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CN115463104A - 一种含有ebtp的片剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有ebtp的片剂及其制备方法 Download PDF

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CN115463104A CN202210808008.5A CN202210808008A CN115463104A CN 115463104 A CN115463104 A CN 115463104A CN 202210808008 A CN202210808008 A CN 202210808008A CN 115463104 A CN115463104 A CN 115463104A
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Shanghai Huali Biomedical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种含有EBTP的片剂，包括片芯和薄膜包衣，通过将活性成分EBTP与填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂按特定的方式混合制备得到的含有EBTP的片剂中的片芯，然后通过包衣技术对其进行包衣处理得到片剂。所得片剂外观光洁，硬度较好，片重差异少(≤5％)，含量均匀，体外溶出速率快，生物利用度高，而且稳定性好，不易吸潮，稳定储存时间长达6个月以上。包衣处理降低了EBTP活性成分与空气的接触几率，进一步提高了片剂的稳定性。此外，本申请中采用的是干粉直接压片，不必制粒、干燥，具有节能省时，达到保护药物稳定性的效果，工艺操作简单，具有工业自动化程度高等特性，易于商业规模化生产。

Description

一种含有EBTP的片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及的是抗肿瘤片剂的制备领域，A61P35/00，尤其涉及一种含有EBTP的片剂及其制备方法。
背景技术
片剂，是通过将活性药物与适宜的辅料通过制剂技术得到。该剂型的药物溶出度及生物利用率要高于丸剂，而且片剂内药物含量差异小，剂量准确，方便服用、携带，但其溶出速度会受到赋形剂、加工工艺的影响，甚至会影响其生物利用度，而且包衣的选择也可以一定程度增加其稳定性，但贮存时间久后会发生有效含量的下降。EBTP，化学名为2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐，作用靶点为微管蛋白，作为其中一种抗肿瘤活性成分，与二苯乙烯衍生物或者二苯乙烷氟代衍生物相比，抗肿瘤活性更强，其为水溶性前药分子，更易于体内给药。将其作为片剂的活性成分，可以增加抗肿瘤效果。
专利申请CN201510529037.8公开了一种改善溶出度和稳定性的盐酸厄洛替尼片及其制备方法，通过强效解崩剂和表面活性剂等组合，增加难溶性药物盐酸厄洛替尼的溶出，微粉化的加工工艺增加了盐酸厄洛替尼的溶解度，提高了生物利用度，但其崩解速度较慢。专利申请CN202111044062.9提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法，将富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂混合后通过干法制粒得到颗粒，随后与第二润滑剂混合进行压片得到。所得片剂溶出度高，稳定性好，生产效率高，但其制备工艺复杂，而且EBTP对温度和湿度具有一定的敏感性，随着温度和湿度的增加，含量下降，含水量增加。专利考虑到原料药在高湿条件下不稳定，不宜涉及到湿法制粒工艺。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一方面提供一种含有EBTP的片剂，包括片芯和薄膜包衣。
所述片芯的制备原料包括：活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂；优选地，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：27～75％活性成分、20～54％填充剂、3～15％助流剂、0.5～3.5％崩解剂、0.08～2.3％润滑剂；进一步优选地，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：30～70％活性成分、27～49％填充剂、4～12％助流剂、0.5～3.0％崩解剂、0.1～2％润滑剂；更进一步优选地，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：40.3％活性成分、48.4％填充剂、8.1％助流剂、2.0％崩解剂、1.2％润滑剂。
在一些优选的实施方式中，所述活性成分为EBTP；所述EBTP的具体结构式(1)所示：
Figure BDA0003738174050000021
在一些优选的实施方式中，所述活性成分的粒径范围≤50目；优选地，所述活性成分的粒径范围≤60目。
在一些优选的实施方式中，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、糊精、碳酸钙、甘露醇、蔗糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、山梨醇、海藻酸钠中的至少一种；优选地，所述填充剂为微晶纤维素。
在一些优选的实施方式中，所述微晶纤维素的平均粒径为110～230μm，体积密度为0.25～0.45g/mL；优选地，所述微晶纤维素的平均粒径为130μm，体积密度为0.28～0.33g/mL。
所述活性成分和填充剂的重量比为1：(0.7～1.1)；优选地，所述活性成分和填充剂的重量比为1：0.83。
