CN106265557A - 含有替格瑞洛的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有替格瑞洛的分散片，各辅料与原料药在特定组分和用量范围内相互协同，使得替格瑞洛的分散片迅速崩解，溶出速率高，并提高了替格瑞洛的生物利用度。本发明替格瑞洛药物组合物的制备方法，工艺过程简单，易于操作实现，适于工业化推广应用。

Description

含有替格瑞洛的药物组合物

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种替格瑞洛药物组合物及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为：（1S,2S,3R,5S）-3-[7- [(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙硫基）-3H-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇。

其结构式为：

分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S分子量：522.57

药理类型：替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶（CPTP）的一员， CPTP是一种选择性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物（如氯吡格雷）的作用机制相似。

2010年, 欧盟委员会批准了阿斯利康公司开发的一个口服抗血小板新药替格瑞洛 (Ticagrelor)，用于急性冠脉综合征（ACS；不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。这是替格瑞洛在全球范围内首次获得批准。商品名：BRILINTA，上市剂型为片剂。

现有技术有关替格瑞洛的制剂技术研究设计多种制剂形式，例如现有技术CN201410801996.6公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，选择甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁为辅料制备片剂，所得片剂具有较好的溶出速率，来改善市售替格瑞洛片剂溶出度低，溶出不均匀的问题；现有技术CN201410779640.7公开了一种替格瑞洛新制剂类型为替格瑞洛滴丸制剂；现有技术CN201310432438.2提供了一种替格瑞洛固体分散体形式制剂，将替格瑞洛分散于载体材料中，使替格瑞洛处于高度分散的状态，来解决替格瑞洛的难溶性问题；现有技术CN201310408327.8公开了一种替格瑞洛的片剂组合物及其制备方法，其中对替格瑞洛的粒径、晶型及其辅料的组成进行了说明，来共同制备质量稳定可控，疗效和安全性良好的替格瑞洛片剂。

本申请人对替格瑞洛制剂进行进一步研究，因替格瑞洛物料的理化性质，仍存在颗粒流动性不好，粘冲，稳定性差，溶出度较低，工艺复杂，生产成本高，难以实现工业化的大生产等问题，为了进一步改进产品质量，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。

本发明制备的替格瑞洛分散片剂型，由于具有在水中迅速崩解均匀分散的效果，其崩解不受生理环境影响，因此其溶出度高，从而提高其生物利用度高，改善替格瑞洛的治疗效果，而且克服现有技术中存在的生产工艺复杂，不能进行大规模生产的缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一种含替格瑞洛药物组合物，将替格瑞洛与甘露醇和磷酸氢钙按照一定比例混合，该组合物配方简单，制备工艺成熟，溶出效果好。

本发明的另一个目的是提供一种制备替格瑞洛药物组合物的方法。

本发明采用以下技术方案：

本发明涉及的含有替格瑞洛的药物组合物采用湿法制粒压片，提供的适合制备片剂的组方除含有活性成分外，还含有稀释剂和崩解剂，同时可根据需要含有适量的润滑剂。

具体地，本发明的替格瑞洛分散片，含有替格瑞洛、稀释剂和崩解剂，其中替格瑞洛占整个片重的重量百分比为20-50%，稀释剂占整个片重的重量百分比为30-70%。

优选地，替格瑞洛占整个片重的重量百分比为30-40%，稀释剂占整个片重的重量百分比为50-65%。

甘露醇和磷酸氢钙是本发明药物组合物的稀释剂，且甘露醇与磷酸氢钙的重量比为1-5，优选地为1.5-2.5。可根据需要含有适量的润滑剂和崩解剂，润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉及硬脂富马酸钠中的一种或几种，崩解剂可选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠中的一种或几种。

优选地，上述替格瑞洛分散片，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠或交联聚维酮。

本发明的特点为：对替格瑞洛和稀释剂的用量进行控制，进一步对稀释剂种类进行选择，找出替格瑞洛与两种稀释剂必须的配比关系，使得制得的片剂崩解迅速，具有较好的溶出度，稳定性好，同时还解决了大规模工业化生产的问题。完成本发明的关键在于：替格瑞洛和稀释剂的用量，替格瑞洛与两种稀释剂的比例控制。

