Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN115364222A - Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用 - Google Patents

Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115364222A
CN115364222A CN202210892136.2A CN202210892136A CN115364222A CN 115364222 A CN115364222 A CN 115364222A CN 202210892136 A CN202210892136 A CN 202210892136A CN 115364222 A CN115364222 A CN 115364222A
Authority
CN
China
Prior art keywords
liver
receptor inhibitor
group
fibrosis
mice
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210892136.2A
Other languages
English (en)
Inventor
朱鏐娈
曹颖
闫杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Ditan Hospital
Original Assignee
Beijing Ditan Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Ditan Hospital filed Critical Beijing Ditan Hospital
Publication of CN115364222A publication Critical patent/CN115364222A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了前列腺素E2(PGE2)受体EP4的选择性抑制剂特别是E7046在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。E7046可以抑制PGE2重组蛋白诱导肝纤维化相关基因和自噬相关基因的表达，从而抑制肝星状细胞自噬和活化，明显减少肝脏脂肪堆积，减轻肝脏胶原沉积，具有显著的抗肝纤维化作用。

Description

EP4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及前列腺素E2(PGE2)受体EP4的选择性抑制剂特别是E7046在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。
背景技术
肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质的过度沉积，是机体对慢性肝损伤的一种修复反应。肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损害时共同的病理改变，也是慢性肝病发展到肝硬化必经环节。肝病患者一旦从肝纤维化进入肝硬化阶段，则肝癌风险大大增加。因此如何逆转肝纤维化，是延迟和阻断肝硬化和肝癌进展的关键。肝星状细胞的活化和转分化为肌成纤维细胞，从而造成细胞外胶原过度沉积，是肝纤维化的标志性特征。
目前尚没有国家食品药品监督管理总局批准的改善肝纤维化症状的药物。因此，急需开发有效的肝纤维化的治疗药物或功能性保健品。
前列腺素E2(PGE2)是在炎症条件下表达的主要类花生酸。PGE2还参与各种生理和/或病理状况，如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、清醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成和癌细胞生长、侵袭和转移等。有四种PGE2受体亚型，即EP1、EP2、EP3和EP4，它们表现出不同的药理学性质。EP4受体亚型属于G蛋白偶联受体亚家族，被称为具有七个跨膜结构域的受体。因此，EP4通过刺激cAMP信号介导的功能在生物学事件中起重要作用。现有技术已证实EP4受体在癌症中的作用，使用EP4受体拮抗剂的动物肿瘤模型中结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌的生长受到抑制和/或转移。但是尚未发现关于EP4受体抑制剂对于肝纤维化的效果。
发明内容
本申请的目的在于提供前列腺素E2(PGE2)EP4受体抑制剂用于肝纤维化的新用途。
作为本申请的一个方面，本申请提供EP4受体抑制剂在制备用于预防、缓解、治疗和/或逆转肝纤维化的药物中的应用。
进一步，所述肝纤维化包括但限于非酒精性脂肪肝引起的纤维化和药物引起的肝纤维化。
进一步，所述EP4受体抑制剂抑制肝星状细胞活化和/或向肌成纤维细胞转化的应用。
进一步，所述EP4受体抑制剂减轻肝星状细胞自噬的应用。
进一步，所述EP4受体抑制剂抑制肝纤维化相关基因Actb2，Col1a1和Col3a1表达的应用。
