CN116239558A - 圣草酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种圣草酚的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：橙皮素与氧化剂在反应溶剂中进行反应，得到反应中间态溶液，向反应中间态溶液中加入还原剂进行得到圣草酚。本发明公开的圣草酚的制备方法，原料来源广泛、价廉易得、无操作危险性且性质稳定，本发明的制备方法反应条件温和，通过一锅完成氧化还原实现一锅出产品，无需中间步骤的处理无提纯，反应完成后的整个后处理操作也非常简便易行，方便后续生产规模的放大。
Description
技术领域
本发明属于有机医药中间体的合成技术领域，具体涉及圣草酚的制备方法。
背景技术
圣草酚是一种可从草药中分离出来的黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、镇痛、改善糖尿病及糖尿病并发症的作用。目前文献报道的合成方法主要有两种；第一种是以木犀草素作原料，甲醇作溶剂，使用钯碳加氢还原双键后，需要通过硅胶柱纯化进行后处理后得到圣草酚，反应式如下所示：
第二种是以橙皮素作原料，以吡啶为溶剂，加入无水氯化铝加热70℃，后续用盐酸处理后得到圣草酚，反应式如下所示：
第一种方法中需要用到金属钯催化剂还原且得到是非绝对构型的产物，后续需要进一步做手性拆分来得到绝对构型的产物，不管是从实验步骤还是纯化难度上来说都十分的不便利；第二种方法中需要使用到极易吸潮且具有强腐蚀性的无水氯化铝脱去甲基，大量三氯化铝的使用会导致后处理十分复杂，用水淬灭时会剧烈放热，需要十分小心，而且生成的铝盐会导致严重的乳化现象，给后续的萃取步骤造成很大的困扰，此外，还会产生大量的腐蚀性废液。所以无论从经济，环保以及大规模放大合成上来说，该方法都有很大的局限性。
因此，需要研究、开发一种原料来源广泛、价廉易得、无操作危险性且性质稳定、后处理简便易行，方便后续生产规模的放大的圣草酚制备方法。
发明内容
本发明提供了一种圣草酚的制备方法，原料来源广泛、价廉易得、无操作危险性且性质稳定，本发明的制备方法反应条件温和，通过一锅完成氧化还原实现一锅出产品，无需中间步骤的处理无提纯，反应完成后的整个后处理操作也非常简便易行，方便后续生产规模的放大。
本发明提供了一种圣草酚的制备方法，包括以下步骤：橙皮素与氧化剂在反应溶剂中进行反应，得到反应中间态溶液，向反应中间态溶液中加入还原剂进行得到圣草酚。
本发明中圣草酚的制备方法的合成路线如下：
本发明中圣草酚的合成反应机理如下：
在本发明一实施例中，反应中间态溶液具体通过以下步骤得到：将原料橙皮素加入至反应溶剂中，一次性加入氧化剂，反应体系用惰性气体保护，在室温下反应24h，完成反应中间态的转化，得到反应中间态溶液。
优选地，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
优选地，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选地，所述反应溶剂与原料橙皮素的用量比为30mL/g。
在本发明一实施例中，向反应中间态溶液中加入还原剂进行反应得到圣草酚具体包括以下步骤：将反应中间态溶液冰浴0.5h，配制还原剂的水溶液，将还原剂的水溶液分批加入至反应中间态溶液中，继续冰浴0.5h，随后撤去冰浴，在室温条件下反应3h，蒸馏除去反应溶剂，向剩余水相中加入氯化铵饱和溶液，利用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得黄色固体，将固体加入甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中重复打浆2～3次次，得到圣草酚。
优选地，所述还原剂为连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠中的至少一种。
优选地，所述还原剂的水溶液浓度为0.2g/mL。
优选地，甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为1：10。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明的制备方法中的所有原料来源广泛、价廉易得，所有原料无操作危险性且性质稳定。
2、本发明的制备方法反应条件温和，后续纯化处理简单。
3、本发明的制备方法通过一锅完成氧化还原，实现一锅出产品，无需中间步骤的处理无提纯，反应完成后的整个后处理操作也非常简便易行，方便后续生产规模的放大。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为实施例1中制备所得圣草酚的核磁氢谱图；
图2为实施例1中制备所得圣草酚的高效液相色谱纯度图。
具体实施方式
在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。
本发明实施例中所用原料和试剂均市售可得，在本发明中，“室温条件下”是指20℃～30℃温度范围，“冰浴条件下”是指5℃～10℃温度范围.
圣草酚的合成方法，其反应方程式如下：
本发明的制备方法通过一锅完成氧化还原，实现一锅出产品，无需中间步骤的处理无提纯，反应完成后的整个后处理操作也非常简便易行，方便后续生产规模的放大。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。本发明所限定的可实施的参数范围不受以下实施例中具体例举的限制。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和四氢呋喃(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，连二亚硫酸钠(17.3g，99.36mmol)溶于水(86.5mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分四氢呋喃；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体4.1g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(1.75g，36.6％yield)，纯度达100％。
LC-MS(UV 214):289.00(M+H)+(100％purity)；1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ12.12(s,1H),10.75(s,1H),9.02(d,J＝17.2Hz,2H),6.79(d,J＝51.9Hz,3H),5.86(s,2H),5.36(d,J＝10.1Hz,1H),3.17(dd,J＝17.1,12.6Hz,1H),2.66(d,J＝14.6Hz,1H)。
实施例2
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和二氧六环(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，连二亚硫酸钠(17.3g，99.36mmol)溶于水(86.5mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分二氧六环；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体4.0g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(1.67g，产物收率35.1％)，纯度达97％。LC-MS(UV214)：289.0(M+H)+；RT＝1.604min；97％purity。
实施例3
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和乙二醇二甲醚(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，连二亚硫酸钠(17.3g，99.36mmol)溶于水(86.5mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分乙二醇二甲醚；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体3.8g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(1.6g，产物收率33.7％)，纯度达98.92％。LC-MS(UV214)：289.0(M+H)+；RT＝1.613min；98.92％purity。
实施例4
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和四氢呋喃(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，硫代硫酸钠(15.7g，99.36mmol)溶于水(86.5mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；原料橙皮素与还原剂的摩尔比为1：6；
步骤4：使用旋蒸去除大部分四氢呋喃；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体3.5g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(1.34g，产物收率28.1％)，LC-MS纯度达98.35％。LC-MS(UV214)：289.0(M+H)+；RT＝1.617min；98.35％purity。
实施例5
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和四氢呋喃(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，亚硫酸氢钠(10.33g，99.36mmol)溶于水(86.5mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分四氢呋喃；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体2.5g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(0.96g，产物收率20.1％，LC-MS纯度达100％)。LC-MS(UV214)：289.0(M+H)+；RT＝1.678min；100％purity。
原料橙皮素与还原剂的摩尔比为1：6。
实施例6
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和四氢呋喃(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，连二亚硫酸钠(8.65g，49.68mmol)溶于水(43mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分四氢呋喃；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体4.1g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(0.82g，产物收率17.1％，LC-MS纯度达100％)。LC-MS(UV214)：289.10(M+H)+；RT＝1.644min；100％purity。
原料橙皮素与还原剂的摩尔比为1：3。
实施例7
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和四氢呋喃(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，连二亚硫酸钠(14.4g，82.8mmol)溶于水(72mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分四氢呋喃；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体3.6g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(1.45g，产物收率30.4％，LC-MS纯度达99.6％。)。LC-MS(UV214)：289.20(M+H)+；RT＝1.636min；99.6％purity。
原料橙皮素与还原剂的摩尔比为1：5。
实施例8
本实施例提供了一种圣草酚的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：室温条件下，将橙皮素(5.0g，16.56mmol)和四氢呋喃(150mL)混合溶清；
步骤2：一次性加入2-碘酰基苯甲酸(10.2g,36.43mmol),氮气保护体系，搅拌24h，得到深红色粘稠悬浊液(反应中间态溶液)；
步骤3：将上述深红色粘稠悬浊液在冰浴条件下保持0.5h，连二亚硫酸钠(20.1g，115.9mmol)溶于水(100mL)中，少量多次倒入反应中，冰浴条件下继续搅拌0.5h后自然升温到室温搅拌3h，得到黄色澄清液；
步骤4：使用旋蒸去除大部分四氢呋喃；
步骤5：倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并有机相使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mLx3)，饱和食盐水(20mlx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品黄色固体4.0g；
步骤6：将粗品加入甲醇和乙酸乙酯的混合比例为1:10的溶剂，溶剂用量与粗品质量比为6-8mL/g，重复打浆三次；
步骤7：将最后打浆得到的固体滤出，收集固体烘干得到白色固体(1.7g，产物收率35.5％，LC-MS纯度达99.9％。)。LC-MS(UV214)：289.0(M+H)+；RT＝1.681min；99.9％purity。
原料橙皮素与还原剂的摩尔比为1：7。
本发明通过上述实施例1-8研究说明了本发明中反应中的反应溶剂、还原剂的种类以及还原剂用量对反应收率的影响，详细结果分析如下：
一、反应溶剂对产物收率的影响
实施例1-3的区别仅在于反应溶剂的不同，实施例1中采用的反应溶剂为四氢呋喃，实施例2中采用的反应溶剂为二氧六环，实施例3中所采用的反应溶剂为乙二醇二甲醚。
表1反应溶剂对产物收率的影响
由表1可知，不同的溶剂对反应影响较小，考虑到四氢呋喃沸点低可以通过旋蒸轻松去除，利于后处理，因此，本发明优选四氢呋喃作为反应溶剂。
二、还原剂种类以及用量对产物收率的影响
实施例1、实施例4-5的区别在于还原剂的具体选择不同，实施例1中的还原剂为连二亚硫酸钠，实施例4中的还原剂为硫代硫酸钠，实施例5中的还原剂为亚硫酸氢钠。实施例1、实施例6-8的区别在于原料橙皮素与还原剂摩尔比的不同。
表2还原剂种类以及用量对产物收率的影响
从上表中可发现，使用连二亚硫酸钠作为本反应的还原剂，收率最高，并且连二亚硫酸钠经济实惠，所以本发明中优选的连二亚硫酸钠为还原剂；从还原剂用量来看，当使用连二亚硫酸钠为还原剂时，随着用量的升高反应收率在逐步提升；但还原剂用量在6当量以后反应收率无明显提升，故从反应收率以及成本问题出发综合考虑，优选为6当量为本反应的还原剂用量。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (9)
1.一种圣草酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：橙皮素与氧化剂在反应溶剂中进行反应，得到反应中间态溶液，向反应中间态溶液中加入还原剂进行得到圣草酚。
2.根据权利要求1所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，反应中间态溶液具体通过以下步骤得到：将原料橙皮素加入至反应溶剂中，一次性加入氧化剂，反应体系用惰性气体保护，在室温下反应24h，完成反应中间态的转化，得到反应中间态溶液。
3.根据权利要求2所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
4.根据权利要求3所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂与原料橙皮素的用量比为30mL/g。
6.根据权利要求1-5任一项所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，向反应中间态溶液中加入还原剂进行反应得到圣草酚具体包括以下步骤：将反应中间态溶液冰浴0.5h，配制还原剂的水溶液，将还原剂的水溶液分批加入至反应中间态溶液中，继续冰浴0.5h，随后撤去冰浴，在室温条件下反应3h，蒸馏除去反应溶剂，向剩余水相中加入氯化铵饱和溶液，利用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得黄色固体，将固体加入甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中重复打浆2～3次，得到圣草酚。
7.根据权利要求6所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，所述还原剂为连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，所述还原剂的水溶液浓度为0.2g/mL。
9.根据权利要求6所述的圣草酚的制备方法，其特征在于，甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为1：10。
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