本发明的药物组合物中各组分占整个片重的重量百分比为：

替格瑞洛20-50%

稀释剂 30-70%

崩解剂 3-10%

润滑剂 1-4%

优选地，本发明的药物组合物中各组分占整个片重的重量百分比为：

替格瑞洛30-40%

甘露醇 30-40%

磷酸氢钙 16-25%

崩解剂 8%

润滑剂 2%

具体地，本发明的最为优选方案为，处方组成：

替格瑞洛30%

甘露醇 40%

磷酸氢钙 20%

崩解剂 8%

润滑剂 2%

本发明的另一个目的是提供一种制备上述替格瑞洛药物组合物的方法，包括以下步骤：

1）原辅料的准备和处理：将替格瑞洛以及其他辅料分别过100目筛备用；

2）称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；

3）混合：将处方量的替格瑞洛先与处方量的磷酸氢钙混合均匀后，再与处方量的甘露醇混合，然后加入羧甲淀粉钠，使其充分混合均匀；

4）制粒：将1%羟丙甲纤维素水溶液加入已混合均匀的物料中，制得适宜硬度的软材，采用20目筛网制粒，所得颗粒应少细粉，整齐无长条；

5）干燥：将制得颗粒在60℃±5℃条件下干燥至水分≤3.0%；

6）整粒：将干燥后颗粒采用20目筛网整粒；

7）总混：加入外掺崩解剂和润滑剂混合均匀，待检验；

8）中间体检验：测定颗粒含量，计算装量；

9）压片：根据计算结果所得实际片重，调节机器，压片。

其中，崩解剂的加入顺序为羧甲淀粉钠内加，交联聚维酮与润滑剂一起外加，使得分散片的溶出性能得到了进一步的改善。

下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

遵循片剂的一般制备原则和现有的技术方案，我们设计了预处方：

制备工艺：

称取处方量的替格瑞洛先与处方量的磷酸氢钙混合均匀，再加入处方量的甘露醇和羧甲淀粉钠混合过100目筛，以使其充分混合，制软材，以20目筛网制粒，在60℃±5℃的温度条件下干燥，再用20目筛网制粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

通过对处方1~处方6的试制，分别从性状、硬度、脆碎度、休止角、崩解现象等相关指标来筛选处方。

表1

由以上试验结果表明，处方1-6颗粒流动性均符合要求，但处方6的崩解时间较处方1-5崩解时间长。

对处方1-6进行溶出度测定：

溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法）以900ml0.2%吐温80溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别在5、10、15、20、30分钟取溶液适量，滤过并补液，取续滤液作为供试品溶液；另取替格瑞洛对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各100µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，照含量测定项下的色谱条件测定，按外标法以峰面积计算出每片中的替格瑞洛的溶出量。

表2

另由以上试验结果表明，处方1-5较处方6具有较好的溶出度，其中处方2的溶出效果最优。

此外，本发明药物组合物还可以含有其他的抗凝血药，所述抗凝血药优选为阿司匹林。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

（1）处方

替格瑞洛90g

甘露醇120g

磷酸氢钙 60g

羧甲淀粉钠 15g

交联聚维酮 9g

硬脂酸镁 6g

制成 1000片

（2）制备方法

1）原辅料的准备和处理：将替格瑞洛以及其他辅料分别过100目筛备用；

2）称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；

3）混合：将处方量的替格瑞洛先与处方量的磷酸氢钙混合均匀后，再与处方量的甘露醇混合，然后加入羧甲淀粉钠，使其充分混合均匀；

4）制粒：将1%羟丙甲纤维素水溶液加入已混合均匀的物料中，制得适宜硬度的软材，采用20目筛网制粒，所得颗粒应少细粉，整齐无长条；

5）干燥：将制得颗粒在60℃±5℃条件下干燥至水分≤3.0%；

6）整粒：将干燥后颗粒采用20目筛网整粒；

7）总混：加入外掺交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，待检验；

8）中间体检验：测定颗粒含量，计算装量；

9）压片：根据计算结果所得实际片重，调节机器，压片。

实施例2

（1）处方

替格瑞洛90g

甘露醇 105g

磷酸氢钙 75g

羧甲淀粉钠 15g

交联聚维酮 9g

硬脂酸镁 6g

制成 1000片

（2）制备方法同实施例1.

实施例3

（1）处方

替格瑞洛90g

甘露醇 76.5g

磷酸氢钙 36g

羧甲淀粉钠 11.3g

交联聚维酮 6.7g

硬脂酸镁 4.5g

制成 1000片

（2）制备方法同实施例1.