进一步，所述EP4受体抑制剂抑制自噬相关基因Atg5、Atg7、Becn1表达的应用。
进一步，所述EP4受体抑制剂抑制肝脏脂肪堆积和/或肝脏胶原沉积和/或肝功能异常和/或肝组织病理结构改变的应用。
进一步，所述EP4受体抑制剂选自AH23848、E7046、AAT-008、ONO-AE3-208、MF498、CJ-023423、L-161982、GW627368X、BGC20-1531、CJ-42794、ASP7657、CJ-42794中任意一种或多种。优选为E7046。
作为本发明的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含有效量的EP4受体抑制剂和药学上可接受的载体。
进一步，所述EP4受体抑制剂选自AH23848、E7046、AAT-008、ONO-AE3-208、MF498、CJ-023423、L-161982、GW627368X、BGC20-1531、CJ-42794、ASP7657、CJ-42794中任意一种或多种。优选为E7046。
在本发明中，“有效量”是指无毒性，但足够量的提供所需的作用的药物或药剂，一种成分或制剂单元的“有效量”是指该成分或制剂单元在和其他成分联合应用时有效提供所需效应的量。“有效量”会因受试者的不同而不同，依据年龄和个体的一般情况，特定的活性药物等等。因此，不可能总是指精确的“有效量”，然而，任何个体病例中合适的“有效量”可以由本领域普通技术人员应用常规的实验方法来确定。
本发明取得的有益效果：
本发明研究表明，EP4受体抑制剂E7046可以抑制PGE2重组蛋白诱导肝纤维化相关基因和自噬相关基因的表达，从而抑制肝星状细胞自噬和活化，明显减少肝脏脂肪堆积，减轻肝脏胶原沉积，具有显著的抗肝纤维化作用。
另外，EP4受体抑制剂E7046可以明显改善肝纤维化相关的肝功能异常、肝组织病理结构改变、胶原沉积等症状。
附图说明
图1为实施例1各组肝星状细胞中肝纤维化和自噬标志分子的蛋白表达水平。
图2为实施例2的各组小鼠肝脏组织免疫荧光染色照片。
图3为实施例2的各组小鼠肝脏组织病理切片染色照片。
图4为实施例3的各组小鼠血清ALT、AST水平。
图5为实施例3的各组小鼠肝组织病理染色照片。
图6为实施例3各组小鼠肝脏α-SMA蛋白表达水平和相对强度；其中，图6A：各组小鼠α-SMA蛋白表达水平，图6B：各组小鼠α-SMA蛋白相对强度。
图7为实施例3的各组小鼠肝脏Acta2和Col1a1 mRNA表达水平；其中，图7A：Acta2mRNA表达水平，图7B：Col1a1 mRNA表达水平。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行进一步说明。但应理解的是，本发明并不局限于这些具体的实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明包含了权利要求书范围内所包括的所有备选方案、改进方案和等效方案，凡在本发明基础上做出的同等替代均落入本发明请求专利的保护范围之内。
实施例1 E7046抑制肝纤维化细胞实验
1药剂的制备
E7046购于中国上海蓝木化工有限公司(货号S6649)。E7046溶于DMSO，按终浓度100nM加入到细胞培养基中。
2肝星状细胞活化模型的制备
试验材料：人源肝星状细胞系LX-2，RPMI-1640培养基，胎牛血清(FBS)，PGE2重组蛋白(美国Peprotech公司)，E7046。
处理方法：LX-2细胞接种于含10％FBS的RPMI-1640培养基中，在37℃，5％CO2条件下培养。采用E7046加入到细胞培养基中，使终浓度为100nM，1h后添加PGE2重组蛋白至100nM，24h后收集细胞，提取总RNA进行real-time PCR检测，提取总蛋白进行Western blot检测。
3实验结果
3.1 E7046降低肝星状细胞中肝纤维化相关基因表达
提取总RNA，采用real-time PCR检测肝纤维化相关基因Actb2、Col1a1、Col3a1(分别编码Actb2、COL1A1、COL3A1)；提取总蛋白质，采用Western blot检测肝纤维化标志分子α-SMA表达水平。
Real-time PCR结果如表1所示，PGE2重组蛋白诱导肝纤维化相关基因Actb2，Col1a1和Col3a1表达上调，E7046处理后以上基因表达均显著下降，差异具有统计学意义。
表1纤维化标志基因mRNA表达水平
Acta2 Col1a1 Col3a1
空白对照组 0.92±0.08 1.01±0.12 1.07±0.17
PGE2组 2.26±0.11*** 3.59±0.77*** 4.17±0.46***
PGE2+E7046组 0.93±0.07<sup>###</sup> 1.38±0.10<sup>##</sup> 1.31±0.13<sup>###</sup>
注：*代表PGE2组与空白对照组有统计学差异，***，p<0.001。#代表PGE2+E7046组与PGE2组统计学有差异，##，p<0.01；###，p<0.001。
Western blot检测结果如图1和表2所示，PGE2重组蛋白诱导α-SMA表达上调，E7046处理后α-SMA表达显著下降。
表2肝纤维化标志分子α-SMA蛋白表达水平
α-SMA
空白对照组 0.22±0.02
PGE2组 1.98±0.03***
