CN115433135B - 一种吉非替尼的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学原料药制备技术领域，具体涉及一种吉非替尼的精制方法。本发明提供的吉非替尼的精制方法：将吉非替尼粗品、低碳醇溶剂、水和脱色剂加热混合，得到混合料液；将所述混合料液第一固液分离，得到液相组分；将所述液相组分进行降温结晶，第二固液分离得到吉非替尼‑醇合物；将所述吉非替尼‑醇合物和酯类有机溶剂混合打浆，得到吉非替尼溶液；将所述吉非替尼溶液进行降温重结晶，第三固液分离后得到所述吉非替尼精品。本发明提供的精制方法有利于降低精制吉非替尼中的有机溶剂残留，提高精制吉非替尼的纯度和收率。且本发明提供的精制方法操作简单，降低了非醇类有机溶剂的用量，精制方法绿色环保，不仅减轻了环保压力，且降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于原料药物制备技术领域，具体涉及一种吉非替尼的精制方法。
背景技术
原料药的制备工艺，尤其是最后一步进入洁净区精制的工艺方案对原料药的质量参数的控制至关重要，例如：原料药的收率、纯度以及溶剂残留的控制等，上述参数不仅影响原料药的稳定性，还对其安全性、生物利用度等指标产生关键影响。
吉非替尼(结构式如式1所示)作为口服抗肿瘤药物，其原料的质量如收率、纯度、残留溶剂等是质量研究的关键点，直接影响吉非替尼的市场应用以及对病患的治疗效果。
但是，目前吉非替尼的精制工艺一般为将吉非替尼粗品置于二甲基亚砜和乙酸乙酯中得到吉非替尼溶剂化物后再去除溶剂化，但是获得的吉非替尼原料的纯度较低，无法获得99.9％以上的吉非替尼原料药产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉非替尼的精制方法，本发明提供的精制方法得到的吉非替尼精品的纯度高且收率高，操作简单，绿色环保。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种吉非替尼的精制方法，包括以下步骤：
将吉非替尼粗品、低碳醇溶剂、水和脱色剂加热混合，得到混合料液；
将所述混合料液第一固液分离，得到液相组分；
将所述液相组分进行降温结晶，第二固液分离得到吉非替尼-醇合物；
将所述吉非替尼-醇合物和酯类有机溶剂混合打浆，得到吉非替尼溶液；
将所述吉非替尼溶液进行降温重结晶，第三固液分离后得到所述吉非替尼精品。
优选的，所述低碳醇溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
所述低碳醇溶剂和水的体积比为(1～5):1。
优选的，所述吉非替尼粗品和所述水的质量比为1:(2～4)。
优选的，所述脱色剂为活性炭；所述脱色剂和所述吉非替尼粗品的质量比为(0.005～0.1):1。
优选的，所述加热混合的温度为60～80℃；所述混合料液进行第一固液分离时的温度为60～80℃。
优选的，所述降温结晶的保温温度为-20～50℃；所述降温结晶的保温时间为1～2h。
优选的，所述酯类有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯，丙酸甲酯和丙酸乙酯中的一种或多种；
所述酯类有机溶剂的体积和所述吉非替尼粗品的质量之比为(3～10)mL:1g。
优选的，所述混合打浆的温度为20～85℃；所述混合打浆的保温时间为1～2h。
优选的，所述降温重结晶的保温温度为-20～50℃；所述降温重结晶的保温时间为2～3h。
优选的，所述第三固液分离后得到吉非替尼湿精品，还包括将所述精制吉非替尼晶湿品干燥，得到所述吉非替尼精品；所述干燥的温度为60～80℃，所述干燥的保温时间为4～8h。