实施例4

替格瑞洛 90g

阿司匹林 25g

甘露醇 100g

磷酸氢钙 50g

羧甲淀粉钠 10g

交联聚维酮 10g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

) 将替格瑞洛、阿司匹林、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲淀粉钠干燥、粉碎、过100目筛；

2) 取处方量的甘露醇和磷酸氢钙与替格瑞洛混合均匀，加入阿司匹林，再加入羧甲淀粉钠，制软材，过20目筛网制粒，得到复方的湿颗粒；

3) 将上述复方湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于3%，得到复方的干颗粒；

4) 将上述复方干颗粒过20目筛网整粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

试验例1

对实施例1、2和3进行有关物质、溶出度和含量均匀度的检测

由以上结果可知，实施例1、2和3的各检查项均符合规定，处方工艺简单可行，质量稳定。

试验例2

本发明实施例4的溶出度测定

根据中国药典2010版溶出度测定法(附录XC第二法)，以pH 1.2 的HCl溶液900mL为溶剂，温度为37± 0.5℃，转速为 50r/min，在0、5、10、15、30、45、60 min分别取溶液10mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，并即时在容器中补充 pH 1.2 HCl溶液10mL。取续滤液进样20μL，记录色谱峰面积，由测定结果代入标准曲线求得个时间点利格列汀的溶出量，经校正后即得累积溶出度。取续滤液1mL至10mL容量瓶中，定容后进样20μL，记录色谱峰面积，由测定结果代入标准曲线求得个时间点阿司匹林的溶出量，经校正后即得累积溶出度。药物累计释放百分率按如下公式计算： 其中C_i为药物浓度（μg·mL^-1）；为释放介质体积（mL）；为补液体积（mL）；W为样品重量（mg）；F为制剂中药物的百分含量（%）。

替格瑞洛、阿司匹林的溶出度试验结果

Claims (9)

1.一种替格瑞洛分散片，其特征在于含有替格瑞洛、稀释剂和崩解剂，其中替格瑞洛占整个片重的重量百分比为20-50%，稀释剂占整个片重的重量百分比为30-70%。

2.根据权利要求1所述的替格瑞洛分散片，其特征在于替格瑞洛占整个片重的重量百分比为30-40%，稀释剂占整个片重的重量百分比为50-65%。

3.根据权利要求1所述的替格瑞洛分散片，其特征在于所述的稀释剂选自甘露醇和磷酸氢钙。

4.根据权利要求3所述的替格瑞洛分散片，且甘露醇与磷酸氢钙的重量比为1-5。

5.根据权利要求1所述的替格瑞洛分散片，其特征在于还含有其他抗凝血药物。

6.根据权利要求3所述的替格瑞洛分散片，其特征在于各组分及占整个片重的重量百分比为：

替格瑞洛30-40%

甘露醇 30-40%

磷酸氢钙 16-25%

崩解剂 8%

润滑剂 2%。

7.根据权利要求6所述的替格瑞洛分散片，其特征在于各组分及占整个片重的重量百分比为：

替格瑞洛30%

甘露醇 40%

磷酸氢钙 20%

崩解剂 8%

润滑剂 2%。

8.一种制备如权利要求6-7任意一项所述的替格瑞洛分散片的方法，具体步骤为：取替格瑞洛和辅料过筛，备用，称取处方量的替格瑞洛与处方量的辅料混合均匀，制软材，干燥，整粒，外加润滑剂和崩解剂混合，压片，包衣，即得。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）原辅料的准备和处理：将替格瑞洛以及其他辅料分别过100目筛备用；

2）称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；

3）混合：将处方量的替格瑞洛先与处方量的磷酸氢钙混合均匀后，再与处方量的甘露醇混合，然后加入羧甲淀粉钠，使其充分混合均匀；

4）制粒：将1%羟丙甲纤维素水溶液加入已混合均匀的物料中，制得适宜硬度的软材，采用20目筛网制粒，所得颗粒应少细粉，整齐无长条；

5）干燥：将制得颗粒在60℃±5℃条件下干燥至水分≤3.0%；

6）整粒：将干燥后颗粒采用20目筛网整粒；

7）总混：加入外掺崩解剂和润滑剂混合均匀，待检验；

8）中间体检验：测定颗粒含量，计算装量；

9）压片：根据计算结果所得实际片重，调节机器，压片。