PGE2+E7046组 0.47±0.02<sup>###</sup>
注：蛋白表达水平以Western blot检测条带平均光密度计算，根据内参β-Actin计算相对表达强度。光密度分析采用ImageJ图像分析软件。*代表PGE2组与空白对照组有统计学差异，***，p<0.001。#代表PGE2+E7046组与PGE2组统计学有差异，###，p<0.001。
以上实验例结果表明，E7046能抑制肝星状细胞活化和向肌成纤维细胞转分化。
3.2 E7046减轻肝星状细胞自噬
提取总RNA，采用real-time PCR检测自噬相关基因Atg5、Atg7、Becn1(分别编码Atg5、Atg7、Beclin-1)；提取总蛋白质，采用Western blot检测自噬标志分子LC3B表达水平及LC3B-I向LC3B-II转化率。
Real-time PCR结果如表3所示，PGE2重组蛋白诱导自噬相关基因Atg5、Atg7、Becn1表达上调，E7046处理后以上基因表达均显著下降，差异具有统计学意义。
表3自噬相关基因mRNA表达水平
Atg5 Atg7 Becn1
空白对照组 0.97±0.19 0.97±0.18 0.93±0.08
PGE2组 2.50±0.22*** 2.30±0.14*** 2.81±0.09***
PGE2+E7046组 1.24±0.15<sup>##</sup> 1.06±0.09<sup>###</sup> 1.62±0.04<sup>###</sup>
注：*代表PGE2组与空白对照组有统计学差异，***，p<0.001。#代表PGE2+E7046组与PGE2组统计学有差异，##，p<0.01；###，p<0.001。
Western blot检测结果如图1和表4所示，PGE2显著促进LC3B-I向LC3B-II转换，标志着细胞发生自噬，E7046处理明显降低LC3B-I/II转换率。
表4细胞自噬水平
LC3B-II/LC3B-I
空白对照组 0.40±0.02
PGE2组 1.45±0.23**
PGE2+E7046组 0.49±0.06<sup>##</sup>
注：细胞自噬水平以LC3B-I向LC3B-II转化率计算。蛋白表达水平以Western blot检测条带平均光密度计算，光密度分析采用ImageJ图像分析软件。*代表PGE2组与空白对照组有统计学差异，**，p<0.01。#代表PGE2+E7046组与PGE2组统计学有差异，##，p<0.01。
以上实验例结果表明，E7046能抑制肝星状细胞自噬介导的活化。
实施例2 E7046抑制肝纤维化动物实验
1药剂的制备
E7046购于中国上海蓝木化工有限公司(货号S6649)。E7046溶于0.5％甲基纤维素，现配现用。按150mg/kg口服灌胃给小鼠，单次灌胃体积不超过200ul/只。
2肝纤维化小鼠模型的制备
蛋氨酸-胆碱缺乏(methionine-choline deficiency,MCD)饮食是最常见的制备非酒精性脂肪肝相关肝纤维化小鼠模型的方法。研究表明，给予小鼠MCD饮食3-4周，肝脏呈现明显炎症；给予小鼠MCD饮食7-8周，肝小叶结构紊乱，肝细胞脂肪变性并出现坏死，肝血窦和汇管区出现大量胶原纤维沉积，呈现典型的肝纤维化症状。本试验选取C57BL/6小鼠(雄性，8-10周，体重22±2g)24只。随机分为正常饮食组，蛋氨酸-胆碱缺乏(methionine-choline deficiency,MCD)饮食组，以及MCD+E7046组，每组8只。分别于造模7周结束后第二天，麻醉处死小鼠，取新鲜肝脏组织，利用病理学染色、免疫荧光染色检测小鼠肝纤维化水平及肝星状细胞自噬和活化水平。
小鼠健康饮食饲料和MCD饲料均购自北京华阜康生物科技股份有限公司。MCD饲料(货号H10401)配方参考Harlan TD.90262。MCD+E7046组小鼠自MCD饮食第5周起，每隔一天灌胃给予150mg/kg E7046，持续到MCD饮食第7周取材，观察E7046能否有效缓解NAFLD小鼠肝纤维化。
3实验结果
3.1 E7046降低非酒精性脂肪肝小鼠肝纤维化相关基因表达
MCD或健康饮食饲养7周后麻醉处死小鼠，取新鲜肝脏组织，采用10％福尔马林固定，石蜡包埋，切片并进行免疫荧光染色。肝纤维化标志分子α-SMA采用绿色荧光蛋白标记，自噬标志分子LC3B采用红色荧光蛋白标记，细胞核采用DNA染料4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)标记。免疫荧光结果如图2所示，与MCD饮食小鼠相比，E7046处理(MCD+E7046组)后肝组织中α-SMA与LC3B的表达和共定位程度均显著降低，表明E7046抑制小鼠肝星状细胞自噬和肝纤维化相关基因表达。
3.2 E7046改善非酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂肪变性和胶原纤维沉积
取肝组织石蜡切片进行油红染色和天狼猩红染色，结果如图3所示，油红染色显示，与健康饮食组相比，MCD饮食小鼠肝组织内大量脂滴堆积；而E7046处理(MCD+E7046组)显著改善肝脏脂滴堆积。天狼猩红染色结果显示，MCD组明显可见大量胶原纤维沉积于肝组织中央静脉及汇管区附近，肝小叶之间形成纤维间隔；E7046处理(MCD+E7046组)显著改善胶原纤维沉积。