本发明提供了一种吉非替尼的精制方法，包括以下步骤：将吉非替尼粗品、低碳醇溶剂、水和脱色剂加热混合，得到混合料液；将所述混合料液第一固液分离，得到液相组分；将所述液相组分进行降温结晶，第二固液分离得到吉非替尼-醇合物；将所述吉非替尼-醇合物和酯类有机溶剂混合打浆，得到吉非替尼溶液；将所述吉非替尼溶液进行降温重结晶，第三固液分离后得到所述吉非替尼精品。本发明提供的精制方法首先将吉非替尼在低碳醇和水的混合溶剂中降温结晶，得到吉非替尼-醇合物；然后将吉非替尼-醇合物在酯类有机溶剂中降温重结晶，去溶剂化，得到吉非替尼精品；本发明提供的精制方法通过生成吉非替尼-醇合物中间产品，相较于现有技术中在二甲基亚砜和乙酸乙酯中得到吉非替尼溶剂化物，更有利于降低精制吉非替尼中的有机溶剂残留，提高精制吉非替尼的纯度和收率。由实施例的结果表明，本发明提供的精制方法获得的精制吉非替尼的纯度为≥99.95％，收率＞70％。且本发明提供的精制方法操作简单，降低了非醇类有机溶剂的用量，精制方法绿色环保，不仅减轻了环保压力，且降低生产成本。
附图说明
图1为实施例1制备的吉非替尼粗品的HPLC图谱；
图2为实施例1获得的吉非替尼精品的HPLC图谱；
图3为实施例2获得的吉非替尼精品的HPLC图谱；
图4为实施例3获得的吉非替尼精品的HPLC图谱；
图5为对比例1获得的精制吉非替尼的HPLC图谱；
图6为实施例1获得的吉非替尼精品原料药的XRD图谱；
图7为专利CN100404032C报道的吉非替尼药用晶型XRD图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种吉非替尼的精制方法，包括以下步骤：
将吉非替尼粗品、低碳醇溶剂、水和脱色剂加热混合，得到混合料液；
将所述混合料液第一固液分离，得到液相组分；
将所述液相组分进行降温结晶，第二固液分离得到吉非替尼-醇合物；
将所述吉非替尼-醇合物和酯类有机溶剂混合打浆，得到吉非替尼溶液；
将所述吉非替尼溶液进行降温重结晶，第三固液分离后得到所述吉非替尼精品。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将将吉非替尼粗品、低碳醇溶剂、水和脱色剂加热混合，得到混合料液。
本发明对所述吉非替尼粗品的来源没有特殊要求。
在本发明的具体实施例中，所述吉非替尼粗品的制备方法优选包括以下步骤：
将7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮、草酰氯和有机溶剂混合发生氯代反应，得到氯代中间产物；
将所述氯代中间产物的醇溶液和3-氯-4-氟苯胺的醇溶液混合，发生取代反应，将所述取代反应得到的反应液和盐酸混合，得到吉非替尼盐酸盐；
将所述吉非替尼盐酸盐溶解于醇水混合溶剂中，在碱性条件下进行结晶反应，得到所述吉非替尼粗品。
本发明将7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮、草酰氯和有机溶剂混合发生氯代反应，得到氯代中间产物。
在本发明中，所述7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮和草酰氯的质量比优选为0.7:1。
在本发明中，所述有机溶剂优选为氯仿和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，所述氯仿和DMF的质量比优选为74:1。
在本发明中，所述DMF和所述草酰氯的质量比优选为1:5。
在本发明中，所述氯代反应的温度优选为-20～30℃；所述氯代反应的保温时间优选为5h。
在本发明中，所述氯代反应得到氯代反应液，本发明优选对所述氯代反应液进行后处理，得到所述氯代中间产物。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行：洗涤和有机相去除反应溶剂。在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为碳酸氢钠水溶液。所述去除反应溶剂的具体实施方式优选为浓缩，本发明对所述浓缩的具体实施过程没有特殊要求。
得到氯代中间产物后；本发明将所述氯代中间产物的醇溶液和3-氯-4-氟苯胺的醇溶液混合，发生取代反应，将所述取代反应得到的反应液和盐酸混合，得到吉非替尼盐酸盐；
在本发明中，所述氯代中间产物的醇溶液具体优选为氯代中间产物的异丙醇溶液。
