CN115844847B - 一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法，涉及药物制剂制备技术领域，该盐酸伊托必利制剂由盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂和水组成，或添加其他辅料，如阿拉伯半乳聚糖、透明质酸钠等。该盐酸伊托必利制剂杂质含量低、溶出度好，且稳定性高。

Description

一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体涉及一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸伊托必利制剂最早由にマイランEPD合同会社(MYLAN EPD)开发，是消化系统用药、促肠胃动力药，能够缓解功能性消化不良的各类症状，该药物可通过对多巴胺D2受体的拮抗作用增强乙酰胆碱释放，同时也能够抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠动力。

由于原料药盐酸伊托必利存在易吸湿、易变粘、成粒不好的缺陷，目前研究者们对盐酸伊托必利进行了仿制药的开发，在降低成本的同时，也保证了与原研品的生物等效性。具体如专利CN111374958A公开了一种盐酸伊托必利片及其制备方法，该盐酸伊托必利片包括原料药盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，且盐酸伊托必利片采用粉末直压法制备。该发明生产工艺简单，成本低，稳定性强，与原研具有生物等效性。

专利CN102600091B公开了一种盐酸伊托必利分散片组合物，含有盐酸伊托必利50mg，微晶纤维素50～80mg，交联聚维酮12mg，羟丙纤维素16mg，乳糖80～110mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素60mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。该片剂能够满足分散片剂的崩解要求，同时具有较高的溶出度和生物利用度。

专利CN110787155B公开了一种盐酸伊托必利药物组合物，由以下重量份成分制备而成：盐酸伊托必利50～150份，交联羧甲纤维素钠20～80份，二甲硅油20～80份，气相二氧化硅5～20份，淀粉10～40份，乳糖20～80份，羟丙纤维素4～10份，硬脂酸镁1～5份，该药物组合物是由盐酸伊托必利与二甲硅油制成，二者产生了协调增效作用，在增强胃肠蠕动的同时消除胃肠道胀气，明显缩短糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空时间，保护胃肠道粘膜。

文献：崔瑾瑾.盐酸伊托必利片的处方筛选及生物等效性研究[J].中国执业药师,2014(8):4.利用片剂基本性能评价筛选出盐酸伊托必利片合适的处方，再考察体外溶出度，优化出最佳的处方配比，处方确定为盐酸伊托必利50g，微晶纤维素24g，乳糖40g，羧甲淀粉钠7g，1％羟丙甲纤维素溶液适量，硬脂酸镁0.6g，制得的成品，处方合理，方法简单，便于生产。

但目前，现有技术中的盐酸伊托必利片尽管与参比制剂具有一致性，但通常存在杂质含量高、溶出性差或稳定性差的问题。

针对现有技术存在的杂质含量高或稳定性差的问题，寻找一种杂质含量低、稳定性高的盐酸伊托必利制剂及其制备方法十分必要。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种盐酸伊托必利制剂及其制备方法，制备得到的盐酸伊托必利制剂杂质含量低、溶出度好，且稳定性高。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种盐酸伊托必利制剂，由以下成分组成：盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂和水。

进一步地，所述的盐酸伊托必利制剂，按重量份数计，由以下成分组成：40-55份盐酸伊托必利、30-40份乳糖、12-16份玉米淀粉、18-25份低取代羟丙纤维素、3-5份二氧化硅、0.5-1.5份硬脂酸镁、3-5份胃溶型薄膜包衣预混剂和40-45份水。

优选地，所述的盐酸伊托必利制剂，按重量份数计，由以下成分组成：50份原料药盐酸伊托必利、35份乳糖、15份玉米淀粉、20份低取代羟丙纤维素、4份二氧化硅、1份硬脂酸镁、4份胃溶型薄膜包衣预混剂和42份水。

进一步地，本发明还提供了上述的盐酸伊托必利制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制粒、干燥、整粒：将乳糖、盐酸伊托必利、玉米淀粉预混后湿混、出料、过筛、干燥、整粒，得到颗粒A；

(2)总混：将低取代羟丙纤维素、二氧化硅与步骤(1)得到的颗粒A混合后，再加入硬脂酸镁混合、出料，得到物料A；

(3)压片：将步骤(2)得到的物料A压片，得到素片；

(4)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂与水混合得到包衣液，将步骤(3)得到的素片预热后，喷涂包衣液，干燥，即得。

本发明还提供了一种盐酸伊托必利制剂，包括以下成分：原料药盐酸伊托必利、乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、阿拉伯半乳聚糖、透明质酸钠、胃溶型薄膜包衣预混剂。