以上实验结果表明E7046显著改善非酒精性脂肪肝小鼠肝纤维化。
实施例3 E7046改善CCl4肝纤维化模型小鼠血清肝功能和肝组织病理损伤的实验
1实验方法
1.1 CCl4肝纤维化小鼠模型的制备
配制5％的CCl4橄榄油溶液(体积比1:20)，腹腔注射300uL/只，该溶液有剧毒，通风橱内配制。
C57BL/6小鼠30只，清洁级，6-8周龄，雄性，体重20g±2g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号：SCXK(京)2019-0008。实验前适应性饲养1周。室温20-25℃，12h昼夜交替。造模前禁食12h，常规自由饮水。
C57BL/6J小鼠30只随机分为3组，即对照组、CCl4组和CCl4+E7046组，每组10只。CCl4组小鼠腹腔注射5％的CCl4油溶液(15mL/kg)，3d/1次，300ul/只，连续27天。CCl4+E7046组灌胃30mg/ml的E7046阻断剂，3d/1次，100ul/只，连续27天，灌胃的同时腹腔注射5％的CCl4油溶液，方法同CCl4组；对照组腹腔注射5％的橄榄油；对照组和CCl4组小鼠灌胃等体积0.5％甲基纤维素。各组小鼠在末次腹腔注射给药12小时后，麻醉处死小鼠。小鼠处死后立即采集肝脏标本和血清标本。
1.2药剂的制备
E7046购于中国上海蓝木化工有限公司(货号S6649)，溶于0.5％甲基纤维素，配制成30mg/ml，现用现配。按150mg/kg口服灌胃给小鼠，单次灌胃体积不超过200ul/只。
2实验结果
2.1 E7046对CCl4小鼠血清肝功能水平的影响
CCl4小鼠饲养27天，于末次给药12小时后，麻醉处死小鼠，立即采集血清标本。小鼠采血后，样本以2000转/分，离心15分钟，离心半径r＝186。留取血清，使用自动化生化仪(Hitachi，日本)检测ALT(丙氨酸氨基转移酶)和AST(谷草转氨酶)水平。
结果见图4。如图4所示，与对照组相比，CCl4组小鼠血清ALT活性明显升高，CCl4+E7046组小鼠活性较CCl4组相比，明显降低，差异有统计学意义(F＝111.06，****P<0.001；****P<0.001)；小鼠血清AST活性，与对照组相比，CCl4组活性明显升高，CCl4+E7046组小鼠活性较CCl4组相比，明显降低，差异有统计学意义(F＝174.2，****P<0.001；****P<0.001)。
2.2 E7046对CCl4小鼠肝组织病理损伤和胶原沉积的影响
取肝组织标本石蜡固定切片染色，结果见图5。如图5所示，小鼠肝组织H.E染色结果显示，对照组肝脏肝细胞结构正常，肝小叶结构正常，未见损伤；CCl4组肝小叶严重破坏，结构紊乱、明显肿胀变形，有片状坏死及炎性细胞浸润(黄色箭头)；E7046组炎症程度及坏死区域较模型组明显减少，表现为水肿改善不明显，坏死灶减少，炎性细胞浸润减少。小鼠肝组织Masson染色和天狼星红染色结果显示，对照组肝组织无胶原沉积；CCl4组大量胶原沉积(黑色箭头和蓝色箭头)；E7046组胶原纤维明显减少，但仍有部分可见，与CCl4小鼠相比，明显改善。说明E7046明显改善CCl4小鼠肝纤维化的程度(注：黑色标尺长度为100μm，蓝色标尺长度为20μm)。
2.3 E7046对CCl4小鼠肝纤维化相关基因表达的影响
取肝组织标本提取总蛋白进行Western blot检测，提取总RNA进行real-time PCR分析。α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ι型胶原蛋白(Col1a1)是肝星状细胞活化的标志分子。Western blot结果显示，与对照组相比，CCl4组小鼠肝脏α-SMA表达增高；与CCl4组相比，CCl4+E7046组α-SMA表达水平降低(图6A)。使用ImageJ软件对蛋白条带进行相对强度分析，α-SMA/Actin在对照组、CCl4组和CCl4+E7046组中的相对表达量分别为0.634±0.024、0.970±0.035和0.578±0.043。与对照组相比，CCl4组蛋白表达明显升高；与CCl4组相比，CCl4+E7046组蛋白表达量明显降低，差异有统计学意义(F＝73.32，****P<0.001，****P<0.001)(图6B)。
采用real-time PCR进一步检测α-SMA编码基因Acta2与编码基因Col1a1的mRNA表达水平，结果见图7。Acta2基因表达结果如图7A所示，与对照组相比，CCl4组小鼠肝脏Acta2显著上调；与CCl4组相比，CCl4+E7046组小鼠肝脏Acta2表达降低，差异有统计学意义(F＝14.50，**P＝0.002；**P＝0.008)；Col1a1基因表达结果如图7B所示，与对照组相比，CCl4组小鼠肝脏Col1a1显著上调；与CCl4组相比，CCl4+E7046组小鼠肝脏Col1a1表达降低，差异有统计学意义(F＝41.50，****P<0.001；****P<0.001)。
综上所述，EP4的选择性抑制剂E7046能明显减轻CCl4小鼠肝组织损伤，减少肝脏胶原沉积，具有显著的抗肝纤维化作用。

Claims (10)