在本发明中，所述3-氯-4-氟苯胺的醇溶液具体优选为3-氯-4-氟苯胺的异丙醇容溶液。
在本发明中，所述草酰氯和所述3-氯-4-氟苯胺的质量比优选为10:3.42。
在本发明中，所述取代反应的温度为40～60℃，所述取代反应的保温时间优选为3h。
在本发明中，所述盐酸的质量浓度优选为36％。
本发明对所述盐酸的用量没有特殊要求，将所述取代反应得到的产物全部转化为吉非替尼盐酸盐即可。
在本发明中，将所述取代反应得到的反应液和盐酸混合后，本发明优选通过固液分离后干燥得到所述吉非替尼盐酸盐。在本发明中，所述固液分离具体优选为过滤或离心。
得到吉非替尼盐酸盐后，本发明将所述吉非替尼盐酸盐溶解于醇水混合溶剂中，在碱性条件下进行结晶反应，得到所述吉非替尼粗品。
在本发明中，所述醇水混合溶剂优选为乙醇和水的混合溶剂，所述乙醇和水的质量比优选为1:1，
在本发明中，所述碱性条件优选为采用氢氧化钠调节所述吉非替尼盐酸盐溶解于所述醇水混合溶剂形成的溶液的pH值≥8。
在本发明中，所述结晶反应的温度优选为-20～20℃，所述结晶反应的保温时间优选为2h。
在本发明中，所述结晶反应得到结晶反应液，本发明优选对所述结晶反应液进行后处理，得到所述吉非替尼粗品。在本发明中，所述后处理优选包括：固液分离和干燥，在本发明中，所述固液分离具体优选为离心，本发明对所述干燥的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述低碳醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明中，所述低碳醇和水的体积比优选为(1～5):1，更优选为(2.5～4.5):1。
在本发明中，所述吉非替尼粗品和所述水的质量比优选为1:(2～4)，更优选为1:(2.1～3.5)。
在本发明中，所述脱色剂具体优选为活性炭。
在本发明中，所述脱色剂和所述吉非替尼粗品的质量比优选为(0.005～0.1):1，更优选为(0.01～0.08):1。
在本发明中，所述加热混合的温度为60～80℃，更优选为70～78℃。
在本发明中，所述加热混合优选包括以下步骤：将所述吉非替尼粗品、低碳醇溶剂和水混合，得到吉非替尼粗品溶液；将所述吉非替尼粗品溶液和脱色剂混合。在本发明中，所述吉非替尼粗品溶液和脱色剂混合后，本发明优选继续搅拌保温搅拌混合0.5h。
得到混合料液后，本发明将所述混合料液第一固液分离，得到液相组分。
在本发明中，所述混合料液第一固液分离的温度优选为60～80℃。
在本发明中，所述第一固液分离的具体实施方式优选为离心或过滤。
得到液相组分后，本发明将所述液相组分进行降温结晶，第二固液分离得到吉非替尼-醇合物。
在本发明中，所述降温结晶的保温温度优选为-20～50℃，更优选为0～10℃。
在本发明中，所述降温结晶的保温时间优选为1～2h，具体优选为1h或2h。
在本发明中，所述第二固液分离的具体实施方式优选为离心或过滤。
得到吉非替尼-醇合物后，本发明将所述吉非替尼-醇合物和酯类有机溶剂混合打浆，得到吉非替尼溶液。
在本发明中，所述酯类有机溶剂优选包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯，丙酸甲酯和丙酸乙酯中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯，丙酸甲酯或丙酸乙酯。
在本发明中，所述酯类有机溶剂的体积和所述吉非替尼粗品的质量之比优选为(3～10)mL:1g，更优选为(3.2～9.5)mL:1g。
在本发明中，所述混合打浆的温度优选为20～85℃，更优选为40～80℃。
在本发明中，所述混合打浆的保温时间优选为1～2h，更优选为1h。
在本发明中，所述混合打浆优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
得到吉非替尼溶液后，本发明将所述吉非替尼溶液进行降温重结晶，第三固液分离后得到所述吉非替尼精品。
在本发明中，所述降温重结晶的保温温度优选为-20～50℃，更优选为10～30℃。
在本发明中，所述降温重结晶的保温时间优选为2～3h，更优选为2h。
在本发明中，所述降温重结晶优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述降温重结晶后的第三固液分离后得到吉非替尼湿精品，本发明优选还包括将所述吉非替尼湿精品干燥，得到所述吉非替尼精制、品；所述干燥的温度优选为60～80℃，所述干燥的保温时间优选为4～8h。
本发明提供的精制吉非替尼的精制方法由吉非替尼粗品在低碳醇与水的混合溶剂中，经活性炭脱色，降温结晶，离心，获得相应的吉非替尼-醇合物，所述吉非替尼醇合物不经干燥直接经乙酸乙酯去溶剂化，降温结晶，离心，干燥制备获得吉非替尼精制品，本发明通过经济绿色安全的方法制备吉非替尼原料药，操作简便，条件温和，产品可高收率及高纯度的获得。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
于200L反应釜中，加入100L氯仿，2kgN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和7kg 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(CAS：199327-61-2)，加入10kg草酰氯，升温至30℃反应5h。反应毕，将温度为室温的反应液加入120kg碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩去除有机溶剂，加入21kg异丙醇，升温至40℃，加入3.42kg 3-氯-4-氟苯胺的异丙醇溶液，于50℃保温反应3h至反应完全。反应毕，加入1.7kg盐酸，获得吉非替尼盐酸盐湿品，干燥得到吉非替尼盐酸盐。
将吉非替尼盐酸盐加至40kg乙醇和40kg水的混合溶剂中，加热溶清，加入氢氧化钠水溶液，调节pH不低于8，于室温析晶2h，离心，取固体产物干燥，获得类白色吉非替尼粗品，收率80.5％，纯度97.30％。本实施例制备的吉非替尼粗品的HPLC图谱如图1所示。
于200L反应釜中加入30kg甲醇和10kg纯化水，加入5kg吉非替尼粗品，升温至70～75℃，溶清后加入250g活性炭，继续保温搅拌0.5h，热滤，滤液搅拌降温至0～10℃，保温搅拌析晶2h，离心，得到吉非替尼-甲醇合物湿品；
将获得的吉非替尼-甲醇合物湿品加至50L乙酸乙酯中，加热至45℃，保温搅拌2h，降温至20～30℃保温析晶2h，离心，将固体产物60℃干燥8h，获得4.22kg吉非替尼精精品，纯度99.97％，收率为84.4％。本实施例制备的吉非替尼精品的HPLC图谱如图2所示，XRD图谱如图6所示。图6为实施例1获得的吉非替尼精品原料药的XRD图谱；图7为专利CN100404032C报道的吉非替尼药用晶型XRD图谱；通过对比图6和图7可以得出，本发明实施例制备的吉非替尼精品的晶型和原研报道的药用晶型的一致性。
实施例2
按照实施例1的方法制备吉非替尼粗品；
于反应瓶中加入400mL乙醇和100mL纯化水，加入25g吉非替尼粗品，加热至78℃溶清，加入2.5g活性炭，保温搅拌0.5h，热滤，滤液搅拌降温至0℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，得到吉非替尼-乙醇合物湿品；
将获得的吉非替尼-乙醇合物湿品加至250mL乙酸乙酯中，升温至60℃，保温搅拌1h，降温至10℃保温析晶2h，抽滤，将固体产物80℃干燥4h，得18.80g吉非替尼精精品，收率75.2％，纯度99.95％。本实施例制备的吉非替尼精品的HPLC图谱如图3所示。
实施例3
按照实施例1的方法制备吉非替尼粗品；
于反应瓶中加入300mL异丙醇和100mL纯化水，加入25g吉非替尼粗品，加热至78℃溶清，加入1.25g活性炭，保温搅拌0.5小时，热滤，滤液降温至0℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，得到吉非替尼-异丙醇合物湿品；
将获得的吉非替尼-异丙醇合物湿品加至250mL乙酸异丙酯中，升温至80℃，保温搅拌1h，降温至10℃析晶2h，抽滤，固体产物80℃干燥4h，得17.56g吉非替尼精品，收率70.2％，纯度99.95％。本实施例制备的吉非替尼精品的HPLC图谱如图4所示。
对比例1
参考中国专利CN102030722B实施例3和实施例4：将吉非替尼10g粗品加至9mLDMSO和60mL乙酸乙酯中，加入2g硅藻土加热至74℃，制备吉非替尼-DMSO溶剂合物，将吉非替尼-DMSO溶剂合物加至40mL乙酸乙酯中，升温去溶剂化，降温至0℃结晶，抽滤，滤饼经干燥后得精制吉非替尼，纯度99.65％，最大未知单杂质量含量为0.16％。本对比例制备的吉非替尼精品的HPLC图谱如图5所示。
通过分析实施例1～3和对比例1制备的产品的HPLC图谱可以得出：中国专利CN102030722B公开的精制方法，纯度低，不能获得吉非替尼合格的原料药(API)产品，对比例1中制备的产品要继续做药用晶型还需要进一步进行转晶，增加生产工序并潜在引入操作风险进而导致批间差异或者不合格。而本申请实施例提供的方法一次性能够获得晶型正确，合格的吉非替尼原料药。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (2)
1.一种吉非替尼的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
将吉非替尼粗品、低碳醇溶剂、水和脱色剂加热混合，得到混合料液；所述脱色剂为活性炭；所述脱色剂和所述吉非替尼粗品的质量比为(0.005～0.1):1，所述加热混合的温度为60～80℃，所述低碳醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；所述低碳醇溶剂和水的体积比为(1～5):1；所述吉非替尼粗品和所述水的质量比为1:(2～4)；
所述吉非替尼粗品的制备方法包括以下步骤：将7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮、草酰氯和有机溶剂混合发生氯代反应，所述氯代反应得到氯代反应液，对所述氯代反应液进行后处理，得到氯代中间产物；将所述氯代中间产物的醇溶液和3-氯-4-氟苯胺的醇溶液混合，发生取代反应，所述氯代中间产物的醇溶液为氯代中间产物的异丙醇溶液，所述3-氯-4-氟苯胺的醇溶液为3-氯-4-氟苯胺的异丙醇溶液；将所述取代反应得到的反应液和盐酸混合，得到吉非替尼盐酸盐；将所述吉非替尼盐酸盐溶解于醇水混合溶剂中，在碱性条件下进行结晶反应，得到所述吉非替尼粗品，所述醇水混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，所述乙醇和水的质量比为1:1，所述碱性条件为采用氢氧化钠调节所述吉非替尼盐酸盐溶解于所述醇水混合溶剂形成的溶液的pH值≥8；
将所述混合料液第一固液分离，得到液相组分，所述混合料液进行第一固液分离时的温度为60～80℃；
将所述液相组分进行降温结晶，第二固液分离得到吉非替尼-醇合物；所述降温结晶的保温温度为0～10℃，所述降温结晶的保温时间为1～2h；
将所述吉非替尼-醇合物和酯类有机溶剂混合打浆，得到吉非替尼溶液，所述酯类有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯和丙酸乙酯中的一种或多种；所述酯类有机溶剂的体积和所述吉非替尼粗品的质量之比为(3～10)mL:1g；所述混合打浆的温度为20～85℃；所述混合打浆的保温时间为1～2h；
将所述吉非替尼溶液进行降温重结晶，第三固液分离后得到吉非替尼精品；所述降温重结晶的保温温度为-20～50℃；所述降温重结晶的保温时间为2～3h。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述第三固液分离后得到吉非替尼湿精品，还包括将所述吉非替尼湿精品干燥，得到所述吉非替尼精品；所述干燥的温度为60～80℃，所述干燥的保温时间为4～8h。
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