RAlbRAlc，其中RAlb是直链C1-C3亚烷基，其中C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RAlc是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORAld、氨基、-NHRAld和/或N(RAld)2，其中每个RAld独立地为C1-C3直链或支链烷基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，当RA10是-[接头]-RXn1时，则RAla是RA1eRA1f，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、聚乙二醇、
在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成L-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，RA10不存在。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，当RA10不存在时，则RAla是直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其任选地被选自下列的单一取代基取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。在一些实施方式中，当RA10不存在时，则RAla是被选自下列的单一取代基任选地取代的直链C1-C5烷基：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，当RA10不存在时，则RAla是支链C1-C10烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，当RA10不存在时，则RAla是支链C1-C10烷基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，当RA10不存在时，则RAla是RAlbRAlc。在一些实施方式中，RAlb是直链C1-C3亚烷基。在一些实施方式中，RAlc是5或6元芳环，其中0-4个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-4个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素。在一些实施方式中，RAlc是稠合双环或稠合三环芳基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的0-6个基团取代：卤素、-OH、-ORAld、氨基、-NHRAld和/或N(RAld)2。在一些实施方式中，RAld是甲基。在一些实施方式中，稠合双环或稠合三环芳基中的每个环独立地具有4、5或6个环碳，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；如上定义，这些实施方式可以是取代或未取代的。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Phe残基、1-Nal残基、2-Nal残基、Tyr残基、Trp残基、Lys残基、hLys残基、Lys(Ac)残基、Dap残基、Dab残基或Orn残基。在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成L-Phe残基、L-1-Nal残基、L-2-Nal残基、L-Tyr残基、L-Trp残基、L-Lys残基、L-hLys残基、L-Lys(Ac)残基、L-Dap残基、L-Dab残基或L-Orn残基。在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Phe残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成1-Nal残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成2-Nal残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Tyr残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Trp残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Lys残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成hLys残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Lys(Ac)残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Dap残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Dab残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RAla)-C(O)-形成Om残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，RA10是-[接头]-RX n1且RAla是RAleRA1f。在一些实施方式中，RA1e是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方式中，RAle是直链C1-C5亚烷基。在一些实施方式中，RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、聚乙二醇、
本文对于化学式A所描述的所有实施方式可以是对于化学式A-I和/或化学式A-II所述的实施方式，其程度达到化学式A-I和/或化学式A-II涵盖了所述定义。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB13是直链、支链和/或环状C1-C10亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C10中的一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB1-7是： 其中所述吲哚和异吲哚任选地被以下基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RB1-7b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRB1-7b、N3、-NH、-CHO和/或-RB1-7b，其中每个RB1-7b是直链或支链C1-C3烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，所述吲哚和异吲哚未被取代。在一些实施方式中，所述吲哚和异吲哚被选自下列的1-3个基团取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRC1b、N3、-NH、-CHO和/或-RC1b。在一些实施方式中，每个RC1b是甲基。在一些实施方式中，所述芳基是5或6元芳环。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB7a是直链C1-C5亚烷基，其中任选地C2-Cs中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换。在一些实施方式中，RB7a是直链C1-C5亚烷基(即无杂原子)。在一些实施方式中，RB7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的一个碳是选自N、S或O的杂原子。在一些实施方式中，RB7a是-CH2-。在一些实施方式中，RB7a是-CH2-CH2-。在一些实施方式中，-NH-CH(RC7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RC7a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB1-7是 其中所述吲哚和异吲哚任选地被以下基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RB1-7b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRB1-7b、N3、-NH、-CHO和/或-RB1-7b，其中每个RB1-7b是直链或支链C1-C3烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，所述吲哚和异吲哚被选自下列的1-3个基团取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRc1b、N3、-NH、-CHO和/或-RC1b。在一些实施方式中，每个Rc1b是甲基。在一些实施方式中，所述芳基是5或6元芳环。在一些实施方式中，RB1-7是
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB1a是-(CH2)1-2-，RB1-7是且RB7a是-(CH2)1-2-。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB1a-RB1-7-RB7a是
在化学式B的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RB7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RB7a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB10a是：胺、-NH-(CH3)1-2、-N(CH3)2-3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)或-RB10b-[接头]-RX n1，其中RB10b是：
-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯一、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB10a是：胺、-NH-(CH3)1-2、-N(CH3)2-3、-NH-C(O)-CH3或-NH-C(O)-(苯基)。
在化学式B的化合物的一些实施方式中，RB10a是-RB10b-[接头]-RX n1。在这些实施方式中的一些中，RB10b是：-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、或聚乙二醇。在一些实施方式中，RB10a是-NHC(O)-[接头]-RX n1或-N(CH3)C(O)-[接头]-RX n1。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC1a是：其中所述吲哚和异吲哚任选地被以下基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRC1b、N3、-NH、-CHO和/或-RC1b，其中每个RC1b是直链或支链C1-C3烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，所述吲哚和异吲哚未被取代。在一些实施方式中，所述吲哚和异吲哚被选自下列的1-3个基团取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRC1b、N3、-NH、-CHO和/或-RC1b。在一些实施方式中，每个RC1b是甲基。在一些实施方式中，所述芳基是5或6元芳环。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC7a是直链C1-C5亚烷基，其中任选地C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换。在一些实施方式中，RC7a是直链C1-C5亚烷基(即无杂原子)。在一些实施方式中，RC7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的一个碳是选自N、S或O的杂原子。在一些实施方式中，RC7a是-(CH2)1-2-。在一些实施方式中，-NH-CH(RC7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。在一些实施方式中，-NH-CH(RC7a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1或RC10d，其中：
RC10b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RC10c是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；且
RC10d是：
直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；或
RC10eRC10f，其中RC10e是直链C1-C3烷基，其中C2烷基或C3烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RC10f是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中RC10g是C1-C3直链或支链烷基。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1。在一些实施方式中，RC10b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方式中，RC10b是直链C1-C5亚烷基。在一些实施方式中，RC10c是：-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、 或聚乙二醇。在一些实施方式中，RC10c是-NHC(O)-或-N(CH3)C(O)-。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10a是RC10d。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10d是直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3和-O-CH3。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10d是直链C1-C5烷基、烯基或炔基，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3和-O-CH3。在一些实施方式中，RC10d是直链C1-C5烷基，其任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3和-O-CH3。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10d是支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换。在一些实施方式中，RC10d是支链C1-C10烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，RC10d是支链C1-C10烷基。
在化学式C的化合物的一些实施方式中，RC10d是RC10cRC10f。在一些实施方式中，RC10e是直链C1-C3烷基。在一些实施方式中，RC10f是5或6元芳环，其中0-4个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-4个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素。在一些实施方式中，RC10f是稠合双环或稠合三环芳基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-6个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中RC10g是C1-C3直链或支链烷基。在一些实施方式中，RC10g是甲基。在一些实施方式中，稠合双环或稠合三环芳基中的每个环独立地具有4、5或6个环碳，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；如上定义，这些实施方式可以是取代或未取代的。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(3-1)Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NO2)Phe残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成hTyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-His残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基：-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(ipr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基：-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ser残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Glu残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-His残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(2-Ant)Ala残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Lys(Ac)残基；-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-AIa残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基：-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基且R10a不存在。在这些实施方式中的一些中，RA10是-[接头]-RX n1，RA1e是直链C1-C5亚烷基，且RA1f是-NH-C(O)-。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，满足以下条件中的一个或多个：
a)-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
b)-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基：
c)-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
d)-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基；和/或
e)-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基；且-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；-NH-CH(R7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中RA7a是C1-C3烯基；且-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基、D-Ala残基、D-Gln残基或D-Asn残基。在一些实施方式中，-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基且R10a不存在。在一些实施方式中，RA10是-[接头]-RX n1，RA1c是直链C1-C5亚烷基，且RA1f是-NH-C(O)-。
在化学式B的化合物的一些实施方式中：-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；且-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。在这些实施方式中的一些中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基、D-Ala残基、D-Gln残基或D-Asn残基；且-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基、(2-Ant)Ala残基或(4-NH2)Phe残基。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，所述化合物具有化学式A-I的结构或其盐或溶剂化物：
其中：
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在，或是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基任选地被以下基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基或任选地被以下基团3-取代：卤素或-OH，其中每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中R5b是：
任选地被下列中的一种或多种取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-SH或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；
稠合双环或稠合三环芳基或杂芳环，其任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；且
其中R5c分别独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R6a是甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-；且其中R6c是5或6元芳环，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的0-3个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基：
R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1；其中R9b是-C(O)NH-；且R9c是其中R9d是直链或支链C1-C5亚烷基，R9e是羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸、氨基、胍基、-SH、-OH、-NH-C(O)一CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-CH3、-N(CH3)2、-S-CH3、-O-CH3或苯基，且R9f是氨基或-OH；
RA7a是C1-C3亚烷基；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RA1a是：
直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；或
RA1bRA1c，其中RA1b是直链C1-C3亚烷基，其中C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RA1c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选白下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORA1d、氨基、-NHRA1d和/或N(RA1d)2，其中每个RA1d独立地为C1-C3直链或支链烷基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RA1a是RA1cRA1f，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX为治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；且
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
在化学式A或A-I的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
在化学式A或A-I的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Phe残基、1-Nal残基、2-Nal残基、Tyr残基、Trp残基、Lys残基、hLys残基、Lys(Ac)残基、Dap残基、Dab残基或Orn残基。在化学式A的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成L-Phe残基、L-1-Nal残基、L-2-Nal残基、L-Tyr残基、L-Trp残基、L-Lys残基、L-hLys残基、L-Lys(Ac)残基、L-Dap残基、L-Dab残基或L-Om残基。
在化学式A或A-I的化合物的一些实施方式中，RA10是-[接头]-RX n；且R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2或-CH2-C(O)-OH。
在化学式A的化合物的一些实施方式中，所述化合物具有化学式A-II或其盐或溶剂化物的结构：
其中：
化学式A-II中的-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基、Phe残基、(4-NO2)-Phe残基、(4-NH2)-Phe残基、hTyr残基、(3-I)Tyr残基、Glu残基、Gln残基或D-Tyr残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基、Arg(Me)2(不对称)残基或Arg(Me)残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基或D-hArg残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-(Ant)Ala残基、2-Nal残基、Trp残基、(4-NH2)Phe残基、hTyr残基或Tyr残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基、D-His残基、D-Glu残基、D-Gln残基、D-Ala残基、D-Phe残基、D-Ser残基、D-Dab残基、D-Dap残基；
R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH或-R9b-[接头]-RX n1；
R9b是-C(O)NH-；
RA7a是C1-C3亚烷基；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RA1a是被选自下列的单一取代基任选地取代的直链C1-C5烷基：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3，或支链C1-C10烷基、烯基或炔基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RA1a是RA1eRA1f，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，且RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、或聚乙二醇；所述接头分别独立地为1-10个单元的X1L1和/或X1(L1)2的直链或支链，其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-NH-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；或
作为另外一种选择，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中每个Xaa独立地选自蛋白源氨基酸残基或非蛋白源氨基酸残基；并且其中每个Xaa中的氨基任选地被甲基化；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX为治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；且
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基、D-Ala残基、D-Gln残基或D-Asn残基。在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基且R10a不存在。在一些实施方式中，RA10是-[接头]-RX n1，RA1e是直链C1-C5亚烷基，且RA1f是-NH-C(O)-。
术语“[接头]”代表接头，其可以是任何接头。非限制性实例包括肽和聚乙二醇-基接头。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX n1中的每个n1独立地为0、1或2。在一些实施方式中，每个n1是0。在一些实施方式中，每个n1是1。在一些实施方式中，每个n1是2。在一些实施方式中，每个n1是相同的。在一些实施方式中，每个n1是不同的。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，每个RX是白蛋白结合剂、治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团。在一些实施方式中，每个RX是治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团。
本发明公开还涉及选自表A的一种或多种化合物，或其盐或溶剂化物；其中任选地通过接头，将所述化合物任选地结合至放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团
表A
在化学式A、A-I、B或C，或表A的化合物的一些实施方式中，如果存在，每个接头独立地为1-10个单元的X1L1和/或X1(L1)2的直链或支链，其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，列：且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇。
在一些实施方式中，每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(S)N(CH3)-、NHC(S)NH-、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-OP(O)(S-)O-、
在一些实施方式中，每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、
在化学式A、A-I、A-II、B或C，或表A的化合物的一些实施方式中，至少一个接头包含至少一个羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸，并且在生理学pH具有净负电荷。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，至少一个接头包含至少一个化学基团，如在生理学pH具有净正电荷的胍基或氨基。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，至少一个接头由1-8个单元的X1L1和0-2单元的X1(L1)2组成。
在一些实施方式中，每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基。
在一些实施方式中，每个X1独立地为：-CH-；其中每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸；或
在一些实施方式中，两个X1基团之间的每个L1独立地为-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-或-C(O)N(CH3)-，且连接RX的每个L1独立地为-S-、-NHC(O)--、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头是X1L1、X1L1X1L1或X1L1X1L1X1L1，其中每个X1是相同或不同的，且每个L1是相同或不同的。
在一个实施方式中，X1是其中每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。在一个实施方式中，X1是其中每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