1.EP4受体抑制剂在制备用于预防、缓解、治疗和/或逆转肝纤维化的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化包括非酒精性脂肪肝引起的纤维化和药物引起的肝纤维化。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EP4受体抑制剂抑制肝星状细胞活化和/或向肌成纤维细胞转化的应用。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EP4受体抑制剂减轻肝星状细胞自噬的应用。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EP4受体抑制剂抑制肝纤维化相关基因Actb2，Col1a1和Col3a1表达的应用。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EP4受体抑制剂抑制自噬相关基因Atg5、Atg7、Becn1表达的应用。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EP4受体抑制剂抑制肝脏脂肪堆积和/或肝脏胶原沉积和/或肝功能异常和/或肝组织病理结构改变的应用。
8.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述EP4受体抑制剂为E7046。
9.一种用于预防、缓解、治疗和/或逆转肝纤维化的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含有效量的EP4受体抑制剂和药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述EP4受体抑制剂为E7046。
CN202210892136.2A 2021-09-09 2022-07-27 Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用 Pending CN115364222A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111058026 2021-09-09
CN2021110580268 2021-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115364222A true CN115364222A (zh) 2022-11-22

Family

ID=84064015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210892136.2A Pending CN115364222A (zh) 2021-09-09 2022-07-27 Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115364222A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103097358A (zh) * 2010-09-21 2013-05-08 卫材R&D管理有限公司 药物组合物
WO2015179615A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Eisai R&D Management Co., Ltd Combination therapies for the treatment of cancer
CN113209299A (zh) * 2021-05-07 2021-08-06 上海交通大学医学院 Ep4受体激动剂和拮抗剂在调控滤泡辅助性t细胞分化中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103097358A (zh) * 2010-09-21 2013-05-08 卫材R&D管理有限公司 药物组合物
WO2015179615A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Eisai R&D Management Co., Ltd Combination therapies for the treatment of cancer
CN106572993A (zh) * 2014-05-23 2017-04-19 卫材R&D管理有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
CN113209299A (zh) * 2021-05-07 2021-08-06 上海交通大学医学院 Ep4受体激动剂和拮抗剂在调控滤泡辅助性t细胞分化中的应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIANA I. ALBU等: "EP4 Antagonism by E7046 diminishes Myeloid immunosuppression and synergizes with Treg-reducing IL-2-Diphtheria toxin fusion protein in restoring anti-tumor immunity", 《ONCOIMMUNOLOGY》, pages 1 - 14 *