进一步地，按重量份数计，包括以下成分：40-55份盐酸伊托必利、30-40份乳糖、12-16份玉米淀粉、18-25份低取代羟丙纤维素、3-5份二氧化硅、0.5-1.5份硬脂酸镁、8-12份阿拉伯半乳聚糖、3-5份透明质酸钠、3-5份胃溶型薄膜包衣预混剂。

优选地，按重量份数计，包括以下成分：50份原料药盐酸伊托必利、35份乳糖、15份玉米淀粉、20份低取代羟丙纤维素、4份二氧化硅、1份硬脂酸镁、10份阿拉伯半乳聚糖、4份透明质酸钠、4份胃溶型薄膜包衣预混剂。

进一步地，所述低取代羟丙纤维素、阿拉伯半乳聚糖和透明质酸钠的重量比为18-25:8-12:3-5。优选为20:10:4。

进一步地，所述制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂或膏剂。

进一步地，所述制剂的剂型为片剂。

进一步地，本发明还提供了上述的盐酸伊托必利制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制粒、干燥、整粒：将乳糖、盐酸伊托必利、玉米淀粉预混后湿混、出料、过筛、干燥、整粒，得到颗粒A；

(2)总混：将低取代羟丙纤维素、二氧化硅、阿拉伯半乳聚糖、透明质酸钠与步骤(1)得到的颗粒A混合后，再加入硬脂酸镁混合、出料，得到物料A；

(3)压片：将步骤(2)得到的物料A压片，得到素片；

(4)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂与水混合得到包衣液，将步骤(3)得到的素片预热后，喷涂包衣液，干燥，即得。

本发明中各个原料具体如下所示：

乳糖：乳糖广泛用于药物制剂，主要是在口服片剂和胶囊剂中作为稀释剂。乳糖有不同型号，在本品中作为崩解剂，选用型号200目。

玉米淀粉：淀粉是口服固体制剂的基本辅料，常用稀释剂。在该处方中，其作为稀释剂。

低取代羟丙纤维素：在口服固体制剂中应用广泛，主要用作片剂崩解剂，有不同型号，在本品中作为崩解剂，选用型号LH-22型。

二氧化硅：二氧化硅在常用来改善干粉的聚集及流动性。在本品中作为助流剂。

硬脂酸镁：主要用作润滑剂，利用其润滑功能，能防止混合物在压片过程中粘冲。在本品中作为润滑剂。

阿拉伯半乳聚糖：阿拉伯半乳聚糖为阿拉伯糖与半乳糖组成的中性多糖，在本品中主要作为稳定剂。

透明质酸钠：透明质酸钠是一种葡聚糖醛酸，在本品中主要作为润滑剂，同时辅助其他原料。

包衣剂：本品为速释制剂，包衣层为非功能性，选用北京英茂包衣剂，编号YQY41204，其组成成分为：羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000和聚维酮K30。

本发明所取得的技术效果是：

本发明的盐酸伊托必利制剂与参比制剂(Itopride Hydrochloride Tablets/Elthon)的质量及疗效具有一致性，与此同时，在进行有关物质分析试验以及高温稳定性影响分析试验后发现，本发明中的盐酸伊托必利制剂杂质含量低、溶出度好，且稳定性高。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。

值得说明的是，本发明中使用的薄膜包衣预混剂(原料为羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000和聚维酮K30)，购自北京英茂药业有限公司，原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。

实施例1-6的成分及用量如下表所示：

表1实施例1-6的成分及用量

实施例1-3中盐酸伊托必利制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制粒、干燥、整粒：将乳糖、盐酸伊托必利、玉米淀粉预混后湿混、出料、过筛、干燥、整粒，得到颗粒A；

(2)总混：将低取代羟丙纤维素、二氧化硅与步骤(1)得到的颗粒A混合后，再加入硬脂酸镁混合、出料，得到物料A；

(3)压片：将步骤(2)得到的物料A压片，得到素片；

(4)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂与水混合得到包衣液，将步骤(3)得到的素片预热后，喷涂包衣液，干燥，即得。

实施例4-6中盐酸伊托必利制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制粒、干燥、整粒：将乳糖、盐酸伊托必利、玉米淀粉预混后湿混、出料、过筛、干燥、整粒，得到颗粒A；