在一个实施方式中，X1是其中每个R11独立地为胍基或氨基。在一个实施方式中，X1是其中每个R11独立地为胍基或氨基。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中每个Xaa独立地选白蛋白源氨基酸残基或非蛋白源氨基酸残基；并且其中每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。在一个实施方式中，每个Xaa中的氨基任选地被N-甲基化。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中至少一个Xaa选自磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)；并且其中每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。在一个实施方式中，每个Xaa中的氨基任选地被N-甲基化。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头与RA1f一起形成选自下列的单一氨基酸残基：磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)；并且其中Xaa中的氨基任选地被甲基化。在一个实施方式中，每个Xaa中的氨基任选地被N-甲基化。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中至少一个Xaa选自Dap、Dab、Om、Arg、hArg、Agb、Agp、Acp、Pip或Nε，Nε，Nε-三甲基-赖氨酸；并且其中每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。在一个实施方式中，每个Xaa中的氨基任选地被N-甲基化。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头与RA1f一起形成选自下列的单一氨基酸残基：D-Arg、L-Arg、D-hArg、L-hArg或Pip；并且其中Xaa中的氨基任选地被甲基化。在一个实施方式中，每个Xaa中的氨基任选地被N-甲基化。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，至少一个接头是选自表1所列的蛋白氨基酸残基和/或非蛋白氨基酸残基的氨基酸残基的直链或支链肽。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，两个X1基团之间的每个所述接头中的L1是甲基化或未甲基化的，并且其中连接RX的每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、
在一些实施方式中，两个X1基团之间的每个L1是未甲基化的酰胺。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述接头形成通过酰胺键连接的选自下列之一或组合的1至3个氨基酸的肽接头：磺丙氨酸、Glu、Asp和/或2-氨基己二酸(2-Aad)。在一些实施方式中，所述接头形成选自下列的单一氨基酸残基：磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)。在一些实施方式中，所述接头是磺基丙氨酸残基。
在一些实施方式中，连接RX的每个L1独立地为-NHC(O)-、-C(O)NH-、在一些实施方式中，连接RX的每个L1独立地为-NHC(O)-或-C(O)NH-。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，至少一个RX是白蛋白结合剂。在一些实施方式中，所述白蛋白结合剂键合至所述接头的L1，其中所述白蛋白结合剂是：-(CH2)n2-CH3，其中n2是8-20；-(CH2)n3-C(O)OH，其中n3是8-20，或者其中n4＝1-4且R12是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2或CH3。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，至少一个RX是放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团(例如，通过放射金属或放射性标记的辅基的缀合或者通过同位素-放射性同位素交换反应)。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述化合物包含键合至放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团的第一接头，并且还包含键合至白蛋白结合剂的第二接头。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述化合物包含键合至第一放射性标记的基团或者能够被放射性标记的第一基团的第一接头，并且还包含键合至第二放射性标记的基团或者能够被放射性标记的第二基团的第二接头，其中所述化合物任选地还包含连接至所述第一接头和所述第二接头中任一种或两者的白蛋白结合剂。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，所述化合物仅包含键合至由放射性标记的基团和/或能够被放射性标记的基团组成的1-2个基团的单一接头，所述接头任选地还键合至白蛋白结合剂。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中，能够被放射性标记的每个基团独立地选自：任选地与放射金属或结合放射性同位素的金属复合的金属螯合剂；含有三氟硼酸盐(BF3)的辅基；或者含有硅-氟-受体部分、磺酰氟或磷酰氟的辅基。
在化学式A、A-I、A-II、B或C或表A的化合物的一些实施方式中,RX包含任选地与放射金属(例如，68Ga或177Lu)复合的或者与结合放射性同位素的金属(例如，Al18F)复合的金属螯合剂。所述螯合剂可以是适合于结合至放射金属或者结合至键合至放射性同位素的含金属辅基(例如，聚氨基羧酸盐等)的任何金属螯合剂。多种适合的螯合剂是已知的，例如，如Price and Orvig，Chem.Soc.Rev.，2014，43，260-290中总结的，其以其全部内容作为参考并入本文。适合的螯合剂的非限制性实例包括选自下列的那些：DOTA及衍生物；DOTAGA：NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A：3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA和DTPA类似物，其任选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA；TETA；NOPO；Me-3，2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A：sarcophagine和sarcophagine衍生物，其任选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar；TRAP；AAZTA；DATA及DATA衍生物；H2-macropa或其衍生物；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5decapa和其他甲基吡啶酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；和H6phospa。适合的螯合剂的示例性非限制性实例和通过这些螯合剂螯合的实例放射性同位素(放射金属)如表2。在替代实施方式中，RX包含选自以上和表2所列的那些的螯合剂，或者是任何其他适合的螯合剂。本领域技术人员可以用另一种螯合剂替换本文所列的任何螯合剂。
表2：示例性螯合剂和结合所述螯合剂的示例性同位素
本领域技术人员将理解如何可以通过替换金属螯合剂的一个或多个原子或化学基团以形成连接，将金属螯合剂，如表2所列的那些连接至本发明公开的接头或肽。例如，存在于所述金属螯合剂结构中的羧酸之一可以与所述接头或肽形成酰胺或酯键。在一个实施方式中，接头的定义可以覆盖在所述接头和金属螯合剂之间所形成的连接,如L1(例如，如果酰胺键将所述金属螯合剂连接至接头，即使所述羰基可以来自如表2所绘制的金属螯合剂，则L1(-NH-C(O)-)的定义可以涵盖化学式A、A-I、A-II、B或C的酰胺)。
在表A的化合物的一些实施方式中，所述化合物是选自表B的一种或多种化合物，或其盐或溶剂化物。
表B
在一些实施方式中，环[Lys(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)与放射性同位素复合。在一个实施方式中，所述放射性同位素是64Cu、67Cu、90Y、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、227Th、223Ra、47Sc、186Re、188Re、94mTc、68Ga、61Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、117mSn、165Er、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr或114mIn。在一个实施方式中，所述放射性同位素是177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、165Er、224Ra、212Bi、227Th、223Ra、64Cu或67Cu。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，所述化合物的RX是聚氨基羧酸盐螯合剂。在一些这些实施方式中，所述螯合剂通过酰胺键连接。在一些实施方式中，RX是：DOTA或其衍生物TETA或其衍生物；SarAr或其衍生物；NOTA或其衍生物：TRAP或其衍生物；HBED或其衍生物；2，3-HOPO或其衍生物PCTA(3，6，9，15-四氮杂二环[9.3.1]-十五烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9，-三乙酸)或其衍生物；DFO或其衍生物；DTPA或其衍生物；OCTAPA(N，N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N，N’-二乙酸)或其衍生物；或者H2-MACROPA或其衍生物。在一些实施方式中，RX是DOTA。在一些实施方式中，RX是与放射性同位素X复合的螯合剂部分，其中X是64Cu、67Cu、90Y、111In、114mIn、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、227Th、223Ra、47Sc、186Re或188Re。在一些实施方式中，X是177Lu。在一些实施方式中，RX是与放射性同位素X复合的螯合剂部分，其中X是64Cu、68Ga、86Y、111In、94mTc、44Sc、89Zr或99mTc。在一些实施方式中，X是68Ga。
在一些实施方式中，所述螯合剂与放射性同位素缀合。所述缀合的放射性同位素可以无限制地为68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn等。在一些实施方式中，所述螯合剂是来自表2的螯合剂，并且所述缀合的放射性同位素是表2中作为所述螯合剂的结合剂所示的放射性同位素。
在一些实施方式中，所述螯合剂未缀合至放射性同位素。
在一些实施方式中，所述螯合剂是：DOTA或其衍生物，其与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、165Er、224Ra、212Bi、227Th、223Ra、64Cu或67Cu缀合；与225Ac缀合的H2-MACROPA；与227Th缀合的Me-3，2-HOPO；与225Ac、227Th或177Lu缀合的H4py4pa；与177Lu缀合的H4pypa；与68Ga缀合的NODAGA；与111In缀合的DTPA；或与89Zr缀合的DFO。
在一些实施方式中，所述螯合剂是TETA、SarAr、NOTA、TRAP、HBED、2，3-HOPO、PCTA、DFO、DTPA、OCTAPA或者另一种甲基吡啶酸衍生物。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是用于被下列放射性标记的螯合剂：99mTc、94mTc、186Re或188Re，如巯基乙酰基、肼基烟酰胺、二巯基丁二酸、1，2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙酯、亚甲基二膦酸、六甲基丙烯基胺基肟和六(甲氧基异丁基异腈)等。在一些实施方式中，RX是螯合剂，其中所述螯合剂是巯基乙酰基、肼基烟酰胺、二巯基丁二酸、1，2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙酯、亚甲基二膦酸、六甲基丙烯基胺基肟或者六(甲氧基异丁基异腈)。在这些实施方式中的一些中，所述螯合剂被放射性同位素结合。在一些这些实施方式中，所述放射性同位素是99mTc、94mTc、186Re或188Re。
在化学式A、A-I、A-II、B或C、表A的化合物或其衍生物(例如，其中表A的化合物结合至放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团，任选地通过接头)或者表B的化合物的一个实施方式中，所述放射性同位素是64Cu、67Cu、90Y、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、227Th、223Ra、47Sc、186Re、188Re、94mTc、68Ga、61Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、117mSn、165Er、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr或114mIn。在一个实施方式中，所述放射性同位素是177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、165Er、224Ra、212Bi、227Th、223Ra、64Cu或67Cu。
在化学式A、A-I、A-II、B或C，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物的一个实施方式中，至少一种RX包含成像放射性同位素或者与成像放射性同位素复合，所述化合物结合至与成像放射性同位素复合的金属螯合剂，或者所述化合物结合至含有包含成像放射性同位素的BF3的辅基。
在化学式A、A-I、A-II、B或C，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物的一个实施方式中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、18F、131I、123I、124I或72As。在一个实施方式中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、131I、123I、124I或72As。
在化学式A、A-I、A-II、B或C，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物的一个实施方式中，至少一个RX包含成像放射性同位素或者与治疗放射性同位素复合，或者所述化合物结合至与治疗放射性同位素复合的金属螯合剂。
在化学式A、A-I、A-II、B或C，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物的一个实施方式中，所述治疗放射性同位素是165Er、212Bi、211At、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu、111In、213Bi、203Pb、212Pb、47Sc、90Y、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、224Ra、225Ac、227Th、223Ra、77As、131I、64Cu或67Cu。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是可以结合18F-氟化铝([18F]AIF)的螯合剂，如1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4-双乙酸酯(NODA)等。在一些实施方式中，所述螯合剂是NODA。在一些实施方式中，所述螯合剂被[18F]AlF结合。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是可以结合72As或77As的螯合剂，如三硫醇螯合物等。在一些实施方式中，所述螯合剂是三硫醇螯合物。在一些实施方式中，所述螯合剂缀合至72As。在一些实施方式中，所述螯合剂缀合至77As。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是含有三氟硼酸盐(BF3)的辅基，其能够18F/19F交换放射性标记。该RX基团可以是唯一的RX(n1＝1)，或者可以是除其他RX基团之外的，其可以与第一RX相同或不同。所述辅基可以是-R13R14BF3，其中R13独立地为-(CH2)1-5-并且基团-R14BF3可以独立地选自(下)表3、(下)表4中所列那些中的一种或组合，或者其中每个R15和每个R16独立地为C1-C5直链或支链烷基。对于表3和4，被-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2基团取代的吡啶中的R是C1-C5支链或直链烷基。
在化学式A、A-I、A-II、B或C，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物的一些实施方式中，-R14BF3选自表3所列的那些。在一些实施方式中，-R14BF3独立地选自表4中所列那些中的一种或组合。在一些实施方式中，至少一个氟是18F。在一些实施方式中，所有3个氟是19F。
表3：示例性R14BF3基团。
表4：示例性R14BF3基团。
在一些实施方式中，R14BF3可以形成 其中被-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2取代的吡啶中的R(当存在时)是支链或直链C1-C5烷基。在一些实施方式中，R是支链或直链C1-C5饱和烷基。在一些实施方式中，R是甲基。在一些实施方式中，R是乙基。在一些实施方式中，R是丙基。在一些实施方式中，R是异丙基。在一些实施方式中，R是正丁基。在一些实施方式中，一个氟是18F。在一些实施方式中，所有3个氟是19F。
在一些实施方式中，R14BF3可以形成 其中被-OR、-SR、-NR-或-NR2取代的吡啶中的R(当存在时)是支链或直链C1-C5烷基。在一些实施方式中，R是支链或直链C1-C5饱和烷基。在一些实施方式中，R是甲基。在一些实施方式中，R是乙基。在一些实施方式中，R是丙基。在一些实施方式中，R是异丙基。在一些实施方式中，R是正丁基。在一些实施方式中，-R14BF3是在一些实施方式中，一个氟是18F。在一些实施方式中，所有3个氟是19F。
在一些实施方式中，-R14BF3是在一些实施方式中，R15是甲基。在一些实施方式中，R15是乙基。在一些实施方式中，R15是丙基。在一些实施方式中，R15是异丙基。在一些实施方式中，R15是丁基。在一些实施方式中，R15是正丁基。在一些实施方式中，R15是戊基。在一些实施方式中，R16是甲基。在一些实施方式中，R16是乙基。在一些实施方式中，R16是丙基。在一些实施方式中,R16是异丙基。在一些实施方式中,R16是丁基。在一些实施方式中，R16是正丁基。在一些实施方式中，R16是戊基。在一些实施方式中，R15和R16两者均为甲基。在一些实施方式中，至少一个氟是18F。在一些实施方式中，所有3个氟是19F。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是含有硅-氟-受体部分的辅基。在一些实施方式中，所述硅-氟受体部分的氟是18F。含有硅-氟-受体部分的辅基可以独立地选自以下中的一种或组合：其中R17和R18独立地为直链或支链、环或非环和/或芳香族或非芳香族C1-C10烷基、烯基或炔基。在一些实施方式中，R17和R18独立地选自苯基、叔丁基、仲丙基、异丙基、甲基、吡啶基、2-吲哚基和3-吲哚基。在一些实施方式中，所述辅基是在一些实施方式中，所述辅基是在一些实施方式中，所述辅基是在一些实施方式中，所述辅基是
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是治疗部分，其包括能够产生治疗效果的任何化学部分，例如，小分子药物。
在化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物的一些实施方式中，RX是荧光标记。
本发明公开还涉及组合物，其包含如本文所描述的化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或表A的化合物或其衍生物，或者表B的化合物中的任一种。
本发明公开还涉及用于在受试者中对表达CXCR4的组织成像或者用于对炎性病况或疾病成像的如本文所描述的化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物中的任一种。在一个实施方式中，所述化合物包含至少一种RX，所述RX包含成像放射性同位素或者与成像放射性同位素复合，所述化合物结合至与成像放射性同位素复合的金属螯合剂，或者所述化合物结合至含有包含成像放射性同位素的BF3的辅基。在一个实施方式中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、18F、131I、123I、124I或72As。在一个实施方式中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、131I、123I、124I或72As。
本发明公开还涉及对表达CXCR4的组织成像的方法，其包括向需要这种成像的受试者施用有效量的化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或表A的化合物或其衍生物，或者表B的化合物中的任一种。在一个实施方式中，所述化合物包含至少一种RX，所述RX包含成像放射性同位素或者与成像放射性同位素复合，所述化合物结合至与成像放射性同位素复合的金属螯合剂，或者所述化合物结合至含有包含成像放射性同位素的BF3的辅基。在一个实施方式中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、18F、131I、123I、124I或72As。在一个实施方式中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111in、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、131I、123I、124I或72As。
本发明公开还涉及用于治疗受试者中以CXCR4的表达为特征的疾病或病况的如本文所描述的化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物中的任一种。在一个实施方式中，所述疾病或病况是表达CXCR4的癌症。在一个实施方式中，所述化合物包含至少一种RX，所述RX包含成像放射性同位素或者所述化合物与治疗放射性同位素复合，或者所述化合物结合至与治疗放射性同位素复合的金属螯合剂。在一个实施方式中，所述治疗放射性同位素是165Er、212Bi、211At、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu、111In、213Bi、203Pb、212Pb、47Sc、90Y、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、224Ra、225Ac、227Th、223Ra、77As、131I、64Cu或67Cu。
本发明公开还涉及治疗以CXCR4的表达为特征的疾病或病况的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或表A的化合物或其衍生物，或者表B的化合物中的任一种。在一个实施方式中，所述疾病或病况是表达CXCR4的癌症。在一个实施方式中，所述化合物包含至少一种RX，所述RX包含成像放射性同位素或者所述化合物与治疗放射性同位素复合，或者所述化合物结合至与治疗放射性同位素复合的金属螯合剂。在一个实施方式中，所述治疗放射性同位素是165Er、212Bi、211Ar、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu、111In、213Bi、203Pb、212Pb、47Sc、90Y、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、224Ra、225Ac、227Th、223Ra、77As、131I、64Cu或67Cu。
在一些实施方式中，化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或表A的化合物或其衍生物，或表B的化合物以50nM或以下的IC50体外抑制SDF-1α结合至CXCR4。在一些实施方式中，所述化合物以25nM或以下的IC50体外抑制SDF-1α结合至CXCR4。在一些实施方式中，所述化合物以10nM或以下的IC50体外抑制SDF-1α结合至CXCR4。
已观察到CXCR4在23类恶性肿瘤，包括脑癌、乳腺癌和前列腺癌中过表达。此外，白血病、淋巴瘤和骨髓瘤具有显著的CXCR4表达。回顾研究已表明CXCR4表达与前列腺和黑素瘤患者降低的存活相关。此外，CXCR4表达是急性和慢性粒细胞性白血病、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤的疾病复发的预后因素。SDF-1/CXCR4轴介导癌症生长、增强转移、招募基质和免疫细胞以支持恶性生长，并且赋予化疗抗性。放射性标记的CXCR4探针可以用于表达CXCR4的实体和血液学恶性肿瘤的早期诊断。这类成像剂可以用于确认恶性肿瘤的诊断，或者如果所述疾病是局部的，引导局部消融治疗。这些配体还可以通过提供对己知过表达CXCR4的肿瘤的残余细胞内容物的独立评价用于监测对疗法的响应。Wester小组已使用[68Ga]Ga-Pentixafor进行癌症成像或识别对腔内放射疗法的潜在响应者。
SDF-1/CXCR4轴的调控异常还介导一些炎性病况。在类风湿性关节炎(RA)中，SDF-1/CXCR4信号转导负责激活的T细胞向炎症位点的促炎性迁移；具体地，RA患者的滑膜显示存在CXCR4表达升高的T细胞。相对于发病率和死亡率，考虑到所述群体的RA负担，在过去几年，已有开发治疗剂来介导炎症反应，特别是通过被FDA批准的新型生物制品的大量研究。用于正电子发射断层成象术成像的放射性标记的CXCR4探针将使得能够诊断和预后类风湿性关节炎，并且还可以用于在临床试验中监测新兴的改变疾病的抗风湿药物的疗法。已在具有炎性组分的疾病中，包括感染性骨疾病、作为肾移植后并发症的尿路感染、心肌梗塞和缺血性中风中，使用[68Ga]Ga-Pentixafor通过PET成像检测了CXCR4表达。未来，CXCR4成像可以在诊断和监测其他炎性疾病中具有明显作用。
在心脏病理学的背景中，心脏血管壁的炎性疾病部分由SDF-1/CXCR4轴的调控异常介导。在动脉粥样硬化的早期阶段，SDF-1/CXCR4轴将内皮祖细胞向外周血管损伤位点招募，借此引起斑块形成，尽管对抗动脉粥样硬化影响存在一些证据。动脉粥样硬化斑块的特征在于缺氧的存在，其己显示上调CXCR4的表达并影响细胞运输。最终，在动脉粥样硬化的兔模型中，[68Ga]Ga-Pentixafor能够通过PET使动脉粥样硬化斑块显象。在相同研究中，使用[68Ga]Ga-Pentixafor在具有动脉粥样硬化史的患者中识别了动脉粥样硬化斑块。照此，靶向CXCR4的PET诊断试剂作为诊断动脉粥样硬化和获得有关动脉粥样硬化的预后信息的替代方法是可行的。
在一些实施方式中，以CXCR4的表达为特征的疾病或病况是白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些实施方式中，以CXCR4的表达为特征的疾病或病况是血液学恶性肿瘤。在一些实施方式中，以CXCR4的表达为特征的疾病或病况是炎性疾病。
在一些实施方式中，以CXCR4的表达为特征的疾病或病况是以CXCR4的过表达或者CXCR4的异常表达为特征的疾病或病况。
在一些实施方式中，表达CXCR4的癌症是恶性血液病。在一些实施方式中，表达CXCR4的癌症是白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
在某些实施方式中，化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物与放射性同位素缀合以用于对表达CXCR4的组织正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)成像，或者用于对炎性病况或疾病(例如，类风湿性关节炎或心血管疾病)成像，其中所述化合物与正电子发射体或γ发射体的放射性同位素缀合。无限制地，所述正电子或γ射线放射性同位素可以是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、110mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、18F、131I、123I、124I或72As。
当放射性同位素(例如，X)是诊断放射性同位素时，公开了所述化合物的某些实施方式用于制备用于成像的放射性标记的示踪剂的用途。还公开了对受试者中表达CXCR4的组织或炎性病况或疾病成像的方法，其中所述方法包括：向所述受试者施用组合物，所述组合物包含所述化合物的某些实施方式和药物可用的赋形剂；并且例如，使用正电子发射断层成象术(PET)对所述受试者成像。当所述组织是患病组织(例如，表达CXCR4的癌症)时，则可以选择靶向CXCR4的治疗来治疗所述受试者。因此，公开了本发明的某些化合物在对受试者中表达CXCR4的癌症成像中的用途，其中RX包含诊断或成像放射性同位素或与之复合。在一些实施方式中，所述受试者是人。
考虑到CXCR4在癌症中的广泛表达，急需开发靶向CXCR4的治疗剂。尽管已在小鼠中的肿瘤模型中证实了CXCR4抑制剂的效力，但是在治疗肿瘤和防止转移两者中，极少药物试剂已在临床试验中证实效力。Plerixafor，也称为AMD3100，最初开发用于HIV治疗，它是迄今为止唯一受到FDA批准的CXCR4拮抗剂。将AMD3100施用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者以将造血干细胞动员至周围血液以用于采集和自体同源移植，而不是作为直接治疗的方法。治疗表达CXCR4的癌症的临床需要仍未满足，这些癌症中的多种耐受目前可用的标准护理。
CXCR4阳性癌症可以对腔内放射疗法敏感。在本发明申请中，用放射性同位素，通常β-或α-离子发射体放射性标记靶向CXCR4的肽以将高局部剂量的辐射递送至病变。这些放射性发射通常造成DNA破坏，借此诱导细胞死亡。这种疗法方法已用于肿瘤学，其中生长抑素受体(用于神经内分泌瘤)和前列腺-特异性膜抗原(用于转移性去势治疗-耐受的前列腺癌)是两个实例。不同于外束放射疗法，这种全身治疗即使在转移性环境中也可以是有效的。治疗放射性同位素包括，但不局限于177Lu、90Y、225Ac和64Cu。
相对于心脏病理学，对通过[90Y]Y-或[177Lu]Lu-Pentixather的腔内放射疗法的小型回顾性研究证实在具有先前识别的动脉粥样硬化斑块的患者中CXCR4表达和活性消退。因此，放射性核素疗法可以为炎性疾病，如动脉粥样硬化提供新型疗法途径。
在某些实施方式中，化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物与用于疗法(例如，癌症疗法)的放射性同位素缀合。这包括放射性同位素，如165Er、212Bi、211At、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu(β-发射体，t2/1＝6.65d)、111In、213Bi、203Pb、212Pb、47Sc、90Y(β-发射体，t2/1＝2.66d)、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、224Ra、225Ac(α-发射体，t2/1＝9.95d)、227Th、223Ra、77As、131I、64Cu或67Cu。
当放射性同位素(例如，X)是治疗放射性同位素时，公开了所述化合物(或其药物组合物)的某些实施方式用于治疗受试者中以CXCR4的表达为特征的疾病或病况的用途。因此，提供了所述化合物在制备用于治疗受试者中以CXCR4的表达为特征的疾病或病况的药剂中的用途。还提供了治疗受试者中以CXCR4的表达为特征的疾病或病况的方法，其中所述方法包括：向所述受试者施用包含化学式A、A-I、A-II、B或C的化合物，或其盐或溶剂化物和药物可用的赋形剂的组合物。例如，但无限制地，所述疾病可以是表达CXCR4的癌症(例如，非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肾上腺皮质癌症、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌)。因此，公开了本发明的某些化合物在治疗受试者中表达CXCR4的痛症中的用途，其中RX包含治疗放射性同位素或与之复合。在一些实施方式中，所述受试者是人。
本文所提供的化合物引入了肽，其可以通过本领域建立的任何多种方法合成。这包括(但不限于)使用9-芴甲氧羰基(Fmoc)和/或叔丁氧羰基(Boc)化学和/或其他合成方法的液相和固相肽合成。
固相肽合成方法和技术是本领域良好建立的。例如，可以通过每次一个顺序引入所关心的氨基酸残基合成肽。在这些方法中，通常通过将所关心的肽的C末端氨基酸连接至适合的树脂起始肽合成。在此之前，通过适合的保护基保护氨基酸的反应性侧链和α氨基不被反应，从而仅允许α羧基与固体载体上的官能团，如胺基、羟基或卤代烷基反应。在C末端氨基酸与载体偶联后，选择性除去氨基酸的侧链和/或α氨基上的保护基，从而允许下一个所关心的氨基酸偶联。重复该过程直至完全合成所期望的肽，此时肽可以脱保护并从载体切下，并纯化。用于固相肽合成的仪器的非限制性实例是Aapptec Endeavor 90肽合成仪。
为了允许偶联其他氨基酸，可以从固体载体上的氨基酸移除Fmoc保护基，例如，在弱碱性条件下，如哌啶(20-50％v/v)在DMF中的溶液。还必需激活要添加的氨基酸以用于偶联(例如，在α羧酸酯)。激活剂的非限制性实例无限制地包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(7-氮杂-1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧-三(吡咯烷并)磷六氟磷酸盐(PyBOP)。通过使用三唑，如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)使外消旋作用最小化。可以在适合的碱，如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA/DIEA)等的情况下进行偶联。对于长肽或如果期望，可以使用肽合成和连接。
除了形成典型肽键以延伸肽外，可以通过连接至侧链官能团(例如，羧基或氨基)以支链方式延伸肽：侧链至侧链；或者侧链至主链氨基或羧酸酯中的任一种。可以通过任何已知的方法实施与氨基酸侧链的偶联，并且偶联可以在树脂上(on-resin)或离开树脂(off-resin)进行。非限制性实例包括：在含有羧基的氨基酸侧链(例如，Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、Aad等)和含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Om、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)或者肽N-末端之间形成酰胺；在含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Om、D-Om、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)和含有羧基的氨基酸侧链(例如，Asp、D-Asp、Glu、D-Glu等)或者肽C-末端之间形成酰胺；和经由点击化学在含有叠氮基的氨基酸侧链(例如，Lys(N3)、D-Lys(N3)等)和炔烃基(例如，Pra、D-Pra等)之间形成1，2，3-三唑。必须在酰胺键形成之前选择性除去适当官能团上的保护基，而经由点击反应在炔烃和叠氮基之间形成1，2，3-三唑的反应不需要选择性脱保护。可选择性除去的保护基的非限制性实例包括2-苯基异丙酯(O-2-PhiPr)(例如，在Asp/Glu上)以及4-甲基三苯甲基(Mtt)、烯丙基氧羰基(alloc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己-1-基)乙基(Dde)和1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己-1-基)-3-甲基丁基(ivDde)(例如，在Lys/Om/Dab/Dap上)。可以在弱酸条件(如2.5％三氟乙酸(TFA)在DCM中的溶液)下对O-2-PhiPr和Mtt保护基选择性脱保护。可以使用四(三苯基膦)钯(0)和苯硅烷在DCM中的溶液对Alloc保护基选择性脱保护。可以使用2-5％的肼在DMF中的溶液对Dde和ivDde保护基选择性脱保护。然后，可以(例如)通过使用以上所描述的偶联反应条件偶联Asp/Glu(L-或D-形式)和Lys/Orn/Dab/Dap(L-或D-形式)的脱保护侧链。
可以使用以上所讨论的技术(在实施例中描述了示例性反应条件)，通过将肽N-末端连接至侧链羧酸酯(在肽中的残基7)使化学式A、A-I和A-II化合物环化。可以使用环内氨基羧乙基硫色氨酸装订反应或者异吲哚装订反应，称为FIICk21使化学式B化合物环化以连接肽中的残基1和7的侧链(实施例中描述了示例性反应条件)；所产生的异吲哚具有固有荧光性质成像。类似地，可以在肽中的残基1处使用硫代乳酸氨基酸使化学式C化合物环化，例如，如以下方案所示：
肽主链酰胺可以N-甲基化(即α氨基甲基化)。这可以通过在肽合成期间直接使用Fmoc-N-甲基化氨基酸实现。作为另外一种选择，可以在Mitsunobu条件下实施N-甲基化。首先，使用4-硝基苯磺酰氯(Ns-Cl)和2，4，6-三甲基吡啶(collidine)在NMP中的溶液保护游离伯胺基团。然后，可以在存在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和甲醇的情况下实现N-甲基化。随后，使用巯基乙醇和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在NMP中的溶液进行N-脱保护。对于保护的氨基酸与N-甲基化α氨基的偶联，可以使用HATU、HOAt和DIEA。
可以在固相或在溶液相中实现硫醚(-S-)键(例如，对于L1)的形成。例如，可以在适当溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺等)中，在存在碱(如N，N-二异丙基乙胺等)的情况下，通过含硫醇化合物(如半胱氨酸侧链上的硫醇基团)和卤代烷(如3-(Fmoc-氨基)丙基溴等)之间的偶联实现硫醚(-S-)键的形成。如果在溶液相中进行反应，则所使用的反应物优选地处于相等的摩尔比(1比1)，并且可以通过快速柱色谱或高效液相色谱(HPLC)纯化所期望的产物。如果在固相上进行反应，这意味着一个反应物已连接至固相，则其他反应物通常过量使用(≥3当量的连接至固相的反应物)。例如，反应后，可以通过使用混合溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷顺序清洗固相(树脂)来除去过量未反应的反应物和试剂。
可以简单地通过用含马来酰亚胺的化合物替换卤代烷，使用以上对于硫醚(-S-)键形成所描述的条件，在硫醇基团和马来酰亚胺基团之间进行键(例如，对于L1)的形成。类似地，可以在固相或溶液相中进行该反应。如果在溶液相中进行反应，则所使用的反应物优选地处于相等的摩尔比(1比1)，并且可以通过快速柱色谱或高效液相色谱(HPLC)纯化所期望的产物。如果在固相上进行反应，这意味着一个反应物己连接至固相，则其他反应物通常过量使用(≥3当量的连接至固相的反应物)。例如，反应后，可以通过使用混合溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷顺序清洗固相(树脂)来除去过量未反应的反应物和试剂。
可以将非肽部分(例如，放射性标记基团、结合白蛋白的基团和/或接头)偶联至肽N-末端，而将所述肽连接至所述固体载体。当所述非肽部分包含激活的羧酸酯(并且如有必要，保护基团)，从而可以在树脂上进行偶联时，这是容易的。例如，但是无限制地，可以在存在N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)的情况下激活双官能螯合剂，如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)三(叔丁酯)以用于和肽的偶联。作为另外一种选择，可以在液相或固相条件下，经由铜-催化的点击反应将非肽部分引入化合物。铜-催化的点击反应在本领域中是良好建立的。例如，首先通过NHS和DCC激活2-叠氮基乙酸并偶联至肽。然后，在存在Cu2+和抗坏血酸钠的情况下，在水和有机溶剂，如乙腈(ACN)和DMF等中，含炔烃非肽部分可以点击至含叠氮化物的肽。还可以将非肽部分加入溶液相，这是常规进行的。
螯合剂的合成是熟知的，并且多种螯合剂是可商购的(例如，来自Sigma-AldrichTM/Milipore SigmaTM等)。将放射金属缀合至螯合剂的规程也是熟知的(例如，参见以下实施例1)。可以按照先前报道的程序实现硅-氟-受体部分的合成(例如，Bernard-Gauthier等人Biomed Res Int.2014 2014：454503；Kostikov等人Nature Protocols20127：1956-1963；Kostikov等人.Bioconjug Chem.2012 18：23：106-114；以上每篇文献以其全部作为参考并入)。放射性同位素-取代的芳基的合成或获得是同样容易的。
可以按照先前报道的程序实现化合物上R13R14BF3组分的合成(例如：Liu等人，Angew Chem Iht Ed 2014 53：11876-11880；Liu等人，J Nucl Med 2015 55：1499-1505；Liu等人.Nat Protoc 2015 10：1423-1432；Kuo等人，JNucl Med 2019 60：1160-1166；以上每篇文献以其全部作为参考并入)。通常，可以经由点击化学，通过在含BF3的叠氮基(或炔基)基团与接头上的炔基(或叠氮基)基团之间形成1，2，3-三唑环，或者通过在含BF3的羧酸酯和接头上的氨基之间形成酰胺键，将含BF3的基序偶联至接头。为了制备含BF3的叠氮化物、炔烃或羧酸酯，首先制备含硼酸酯的叠氮化物、炔烃或羧酸酯，然后在HCl、DMF和KHF2的混合物中，将硼酸酯转化为BF3。对于烷基BF3，可以通过将含硼酸酯的卤代烷(如碘甲基硼酸频哪醇酯)与含胺的叠氮化物、炔烃或羧酸酯(如N，N-二甲基炔丙胺)偶联制备含硼酸酯的叠氮化物、炔烃或羧酸酯。对于芳基BF3，可以使用芳基卤(碘或溴化物)和双(哌啶甲酸)二硼，经由铃木偶联反应制备硼酸酯。
可以按照先前发表的程序，实现经由18F-19F同位素交换反应，含BF3的化合物的18F-氟化(Liu等人，Nat Protoc 2015 10：1423-1432，该文献以其全部作为参考并入)。通常，将～100nmol的含BF3的化合物溶于15μl哒嗪-HCl缓冲液(pH＝2.0-2.5，1M)、15μl DMF和1μl 7.5mM KHF2水溶液的混合物中。将18F-氟化物溶液(在盐水中，60μl)加入至反应混合物，并将所得溶液在80℃加热20min。在反应结束时，可以通过固相萃取或者使用水和乙腈的混合物作为流动相通过反相高效液相色谱法(HPLC)纯化所期望的产物。
当已在固体载体上完全合成肽时，可以使用适合的试剂，如TFA、三异丙基硅烷(TIS)和水从固体载体切割所期望的肽。同时除去侧链保护基，如Boc、五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、三苯甲基(Trt)和叔丁基(tBu)(即脱保护)。可以通过添加冷乙醚，然后离心，从溶液沉淀和收集粗肽。可以通过标准分离技术，如基于所述肽的尺寸、电荷和极性的高效液相色谱法(HPLC)进行肽的纯化和表征。可以通过质谱或其他类似方法确认纯化的肽的特性。
在以下实施例中将对于具体化合物的合成和评价进一步说明本发明。
实施例
化学合成
试剂和溶剂购自商品化来源，并且除非另作说明，否则使用时未进一步纯化。在Liberty Blue自动微波肽合成仪(CEM Corporations)上合成肽。在1)配备有1200型四元泵、1200型UV吸光度检测器和Bioscan NaI闪烁探测器的Agilent 1260infinity系统，2)Agilent 1100HPLC系统或者3)配备有1260Infinity II型制备二元泵、1260Infinity型可变波长检测器(设置在220nm)和1290Infinity II制备开放床部分收集器的Agilent1260Infinity II制备系统上进行高效液相色谱法(HPLC)。用于合成的HPLC柱是半制备柱(Agilent Eclipse XDB-C18，5μm，9.4×250mm)或者购自Phenomenex的制备柱(Gemini，NX-C18，5μm，50×30mm)。使用具有ESI离子源的AB SCIEX 4000 QTRAP质谱仪系统或者Waters 2695分离模块和Waters-Micromass ZQ质谱仪系统进行质谱分析。
除非另有说明，否则使用微波加热，在90℃，使用4/8/4当量的Fmoc-AA-OH/DIC/Oxyma在DMF中偶联所有Fmoc-氨基酸4min。除非另有说明，否则在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除所有Fmoc基团1min。偶联两次表示激活的Fmoc氨基酸溶液的两个循环。在第一Fmoc-保护的氨基酸与树脂偶联后，用5％1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对树脂聚合物上的游离胺加帽。
使肽C-末端酰胺化。
在本文所使用的肽术语中，术语“环”是指化学式A中的环化，即通过第一氨基酸残基的N末端氨基和第七氨基酸残基的侧链羧基所形成的酰胺键。在本文所使用的肽术语中，术语“环(异吲哚)”和“环(氨基羧乙基硫色氨酸)”是指化学式B的环化，即使用FlICk或类似反应，通过连接第一和第七侧链氨基酸残基的侧链官能团所形成的异吲哚键或氨基羧乙基硫色氨酸键。
环[Phe-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(1)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Phe(4-NH(Boc))-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，1的保留时间为7.88min。ESI-MS：1 C62H91N15O9的理论[M+2H]2+为594.86；实验[M+2H]2+为595.12。
环[Phe-(4-NO2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(2)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Phe(4-NO2)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用18-38％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，2的保留时间为12.04min。ESI-MS：2C62H89N15O11的理论[M+2H]2+609.84；实验[M+2H]2+609.95。
环[Phe-hTyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(3)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-hTyr-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，3的保留时间为10.86min。ESI-MS：3 C63H92N14O10的理论[M+2H]2+602.36；实验[M+2H]2+602.12。
环[Phe-(3-I)Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(4)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-(3-l)Tyr-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，4的保留时间为14.66min。ESI-MS：4 C62H89IN14O10的理论[M+2H]2+ 658.30；实验[M+2H]2+ 658.40。
环[Phe-Tyr-Arg(Me)2(不对称)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(5)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Arg(Me)2(不对称)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，5的保留时间为11.55min。ESI-MS：5 C61H88N16O10的理论[M+2H]2+602.34；实验[M+2H]2+602.46。
环[Phe-Tyr-Lyys(iPr)-D-Arg-(2-Ant)Ala-Gly-D-Glu]-Lyys(iPr)(6)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-(2-Ant)Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，6的保留时间为11.22min。ESI-MS：6 C66H93N14O10的理论[M+3H]3+ 413.91；实验[M+3H]3+ 414.40。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(9-Ant)Ala-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(7)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-(9-Ant)Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，7的保留时间为10.70min。ESI-MS：7 C66H93N14O10的理论[M+3H]3+ 413.91；实验[M+3H]3+ 413.60。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(金刚烷基)Ala-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(8)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-(金刚烷基)Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，通过制备HPLC纯化粗肽。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(9)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，9的保留时间为10.74min。ESI-MS：9C63H93N14O10的理论[M+3H]3+ 401.91；实验[M+3H]3+ 401.40。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-His-D-Glu]-Lys(iPr)(10)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-His(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂，除了Fmoc-D-His(Trt)-OH，其在50℃偶联10min。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，10的保留时间为7.86min。ESI-MS：10 C66H95N16O10的理论[M+3H]3+ 423.91；实验[M+3H]3+ 424.01。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-His-D-Glu]-Lys(iPr)(11)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂，除了Fmoc-His(Trt)-OH，其在50℃偶联10min。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，11的保留时间为8.33min。ESI-MS：11 C66H95N16O10的理论[M+3H]3+423.91：实验[M+3H]3+423.70。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Phe-D-Glu]-Lys(iPr)(12)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Phe)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Na1-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，12的保留时间为14.45min。ESI-MS：12C69H97N14O10的理论[M+3H]3+ 427.25；实验[M+3H]3+ 427.39。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Leu-D-Glu]-Lys(iPr)(13)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Leu-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用17-37％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，13的保留时间为13.44min。ESI-MS：13C66H98N14O10的理论[M+3H]3+ 415.59；实验[M+3H]3+ 414.98。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Glu-D-Glu]-Lys(iPr)(14)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Glu(tBu)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用17-37％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，14的保留时间为8.71min。ESI-MS：14 C65H94N14O12的理论[M+3H]3+ 420.90；实验[M+3H]3+ 421.21。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Dab-D-Glu]-Lys(iPr)(15)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Dab(Boc)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，15的保留时间为11.0 min。ESI-MS：15C64H95N15O10的理论[M+3H]3+ 411.25；实验[M+3H]3+ 411.53。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Dap-D-Glu]-Lys(iPr)(16)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Dap(Boc)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，16的保留时间为11.3min。ESI-MS：16C63H93N15O10的理论[M+2H]2+ 609.86；实验[M+3H]3+ 610.10。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ser-D-Glu]-Lys(iPr)(17)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，17的保留时间为10.7min。ESI-MS：17 C63H93N14O11的理论[M+3H]3+ 407.24；实验[M+3H]3+ 406.52。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Gln-D-Glu]-Lys(iPr)(18)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Gln(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu，上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用17-37％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，18的保留时间为7.78min。ESI-MS：18 C65H96N15O10的理论[M+3H]3+ 420.91；实验[M+3H]3+ 420.35。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)(19)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Asn(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在CH2Cl2(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，19的保留时间为10.19min。ESI-MS：19 C64H94N15O11的理论[M+3H]3+ 416.24；实验[M+3H]3+ 415.75。
环[lNal-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(20)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-1-Nal-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去1Nal上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，20的保留时间为14.9min。ESI-MS：20C66H92N14O10的理论[M+2H]2+ 620.36；实验[M+2H]2+ 620.77。
环[Tyr-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(21)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Giu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Tyr上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，21的保留时间为15.1min。ESI-MS：21 C62H90N14O11的理论[M+2H]2+ 603.35；实验[M+2H]2+ 603.99。
环[Trp-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(22)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Trp(Boc)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Trp上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0-1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，22的保留时间为10.46min。ESI-MS：22 C62H90N14O11的理论[M+2H]2+ 614.85：实验[M+2H]2+ 615.17。
环(异吲哚）[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Cys]-Lys(iPr)(23)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。以0.05mmol规模，按照类似程序，将Fmoc-D-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将作为冻干粉末的线性粗肽(～0.5mg)在15mL falcon管中溶于80μL硼酸盐缓冲液(pH～9-9.5)并且添加20μL邻苯二甲醛在EtOH中的溶液(5×10-2M)。20分钟后，将0.5μL甲酸加入至反应混合物。使用半制备柱通过HPLC纯化粗肽。ESI-MS：23C68H91N14O9S的理论[M+H]+ 1279.7；实验[M+H]+ 1279.9。
环(异吲哚)[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)(24)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。以0.05mmol规模，按照类似程序，将Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将作为冻干粉末的线性粗肽(～0.5mg)在15mL falcon管中溶于80μL硼酸盐缓冲液(pH～9-9.5)并且添加20μL邻苯二甲醛在EtOH中的溶液(5×10-2M)。20分钟后，将0.5μL甲酸加入至反应混合物。ESI-MS：24C68H91N14O9S的理论[M+H]+ 1279.7；实验[M+H]+ 1279.9。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(羧基-m-碳硼烷)Dap-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(25)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、和Fmoc-Dap(Mtt)-OH依次偶联至肽基树脂。通过用DCM清洗3次，然后与2/1/97TFA/TIS/DCM培育5次，然后用DCM清洗3次，然后用DMF清洗3次来除去Mtt基团。使用3/3/6当量的m-碳硼烷-1-羧酸/HATU/DIEA在2mL DMF中的溶液，使用微波加热，在90℃，将m-碳硼烷-1-羧酸偶联至游离胺基10min。在Fmoc脱保护后，将Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用17-3％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，25的保留时间为14.35min。ESI-MS：25C55H94B10N15O11的理论[M+2H]2+ 624.41；实验[M+2H]2+ 625.50。
环[Lys(Ac)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(26)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，26的保留时间为8.1min。
环[Phe-D-Tyr-Lys(iPr)-DArg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(27)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，27的保留时间为14.04min。ESI-MS：27C63H91N14O10的理论[M+2H]2+ 601.85；实验[M+2H]2+ 602.01。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-DArg-(4-NH2)Phe-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(28)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-(4-NHBoc)Phe-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，28的保留时间为9.04min。ESI-MS：28 C59H91N15O10的理论[M+2H]2+ 584.85；实验[M+2H]2+ 585.36。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-DArg-hTyr-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(29)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-hTyr-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，29的保留时间为8.64min。ESI-MS：29C60H92N14O11的理论[M+2H]2+ 592.35；实验[M+2H]2+ 592.92。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-DArg-(COOH)Phe-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(30)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-p-carboxy-Phe(OtBu)-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，30的保留时间为10.31min。ESI-MS：30C60H90N14O12的理论[M+2H]2+ 599.34；实验[M+2H]2+599.85。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-DArg-甲腺氨酸-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(31)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-Thyronine-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，31的保留时间为10.31min。ESI-MS：31 C60H90N14O12的理论[M+2H]2+ 631.36；实验[M+2H]2+ 632.11。
环[Phe-Tyr-Arg(Me)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(32)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys[iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-GIu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Na1-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Arg(Me，Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，32的保留时间为12.55min。ESI-MS：32C61H88N16O10的理论[M+2H]2+ 602.35；实验[M+2H]2+602.98。
环[Lys(Ac)-Gln-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(33)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，33的保留时间为7.61min。ESI-MS：33C58H95N16O11的理论[M+2H]2+ 595.87；实验[M+2H]2+ 595.54。
环[Lys(Ac)-Glu-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(34)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至RinkAmideMBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Na-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基眯唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备型HPLC纯化粗肽。ESI-MS：34C58H94N 15O12的理论[M+2H]2+ 596.36；实验[M+2H]2+ 596.74。
环[Phe-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(35)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-NaI-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-4-NHBoc)Phe-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在CH2Cl2(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Na-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，35的保留时间为7.87min。ESI-MS：35C63H93N15O9的理论[M+2H]2+ 601.86；实验[M+2H]2+ 602.36。
环[Lys(Ac)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-Trp-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(36)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc.Trp(Boc).OH(偶联两次)、Fmoc-D-ATg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对术端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。ESI-MS：36C62H97N15O11的理论[M+2H]2+ 613.87；实验[M+2H]2+ 613.81。
环[Lys(D-Glu-Ac)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(37)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OA1l)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后偶联Fmoc-D-Glu(tBu)-OH并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，37的保留时间为9.76min。
环[Lys(Ac-D-Arg)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(38)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后偶联Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH，并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以25mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，38的保留时间为10.02min。ESI-MS：38C68H109N19O12的理论[M+2H]2+691.92；实验[M+2H]2+ 691.70。术语“Ac-D-Arg”是指N(α)-乙酰化且C-末端酰胺在位置1键合至Lys侧链的D-Arg。
环[Lys(Ac-D-Arg)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(39)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后偶联Fmoc-D-Ala-OH，并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用15-35％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，39的保留时间为8.46mmin。ESI-MS：39C65H102N16O12的理论[M+2H]2+649.39；实验[M+2H]2+ 649.98。
环[Lys(Ac-D-Phe)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(40)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-D-Phe-OH并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，40的保留时间为12.51min。ESI-MS：40C71H106N16O12的理论[M+2H]2+687.41；实验[M+2H]2+ 687.01。注意“Ac-D-Phe”是指N-乙酰化且C-末端酰胺在位置1处键合至Lys侧链的D-Phe。
环[Lys(CysAcid-CysAcid-CysAcid-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(41)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys上的N％Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，将Fmoc-CysAcid-OH连续偶联三次。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将冻干粉末溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向它添加5当量的GaCl3。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12.5-32.5％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，41的保留时间为9.33min。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Glu-Ac)(42)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-Glu(tBu)-OH。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在350C，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，42的保留时间为13.32min。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Ac)(43)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Aia-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对术端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用16-36％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，43的保留时间为13.69min。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2NaI-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Glu-Glu-Ac)(44)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-Glu(tBu)-OH的两种情况。然后，在室温下，使用0.1w/v的1-乙酰基咪唑在DMF中的溶液对末端胺乙酰化30分钟。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，44的保留时间为14.00min。
环[Phe-(4NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Glu-Glu-Glu-DOTA-Ga)(45)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-(4NHBoc)Phe-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-Glu(tBu)-OH的三种情况。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护,并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将冻干粉末溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向它添加5当量的GaCl3。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，45的保留时间为8.11min。ESI-MS：45C99H148GaN24O26的理论[M+2H]2+ 1079.51；实验[M+2H]2+ 1080.21。
环[Phe-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Glu-Glu-Glu-DOTA-Ga)(46)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmoI规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-(4-NHBoc)Phe-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在CH2Cl2(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并：使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-Glu(tBu)-OH的三种情况。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92-5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将冻干粉末溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向它添加20μL 0.2M GaCl3溶液。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，46的保留时间为10.91min。ESI-MS：46C10oH150GaN24O26的理论[M+2H]2+ 1086.52；实验[M+2H]2+ 1086.94。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Glu-Glu-Glu-DOTA-Ga)(47)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×1 0min，在90℃)。环化后，经由添加3mL2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-Glu(tBu)-OH的三种情况。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将冻干粉末溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向它添加5当量的GaCl3。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，47的保留时间为12.00min。ESI-MS：47C100H149GaN23O27的理论[M+2H]2+ 1087.01；实验[M+2H]2+ 1086.97。
环[Phe-hTyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(Glu-Glu-Glu-DOTA-Ga)(48)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-hTyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10 min，在90℃)。环化后，经由添加3mL2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-Glu(tBu)-OH的三种情况。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将冻干粉末溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向它添加5当量的GaCl3。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，48的保留时间为12.55min。
环(氨基羧乙基硫色氨酸)[Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Cys]-Lys(iPr)(49)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH依次偶联至肽基树脂。然后，使用10/10/20当量，将树脂混悬在Fmoc-Hpi-OH、HCTU和NMM的溶液中。然后，将树脂在TFA中再混悬，用N2轻轻搅动90min。然后，收集TFA并加入是够的TIS和H2O以制备最终溶液95∶2.5∶2.5TFA/TIS/H2O，并使反应进行另外30分钟。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。在使其在空气中干燥后，将沉淀的肽溶于0.1％甲酸H2O/MeCN并通过制备HPLC纯化。
环(异吲哚Na-S)[Lys(Cys(Acid)-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-Cys]-Lys(iPr)(50)
使用来自CEM的Liberty Blue自动微波肽合成仪合成直链肽。在0.25mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，并用DMF清洗(3mL×3)。在1mmol规模，使用OxymaPure在DMF(1M)和DIC在DMF(1M)中的溶液，在90℃，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂4min。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在脱保护后，用DMF(3mL)清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH依次偶联至肽基树脂。在标准Fmoc-脱保护后，在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液，偶联Boc-Lys(Fmoc)-OH 4min。在除去Fmoc基团后，将Fmoc-Cys(Acid)-OH偶联至侧链胺，然后在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液(2mL)偶联DOTA(tBu)3。对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIPS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤掉树脂后，通过将粗溶液滴加至冷二乙醚(切割溶液的10×体积)沉淀粗肽。用二乙醚清洗粗肽两次，涡旋并离心。将清洗的粗肽小粒重新溶于30％ACN在H2O(0.1％TFA)中的溶液并冻干。将粗肽(～2μmol，冻干，在15mL falcon管中)溶于HEPES(2M，pH＝5，560μL)和Ga(NO2)3在1M HCl(0.0282M，400μL)中的溶液中。将溶液转移到闪烁管并在商品化食品微波炉中以20％功率加热1min。将NaOH(水溶液)(5M)加入至所述溶液直至pH～8。然后，添加邻苯二甲醛在EtOH中的溶液(0.05M，60μL)。将溶液涡旋并使其在室温下反应15分钟。然后，用甲酸将反应混合物调节至pH～3-4，然后在0至7.5min，用5-35％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液，然后在7.5至8.0min，用35-100％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液洗脱，使用制备型HPLC直接纯化。保留时间为27.0min。ESI-MS：50C85H123GaN20O20S2的理论[M+2H]2+ 939.9；实验[M+2H]2+ 940.6。
环(Me-异吲哚Na-S)[Lys(Cys(Acid)-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-Cys]-Lys(iPr)(51)
使用来自CEM的Liberty Blue自动微波肽合成仪合成直链肽。在0.25mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-RinkAmideMBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，并用DMF清洗(3mL×3)。在1mmol规模，使用OxymaPure在DMF(1M)和DIC在DMF(1M)中的溶液，在90℃，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至RinkAmide MBHA树脂4min。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在脱保护后，用DMF(3mL)清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH依次偶联至肽基树脂。在标准Fmoc-脱保护后，在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液，偶联Boc-Lys(Fmoc)-OH 4min。在除去Fmoc基团后，将Fmoc-Cys(Acid)-OH偶联至侧链胺，然后在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液(2mL)偶联DOTA(tBu)3。对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIPS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤掉树脂后，通过将粗溶液滴加至冷二乙醚(切割溶液的10×体积)沉淀粗肽。用二乙醚清洗粗肽两次，涡旋并离心。将清洗的粗肽小粒重新溶于30％ACN在H2O(0.1％TFA)中的溶液并冻干。将粗肽(～2μmol，冻干，在15mL falcon管中)溶于HEPES(2M，pH＝5，560μL)和Ga(NO2)3在1M HCl(0.0282M，400μL)中的溶液中。将溶液转移到闪烁管并在商品化食品微波炉中以20％功率加热1min。将NaOH水溶液(5M)加入至所述溶液直至pH～8。然后，添加Me-邻苯二甲醛在EtOH中的溶液(0.05M，60μL)。将溶液涡旋并使其在室温下反应15分钟。然后，用甲酸将反应混合物调节至pH～3-4，然后在0至7.5min，用5-35％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液，然后在7.5至8.0min，用35-100％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液洗脱，使用制备型HPLC直接纯化。保留时间为25.9min。ESI-MS：51 C86H125GaN20O20S2的理论[M+2H]2+ 946.9：实验[M+2H]2+ 947.4。
环(NO2-异吲哚Na-S)[Lys(Cys(Acid)-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-Cys]-Lys(iPr)(52)
使用来自CEM的Liberty Blue自动微波肽合成仪合成直链肽。在0.25mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，并用DMF清洗(3mL×3)。在1mmol规模，使用OxymaPure在DMF(1M)和DIC在DMF(1M)中的溶液，在90℃，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂4min。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在脱保护后，用DMF(3mL)清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH依次偶联至肽基树脂。在标准Fmoc-脱保护后，在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液，偶联Boc-Lys(Fmoc)-OH 4min。在除去Fmoc基团后，将Fmoc-Cys(Acid)-OH偶联至侧链胺，然后在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液(2mL)偶联DOTA(tBu)3。对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIPS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤掉树脂后，通过将粗溶液滴加至冷二乙醚(切割溶液的10×体积)沉淀粗肽。用二乙醚清洗粗肽两次，涡旋并离心。将清洗的粗肽小粒重新溶于30％ACN在H2O(0.1％TFA)中的溶液并冻干。将粗肽(～2μmol，冻干，在15mL falcon管中)溶于HEPES(2M，pH＝9，400μL)，向其中添加3-硝基-邻苯二甲醛在EtOH中的溶液(0.05M，80μL)。使溶液反应过夜。然后，用1M HCl(水)使反应混合物酸化至pH～4，添加Ga(NO2)3在1M HCl(0.0282M，300μL)中的溶液(pH～3)，然后转移至闪烁管并以20％功率在商品化食品微波炉中加热1min。然后，在0至7.5min，用5-35％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液，然后在7.5至8.0min，用35-100％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液洗脱，使用制备型HPLC直接纯化反应混合物。保留时间为27.2min。ESI-MS：52C85H122GaN21O22S2的理论[M+2H]2+ 962.4；实验[M+2H]2+963.1。
环(NO2-异吲哚Na-S)[Lys(Cys(Acid)-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-hCys]-Lys(iPr)(53)
使用来自CEM的Liberty Blue自动微波肽合成仪合成直链肽。在0.25mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，并用DMF清洗(3mL×3)。在1mmol规模，使用OxymaPure在DMF(1M)和DIC在DMF(1M)中的溶液，在90℃，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂4min。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在脱保护后，用DMF(3mL)清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-hCys(Trt)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH依次偶联至肽基树脂。在标准Fmoc-脱保护后，在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液，偶联Boc-Lys(Fmoc)-OH 4min。在除去Fmoc基团后，将Fmoc-Cys(Acid)-OH偶联至侧链胺，然后在75℃，使用4/4/8当量的HATU/HOAt/DIPEA在DMF中的溶液(2mL)偶联DOTA(tBu)3。对肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIPS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下肽。过滤掉树脂后，通过将粗溶液滴加至冷二乙醚(切割溶液的10×体积)沉淀粗肽。用二乙醚清洗粗肽两次，涡旋并离心。将清洗的粗肽小粒重新溶于30％ACN在H2O(0.1％TFA)中的溶液并冻干。将粗肽(～2μmol，冻干，在15mLfalcon管中)溶于HEPES(2M，pH＝9，400μL)，向其中添加3-硝基-邻苯二甲醛在EtOH中的溶液(0.05M，80μL)。使溶液反应过夜。然后，用1M HCl(水)使反应混合物酸化至pH～4，添加Ga(NO2)3在1M HCl(0.0282M，300μL)中的溶液(pH～3)，然后转移至闪烁管并以20％功率在商品化食品微波炉中加热1min。然后，在0至7.5min，用5-35％乙腈(0.1％FA)在H2O(0-1％FA)中的溶液，然后在7-5至8.0min，用35-100％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液洗脱，使用制备型HPLC直接纯化反应混合物。保留时间为27.6min。ESI-MS：53C86H124GaN21O22S2的理论[M+2H]2+ 969.4；实验[M+2H]2+969.8。
环[Lys(CysAcid2-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(BL33)(55)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mLDMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在CH2Cl2(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。在两种情况下，偶联Fmoc-磺基丙氨酸-OH(偶联两次)，并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将冻干粉未溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向它添加20μL 0.2M GaCl3溶液。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用14-34％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，Ga-BL33的保留时间为7.71min。ESI-MS：Ga-BL33 C82H129GaN21O25S2的理论[M+2H]2+ 970.40；实验[M+2H]2+ 970.97。
环[ys(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(BL34)(56)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，将Fmoc-CysAcid-OH偶联(偶联两次)至末端胺并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL34的保留时间为9.19min。ESI-MS：BL34C79H123N20O21S的理论[M+2H]2+ 861.46；实验[M+2H]2+ 861.98。
环[Lys(CysAcid-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(Ga-BL34)(57)的合成
将1.1mg BL34(0.59μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(14.7μl，0.2M，2.93μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL34的保留时间为9.64min并且产生了0.79mg的Ga-BL34(71％的得率)。ESI-MS：Ga-BL34 C79H124GaN20O21S的理论[M+2H]2+ 894.91；实验[M+2H]2+ 891.33。
环[Lys(CysAcid-DOTA-Lu)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(Lu-BL34)(58)的合成
将1.2mg BL34(0.70μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的LuCl3(17.4μL，0.2M，3.48μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Lu-BL34的保留时间为9.71min。ESI-MS：Lu-BL34 C79H123LuN20O21S的理论[M+2H]2+ 947.41；实验[M+2H]2+ 947.91。
环[Lys(CysAcid-DOTA)-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(BL36)(59)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-(4-NHBoc)Phe-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在CH2Cl2(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将粗材料溶于水、冷冻并冻干过夜。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL36的保留时间为7.55min。ESI-MS：BL36 C78H125N21O20S的理论[M+2H]2+ 853.96；实验[M+2H]2+ 853.34。
环[Lys(CysAcid-DOTA)-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)(Ga-BL36)(60)的合成
将1.5mg BL36(0.87μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(21.8μL，0.2M，4.35μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用10-30％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL36的保留时间为8.85min并且产生了1.21mg的Ga-BL36(77％的得率)。ESI-MS：Ga-BL36 C78H123GaN21O20S的理论[M+2H]2+ 887.41；实验[M+2H]2+ 887.12。
环[Lys(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)(BL37)(61)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Asn(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在CH2Cl2(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。将粗材料溶于水、冷冻并冻干过夜。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL37的保留时间为8.70min。ESI-MS：BL37 C80H127N21O22S的理论[M+2H]2+ 882.96；实验[M+2H]2+ 882.12。
环[Lys(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)(Ga-BL37)(62)的合成
将1.1mg BL37(0.62μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(15.6μL，0.2M，3.1μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL37的保留时间为7.11min并且产生了0.91mg的Ga-BL37(80％的得率)。ESI-MS：Ga-BL37 C80H125GaN21O22S的理论[M+2H]2+ 916.41；实验[M+2H]2+ 916.32。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(CysAcid-DOTA)(BL38)(63)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Asn(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL38的保留时间为11.66min。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(CysAcid-DOTA)(Ga-BL38)(64)的合成
将1.2mgBL38(0.63μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(21.8μL，0.2M，4.35μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用10-30％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL38的保留时间为12.31min并且产生了0.9mg的Ga-BL38(74％的得率)。ESI-MS：Ga-BL38 C89H134GaN22O23S的理论[M+2H]2+ 989.95；实验[M+2H]2+ 989.32。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ash-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(CysAcid2-DOTA)(BL39)(65)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。以0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Asn(Trt)-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Phe上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，在两种情况下，偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL39的保留时间为12.18min。
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)-Lys(CysAcid2-DOTA-Ga)(Ga-BL39)(66)的合成
将1.4mg BL39(0.79μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(21.8μL，0.2M，4.35μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用10-30％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL36的保留时间为12.57min并且产生了1.2mg的Ga-BL39(86％的得率)。ESI-MS：Ga-BL39 C92H139GaN23O27S2的理论[M+2H]2+ 1065.44；实验[M+2H]2+1065.98。
环[Lys(CysAcid-氨基-N，N-二甲基-胺基甲基-三氟硼酸盐)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(PepBF3-BL40)(67)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)，并且除去Fmoc基团。将树脂置于离心柱中，并使用脱气并新蒸馏的DMF(10mL)膨胀30min。然后，排出溶液并用DCM漂洗。在0.025mmol规模，将(3-羧基-丙基)-N，N-二甲基铵乙基-三氟硼酸盐(32mg，149μmol)溶于DMF(5mL)，并转移到离心柱。将HBTU(54.5mg，144μmol)直接添加至珠溶液，然后添加DIPEA(52μL，609μmol)。使用管旋转器，将混合物混合4小时。排出溶液，并分别以10mL部分用DCM、DMF和DCM漂洗三次，然后用Et2O漂洗并真空干燥30分钟。将珠转移至falcon管并在500μL DCM中混悬，并与50μL TIPS、10μL H2O和搅拌棒一起添加。将KHF2(200mg)置于单独的falcon管。使用皮下注射针和1mL注射器将TFA(1mL)加入至KHF2的falcon管。然后，密封管并超声处理直至观察到所有固体完全溶解。在完全溶解后，将混合物加入至含有珠的falcon管。将混合物开盖搅拌1小时。然后，将混合物冷却，接着用H2O(1mL)在冰浴中稀释，随后缓慢加入过量NH4OH直至碱性。然后，将ACN添加至混合物并将溶液过滤到falcon管，低温浓缩以除去有机溶剂。将所得混合物进一步稀释至水中，冷冻并冻干以获得白色粉末。然后，将其与ACN一起研磨并离心，并以30mL/min的流速，在15min用8-18％的乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化。使用所述制备柱，PepBF3-BL40的保留时间为9.57min。ESI-MS：C70H115BF3N17O15S的理论[M+2H]2+ 765.9；实验[M+2H]2+ 766.3。
环[Lys(CysAcid-三唑-N，N-二甲基-胺基甲基-三氟硼酸盐)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(AMBF3-BL41)(68)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。然后，在50℃下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联2-叠氮基乙酸。对叠氮基-肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从树脂切下所述叠氮基-肽。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀所述叠氮基-肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，保留时间为10.98min。ESI-MS：所述叠氮基-肽C65H101N19O15S的理论[M+2H]2+ 709.87；实验[M+2H]2+710.58。收集含有纯叠氮基-肽的馏份并冻干并溶于1mL H2O。顺序添加5μL 1M CuSO4、5μL1M N-炔丙基-N,N-二甲基胺基甲基-三氟硼酸盐、500μL 0.1M NH4OH溶液和6μL 1M抗坏血酸钠，并加热至45℃直至反应混合物变澄清，并且基于HPLC，起始材料被消耗。使用制备柱，以30mL/min的流速，在15min中用10-20％乙腈(0.1％FA)在H2O(0.1％FA)中的溶液洗脱，通过HPLC再次纯化反应混合物。保留时间为6.22min。ESI-MS：AMBF3-BL41 C71H112BF3N20O15S的理论[M+2H]2+ 792.42；实验[M+2H]2+ 792.62。
环[Lys(D-Arg-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(BL42)(69)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并：用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr[tBu)-OH和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys[ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)，并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL42的保留时间为10.08min。
环[Lys(D-Arg-DOTA-Ga)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(Ga-BL42)(70)的合成
将1.2mg BL42(0.69μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(17.4μL，0.2M，3.47μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用11-31％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL42的保留时间为10.18min并且产生了0.9mg的Ga-BL42(73％的得率)。ESI-MS：Ga-BL42 C82H131GaN23O18的理论[M+2H]2+ 897.5；实验[M+2H]2+ 897.3。
环[Lys(CysAcid-DOTA)-(3-I)Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(BL43)(71)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(3-I)-OH(偶联两次)和Fmoc-Lys(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10 min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL43的保留时间为11.63min。
环[Lys(CysAcid-DOTA-Ga)-(3-I)Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(Ga-BL43)(72)的合成
将0.8mg BL43(0.43μmol)溶于0.1NaOAc缓冲液(4.2pH)并向其添加5当量的GaCl3(10.8μL，0.2M，2.17μmol)。将溶液加热至80℃20分钟，并使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用13-33％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，直接通过制备HPLC纯化肽。使用所述制备柱，Ga-BL34的保留时间为10.98min并且产生了0.8mg的Ga-BL43(97％的得率)。ESI-MS：Ga-BL43 C79H123GaIN20O21S的理论[M+2H]2+ 957.9；实验[M+2H]2+ 957.8。
环[Orn(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(BL44)(73)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Orn(ivDde)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Lys(ivDde)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由添加3mL 2％N2H4在DMF中的溶液5分钟除去ivDde基团，进行5次循环。然后，偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL44的保留时间为9.24min。ESI-MS：C78H124N20O21S的理论[M+2H]2+ 854.45；实验[M+2H]2+ 854.98。
环[Dap(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)(BL45)(74)的合成
在0.1mmol规模，在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液对Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(CEM，0.56mmol/g)脱保护1min，两次，并用3mL DMF清洗5次。在0.02mmol规模，然后将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH缀合至Rink Amide MBHA树脂。在90℃，用20％v/v哌啶在DMF中的溶液移除Fmoc基团1min。在每次脱保护后，用3mL DMF清洗树脂三次。按照类似程序，将Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-D-Ala-OH(偶联两次)、Fmoc-2-Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(偶联两次)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Dap(Mtt)-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。使用Pd(PPh3)4(20mg)/苯基硅烷(300μL)在DCM(6mL)中的溶液除去D-Glu上的-O烯丙基保护基(2×6min，35℃)。然后，除去Dap(Mtt)上的Nα-Fmoc，并使用DIC/HOBt在DMF 中的溶液进行环化(3×10min，在90℃)。环化后，经由增添3mL 2/5/93TFA/TIS/DCM除去Mtt基团5分钟，循环5次。然后，偶联Fmoc-CysAcid-OH(偶联两次)并除去Fmoc基团。然后，在室温下，使用4/4/8当量，使用HATU和DIEA在DMF中的溶液偶联DOTA(tBu)3。将肽脱保护，并同时通过在35℃，用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理3h从所述树脂上切割。过滤后，真空除去TFA并通过添加冷二乙醚沉淀肽。使用制备柱，以30mL/min的流速，在20min用12-32％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的溶液洗脱，通过制备HPLC纯化粗肽。使用所述制备柱，BL45的保留时间为9.85min。ESI-MS：C76H120N20O21S的理论[M+2H]2+ 840.43；实验[M+2H]2+ 840.49。
细胞培养
Z138外套细胞淋巴瘤细胞系是Christian Steidl博士(BCCancer)赠送的。CHO：CXCR4细胞系是DavidMcDermott和Xiaoyuan Chen博士(国立卫生研究院)赠送的。在5％CO2气氛中，在37℃，在加湿培育箱中培养所述细胞系。用IMDM培养基(Life TechnologiesCorporations)培育Z138细胞并且用F12K培养基(Life Technologies Corporations)培育CHO：CXCR4细胞，两者均补充有10％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、1001.U./mL青霉素和100μg/mL链霉素(青霉素-链霉素溶液)。
竞争性结合测定
将CHO：CXCR4细胞以1×105个细胞/孔的密度接种到24-孔聚-d-赖氨酸涂覆的板(Corning BioCoat)中并与[125I]SDF-1α(0.01nM，PerkinElmer)和竞争性非放射性配体(1μM至0.1pM)培育。将细胞、放射性配体和竞争肽在27℃以适度振荡培育1h。培育期后，吸出上清液，随后用1mL冰冷的PBS清洗3次。用200μL胰蛋白酶收获细胞并在γ计数器上计数。在GraphPad Prism 7中对数据作图以确定IC50值(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA)。将值报告为平均值±标准偏差。化合物亚组的结果如表5。
放射性标记
68Ga-标记：用总计4mL 0.1M HCl从iThemba Labs发生器洗脱[68Ga]GaCl3。将洗脱的[68Ga]GaCl3溶液加入至2mL浓HCl。然后，将该放射性混合物添加至DGA树脂柱并用3mL 5MHCl清洗。然后，用空气干燥柱并用0.5mL水将[68Ga]GaCl3(0.10-0.50GBq)洗脱至含有未标记前体(25μg)在0.7mL HEPES缓冲液(2M，pH 5.3)中的溶液的小瓶中。以功率设置2，将反应混合物在微波炉(Danby；DMW7700WDB)中加热1min。通过半制备HPLC纯化混合物，并通过将未标记的标准品与1/12的放射性示踪剂共进样，经由分析型HPLC进行质量控制。放射化学得率(衰减-修正的)>50％且放射化学纯度＞95％。
177Lu-标记：
[177Lu]LuCl3购自ITM Isotopen Technologien Munchen AG。将[177Lu]LuCl3(0.1-3.0GBq)在0.04M HCl(10-300μL)中的溶液加入至未标记前体(25μg)在0.5mL NaOAc缓冲液(0.1M，pH 4.5)中的溶液。将反应混合物在100℃培育15min。通过半制备HPLC纯化混合物，并通过将未标记的标准品与1/12的放射性示踪剂共进样，经由分析型HPLC进行质量控制。放射化学得率(衰减-修正的)＞50％且放射化学纯度＞95％。
动物模型
根据加拿大动物管理委员会建立的指南，在由不列颠哥伦比亚大学动物伦理委员会批准的研究规程下实施动物实验。对于所有研究，使用雄性NOD.Cg-Rag1tm1MomIl2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)小鼠并对细胞注射100μL 1∶1的PBS/Matrigel比的溶液。对于临床前成像和生物分布研究，将5×106个Z138细胞皮下接种到左侧腹或右侧腹，并使肿瘤生长至200-300mm3的尺寸。对于放射性核素疗法研究，将4×106个Z138细胞(p.n.5-10)皮下接种至左侧腹并生长19天。
PET/CT成像
在Siemens Inveon microPET/CT上进行PET和CT扫描。用异氟烷(2-2.5％异氟烷在2L/min O2中)使具有-肿瘤的小鼠短暂镇静以用于i.v.注射4-7MBq[68Ga]Ga-BL34。在吸收期(50或110分钟)期间，使动物自由行动，然后使其镇静并扫描。对于衰减修正和解剖学定位获得CT扫描(80kV；500μA；3个床位置；34％重叠；220°连续转动)，然后以1或2h p.i.放射性示踪剂进行10min PET采集。以列表模式采集PET数据，使用三维有序子集最大期望值法(2次迭代)重建，然后通过CT-基衰减修正进行快速最大先验算法(fast maximum apriori algorithm)(18次迭代)。使用Inveon Research Workplace软件(SiemensHealthineers)分析图像。图1显示了化合物BL34的结果。
SPECT/CT成像
首先，以60kV和615μA进行CT扫描。使用配备有超高灵敏度big mouse(2mm针孔尺寸)准直器的U-SPECT II扫描仪(MILabs)，经由以列表模式采集的60min静态发射扫描进行SPECT扫描。以20％窗口宽度，在3个能窗上，经由U-SPECT II软件重建成像数据集。光峰窗集中在208keV，其下和上散射窗分别位于187.2和228.8keV。使用有序子集最大期望值算法(4次迭代，32个子集)和1 mm处理后高斯滤波器(依赖准直器的校准因子＝10012.659)重建图像。将图像在PMOD(PMOD Technologies)中对注射时间衰减修正，然后转化为DICOM以用于在Inveon Research Workplace软件(Siemens Medical Solutions US)中定性显象。
生物分布研究
在仅对于注射的短暂异氟烷镇静(2-2.5％异氟烷在2L/min O2中)下，用0.8-3.0MBq的放射性示踪剂静脉内注射小鼠，然后使其在它们的笼中自由活动，并在所选时间点安乐死。另外的小鼠组在放射性示踪剂注射前15min i.p.接受7.5μg(0.25-0.3mg/kg)LY2510924作为阻断对照，并在p.i.1h安乐死。
放射性配体疗法研究
当Z138异种移植生长至体积500±180mm3，将小鼠随机分成两组(n＝8只每组)。将Z138异种移植小鼠短暂镇静(2-2.5％异氟烷在2L/min O2中)并注射[177Lu]Lu-BL34或PBS(100μL)。每隔一天对两处理组纵向监测肿瘤体积、体重和行为直至60天或者直至小鼠达到体积终点(>1500mm3)、体重减轻(>15％)或不适行为迹象(例如，嗜睡、食欲不振)。使用Biopticon Imager 2测量肿瘤。
表5.所选的肽对CXCR4的结合亲和力
表6.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL34在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受7.5μg LY2510924(i.p.)注射。
表8.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL36在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。
表9.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL37在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受7.5μg LY2510924(i.p.)注射。
表10.在所选时间点，[18F]BL40在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受7.5μg LY2510924(i.p.)注射。
表11.在所选时间点，[18F]BL41在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受7.5μg LY2510924(i.p.)注射。
表12.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL42在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。
表13.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL43在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。
表14.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL44在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。
表15.在所选时间点，[68Ga]Ga-BL45在具有-Z138肿瘤的小鼠中的生物分布数据(％ID/g)。
编号的实施方式
1.化学式A的化合物或者化学式A的盐或溶剂化物：
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在，或是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，其中所述苯基任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述苯基任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH或-SR2c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中-(CH2)2-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替换，其中R5b是：
任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，且独立地任选地被下列之一或组合取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；
其中每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
任一个R6a不存在，或是甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-(CH2)1-3-OH、-C≡C-(CH2)1-3-SH、-C≡C-(CH2)1-3-NH2、-C≡C-(CH2)1-3-COOH、-C≡C-(CH2)1-3-CONH、-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c、-CH＝＝＝＝CH-(CH2)1-3-OH、-CH＝CH-(CH2)1-3-SH、-CH＝CH-(CH2)1-3-NH2、-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH、-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH、-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中R6c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
或-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
RA7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换：
R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1，其中：
R9b是-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-CH2-NHC(S)-、-C(S)NH-、-CH2-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-CH2-NHC(S)NH-、-CH2-NHC(O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-NH-、-CH2-S(O)-NH-、-CH2-Se-、-CH2-Se(O)-、-CH2-Se(O)2-、-CH2-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-CH2-OP(O)(O-)O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；且
R9c是氢或直链、支链和/或环状C1-C20烷基、烯基或炔基，其中C2-C20中的0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RA1a是：
直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；或
RA1bRA1c，其中RA1b是直链C1-C3亚烷基，其中C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RA1c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORA1d、氨基、-NHRA1d和/或N(RA1d)2，其中每个RA1d独立地为C1-C3直链或支链烷基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RA1a是RA1eRA1f，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX是白蛋白结合剂、治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化；
但条件是化学式A不包括以下组合：
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2Nal残基；且
R6a不存在。
2.根据实施方式1所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
3.根据实施方式1或2所述的化合物，其中RA10不存在。
4.根据实施方式3所述的化合物，其中RA1a是直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其任选地被选自下列的单一取代基取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。
5.根据实施方式3所述的化合物，其中RA13是被选自下列的单一取代基任选地取代的直链C1-C5烷基：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。
6.根据实施方式3所述的化合物，其中RA1a是支链C1-C10烷基、烯基或炔基。
7.根据实施方式3所述的化合物，其中RA1a是支链C1-C10烷基。
8.根据实施方式3所述的化合物，其中RA1a是RA1bRA1c。
9.根据实施方式8所述的化合物，其中RA1b是直链C1-C3亚烷基。
10.根据实施方式8或9所述的化合物，其中RA1c是5或6元芳环，其中0-4个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-4个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素。
11.根据实施方式8或9所述的化合物，其中RA1c是稠合双环或稠合三环芳基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且任选地独立地被选自下列的0-6个基团取代：卤素、-OH、-ORA1d、氨基、-NHRA1d和/或N(RA1d)2。
12.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Phe残基。
13.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成1-Nal残基。
14.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成2-Nal残基。
15.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Tyr残基。
16.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Trp残基。
17.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Lys(Ac)残基。
18.根据实施方式1或2所述的化合物，其中RA10是-[接头]-RX n1。
19.根据实施方式18所述的化合物，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基
20.根据实施方式18所述的化合物，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基。
21.根据实施方式18至20中任一项所述的化合物，其中RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、或聚乙二醇。
22.根据实施方式1至21中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
23.根据实施方式1至22中任一项所述的化合物，其中RA7a是C1-C3亚烷基。
24.根据实施方式23所述的化合物，其中RA7a是-CH2-CH2-。
25.化学式B的化合物或者化学式B的盐或溶剂化物：
RB1a是直链、支链和/或环状C1-C10亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C10中的一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RB1-7是：其中所述吲哚和异吲哚任选地被以下基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RB1-7b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRB1-7b、N3、-NH、-CHO和/或-RB1-7b，其中每个RB1-7b是直链或支链C1-C3烷基、烯基或炔基；
RB7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在，或是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，其中所述苯基任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述苯基任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH或-SR2c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中-(CH2)2-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替换，其中R5b是：
任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，且任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；
其中每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
任一个R6a不存在，或是甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-(CH2)1-3-OH、-C≡C-(CH2)1-3-SH、-C≡C-(CH2)1-3-NH2、-C≡C-(CH2)1-3-COOH、-C≡C-(CH2)1-3-CONH、-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c、-CH＝CH-(CH2)1-3-OH、-CH＝CH-(CH2)1-3-SH、-CH＝CH-(CH2)1-3-NH2、-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH、-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH、-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中R6c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
或-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1，其中：
R9b是-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-CH2-NHC(S)-、-C(S)NH-、-CH2-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-CH2-NHC(S)NH-、-CH2-NHC(O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-NH-、-CH2-S(O)-NH-、-CH2-Se-、-CH2-Se(O)-、-CH2-Se(O)2-、-CH2-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-CH2-OP(O)(O-)O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
R9c是氢或直链、支链和/或环状C1-C20烷基、烯基或炔基，其中C2-C20中的0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
RB10a是：胺、-NH-(CH3)1-2、-N(CH3)2-3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)或-RB10b-[接头]-RX n1，其中RB10b是：
-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
每个n1独立地为0、1或2：
每个RX是白蛋白结合剂、治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；且
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
26.根据实施方式25所述的化合物，其中RB1-7是
27.根据实施方式25所述的化合物，其中RB1a是-(CH2)1-2-，RB1-7是且RB7a是-(CH2)1-2-。
28.根据实施方式25所述的化合物，其中RB1a-RB1-7-RB7a是
29.根据实施方式25至28中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(RB7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
30.根据实施方式25至29中任一项所述的化合物，其中RB10a是：胺、-NH-(CH3)1-2、-N(CH3)2-3、-NH-C(O)-CH3或-NH-C(O)-(苯基)。
31.根据实施方式25至29中任一项所述的化合物，其中RB10a是-RB10b-[接头]-RX n1。
32.根据实施方式31所述的化合物，其中RB10b是：
-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、 或聚乙二醇。
33.根据实施方式31所述的化合物，其中RB10a是-NHC(O)-[接头]-RX n1或-N(CH3)C(O)-[接头]-RX n1。
34.化学式C的化合物或者化学式C的盐或溶剂化物：
RC1a是：其中所述吲哚和异吲哚任选地被以下基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRC1b、N3、-NH、-CHO和/或-RC1b，其中每个RC1b是直链或支链C1-C3烷基、烯基或炔基；
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在，或是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，其中所述苯基任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述苯基任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH或-SR2c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4a独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中-(CH2)2-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替换，其中R5b是：
任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基：被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤卤素或-OH；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，且任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；
其中每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
任一个R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-(CH2)1-3-OH、-C≡C-(CH2)1-3-SH、-C≡C-(CH2)1-3-NH2、-C≡C-(CH2)1.3-COOH、-C≡C-(CH2)1-3-CONH、-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c、-CH＝CH-(CH2)1-3-OH、-CH＝CH-(CH2)1-3-SH、-CH＝CH-(CH2)1-3-NH2、-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH、-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH、-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中R6c是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
或-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
RC7a是直链C1-C5亚烷基，其中任选地C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1，其中：
R9b是-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-CH2-NHC(S)-、-C(S)NH-、-CH2-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-CH2-NHC(S)NH-、-CH2-NHC(O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-NH-、-CH2-S(O)-NH-、-CH2-Se-、-CH2-Se(O)-、-CH2-Se(O)2-、-CH2-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-CH2-OP(O)(O-)O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；且
R9c是氢或直链、支链和/或环状C1-C20烷基、烯基或炔基，其中C2-C20中的0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1或RC10d，其中：
RC10b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RC10c是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；且
RC10d是：
直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；或
RC10eRC10f，其中RC10e是直链C1-C3烷基，其中C2烷基或C3烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中RC10f是：
5或6元芳环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中RC10g是C1-C3直链或支链烷基；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX是白蛋白结合剂、治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；且
其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
35.根据实施方式34所述的化合物，其中-NH-CH(RC7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
36.根据实施方式34或35所述的化合物，其中RC7a是直链C1-C5亚烷基。
37.根据实施方式34或35所述的化合物，其中RC7a是-(CH2)1-2-。
38.根据实施方式34至37中任一项所述的化合物，其中RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1。
39.根据实施方式38所述的化合物，其中RC10b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基。
40.根据实施方式38所述的化合物，其中RC10b是直链C1-C5亚烷基。
41.根据实施方式38至40中任一项所述的化合物，其中RC10c是：
-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、 或聚乙二醇。
42.根据实施方式38至40中任一项所述的化合物，其中RC10c是-NHC(O)-或-N(CH3)C(O)-。
43.根据实施方式34至37中任一项所述的化合物，其中RC10a是RC10d。
44.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是直链C1-C5烷基、烯基或炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自F列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。
45.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是直链C1-C5烷基、烯基或炔基，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。
46.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是直链C1-C5烷基，其任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3。
47.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换。
48.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是支链C1-C10烷基、烯基或炔基。
49.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是支链C1-C10烷基。
50.根据实施方式43所述的化合物，其中RC10d是RC10eRC10f。
51.根据实施方式50所述的化合物，其中RC10e是直链C1-C3烷基。
52.根据实施方式50或51所述的化合物，其中RC10f是5或6元芳环，其中0-4个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-4个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素。
53.根据实施方式50或51所述的化合物，其中RC10f是稠合双环或稠合三环芳基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-6个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中RC10g是C1-C3直链或支链烷基。
54.根据实施方式53所述的化合物，其中RC10g是甲基。
55.根据实施方式1至54中任一项所述的化合物，其中0个肽主链酰胺被替换。
56.根据实施方式1至55中任一项所述的化合物，其中0个肽主链酰胺被N-甲基化。
57.根据实施方式1至56中任一项所述的化合物，其中R2b不存在或是-CH2-。
58.根据实施方式1至56中任一项所述的化合物，其中R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中R2b不存在或是-CH2-，其中所述苯基被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-SH或-O-苯基。
59.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
60.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基。
61.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Phe残基。
62.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NO2)-Phe残基。
63.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NH2)-Phe残基。
64.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成hTyr残基。
65.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(3-I)Tyr残基。
66.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Glu残基。
67.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Gln残基。
68.根据实施方式1至58中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R2a)-C(O)-形成D-Tyr残基。
69.根据实施方式1至68中任一项所述的化合物，其中R3a是R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中R3c是-N(R3d)2-3或胍基，其中每个R3d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
70.根据实施方式1至69中任一项所述的化合物，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基。
71.根据实施方式1至69中任一项所述的化合物，其中R3b是直链C1-C5亚烷基。
72.根据实施方式1至71中任一项所述的化合物，其中每个R3d独立地为-H或甲基。
73.根据实施方式1至71中任一项所述的化合物，其中R3c是-NH2或-NH3。
74.根据实施方式1至71中任一项所述的化合物，其中R3c是胍基。
75.根据实施方式1至74中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R3a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
76.根据实施方式1至74中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。
77.根据实施方式1至74中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Arg(Me)2(不对称)残基。
78.根据实施方式1至74中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Arg(Me)残基。
79.根据实施方式1至78中任一项所述的化合物，其中R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中R4c是-N(R4d)2-3或胍基，其中每个R4d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
80.根据实施方式1至79中任一项所述的化合物，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基。
81.根据实施方式1至79中任一项所述的化合物，其中R4b是直链C1-C5亚烷基。
82.根据实施方式1至81中任一项所述的化合物，其中每个R4d独立地为-H或甲基。
83.根据实施方式1至81中任一项所述的化合物，其中R4c是-NH2或-NH3。
84.根据实施方式1至81中任一项所述的化合物，其中R4c是胍基。
85.根据实施方式1至78中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
86.根据实施方式1至78中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基。
87.根据实施方式1至78中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-hArg残基。
88.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中R5a是-CH2-R5b、-CH2-CH2-R5b或-CH2-CH2-CH2-R5b。
89.根据实施方式1至88中任一项所述的化合物，其中R5b是任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；其中所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或-SR5c，其中所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或-OH，其中所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH。
90.根据实施方式1至88中任一项所述的化合物，其中R5b是任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-SH或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH。
91.根据实施方式1至88中任一项所述的化合物，其中R5b是稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，且任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2。
92.根据实施方式1至88中任一项所述的化合物，其中R5b是稠合双环或稠合三环芳基，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且任选地独立地被下列基团中的一个或组合取代：卤素、-OH和/或氨基。
93.根据实施方式1至88中任一项所述的化合物，其中R5b不包括9-连接的蒽基。
94.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
95.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-(Ant)Ala残基。
96.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基。
97.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5aa)-C(O)-形成Trp残基。
98.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基。
99.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5a)-C(O)-形成hTyr残基。
100.根据实施方式1至87中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R5a)-C(O)-形成Tyr残基。
101.根据实施方式1至100中任一项所述的化合物，其中R6a不存在或是甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地为不存在的、-CH2-、-NH-、-S-或-O-。
102.根据实施方式1至101中任一项所述的化合物，其中R6c是5或6元芳环，其中0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的0-3个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素。
103.根据实施方式1至101中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
104.根据实施方式1至101中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
105.根据实施方式1至101中任一项所述的化合物，其中R6a不存在。
106.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
107.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基。
108.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-His残基。
109.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Glu残基。
110.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Gln残基。
111.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基。
112.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Phe残基。
113.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ser残基。
114.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Dab残基。
115.根据实施方式1至102中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Dap残基。
116.根据实施方式1至115中任一项所述的化合物，其中R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中R8c是-N(R8d)2-3或胍基，其中每个R8d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
117.根据实施方式1至116中任一项所述的化合物，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基。
118.根据实施方式1至116中任一项所述的化合物，其中R8b是直链C1-C5亚烷基。
119.根据实施方式1至118中任一项所述的化合物，其中每个R8d独立地为-H或甲基。
120.根据实施方式1至118中任一项所述的化合物，其中R8c是-NH2或-NH3。
121.根据实施方式1至118中任一项所述的化合物，其中R8c是胍基。
122.根据实施方式1至121中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R8a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
123.根据实施方式1至115中任一项所述的化合物，其中-NH-CH(R8a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基。
残基。
124.根据实施方式1至141中任一项所述的化合物，其中R9a是：-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH或-R9b-R9c，其中R9b是-C(O)NH-。
125.根据实施方式1至124中任一项所述的化合物，其中R9c是其中R9d是直链或支链C1-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，其中R9e是羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸、氨基、胍基、-SH、-OH、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-CH3、-N(CH3)2、-S-CH3、-O-CH3和苯基，并且其中R9f是氨基或-OH。
126.根据实施方式125所述的化合物，其中R9d是直链或支链C1-C5亚烷基、乙烯基或亚炔基。
127.根据实施方式125所述的化合物，其中R9d是直链或支链C1-C5亚烷基。
128.根据实施方式1至124中任一项所述的化合物，其中R9a是-R9b-[接头]-RX n1。
129.根据实施方式128所述的化合物，其中R9b是-C(O)NH-。
130.根据实施方式1至129中任一项所述的化合物，其中如果存在，则每个接头独立地为1-10个单元的X1L1和/或X1(L1)2的直链或支链，其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)一、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇。
131.根据实施方式130所述的化合物，其中每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、--C(O)N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(S)N(CH3)-、NHC(S)NH-、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-OP(O)(S-)O-、
131.根据实施方式130所述的化合物，其中每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、
132.根据实施方式130所述的化合物，其中至少一个接头包含至少一个羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸，并且在生理学pH具有净负电荷。
133.根据实施方式130至132中任一项所述的化合物，其中至少一个接头由1-8个单元的X1L1和0-2单元的X1(L1)2组成。
134.根据实施方式130至133中任一项所述的化合物，其中每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基。
135.根据实施方式130至133中任一项所述的化合物，其中每个X1独立地为：-CH-；其中每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸；或
136.根据实施方式130至135中任一项所述的化合物，其中两个X1基团之间的每个L1独立地为-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-或-C(O)N(CH3)-，且连接RX的每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、
137.根据实施方式130至133中任一项所述的化合物，其中至少一个接头是选自表1所列的蛋白氨基酸残基和/或非蛋白氨基酸残基的氨基酸残基的直链或支链肽，其中两个X1基团之间的每个L1是甲基化或未甲基化的，并且其中连接RX的每个L1独立地为-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、
138.根据实施方式136或137所述的化合物，其中两个X1基团之间的每个L1是未甲基化的酰胺。
139.根据实施方式130至138中任一项所述的化合物，其中所述接头形成选自下列之一或组合的1至3个氨基酸的肽接头：磺丙氨酸、Glu、Asp和/或2-氨基己二酸(2-Aad)。
140.根据实施方式139所述的化合物，其中所述接头形成选自下列的单一氨基酸残基：磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)。
141.根据实施方式130至140中任一项所述的化合物，其中连接RX的每个L1独立地为-NHC(O)-、-C(O)NH-、
142.根据实施方式1至141中任一项所述的化合物，其中至少一个RX是白蛋白结合剂。
143.根据实施方式142所述的化合物，其中所述白蛋白结合剂键合至所述接头的L1，其中所述白蛋白结合剂是：-(CH2)n2-CH3，其中n2是8-20；-(CH2)n3-C(O)OH，其中n3是8-20或其中n4＝1-4且R12是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2或CH3；
144.根据实施方式1至实施方式143中任一项所述的化合物，其中至少一个RX是放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团。
145-根据实施方式1至144中任一项所述的化合物，其包含键合至放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团的第一接头，和键合至白蛋白结合剂的第二接头。
146.根据实施方式1至144中任…项所述的化合物，其包含键合至第一放射性标记的基团或者能够被放射性标记的第一基团的第一接头，和键合至第二放射性标记的基团或者能够被放射性标记的第二基团的第二接头，任选地还包含连接至所述第一接头和所述第二接头中任一种或两者的白蛋白结合剂。
147.根据实施方式1至144中任一项所述的化合物，其仅包含键合至由放射性标记的基团和/或能够被放射性标记的基团组成的1-2个基团，且任选地还键合至白蛋白结合剂的单一接头。
148.根据实施方式1至147中任一项所述的化合物，其中能够被放射性标记的每个基团独立地选自：任选地与放射金属或放射性同位素-结合的金属复合的金属螯合剂；含有三氟硼酸盐(BF3)的辅基；或者含有硅-氟-受体部分、磺酰氟或磷酰氟的辅基。
149.根据实施方式148所述的化合物，其中所述金属螯合剂与所述放射性同位素复合。
150.根据实施方式148或149所述的化合物，其中所述金属螯合剂是聚氨基羧酸酯螯合剂。
151.根据实施方式150所述的化合物，其中所述金属螯合剂是DOTA或DOTA衍生物。
152.根据实施方式148至151中任一项所述的化合物，其中含BF3的辅基是-R13R14BF3，其中R13是-(CH2)1-5-和-R14BF3选自表3或4，或者是其中每个R15和每个R16独立地为支链或直链C1-C5烷基。
153.根据实施方式152所述的化合物，其中-R14BF3是
154.根据实施方式153所述的化合物，其中R15和R16分别为甲基。
155.根据实施方式148至154中任一项所述的化合物，其中所述含有BF3的辅基包含18F。
156.根据实施方式1至155中任一项所述的化合物，其中至少RX是治疗部分。
157.根据实施方式1至156中任一项所述的化合物，其中至少一个RX是荧光标记。
158.根据实施方式1至157中任一项所述的化合物，用于在受试者中对表达CXCR4的组织成像或者用于对炎性病况或疾病成像的用途，其中至少一个RX包含成像放射性同位素或者与之复合。
159.根据实施方式1至158中任一项所述的化合物，用于治疗受试者中以CXCR4的表达为特征的疾病或病况的用途，其中至少一个RX包含治疗放射性同位素或与之复合，或者至少一个RX包含治疗部分。
160.根据实施方式159所述的化合物，其中所述疾病或病况是表达CXCR4的癌症。
参考文献
1.Murdoch，C.CXCR4:chemokine receptor extraordinaire.Immunol.Rev.177，175-184(2000).
2.Griffith，J.W.，Sokol，C.L.&Luster，A.D.Chemokines and ChemokineReceptors:Positioning Cells for Host Defense andImmunity.Annu.Rev.Immunol.32，659-702(2014).
3.Ratajczak，M.Z.et al.The pleiotropic effects of the SDF-1-CXCR4 axisin organogenesis，regeneration and tumorigenesis.Leukemia 20，1915-1924(2006).
4.George，J.et al.Transfer ofEndothelial Progenitor and Bone MarrowCells Influences Atherosclerotic Plaque Size and Composition inApolipoprotein E Knockout Mice.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25，2636-2641(2005).
5.Wang，A.et al.CXCR4/CXCL 12Hyperexpression Plays a Pivotal Role inthe Pathogenesis of Lupus.J.Immunol.182，4448-4458(2009).
6-Wang，A.et al.Dysregulated expression of CXCR4/CXCL12 in subsets ofpatients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum.62，3436-3446(2010).
7.Guo，F.et al.CXCL12/CXCR4:a symbiotic bridge linking cancer cellsand their stromal neighbors in oncogenic communication networks.Oncogene 35，816-26(2016).
8.Jacobson，O.&Weiss，I.D.CXCR4 chemokine receptor overview:biology，pathology and applications in imaging and therapy.Theranostics 3，1-2(2013).
9.Balkwill，F.Cancer and the chemokine network.Nat.Rev.Cancer 4，540-550(2004).
10.Zlotnik，A.，Burkhardt，A.M.&Homey，B.Homeostatic chemokine receptorsand organ-specific metastasis.Nat.Rev.Immunol.11，597-606(2011).
11.Domanska，U.M.et al.A review on CXCR4/CXCL12 axis in oncology:Noplace to hide.Eur.J.Cancer 49，219-230(2013).
12.Zhao，H.et al.CXCR4 over-expression and survival in cancer:a systemreview and meta-analysis.Oncotarget 6，5022-40(2015).
13.Woodard，L.E.&Nimmagadda，S.CXCR4-Based ImagingAgents.J.Nucl.Med.52，1665-1669(2011)。
14-Kuil，J.，Buckle，T.&van Leeuwen，F.W.B.Imaging agents for thechemokine receptor 4(CXCR4).Chem.Soc.Rev.41，5239(2012).
15.Weiss，I.D.&Jacobson，O.Molecular Imaging of Chemokine ReceptorCXCR4.Theranostics 3，76-84(2013).
16.George，G.P.C.，Pisaneschi，F.，Nguyen，Q.-D.&Aboagye，E.O.PositronEmission Tomographic Imaging of CXCR4 inCancer:Challenges andPromises.Mol.Imaging 14，7290.2014.00041(2015).
17.Peng，S.et al.Identification of LY2510924，a Novel Cyclic PeptideCXCR4 Antagonist That Exhibits Antitumor Activities in Solid Tumor and BreastCancer Metastatic Models.Mol.Cancer Ther.14，480-491(2015).
18.Salgia，R.et al.A randomized phase Il study of LY2510924 andcarboplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide in extensive-disease smallcell lung cancer.Lung Cancer 105，7-13(2017).
19.Tamamura，H.et al.A Low-Molecular-Weight Inhibitor against theChemokine Receptor CXCR4:A Strong Anti-HIV Peptide T140.Biochem.Biophys.Res.Commun.253，877-882(1998).
20.Fujii，N.et al.Molecular-Size Reduction of a Potent CXCR4-ChemokineAntagonist Using Orthogonal Combination of Conformation-and Sequence-BasedLibraries.Angew.Chemie Int.Ed.42，3251-3253(2003).
21.Todorovic，M.et al.Fluorescent lsoindole Crosslink(FlICk)Chemistry:A Rapid，User-friendly Stapling Reaction.Angew.Chemie Int.Ed.58，14120-14124(2019).

Claims (114)

1.一种化学式A、化学式B或化学式C的化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中，R2b是不存在、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中，所述苯基任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，其中，所述苯基任选地被下列基团3-取代：卤素或–OH，其中，所述苯基任选地被下列基团5-取代：卤素或-OH，其中，所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH或-SR2c，其中，所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或–OH，其中，所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或–OH，其中，每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c，其中，R3b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中，R3c是–N(R3d)2-3或胍基，其中，每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c，其中，R4b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中，R4c是–N(R4d)2-3或胍基，其中，每个R4d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中，-(CH2)2-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替换，其中，R5b是：
任选地被以下中的一种或组合取代的苯基：
被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或–OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或–OH；其中，所述-O-苯环任选地被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH或–SR5c，其中，所述-O-苯环任选地被下列基团3-取代：卤素或–OH，其中，所述-O-苯环任选地被下列基团5-取代：卤素或–OH；或
稠合双环或稠合三环芳基或杂芳环，均任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；
其中，每个R5c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
任一个R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-(CH2)1-3-OH、-C≡C-(CH2)1-3-SH、-C≡C-(CH2)1-3-NH2、-C≡C-(CH2)1-3-COOH、-C≡C-(CH2)1-3-CONH、-C≡C-(CH2)1-3R6bR6c、-CH＝CH-(CH2)1-3-OH、-CH＝CH-(CH2)1-3-SH、-CH＝CH-(CH2)1-3-NH2、-CH＝CH-(CH2)1-3-COOH、-CH＝CH-(CH2)1-3-CONH、-CH＝CH-(CH2)1-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中，每个R6b独立地为不存在、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中，R6c是：
5或6元芳环，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
或，-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
RA7a是直链C1-C5亚烷基，其中，C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
R8a是R8bR8c，其中，R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，其中，R8c是–N(R8d)2-3或胍基，其中，每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1，其中：
R9b是-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-CH2-NHC(S)-、-C(S)NH-、-CH2-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-CH2-NHC(S)NH-、-CH2-NHC(O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-NH-、-CH2-S(O)-NH-、-CH2-Se-、-CH2-Se(O)-、-CH2-Se(O)2-、-CH2-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-CH2-OP(O)(O-)O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；以及
R9c是氢或直链、支链和/或环状C1-C20烷基、烯基或炔基，其中，C2-C20中的0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RA1a是：
直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中，C2-C5烷基、烯基或炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中，C2-C10中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；或
RA1bRA1c，其中，RA1b是直链C1-C3亚烷基，其中，C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中，RA1c是：
5或6元芳环，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORA1d、氨基、-NHRA1d和/或N(RA1d)2，其中，每个RA1d独立地为C1-C3直链或支链烷基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RA1a是RA1eRA1f，其中，RA1e是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，C2-C5亚烷基、亚烯基、亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，以及RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
RB1a是直链、支链和/或环状C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C2-C10亚烷基、亚烯基、亚炔基中的一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RB1-7是其中，所述吲哚环和所述异吲哚环均任选地被下列基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RB1 -7b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRB1-7b、N3、-NH、-CHO和/或-RB1-7b，其中，每个RB1-7b是直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
RB7a是直链C1-C5亚烷基，其中，C2-C5亚烷基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
RC1a是其中，所述吲哚环和所述异吲哚环均任选地被下列基团中的一个或多个取代：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRC1b、N3、-NH、-CHO和/或–RC1b，其中，每个RC1b是直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
RC7a是直链C1-C5亚烷基，其中，C2-C5亚烷基中的任选地0-2个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；
RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1或RC10d，其中：
RC10b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，C2-C5亚烷基、亚烯基、亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；
RC10c是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、 或聚乙二醇；以及
RC10d是：
直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中，C2-C5烷基、烯基或炔基中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中，C2-C10烷基、烯基或炔基中的0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换；或
RC10eRC10f，其中，RC10e是直链C1-C3烷基，其中，C2烷基或C3烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中，RC10f是：
5或6元芳环，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
稠合双环或稠合三环芳基，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中，RC10g是C1-C3直链或支链烷基；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX为治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中，0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；
其中，0-3个肽主链酰胺被N-甲基化；
但条件是化学式A排除以下组合：
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2Nal残基；以及
R6a是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中，R2b是不存在、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中，所述苯基任选地被以下基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基，或任选地被以下基团3-取代：卤素或–OH，其中，每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R2a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基、Phe残基、(4-NO2)-Phe残基、(4-NH2)-Phe残基、hTyr残基、(3-I)Tyr残基、Glu残基、Gln残基或D-Tyr残基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R3a是R3bR3c，其中，R3b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R3c是–N(R3d)2-3或胍基，其中，每个R3d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R3a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基、Arg(Me)2(不对称)残基或Arg(Me)残基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，R4a是R4bR4c，其中，R4b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R4c是–N(R4d)2-3或胍基，其中，每个R4d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基或D-hArg残基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中，R5b是：
任选地被下列中的一种或多种取代的苯基：被下列基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-SH或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；或
稠合双环或稠合三环芳基或杂芳环，其任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；并且
其中，R5c均独立地为C1-C3直链或支链烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C中的-NH-CH(R5a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C中的-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-(Ant)Ala残基、2-Nal残基、Trp残基、(4-NH2)Phe残基、hTyr残基或Tyr残基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中，每个R6b独立地为不存在、-CH2-、-NH-、-S-或-O-；且其中，R6c是5或6元芳环，其中，0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的0-3个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R6a)-C(O)-NH-被下列基团替换：
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，化学式A、化学式B或化学式C的-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基、D-His残基、D-Glu残基、D-Gln残基、D-Ala残基、D-Phe残基、D-Ser残基、D-Dab残基、D-Dap残基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，R8a是R8bR8c，其中，R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R8c是–N(R8d)2-3或胍基，其中，每个R8d独立地为-H或者直链或支链C1-C3烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中：
R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1；以及
R9b是-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)N(CH3)-或-C(O)NHNH-。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，-NH-CH(R8a)-与来自化学式A、化学式B或化学式C中的R9a的-C(O)-一起形成L-氨基酸残基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中，-NH-CH(R8a)-与来自化学式A、化学式B或化学式C中的R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中，R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH或-R9b-R9c；R9b是–C(O)NH–；以及R9c是其中，R9d是直链或支链C1-C5亚烷基，R9e是羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸、氨基、胍基、-SH、-OH、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-CH3、-N(CH3)2、-S-CH3、-O-CH3或苯基，以及R9f是氨基或–OH。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中，R9a是-R9b-[接头]-RX n1。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，R9b是–C(O)NH–。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，化学式A的-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成L-氨基酸残基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中，化学式A的-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Phe残基、1-Nal残基、2-Nal残基、Tyr残基、Trp残基、Lys残基、hLys残基、Lys(Ac)残基、Dap残基、Dab残基或Orn残基。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，RA10是-[接头]-RX n1。
28.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，化学式A的-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，RA7a是C1-C3亚烷基。
30.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，RB1-7是
31.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，RB1a是–(CH2)1-2-、RB1-7是以及RB7a是–(CH2)1-2-。
32.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，RB1a-RB1-7-RB7a是
33.根据权利要求1-24和30-32中任一项所述的化合物，其中，化学式B的-NH-CH(RB7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
34.根据权利要求1-24和30-33中任一项所述的化合物，其中，RB10a是：胺、-NH-(CH3)1-2、-N(CH3)2-3、-NH-C(O)-CH3或-NH-C(O)-(苯基)。
35.根据权利要求1-24和30-34中任一项所述的化合物，其中，RB10a是-RB10b-[接头]-RX n1。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，RB10b是：
-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、 或聚乙二醇。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中，RB10a是–NHC(O)-[接头]-RX n1或–N(CH3)C(O)-[接头]-RX n1。
38.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，化学式C的-NH-CH(RC7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基。
39.根据权利要求1-24和38中任一项所述的化合物，其中，RC7a是直链C1-C5亚烷基。
40.根据权利要求1-24和38-39中任一项所述的化合物，其中，RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RX n1。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中，RC10b是直链C1-C5亚烷基；以及
RC10c是：
-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、 或聚乙二醇。
42.根据权利要求1-24和38-39中任一项所述的化合物，其中，RC10a是RC10d，其中，RC10d是：
a)直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3、-O-CH3；
b)支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；或
c)RC10eRC10f；
其中，RC10e是直链C1-C3烷基；以及RC10f是
(i)5或6元芳环，其中，0-4个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-4个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
(ii)稠合双环或稠合三环芳基，其中，0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，且被独立地选自下列的0-6个基团取代：卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和/或N(RC10g)2，其中，RC10g是C1-C3直链或支链烷基。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有化学式A-I或其盐或溶剂化物的结构：
其中：
R2a是-(CH2)-(R2b)-(苯基)，其中，R2b是不存在、-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中，所述苯基任选地被以下基团4-取代：-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c或-O-苯基或任选地被以下基团3-取代：卤素或–OH，其中，每个R2c独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R3a是R3bR3c，其中，R3b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R3c是–N(R3d)2-3或胍基，其中，每个R3d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R4a是R4bR4c，其中，R4b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R4c是–N(R4d)2-3或胍基，其中，每个R4d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R5a是-(CH2)1-3-R5b，其中，R5b是：
任选地被下列中的一种或多种取代的苯基：被下列基团4-取代：
-NH2、-NO2、-OH、-SH或-O-苯基；被下列基团3-取代：卤素或-OH；和/或被下列基团5-取代：卤素或-OH；
稠合双环或稠合三环芳基或杂芳环，其任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和/或N(R5c)2；并且
其中，R5c均独立地为C1-C3直链或支链烷基；
R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-(R6b)1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH或-CH2-R6bR6c，其中，每个R6b独立地为不存在、-CH2-、-NH-、-S-或-O-；并且其中，R6c是5或6元芳环，其中，0-3个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的0-3个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；
R8a是R8bR8c，其中，R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R8c是–N(R8d)2-3或胍基，其中，每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1；其中，R9b是–C(O)NH–；以及R9c是其中，R9d是直链或支链C1-C5亚烷基，R9e是羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸、氨基、胍基、-SH、-OH、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-CH3、-N(CH3)2、-S-CH3、-O-CH3或苯基，以及R9f是氨基或–OH；
RA7a是C1-C3亚烷基；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RA1a是：
直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中，C2-C5中的0-2个碳烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换，任选地被选自下列的单一取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3或-O-CH3；
支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中，C2-C10中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和/或O杂原子替换；或
RA1bRA1c，其中，RA1b是直链C1-C3亚烷基，其中，C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替换，其中，RA1c是：
5或6元芳环，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：氧、羟基、巯基、硝基、氨基和/或卤素；或
稠合双环或稠合三环芳基，其中，一个或多个碳任选地独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-OH、-ORA1d、氨基、-NHRA1d和/或N(RA1d)2，其中，每个RA1d独立地为C1-C3直链或支链烷基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RA1a是RA1eRA1f，其中，RA1e是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，以及RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX为治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中，0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；并且
其中，0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，化学式A-I的-NH-CH(RA1a)-C(O)-形成Phe残基、1-Nal残基、2-Nal残基、Tyr残基、Trp残基、Lys残基、hLys残基、Lys(Ac)残基、Dap残基、Dab残基或Orn残基。
45.根据权利要求43或44所述的化合物，其中，RA10是-[接头]-RX n1以及R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2或-CH2-C(O)-OH。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中，所述接头均独立地为1-10个单元的X1L1和/或X1(L1)2的直链或支链，其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基，其中，0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；以及
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-NH-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中，至少一个接头包含至少一个羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸，并且在生理学pH具有净负电荷。
48.根据权利要求46或47所述的化合物，其中，每个X1均独立地为：-CH-、其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的化合物，其中，两个X1基团之间的每个L1独立地为–NHC(O)–、–C(O)NH–、–N(CH3)C(O)–或–C(O)N(CH3)–，且连接RX的每个L1独立地为–S–、–NHC(O)–、–C(O)NH–、–N(CH3)C(O)–、–C(O)N(CH3)–、
50.根据权利要求46-49中任一项所述的化合物，其中，所述接头是X1L1、X1L1X1L1或X1L1X1L1X1L1，其中，每个X1是相同或不同的，且每个L1是相同或不同的。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中，每个X1是其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中，每个X1是其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有化学式A-II或其盐或溶剂化物的结构：
其中：
化学式A-II中的-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基、Phe残基、(4-NO2)-Phe残基、(4-NH2)-Phe残基、hTyr残基、(3-I)Tyr残基、Glu残基、Gln残基或D-Tyr残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基、Arg(Me)2(不对称)残基或Arg(Me)残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基或D-hArg残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-(Ant)Ala残基、2-Nal残基、Trp残基、(4-NH2)Phe残基、hTyr残基或Tyr残基；
化学式A-II中的-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基、D-His残基、D-Glu残基、D-Gln残基、D-Ala残基、D-Phe残基、D-Ser残基、D-Dab残基、D-Dap残基；
R8a是R8bR8c，其中，R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中，R8c是–N(R8d)2-3或胍基，其中，每个R8d独立地为-H或直链或支链C1-C3烷基；
R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)-OH或-R9b-[接头]-RX n1；
R9b是–C(O)NH–；
RA7a是C1-C3亚烷基；
RA10不存在或是-[接头]-RX n1；
当RA10不存在时，则RA1a是被选自下列的单一取代基任选地取代的直链C1-C5烷基：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH3、-NH-C(O)-(苯基)、-S-C(O)-(苯基)、-O-C(O)-(苯基)、-NH-(CH3)1-2、-NH2-CH3、-N(CH3)2-3、-S-CH3、-O-CH3，或支链C1-C10烷基、烯基或炔基；
当RA10是-[接头]-RX n1时，则RA1a是RA1eRA1f，其中，RA1e是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，以及RA1f是-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、或聚乙二醇；
所述接头均独立地为1-10个单元的X1L1和/或X1(L1)2的直链或支链，其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基，其中，0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-NH-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；或
作为另外一种选择，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中，每个Xaa独立地选自蛋白源氨基酸残基或非蛋白源氨基酸残基；并且其中，每个Xaa中的氨基任选地被甲基化；
每个n1独立地为0、1或2；
每个RX为治疗部分、荧光标记、放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团；
其中，0-3个肽主链酰胺独立地被下列基团替换：
或硫代酰胺；并且
其中，0-3个肽主链酰胺被N-甲基化。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中，RA10是-[接头]-RX n1。
55.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，所述接头是X1L1、X1L1X1L1或X1L1X1L1X1L1，其中，每个X1是相同或不同的且每个L1是相同或不同的；以及
X1是其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中，每个X1是其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
57.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中，至少一个Xaa选自磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)；并且其中，每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。
58.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，所述接头与RA1f一起形成选自下列的单一氨基酸残基：磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)；并且其中，Xaa中的氨基任选地被甲基化。
59.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，所述接头与RA1f一起形成直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中，至少一个Xaa选自Dap、Dab、Orn、Arg、hArg、Agb、Agp、Acp、Pip或Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸；并且其中，每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。
60.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，所述接头与RA1f一起形成选自下列的单一氨基酸残基：D-Arg、L-Arg、D-hArg、L-hArg或Pip；并且其中，Xaa中的氨基任选地被甲基化。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中，0个肽主链酰胺被替换。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中，0个肽主链酰胺被N-甲基化。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中：
R9a是-C(O)NH2、-C(O)-OH、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RX n1；以及
R9b是-C(O)NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)N(CH3)-或-C(O)NHNH-。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中，化学式A、化学式A-I或者化学式A-II的化合物，或其盐或溶剂化物具有以下组合：
(1)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(3-I)Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(2)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(3)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(4)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成(4-NO2)Phe残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；以及
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(5)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成hTyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(6)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-His残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(7)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成His残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(8)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ser残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(9)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Glu残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(10)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-His残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(11)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成(2-Ant)Ala残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基；
(12)-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Lys(Ac)残基；
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基或(4-NH2)Phe残基；
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成D-Ala残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；
以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基。
65.根据权利要求63所述的化合物，其中，所述化学式A、化学式A-I或者化学式A-II的化合物或其盐或溶剂化物具有以下组合：
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；
-NH-CH(RA7a)-C(O)-形成D-氨基酸残基，其中，RA7a是C1-C3亚烷基；以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中，-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基、D-Ala残基、D-Gln残基或D-Asn残基。
67.根据权利要求65或66所述的化合物，其中，-NH-CH(R1a)-C(O)-形成Phe残基且R10a不存在。
68.根据权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中，RA10是-[接头]-RX n1、RA1e是直链C1-C5亚烷基，以及RA1f是-NH-C(O)-。
69.根据权利要求63所述的化合物，其中，所述化学式B的化合物或其盐或溶剂化物具有以下组合：
-NH-CH(R2a)-C(O)-形成Tyr残基；
-NH-CH(R3a)-C(O)-形成Lys(iPr)残基；
-NH-CH(R4a)-C(O)-形成D-Arg残基；以及
-NH-CH(R8a)-与来自R9a的-C(O)-一起形成Lys(iPr)残基。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中：
-NH-CH(R6a)-C(O)-形成Gly残基、D-Ala残基、D-Gln残基或D-Asn残基；以及
-NH-CH(R5a)-C(O)-形成2-Nal残基、(4-NH2)Phe残基或(2-Ant)Ala残基。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中，至少一个RX是放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中，能够被放射性标记的每个基团独立地选自：任选地与放射金属或结合放射性同位素的金属复合的金属螯合剂；含有三氟硼酸盐(BF3)的辅基；或者含有硅-氟-受体部分、磺酰氟或磷酰氟的辅基。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中，所述金属螯合剂与所述放射性同位素复合。
74.根据权利要求72或73所述的化合物，其中，所述金属螯合剂是聚氨基羧酸酯螯合剂。
75.根据权利要求712或73所述的化合物，其中，所述金属螯合剂是DOTA、MACROPA或其衍生物。
76.根据权利要求72或73所述的化合物，其中，所述金属螯合剂选自表2。
77.根据权利要求72所述的化合物，其中，所述含有BF3的辅基是
–R13R14BF3，其中，R13是–(CH2)1-5–以及–R14BF3选自表3或表4，或者是其中，每个R15和每个R16独立地为支链或直链C1-C5烷基。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中，–R14BF3是
79.根据权利要求78所述的化合物，其中，R15和R16均为甲基。
80.根据权利要求72和77-79中任一项所述的化合物，其中，所述含有BF3的辅基包含至少一个18F。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物，其中，至少一个RX是治疗部分。
82.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中，至少一个RX是荧光标记。
83.一种化合物，其选自以下中的一种或多种：
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Gln-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-(3-I)Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-(4-NO2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-hTyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-hTyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-(4-NH2)Phe-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(Ac)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-Trp-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(4-NH2)Phe-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(Ac)-Glu-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-His-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(Ac)-Gln-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-His-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-D-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ser-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Leu-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Asn-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Arg(Me)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Arg(Me2)(asym)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Glu-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Dab-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(2-Ant)Ala-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环(异吲哚)[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(2-Ant)Ala-Gly-D-Cys]-Lys(iPr)；
环(异吲哚)[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-(2-Ant)Ala-Gly-Cys]-Lys(iPr)；
环[Lys(Ac)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(CysAcid)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Orn(CysAcid)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Dap(CysAcid)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(CysAcid)-(3-I)Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(D-Arg)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；或
环(氨基羧乙基硫色氨酸)[Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Cys]-Lys(iPr)；
或其盐或溶剂化物；
其中，任选地通过接头，将所述化合物任选地结合至放射性标记的基团或者能够被放射性标记的基团。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中，所述接头均独立地为1-10个单元的X1L1和/或X1(L1)2的直链或支链，其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基，其中，0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；以及
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-NH-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；或
作为另外一种选择，所述接头是直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中，每个Xaa独立地选自蛋白源氨基酸残基或非蛋白源氨基酸残基；并且其中，每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。
85.根据权利要求83或84所述的化合物，其中，所述接头是X1L1、X1L1X1L1或X1L1X1L1X1L1，其中，每个X1是相同或不同的且每个L1是相同或不同的；其中：
每个X1独立地为直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基，其中，0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替换，并且被独立地选自下列中的一种或组合的0-3个基团替换：氧、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸；以及
每个L1独立地为-NH-C(O)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NH–、-C(O)-N(CH3)-、-NHC(S)-、-C(S)NH-、-N(CH3)C(S)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-C(S)N(CH3)-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)2-O-、-S(O)2-NH-、-S(O)-NH-、-Se-、-Se(O)-、-Se(O)2-、-NHNHC(O)-、-C(O)NHNH-、-OP(O)(O-)O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇。
86.根据权利要求84或85所述的化合物，其中，所述接头是X1L1、X1L1X1L1或X1L1X1L1X1L1，其中，每个X1是相同或不同的且每个L1是相同或不同的；以及
X1是其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
87.根据权利要求84或85所述的化合物，其中，每个X1是其中，每个R11独立地为羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸。
88.根据权利要求84所述的化合物，其中，所述接头是直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中，至少一个Xaa选自磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)；并且其中，每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。
89.根据权利要求84所述的化合物，其中，所述接头是选自下列的单一氨基酸残基：磺丙氨酸、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)；并且其中，所述单一氨基酸残基中的氨基任选地被甲基化。
90.根据权利要求84所述的化合物，其中，所述接头是直链或支链肽接头(Xaa)1-5，其中，至少一个Xaa选自Dap、Dab、Orn、Arg、hArg、Agb、Agp、Acp、Pip或Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸；并且其中，每个Xaa中的氨基任选地被甲基化。
91.根据权利要求84所述的化合物，其中，所述接头是选自下列的单一氨基酸残基：D-Arg、L-Arg、D-hArg、L-hArg或Pip；并且其中，所述单一氨基酸残基中的氨基任选地被甲基化。
92.根据权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中，所述能够被放射性标记的基团独立地选自：任选地与放射金属或结合放射性同位素的金属复合的金属螯合剂；含有三氟硼酸盐(BF3)的辅基；或者含有硅-氟-受体部分、磺酰氟或磷酰氟的辅基。
93.根据权利要求92所述的化合物，其中，所述金属螯合剂与所述放射性同位素复合。
94.根据权利要求92或93所述的化合物，其中，所述金属螯合剂是DOTA、H2-MACROPA或其衍生物。
95.根据权利要求92或93所述的化合物，其中，所述金属螯合剂选自表2。
96.根据权利要求92所述的化合物，其中，所述含有BF3的辅基是
–R13R14BF3，其中，R13是–(CH2)1-5–以及–R14BF3选自表3或表4，或者是其中，每个R15和每个R16独立地为支链或直链C1-C5烷基。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中，–R14BF3是其中，R15和R16均为甲基。
98.根据权利要求92、96和97中任一项所述的化合物，其中，所述含有BF3的辅基包含至少一个18F。
99.根据权利要求83所述的化合物，其选自
环[Lys(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
环[Lys(CysAcid-氨基-N,N-二甲基-胺基甲基-三氟硼酸盐)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；或
环[Lys(CysAcid-三唑-N,N-二甲基-胺基甲基-三氟硼酸盐)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)；
或其盐或溶剂化物。
100.根据权利要求99所述的化合物，其中，环[Lys(CysAcid-DOTA)-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2Nal-D-Ala-D-Glu]-Lys(iPr)与所述放射性同位素复合。
101.根据权利要求72-76、92-95和100中任一项所述的化合物，其中，所述放射性同位素是64Cu、67Cu、90Y、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、227Th、223Ra、47Sc、186Re、188Re、94mTc、68Ga、61Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、117mSn、165Er、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr或114mIn。
102.根据权利要求101中任一项所述的化合物，其中，所述放射性同位素是177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、165Er、224Ra、212Bi、227Th、223Ra、64Cu或67Cu。
103.根据权利要求1-82中任一项所述的化合物，用于在受试者中对表达CXCR4的组织成像或者用于对炎性病况或疾病成像的用途，其中，至少一个RX包含成像放射性同位素或者与成像放射性同位素复合。
104.根据权利要求103所述的化合物，其中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、18F、131I、123I、124I或72As。
105.根据权利要求83-102中任一项所述的化合物，用于在受试者中对表达CXCR4的组织成像或者用于对炎性病况或疾病成像的用途，其中，所述化合物任选地通过接头结合至与成像放射性同位素复合的金属螯合剂；或者所述化合物任选地通过接头结合至包含至少一个18F的含BF3的辅基。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中，所述成像放射性同位素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、99mTc、114mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、131I、123I、124I或72As。
107.根据权利要求101所述的化合物，用于在受试者中对表达CXCR4的组织成像或者用于对炎性病况或疾病成像的用途。
108.根据权利要求1-82中任一项所述的化合物，用于治疗受试者中以表达CXCR4为特征的疾病或病况的用途，其中，至少一个RX包含治疗放射性同位素或与治疗放射性同位素复合，或者至少一个RX包含治疗部分。
109.根据权利要求83-102中任一项所述的化合物，用于治疗受试者中以表达CXCR4为特征的疾病或病况的用途，其中，所述化合物任选地通过接头结合至与治疗放射性同位素复合的金属螯合剂。
110.根据权利要求108或109所述的化合物，其中，所述治疗放射性同位素是165Er、212Bi、211At、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu、111In、213Bi、203Pb、212Pb、47Sc、90Y、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、224Ra、225Ac、227Th、223Ra、77As、131I、64Cu或67Cu。
111.根据权利要求108-110中任一项所述的化合物，其中，所述疾病或病况是表达CXCR4的癌症。
112.一种对表达CXCR4的组织成像的方法，其包括向需要这种成像的受试者施用有效量的根据权利要求103-107中任一项所述的化合物。
113.一种治疗受试者中以表达CXCR4为特征的疾病或病况的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求108-111中任一项所述的化合物。
114.根据权利要求113所述的方法，其中，所述疾病或病况是表达CXCR4的癌症。
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