CN116850153B - 一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明通过采用不同粘度等级的缓释聚合物材料复配使用，可以获得平稳的释放性能，实现在24h内缓慢释放，满足每天给药一次的要求，且释放较LYRICA CR片剂更平缓，24小时溶出度亦优于LYRICA CR片剂。本发明制备得到的不同规格的普瑞巴林缓释片在不同介质（0.06M HCl、pH4.5、pH6.8）中溶出曲线F2均大于50，满足大小规格BE豁免的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林(pregabalin)是由Warner-Lambert公司最先开发的γ-氨基丁酸类似物(GABA)，化学名称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。已有研究表明，普瑞巴林可与突触前神经元的电压依赖性钙离子通道的α1δ亚基的特定配体结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流、减少兴奋性氨基酸和神经递质的释放、抑制神经元过度兴奋，发挥镇痛、抗癫痫、抗焦虑等疗效。
普瑞巴林是一种高溶解性和高渗透性的生物药剂学分类系统(BCS)I类药物，口服后1.5h达到cmax，相对生物利用度达到90%以上，且不受剂量和进食的影响；可预测的线性动力学特征表明，cmax和AUC与单次或多次给药的剂量呈线性相关；此外，普瑞巴林在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。为了减少血药浓度的峰谷效应，降低普瑞巴林的药物不良反应发生率，并降低患者服药频率提高依从性，辉瑞公司研发了普瑞巴林胶囊LYRICA IR，于2004年上市，推荐剂量为每日150-600mg，分2或3次给药。现阶段的临床研究表明，频繁服用普瑞巴林胶囊会导致体内血药浓度波动较大，进而使患者出现头晕、头痛、呕吐及嗜睡等不良反应。此外，神经痛、癫痫等疾病的治疗均需要长期甚至终身服药，因此将普瑞巴林开发成缓控释制剂具有较强的市场需求。
在最初的LYRICA IR胶囊配方中，普瑞巴林的半衰期短限制了其维持治疗效果的能力，需要每8小时多次给药。为了克服这一限制，辉瑞公司设计研发了LYRICA CR片剂，规格：330 mg，主要成分包括：Kollidon SR（聚醋酸乙烯酯、聚维酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅）、交联维酮、聚氧化乙烯、卡波姆、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇以及作为非活性成分的着色剂，于2017年10月11日在美国通过NDA N209501，其设计是其通过较长时间释放药物。
专利（CN112957337A）提供了一种普瑞巴林药物组合物，包括粒径为200um-2500um的普瑞巴林缓释微丸、赋形剂或润滑剂，按质量分数计，所述普瑞巴林缓释微丸的含量为10%-95%，所述赋形剂的含量为10%-50%，所述润滑剂的含量为的0 .1%-5%；所述普瑞巴林缓释微丸的活性成分为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，所述活性成分的量占所述普瑞巴林缓释微丸质量的约 10%-70%。微丸具有增大生物利用度、不受食物影响、释放稳定等优势。通过溶解、混合、流化床干燥、压片等步骤，制成片剂、胶囊剂、丸剂，制备的普瑞巴林延长释放组合物具有含量均匀、药物释放稳定、生物利用度高并且稳定性良好的特性。该专利先制成微丸，批量生产时制粒困难。
专利（CN114762682A）提供了一种普瑞巴林缓释片，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯N60K，通过改善制剂处方在溶出介质pH6.8磷酸盐溶液中的释放速度和释放度，减小与溶出介质0.06mol/L盐酸溶液中的差异，提高药物在餐后和空腹下的生物利用度。
专利（WO2016062182A1）公开了一种普瑞巴林缓释制剂，该缓释片由含有普瑞巴林或其盐或水合物的药物活性成分、含有海藻酸的凝胶骨架材料、以及包含聚氧乙烯的溶胀材料组成。在该缓释制剂中，普瑞巴林的释放受控于凝胶骨架材料和溶胀材料，通过改变凝胶骨架材料和溶胀材料的量来控制释放时间和胃滞留特性。因此，通过控制具有有限吸收窗的普瑞巴林释放基质，缓释制剂可以实现一日给药一次。
专利（CN104906064A）公开了一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法，该普瑞巴林胃漂浮缓释制剂包括如下重量百分比的成分：普瑞巴林5-40%，10-40%骨架材料，1-20%膨胀剂，10-40%助漂剂，5-40%稀释剂。该新颖口服制剂可实现将普瑞巴林延迟释放的特性，并能够延长普瑞巴林在胃和小肠上端的滞留时间，提高生物利用度，获得平稳的血药浓度，减少服用次数。