KE LI等: "The Roles of Various Prostaglandins in Fibrosis: A Review", 《BIOMOLECULES》, pages 1 - 21 *
LAN CHEN等: "Involvement of TLR4 signaling regulated‑COX2/PGE2 axis in liver fibrosis induced by Schistosoma japonicum infection", 《PARASITES & VECTORS》, no. 14, pages 1 - 13 *
YING CAO，等: "Macrophages evoke autophagy of hepatic stellate cells to promote liver fibrosis in NAFLD mice via the PGE2/EP4 pathway", 《CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES》, pages 1 - 19 *
ZHU, LIULUAN 等: "Macrophages produce PGE2 to promote hepatic stellate cell autophagy and liver fibrosis", 《AUTPHAGY REPORTS》, vol. 1, no. 1, pages 389 - 392 *
李蕊，等: "E 型前列腺素受体4 对CCL4 诱导的肝损伤小鼠 肝组织肝纤维化相关蛋白表达的影响", 《实用肝脏病杂志》, vol. 26, no. 1, pages 15 - 18 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5296557B2 (ja) 流涎症の治療のためのアルファ−２受容体アゴニスト（クロニジン）と抗ムスカリン剤（オキシブチニン）との組み合わせ
WO2019047439A1 (zh) 脆弱拟杆菌提取物在制备防治肠易激综合征的药物或食品中的应用
TWI415605B (zh) 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
WO2021135798A1 (zh) 桑皮苷a及其衍生物在制备保护肠道屏障的药物中的应用
JP2016029116A (ja) 炎症性腸疾患および／または過敏性腸管症候群に対する処置としてのｐｈｙ９０６の使用
WO2020175817A1 (ko) 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
TW202423403A (zh) 一種治療前列腺癌的藥物組合及其應用
JP2011500853A5 (zh)
RU2655811C2 (ru) Терапевтическое средство для бокового амиотрофического склероза
CN115364222A (zh) Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用
CN110755434B (zh) 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途
WO2022253034A1 (zh) 吡咯并嘧啶类化合物的用途
WO2011047595A1 (zh) 羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN116036107B (zh) 胡萝卜苷在制备预防或治疗心力衰竭药物中的应用
CN114569601B (zh) 新藤黄酸在制备预防和/或治疗肾脏病的药物中的应用
CN114522235B (zh) Bcar3抑制剂及其在预防和治疗纤维化疾病中的用途
CN116688135B (zh) 一种骨关节炎药物治疗组合物及其制备方法和应用
CN115381814A (zh) 五味子酯甲在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用
EP4176887A1 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of inflammatory bowel disease comprising organoid and anti-inflammatory agent
CN106924272B (zh) 水杨酸甲酯糖苷在制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮及其并发症药物中的用途
JP7402524B2 (ja) 悪液質を治療及び／又は予防する医薬品の製造におけるａｍｄ３１００の使用、及びａｍｄ３１００を含む医薬組成物
KR20230026096A (ko) 줄기세포 유래 세포외소포체를 유효성분으로 포함하는 조성물
JP6090723B2 (ja) 腎機能障害の予防又は改善剤
TW202435904A (zh) 預防及/或改善口腔黏膜下纖維化之組成物及其用途
CN116236486A (zh) 髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination