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CN106187864B - 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 - Google Patents

一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由盐酸布比卡因的制备高纯度布比卡因碱的生产工艺，具体技术方案为：将盐酸布比卡因分散于水中，升温，调pH，降温结晶，过滤，得到布比卡因碱粗品，粗品在一定温度下溶解于酒精‑水体系，加脱色剂脱色和金属离子络合剂去除金属离子，保温过滤，滤液经过降温结晶，过滤，干燥得到高纯度的布比卡因碱。本发明提出的制备工艺所使用溶剂绿色环保，对现场操作人员身体危害小，且能得到高纯度的布比卡因碱，技术具有先进性。

Description

一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
技术领域
本发明设计一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，属于医药化工领域。
背景技术
布比卡因作为长效酰胺类局麻药，目前国内药典只收录了其盐酸盐。对于其盐酸盐，中国药典2015版明确规定了其质量标准和检测方法，作为其同样具有局麻效果的碱基—布比卡因碱，中国药典并没有收录，因此国内也没有将其作为原料药使用和申报，没有相关的质量标准和检测方法。
关于盐酸布比卡因的合成文献中报道，布比卡因碱都是在甲苯、丙酮、DMF、异丙醇或者一些混合溶剂中进行精制，得到布比卡因碱精制品，再酸化得到盐酸布比卡因。其要想得到高纯度的布比卡因碱，都使用了大量的有机溶剂，对环境污染大。
发明内容
由于布比卡因碱具有同等的麻醉效果，其完全可以作为原料药使用于临床。本发明就针对布比卡因碱的质量标准做了一定研究，提出了一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，反应的方程式为：
一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，包括如下步骤：
(1)布比卡因碱粗品的制备：
将盐酸布比卡因分散于水中，然后升温至80～85℃，滴加碱液调节pH到10，保温80～85℃搅拌保持溶解状态，降温析晶，过滤，得到布比卡因碱粗品；
(2)布比卡因碱粗品的纯化：
将步骤(1)所得的布比卡因碱粗品在50～80℃下溶解于酒精-水的混合体系中，再加入脱色剂和金属离子络合剂，搅拌充分脱色，保温过滤；滤液进行降温结晶，再过滤，烘干得到布比卡因碱。
步骤(1)中，所述水的用量为盐酸布比卡因重量的4～6倍。
步骤(1)中，所述碱液为5％的氢氧化钠水溶液。
步骤(1)中，所述降温析晶是将温度降至0～5℃析晶2小时。
步骤(2)中，所述酒精-水的混合体系的用量为布比卡因碱粗品重量的8～10倍；其中，酒精-水的混合体系中酒精与水的重量比为1:2～2:1。
步骤(2)中，所述的脱色剂为活性炭，用量为布比卡因碱粗品重量的5％。
步骤(2)中，所述金属离子络合剂为EDTA-二钠，用量为布比卡因碱粗品重量的0.1％。
步骤(2)中，所述降温结晶是将温度降至0～5℃结晶2小时。
本发明的优点在于：
中间体为药典收载原料药，有成熟的质量标准和检测方法，质量可控，本发明使用的盐酸布比卡因由合成布比卡因碱体系中直接酸化而得，布比卡因碱未经分离，属于盐酸布比卡因粗品，布比卡因碱纯化过程中使用的溶剂为酒精水体系，绿色环保，对身体危害小。
附图说明：
图1为本发明实施例1产物的HPLC谱图：
图2为本发明实施例2产物的HPLC谱图：
图3为本发明实施例3产物的HPLC谱图：
图4为本发明布比卡因碱核磁氢谱：其中，B图为A图的局部放大图；
图5为本发明布比卡因碱核磁碳谱：
图6为本发明布比卡因碱质谱A为正离子图，B为负离子图。
具体实施例：
下面结合附图以及具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
取盐酸布比卡因100g，加入到1L四口反应瓶中，加入400ml纯化水，搅拌分散，并慢慢升温至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氢氧化钠水溶液至PH至10，搅拌半小时，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得到布比卡因碱湿品115.00g，烘干得82.04g，将布比卡因碱全部投入1L四口反应瓶中，加入820g酒精水(1:2)，升温至80℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1gEDTA-二钠，搅拌半小时，趁热保温过滤，滤液降温至0～5℃析晶2小时，过滤，滤饼烘干得布比卡因碱80.4g，收率95.6％。
实施例2：
取盐酸布比卡因100g，加入到1L四口反应瓶中，加入500ml纯化水，搅拌分散，并慢慢升温至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氢氧化钠水溶液至PH至10，搅拌半小时，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得到布比卡因碱湿品113.47g，烘干得81.65g，将布比卡因碱全部投入1L四口反应瓶中，加入730g酒精水(1:1)，升温至70℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1gEDTA-二钠，搅拌半小时，趁热保温过滤，滤液降温至0～5℃析晶2小时，过滤，滤饼烘干得布比卡因碱70.92g，收率84.32％。
实施例3：
取盐酸布比卡因100g，加入到1L四口反应瓶中，加入600ml纯化水，搅拌分散，并慢慢升温至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氢氧化钠水溶液至PH至10，搅拌半小时，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得到布比卡因碱湿品112.77g，烘干得80.96g，将布比卡因碱全部投入1L四口反应瓶中，加入650g酒精水(2:1)，升温至50℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1gEDTA-二钠，搅拌半小时，趁热保温过滤，滤液降温至0～5℃析晶2小时，过滤，滤饼烘干得布比卡因碱67.37g，收率80.01％。
从图1可得出：实施例1所得产物纯度可达99.90％以上，纯度高。
从图2可得出；实施例2所得产物纯度可达99.95％以上，纯度更高。
从图3可得出：实施例3所得产物纯度达到99.97％，纯度最高。
从图4可得出：实施例所得产物核磁氢谱图与目标产物相符，结构确证。
从图5可得出：实施例所得产物核磁碳谱图与目标产物相符，结构确证。
从图6可得出：实施例所得质谱确证分子量与目标产物相符。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)布比卡因碱粗品的制备：
将盐酸布比卡因分散于水中，然后升温至80～85℃，滴加碱液调节pH到10，保温80～85℃搅拌保持溶解状态，降温析晶，过滤，得到布比卡因碱粗品；
(2)布比卡因碱粗品的纯化：
将步骤(1)所得的布比卡因碱粗品在50～80℃下溶解于酒精-水的混合体系中，再加入脱色剂和金属离子络合剂，搅拌充分脱色，保温过滤；滤液进行降温结晶，再过滤，烘干得到布比卡因碱。
2.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水的用量为盐酸布比卡因重量的4～6倍。
3.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱液为5％的氢氧化钠水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述降温析晶是将温度降至0～5℃析晶2小时。
5.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酒精-水的混合体系的用量为布比卡因碱粗品重量的8～10倍；其中，酒精-水的混合体系中酒精与水的重量比为1:2～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的脱色剂为活性炭，用量为布比卡因碱粗品重量的5％。
7.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述金属离子络合剂为EDTA-二钠，用量为布比卡因碱粗品重量的0.1％。
8.根据权利要求1所述的一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述降温结晶是将温度降至0～5℃结晶2小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107162958A (zh) * 2017-06-27 2017-09-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 布比卡因晶型及其制备方法
CN110117250B (zh) * 2018-02-06 2024-09-03 四川科伦药物研究院有限公司 一种布比卡因晶型的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012700A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Chiroscience Limited Process for preparing levobupivacaine and analogues thereof
CN1168134A (zh) * 1995-01-18 1997-12-17 奇罗斯恩有限公司 用于生产左旋丁哌卡因以及相关的哌啶甲酰苯胺麻醉剂的外消旋化方法
WO1998017285A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-30 Fidia S.P.A. Pharmaceutical preparations comprised of salts of hyaluronic acid with local anaesthetics
CN102093284A (zh) * 2010-12-29 2011-06-15 宜昌人福药业有限责任公司 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法
CN103524400A (zh) * 2013-10-24 2014-01-22 宜昌人福药业有限责任公司 一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法
WO2014152737A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Hepatochem Selective modification of organic compounds in the presence of amines and/or sulfides
CN105315196A (zh) * 2015-11-28 2016-02-10 山东齐都药业有限公司 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012700A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Chiroscience Limited Process for preparing levobupivacaine and analogues thereof
CN1168134A (zh) * 1995-01-18 1997-12-17 奇罗斯恩有限公司 用于生产左旋丁哌卡因以及相关的哌啶甲酰苯胺麻醉剂的外消旋化方法
WO1998017285A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-30 Fidia S.P.A. Pharmaceutical preparations comprised of salts of hyaluronic acid with local anaesthetics
CN102093284A (zh) * 2010-12-29 2011-06-15 宜昌人福药业有限责任公司 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法
WO2014152737A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Hepatochem Selective modification of organic compounds in the presence of amines and/or sulfides
CN103524400A (zh) * 2013-10-24 2014-01-22 宜昌人福药业有限责任公司 一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法
CN105315196A (zh) * 2015-11-28 2016-02-10 山东齐都药业有限公司 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法

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