(2)总混：将低取代羟丙纤维素、二氧化硅、阿拉伯半乳聚糖、透明质酸钠与步骤(1)得到的颗粒A混合后，再加入硬脂酸镁混合、出料，得到物料A；

(3)压片：将步骤(2)得到的物料A压片，得到素片；

(4)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂与水混合得到包衣液，将步骤(3)得到的素片预热后，喷涂包衣液，干燥，即得。

对比例1-4的成分及用量如下表所示：

表2对比例1-4的成分及用量

对比例1的制备方法详见实施例1-3，对比例2的制备方法详见实施例4-6(区别仅在于，将玉米淀粉替换为等量微晶纤维素、将低取代羟丙纤维素替换为等量羟甲淀粉钠)；

对比例3-5的制备方法详见实施例4-6(根据实际情况，选择是否加入低取代羟丙纤维素、阿拉伯半乳聚糖或透明质酸钠)。

一、有关物质分析

测定方法：参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。

供试品溶液：取本品细粉适量(约相当于盐酸伊托必利50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加溶剂超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

对照品溶液：取盐酸伊托必利对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取盐酸伊托必利对照品、杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质H对照品各适量，加溶剂使溶解并定量稀释制成每1ml中各含1mg、2μg、2μg、2μg、2μg、2μg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐溶液(取磷酸二氢钾1.36g，1-庚烷磺酸钠0.505g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(4:1)为流动相；柱温为30℃；流速为每分钟1ml；检测波长为223nm；进样体积20μl。

精密量取系统适用性溶液、供试品溶液及对照品溶液20μl注入液相色谱仪并记录，系统适用性溶液中各峰与伊托必利峰可达到基线分离。供试品溶液中如杂质峰，按外标法以校正后的峰面积计算杂质含量。

溶剂：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(4:1)。

参照中国药典，根据实际情况进一步优化有关物质测定方法相关参数参见表3。

表3有关物质测定方法

下表统计各实例中盐酸伊托必利制剂在第0天，以及在高温60℃条件下第5天、第30天的总杂情况。

表4有关物质测定结果

结论：根据总杂含量分析可知，本发明的盐酸伊托必利制剂总杂含量符合要求，同时，稳定性情况也良好，相比较之下进行辅料改变的盐酸伊托必利制剂的稳定性稍差。

二、溶出度情况分析

溶出度测定法：参照中国药典2020版四部通则0931第二法；

溶出条件：以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样。

供试品溶液：取溶出液适量，滤过，精密量取续滤液3ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取盐酸伊托必利对照品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0104)，在258nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

限度：标示量的80％，应符合规定。

参照中国药典，根据实际情况进一步优化溶出度测定相关参数参见表5。

表5溶出度测定方法

下表统计各实例中盐酸伊托必利制剂在第0天，以及在高温60℃条件下第30天的溶出度情况。

表6溶出度测定结果

结论：根据溶出度情况分析可知，本发明中盐酸伊托必利制剂的溶出度情况良好，进行高温试验后溶出度无明显差异，相比较之下进行辅料改变的盐酸伊托必利制剂的稳定性稍差，30天时与0天时相比，溶出度出现明显差异。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (3)

1.一种盐酸伊托必利片剂，其特征在于：由以下成分组成：40-55份盐酸伊托必利、30-40份乳糖、12-16份玉米淀粉、18-25份低取代羟丙纤维素、3-5份二氧化硅、0.5-1.5份硬脂酸镁、8-12份阿拉伯半乳聚糖、3-5份透明质酸钠、3-5份胃溶型薄膜包衣预混剂。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊托必利片剂，其特征在于：按重量份数计，由以下成分组成：50份原料药盐酸伊托必利、35份乳糖、15份玉米淀粉、20份低取代羟丙纤维素、4份二氧化硅、1份硬脂酸镁、10份阿拉伯半乳聚糖、4份透明质酸钠、4份胃溶型薄膜包衣预混剂。

3.根据权利要求1-2任一项所述的盐酸伊托必利片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）制粒、干燥、整粒：将乳糖、盐酸伊托必利、玉米淀粉预混后湿混、出料、过筛、干燥、整粒，得到颗粒A；

（2）总混：将低取代羟丙纤维素、二氧化硅、阿拉伯半乳聚糖、透明质酸钠与步骤（1）得到的颗粒A混合后，再加入硬脂酸镁混合、出料，得到物料A；

（3）压片：将步骤（2）得到的物料A压片，得到素片；

（4）包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂与水混合得到包衣液，将步骤（3）得到的素片预热后，喷涂包衣液，干燥，即得。