填充剂的添加能够增加活性成分与其他辅料之间的粘合强度，利用后期干法压片过程中片剂的完整性，避免片剂表面裂纹的产生，降低片剂的脆碎度。但是填充剂的过量添加会导致人体对药物的吸收性能变差。本申请人发现在上述体系中加入的填充剂与活性成分间的重量比为1：(0.7～1.1)时，其具有较大的比表面积，能够表现出很好的吸附性、分散性，进而在活性成分与多种辅料间起到骨架作用，增加对活性成分的吸附、分散作用，进而增加了片芯体系中的流动性和分散性，可以促进对活性成分的稳定性保护，促使片芯中活性成分的含量均匀稳定，在改善体系的流动性的同时改善片剂的硬度和碎脆度，增加其休止角。本申请人意外发现，当性成分和填充剂的重量比为1：0.83时，能够进一步增加片剂的崩解速度，使其崩解时间在5min左右，脆碎度低至0.09％，而且休止角可以达到43.38，硬度为7.03N。
在一些优选的实施方式中，所述助流剂选自有机硅树脂、二氧化硅、硬脂酸脂、麦芽糊精、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、滑石粉、低分子量的聚乙烯、山萮酸甘油酯中的至少一种；优选地，所述助流剂为硅胶微粉。
在一些优选的实施方式中，所述微粉硅胶的BET比表面积为90～190m2/g，平均粒径为3～20nm；优选地，所述微粉硅胶的BET比表面积为110m2/g，平均粒径为12nm。
在一些优选的实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、黄原胶、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羟基乙酸淀粉钠、晶态纤维素中的至少一种；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一些优选的实施方式中，所述交联羧甲基纤维素钠的干燥失重≤13wt％，乙醇溶剂的含量≤5wt％；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠的干燥失重≤10wt％，乙醇溶剂的含量≤3wt％。
在一些优选的实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、硬脂醇、硬脂酸丁酯、滑石粉、氢化植物油中的一种或多种；优选地，所述的润滑剂为硬脂富马酸钠。
在一些优选的实施方式中，所述薄膜包衣的制备原料包括：成膜剂、聚乙二醇、添加剂、纯化水。
在一些优选的实施方式中，所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为(2.8～6.4)：1：(1.7～5.3)；优选地，所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为(3～6)：1：(2～5)；进一步优选地，所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为3：1：3。
在一些优选的实施方式中，所述成膜剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、共聚维酮、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸中的至少一种；优选地，所述成膜剂为羟丙甲纤维素。
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇的平均分子量为400～6000；优选地，所述聚乙二醇的平均分子量为400。
在一些优选的实施方式中，所述添加剂选自滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、热解硅石、氧化铁、二氧化硅中的至少一种；优选地，所述添加剂为二氧化钛。
在一些优选的实施方式中，所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的1.7～5.5％；优选地；所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2～5％；进一步优选地，所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.8％。
本发明第二方面提供了一种含有EBTP的片剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
优选地，所述(1)的具体步骤为：
S1.将活性成分粉碎后通过50～300目筛；
S2将活性成分与助流剂进行混合、预混、过筛，得到混料1；
S3.将填充剂和解崩剂进行混合、预混、过筛，得到混料2；
S4.将S2所得混料1和S3所得混料2进行混合、过筛，得到混料3；
S5.将S4所得混料3中加入润滑剂进行混合，并进行压片，即得。
所述S2～S4中混合的方式为等量递加法。
所述S2～S4中进行混合的时间为5～70min，过筛时筛网的平均粒径为50～300目；优选地，所述S2～S4中进行混合的时间为10～60min，过筛时筛网的平均粒径为60～100目；所述S2～S4中进行混合的时间为30min，过筛时筛网的平均粒径为60目。
所述S5中预混的时间为5～40min，压片时压片的硬度为5～8kg；优选地，所述S5中预混的时间为5～30min，压片时压片的硬度为6～8kg；进一步优选地，所述S5中预混的时间为10min，压片时压片的硬度为7kg。
所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.3～1.0MPa，入筒温度为45～80℃，片床温度控制为35～65℃；优选地，所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.4～0.8MPa，入筒温度为50～75℃，片床温度控制为38～60℃；进一步优选地，所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.6MPa，入筒温度为60℃，片床温度控制为45℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本申请中通过将活性成分EBTP与填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂按特定的方式混合制备得到的含有EBTP的片剂中的片芯，然后通过包衣技术对其进行包衣处理得到片剂。所得片剂外观光洁，硬度较好，片重差异少(≤5％)，含量均匀，体外溶出速率快，生物利用度高，而且稳定性好，不易吸潮，稳定储存时间长达6个月以上。