专利（CN110585153A）公开了一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法，其包含：(a)活性成分，所述活性成分包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物；(b)基质形成剂；(c)溶胀剂；和(d)凝胶剂；其中，所述溶胀剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯中的一种或至少两种的组合。所提供的普瑞巴林缓释组合物，其接触水性介质可快速体积膨胀，超过人体胃幽门直径(13mm)，因此可以延长胃排空时间以增加普瑞巴林在胃中的滞留时间，提高了普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收；同时，所提供的普瑞巴林缓释组合物实现了24小时缓慢释放，可以实现QD(每日一次)给药，减少服药次数，提高病人的依从性。
可见，现有技术中主要采用特定的溶胀剂调控普瑞巴林缓释片的膨胀性能，以提高其在胃中的滞留时间，从而提高提高生物利用度，获得平稳的血药浓度，减少服用次数。由于进食前后胃液的pH并不是恒定的，而溶胀材料在不同pH下溶胀性能有所差异，因此容易造成普瑞巴林缓释片性能的不稳定。并且，采用特定的溶胀剂，工业生产受限。因此，有必要提供一种普瑞巴林药物组合物，通过采用不同粘度等级的缓释聚合物材料复配使用，可以获得平稳的释放性能，实现在24h内缓慢释放，满足每天给药一次的要求，并且制备得到的普瑞巴林缓释片在不同介质（0.06M HCl、pH4.5、pH6.8）中溶出曲线F2均大于50，满足大小规格BE豁免的要求。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法，本发明通过采用不同粘度等级的缓释聚合物材料复配使用，可以获得平稳的释放性能，实现在24h内缓慢释放，满足每天给药一次的要求，且释放较LYRICA CR片剂更平缓，24小时溶出度亦优于LYRICA CR片剂。本发明制备得到的不同规格的普瑞巴林缓释片在不同介质（0.06M HCl、pH4.5、pH6.8）中溶出曲线F2均大于50，满足大小规格BE豁免的要求。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种普瑞巴林药物组合物，按重量百分比，包括如下原料：
活性成分10%-40%；
填充剂15%-45%；
缓释聚合物材料 25%-60%；
润滑剂0.5%-5%；
包衣材料1%-5%；
其中，所述活性成分选自普瑞巴林或其药学上可接受的盐、配合物、溶剂化物或多晶型物；所述缓释聚合物材料为高粘度羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的混合物；所述羟丙基纤维素为1%水溶液粘度为1500-3000mPa.s的羟丙基纤维素。
对于水溶性药物，药物释放以从骨架凝胶层扩散为主；对于难溶性药物，则是以骨架的逐渐水化溶蚀为主。亲水性凝胶骨架片的材料一般要求选用较高粘度的羟丙甲纤维素HPMC。聚合物粘度对亲水性凝胶骨架片释药的作用表现在两个方面。首先，高粘度的HPMC具有较大的内在吸水性，水化速率相对较大，如HPMC的水化速率与其粘度的倒数线性相关；亲水性凝胶骨架片表面聚合物水化，形成凝胶层，药物必须通过该凝胶层扩散出来。其次高粘度的HPMC形成的凝胶层粘度也较大，从而有效的减小了药物扩散速率。而通过复配不同的高粘度等级的HPMC，可以更好的调整药物的释放性能、溶出性能。
羟丙基纤维素亦可用于生产具有延长药物释放的片剂，根据其溶液粘度，羟丙甲纤维素有不同等级，本发明选择1%水溶液粘度为1500-3000mPa.s的羟丙基纤维素与高粘度等级的HPMC配合使用，可以制备得到具有理想缓释性能的普瑞巴林药物组合物。
在一个优选的实施方案中，所述高粘度羟丙甲纤维素为高粘度羟丙甲纤维素1和高粘度羟丙甲纤维素2的混合物；所述高粘度羟丙甲纤维素1选自E10M CR、K100M、K100MCR，更优选为K100M CR；所述高粘度羟丙甲纤维素2选自K4M、K4M CR，更优选为K4M CR；所述羟丙基纤维素选自HF或 HXF，更优选为HXF；所述高粘度羟丙甲纤维素1、高粘度羟丙甲纤维素2和羟丙基纤维素的质量比为22.07:（4-11）:(10-15)，更优选为22.07:（5-10）:12.93。
在一个优选的实施方案中，所述高粘度羟丙甲纤维素为K100M与K4M的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，更优选微晶纤维素，更优选微晶纤维素PH101、PH102、PH105、KG802。
微晶纤维素广泛用作直接压缩、湿法造粒和碾压的填料。尽管文献报道MCC可能物理结合或吸附药物物质，但在制剂溶出研究中没有明显的物理相互作用。根据可接受的流动性和压缩性能，优选微晶纤维素作为填充剂。
在一个优选的实施方案中，普瑞巴林药学上可接受的盐选自普瑞巴林与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱形成的药学上可接受的盐，更优选为普瑞巴林的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、钠盐、钾盐、镁盐中的一种。
在一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自微粉硅胶、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠或滑石粉，更优选为硬脂酸镁。
在一个优选的实施方案中，所述包衣材料选自欧巴代、包衣预混剂03F670000-CN。
第二方面，本发明提供了上述普瑞巴林药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）片芯制备：
a）预处理：将羟丙基纤维素进行整粒；
b）将步骤1a）得到的预处理后的羟丙基纤维素、部分填充剂、活性成分加入湿法制粒机内，再加入剩余量的填充剂、羟丙甲纤维素置于湿法制粒机内，混合均匀，进行制粒，干燥；
c）将湿法制粒后的物料，外加润滑剂于混合机中混合，混合均匀后压片，得到片芯；
2）包衣：
a）包衣液配制：将包衣材料加到溶剂中搅拌至完全溶解后，得到包衣液；
b）包衣：使用步骤2a）中制备的包衣液对步骤1c）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。
在一个优选的实施方案中，步骤1c）中的润湿剂选自异丙醇和/或纯化水。
在一个优选的实施方案中，步骤2a）中的溶剂选自丙酮、纯化水、无水乙醇的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明通过采用不同粘度等级的缓释聚合物材料复配使用，可以获得平稳的释放性能，实现在24h内缓慢释放，满足每天给药一次的要求，且释放较LYRICA CR片剂更平缓，24小时溶出度亦优于LYRICA CR片剂。
2、本发明制备得到的不同规格的普瑞巴林缓释片在不同介质（0.06M HCl、pH4.5、pH6.8）中溶出曲线F2均大于50，满足大小规格BE豁免的要求。
附图说明
图1对比例1的参比制剂使用USP II法，50 rpm在900 mL各种介质中的溶出曲线。
图2不同规格的普瑞巴林缓释片0.06MHCl介质溶出曲线。
图3不同规格的普瑞巴林缓释片pH4.5介质溶出曲线。
图4不同规格的普瑞巴林缓释片pH6.8介质溶出曲线。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例1-4
实施例1-4配方组成见表1-2。
制备过程包括下列步骤：
1）片芯制备：
a）预处理：将羟丙基纤维素HXF进行整粒；
b）将步骤1a）得到的预处理后的羟丙基纤维素HXF、50%的微晶纤维素PH102、普瑞巴林加入湿法制粒机内，再加入剩余量的微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素K100M CR和羟丙甲纤维素K4M CR置于湿法制粒机内，混合均匀，喷加润湿剂异丙醇进行制粒，干燥；
c）将湿法制粒后的物料，外加硬脂酸镁于混合机中混合，混合均匀后压片，得到片芯；
2）包衣：
a）包衣液配制：将欧巴代加到9倍量的纯化水中搅拌至完全溶解后，得到包衣液；
b）包衣：使用步骤2a）中制备的包衣液对步骤1c）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。
对比例1
LYRICA CR片剂（Lot No: DN5396），330 mg，辉瑞公司生产。
对比例2
配方见表2，制备工艺同实施例1-4。
对比例3
羟丙甲纤维素为K100M CR与羟丙甲纤维素K4M CR的总量与实施例3相同，羟丙甲纤维素总量与羟丙基纤维素的配比仍为27.07：12.93，调整K100M CR与K4M CR质量比为1：1，即K100M CR:K4M CR:HXF=13.535:13.535:12.93，其余与实施例3同。
对比例4
将羟丙基纤维素HXF替换为MXF，其余同实施例3。
试验例 释放度的测定
所有溶出研究均使用USP-II仪器进行，50 rpm，介质：0.06M HCL、pH1.2、pH4.5、pH6.8，溶出体积为900 mL，温度为37.5±0.5ºC。
表1 实施例1-4的配方组成
表2 实施例4和对比例2的配方组成
1、实施例1-4和对比例1-4在0.06M HCl介质中的溶出结果见表3，可以看出，实施例1-4和对比例2-4较对比例1（参比试剂）的释放更平缓，而24小时溶出度相当，在0.06MHCl介质中，实施例1-4相比对比例2-4相差不大。
表3： 普瑞巴林缓释片溶出曲线检测结果 (0.06M HCl)
2、实施例1-4和对比例1-4在pH1.2、pH4.5、pH6.8介质中的溶出结果见表4-6，从表6可以看出，对比例2与对比例1的参比制剂在pH1.2、pH4.5、pH6.8介质中的溶出程度相近，从表4-5可以看出，实施例1-4相较于对比例1的参比制剂以及对比例2-4，在pH4.5、pH6.8介质中的24小时溶出度显著更优。
表4普瑞巴林缓释片溶出曲线检测结果（pH4.5）
表5 普瑞巴林缓释片溶出曲线检测结果（pH6.8）
表6 普瑞巴林缓释片溶出曲线检测结果（对比例1-2）
3、表7-9和图2-4记载了不同规格的普瑞巴林缓释片（165mg和330mg）在不同介质中的溶出结果。可以看出，实施例1的普瑞巴林缓释片（规格：165mg）与实施例2的普瑞巴林缓释片（规格：330mg）在不同介质（0.06M HCl、pH4.5、pH6.8）中溶出曲线F2均大于50，满足大小规格BE豁免的要求。
表7不同规格的普瑞巴林缓释片0.06M HCl溶出曲线检测结果
表8：不同规格的普瑞巴林缓释片pH4.5溶出曲线检测结果
表9：不同规格的普瑞巴林缓释片pH6.8溶出曲线检测结果
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种普瑞巴林药物组合物，其特征在于，按重量百分比，包括如下原料：
活性成分19.41%-28.45%；
填充剂15%-45%；
缓释聚合物材料 40%-45%；
润滑剂0.5%-5%；
包衣材料1%-5%；
其中，所述活性成分选自普瑞巴林或其药学上可接受的盐；
所述缓释聚合物材料为高粘度羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的混合物；所述高粘度羟丙甲纤维素为高粘度羟丙甲纤维素1和高粘度羟丙甲纤维素2的混合物；所述高粘度羟丙甲纤维素1为K100M CR；所述高粘度羟丙甲纤维素2为K4M CR；所述羟丙基纤维素为HXF；所述高粘度羟丙甲纤维素1、高粘度羟丙甲纤维素2、羟丙基纤维素的质量比为22.07:（5-10）:12.93；
所述填充剂为微晶纤维素。
2.如权利要求1所述的普瑞巴林药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素选自PH101、PH102、PH105、KG802。
3.如权利要求1所述的普瑞巴林药物组合物，其特征在于，普瑞巴林药学上可接受的盐选自普瑞巴林与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱形成的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的普瑞巴林药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自微粉硅胶、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠或滑石粉。
5.如权利要求4所述的普瑞巴林药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.如权利要求1所述的普瑞巴林药物组合物，其特征在于，所述包衣材料选自欧巴代、包衣预混剂03F670000-CN。
7.如权利要求1-6任一项所述的普瑞巴林药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）片芯制备：
a）预处理：将羟丙基纤维素进行整粒；
b）将步骤1a）得到的预处理后的羟丙基纤维素、部分填充剂、活性成分加入湿法制粒机内，再加入剩余量的填充剂、高粘度羟丙甲纤维素置于湿法制粒机内，混合均匀，进行制粒，干燥；
c）将湿法制粒后的物料，外加润滑剂于混合机中混合，混合均匀后压片，得到片芯；
2）包衣：
a）包衣液配制：将包衣材料加到溶剂中搅拌至完全溶解后，得到包衣液；
b）包衣：使用步骤2a）中制备的包衣液对步骤1c）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1c）中的润湿剂选自异丙醇和/或纯化水。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2a）中的溶剂选自丙酮、纯化水、无水乙醇的一种或多种。
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| CN115581686A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-10 | 成都恒瑞制药有限公司 | 一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊 |
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2023
- 2023-06-12 CN CN202310687324.6A patent/CN116850153B/zh active Active
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