(2)本发明采用的是干粉直接压片，不必制粒、干燥，具有节能省时，达到保护药物稳定性的效果，具有工业自动化程度高等特性。同时，在助流剂与助流剂、填充剂等助剂的协同作用下，增加了原料药的比表面积，有助于对原料药分散，提高生物利用度，克服了原料药间的静电团聚效应，避免了片剂压片过程中混合不均匀和压片黏冲的问题，显著提升含有EBTP的片剂的溶出度、稳定性及机械强度。
(3)本申请中通过特定的薄膜膜包衣技术对片芯进行包衣处理，降低了EBTP活性成分与空气的接触几率，进一步提高了片剂的稳定性，同时本申请所述工艺操作简单，易于商业规模化生产，有较大的应用价值。
附图说明
图1一种含有EBTP的片剂的制备工艺流程图。
图2实施例3所得含有EBTP的片剂的溶出曲线。
图3实施例3所得含有EBTP的片剂与放置前溶出曲线的对比图。
具体实施方式
实施例1
1、一种含有EBTP的片剂，包括片芯和薄膜包衣。
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：44.1％活性成分、44.1％填充剂、8.8％助流剂、2.2％崩解剂、0.8％润滑剂。
所述活性成分为EBTP，粒径范围≤60目(来源于上海华理生物医药股份有限公司)。
所述填充剂为微晶纤维素。
所述微晶纤维素的平均粒径为130μm，体积密度为0.28～0.33g/mL(VIVAPUR102)。
所述助流剂为硅胶微粉。
所述微粉硅胶的BET比表面积为110m2/g，平均粒径为12nm(Aerosil R972pharma)。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
所述交联羧甲基纤维素钠的干燥失重≤10wt％，乙醇溶剂的含量≤3wt％。
所述的润滑剂为硬脂富马酸钠。
所述微晶纤维素、硅胶微粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠均购自上海风鸿药用辅料技术有限公司。
所述薄膜包衣的制备原料包括：成膜剂、聚乙二醇、添加剂、纯化水。
所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为3：1：3。
所述成膜剂为羟丙甲纤维素(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)。
所述聚乙二醇的平均分子量为400(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)。
所述添加剂为二氧化钛(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)。
所述薄膜包衣的固含量为12.1wt％。
所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.8％。
2、一种含有EBTP的片剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
所述(1)的具体步骤为：
S1.将活性成分粉碎后通过60目筛；
S2将活性成分与助流剂进行混合、预混、过筛，得到混料1；
S3.将填充剂和解崩剂进行混合、预混、过筛，得到混料2；
S4.将S2所得混料1和S3所得混料2进行混合、预混、过筛，得到混料3；
S5.将S4所得混料3中加入润滑剂进行混合，并进行压片，即得。
所述S2～S4中混合的方式为等量递加法。
所述S2～S4中预混的时间为30min，过筛时筛网的平均粒径为60目。
所述S5中进行混合的时间为10min，压片时压片的硬度为7kg。
所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.6MPa，入筒温度为60℃，片床温度控制为45℃，包衣增重3％。
实施例2
1、一种含有EBTP的片剂，与实施例1的不同之处在于：
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：58.4％活性成分、31.1％填充剂、7.8％助流剂、1.9％崩解剂、0.8％润滑剂。
2、一种含有EBTP的片剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
所述(1)的具体步骤为：
S1.将活性成分粉碎后通过60目筛；
S2将活性成分与助流剂进行混合、过筛，得到混料1；
S3.将填充剂和解崩剂进行混合、过筛，得到混料2；
S4.将S2所得混料1和S3所得混料2进行混合、过筛，得到混料3；
S5.将S4所得混料3中加入润滑剂进行混合，并根据中间体含量检测结果，进行压片，即得。
所述S2～S4中混合的方式为等量递加法。
所述S2～S4中过筛时筛网的平均粒径为60目。
所述S5中压片的硬度范围为6～8kg，压片时压片的硬度为7kg。
所述(2)中包衣的参数为：雾化压力为0.6MPa，入筒温度为60℃，片床温度控制为45℃。
实施例3
1、一种含有EBTP的片剂，与实施例1的不同之处在于：
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：40.3％活性成分、48.4％填充剂、8.1％助流剂、2.0％崩解剂、1.2％润滑剂。
2、一种含有EBTP的片剂的制备方法，同实施例1。
实施例4
1、一种含有EBTP的片剂，与实施例1的不同之处在于：
所述片芯的制备原料，按重量百分比，包括：46.1％活性成分、41.5％填充剂、9.2％助流剂、2.3％崩解剂、0.9％润滑剂。
2、一种含有EBTP的片剂的制备方法，同实施例1。
实施例5
1、一种含有EBTP的片剂，与实施例1的不同之处在于：
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：33.3％活性成分、44.5％填充剂、13.3％助流剂、5.8％崩解剂、3.1％润滑剂。
所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为2.4：1：2.4。
所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.8％。
2、一种含有EBTP的片剂的制备方法，同实施例1。
实施例6
1、一种含有EBTP的片剂，与实施例1的不同之处在于：
所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：31.3％活性成分、46.9％填充剂、12.5％助流剂、6.1％崩解剂、3.2％润滑剂。
所述薄膜包衣中成膜剂、聚乙二醇、添加剂的总重量为片芯重量的2.0％。
2、一种含有EBTP的片剂的制备方法，同实施例1。
实施例1-6的含有EBTP的片剂的配方如下表1所示。
表1实施例1-6的制备原料添加量
Figure BDA0003738174050000081
性能测试
1、将实施例1-6所得片剂，根据《中华人民共和国药典》四部，进行休止角、崩解时限、硬度、脆碎度的测定，具体结果如表2所示。
硬度测试仪为YPD-200C片剂硬度测定仪(天津天大天发有限公司)、崩解测定仪来源于上海黄海药检仪器有限公司，
表2实施例1-6所得含有EBTP的片剂的性能测试结果
实施例 休止角(°) 崩解时限(min) 硬度(N) 脆碎度(％)
实施例1 42.07 7.15 6.87 0.17
实施例2 43.31 6.59 5.43 0.16
实施例3 43.38 5.78 7.03 0.09
实施例4 43.05 6.45 7.25 0.08
实施例5 41.95 8.56 6.98 0.23
实施例6 42.21 7.93 6.89 0.22
2、溶出度：将实施例3所得EBTP片剂在蒸馏水、pH＝1.0盐酸溶液、pH＝5.0磷酸缓冲溶液以及pH＝6.8磷酸缓冲溶液中的溶出曲线。其中，溶出条件：900mL溶出介质，75rpm，37℃。每杯溶出杯中投入了1片的片剂，在5、10、15、20、30、45、60、90min时间点取样，平行样为6组，测定6片EBTP片的溶出度取平均值，采用紫外分光光度法测定276nm处吸光度，并计算EBTP的回收率。具体结果如图2所示。
3、稳定性：将实施例3所得EBTP片剂在加速试验条件下放置6个月后，与放置前溶出曲线进行比较。其中，溶出条件：浆法，900mL蒸馏水，75rpm，37℃，具体操作同溶出度。
加速试验条件为：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％。
具体结果如图3所示。
通过实施例3所得含有EBTP的片剂在各种溶出介质中的溶出曲线对比发现，在各种介质中，自制片溶出良好。通过加速试验可以发现，本发明所实施例3制得的EBTP片剂溶出稳定性良好。

Claims (10)

1.一种含有EBTP的片剂，其特征在于，包括片芯和薄膜包衣；
所述片芯的制备原料包括：活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂；
所述活性成分为EBTP。
2.根据权利要求1所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述片芯的制备原料，按重量百分比计，包括：27～75％活性成分、20～54％填充剂、3～15％助流剂、0.5～3.5％崩解剂、0.08～2.3％润滑剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、糊精、碳酸钙、甘露醇、蔗糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、山梨醇、海藻酸钠中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素；
所述微晶纤维素的平均粒径为110～230μm，体积密度为0.25～0.45g/mL。
5.根据权利要求2所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述活性成分和填充剂的重量比为1：(0.7～1.1)。
6.根据权利要求2所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述助流剂选自有机硅树脂、二氧化硅、硬脂酸脂、麦芽糊精、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、滑石粉、低分子量的聚乙烯、山萮酸甘油酯中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、黄原胶、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羟基乙酸淀粉钠、晶态纤维素中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、硬脂醇、硬脂酸丁酯、滑石粉、氢化植物油中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种含有EBTP的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣的制备原料包括：成膜剂、聚乙二醇、添加剂、纯化水；
所述成膜剂、聚乙二醇、添加剂的重量份比为(2.8～6.4)：1：(1.7～5.3)。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的含有EBTP的片剂的制备方法，其特征在于，(1)制备片芯：将活性成分、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂混合、过筛，进行压片，即得；
(2)制备片剂：对(1)所得片芯利用高速包衣机进行包衣，即得。
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Title
夏郅: "EBTP口服固体制剂制备工艺及其质量研究", 中国知网硕士电子期刊, pages 68 - 69 *

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