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CN114805340A - 咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体 Download PDF

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CN114805340A
CN114805340A CN202210072873.8A CN202210072873A CN114805340A CN 114805340 A CN114805340 A CN 114805340A CN 202210072873 A CN202210072873 A CN 202210072873A CN 114805340 A CN114805340 A CN 114805340A
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CN
China
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compound
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Application number
CN202210072873.8A
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张学军
李群
臧杨
叶大炳
常少华
李学强
李莉娥
杨俊�
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Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Original Assignee
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

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Abstract

本发明提出了一种如式IV所示的咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其如式I、式II或式III所示的中间体。所述如式IV所示的咪唑并吡啶类化合物能够拮抗P2X3受体，具有抑制咳嗽与镇痛的作用。

Description

咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体
优先权信息
本申请请求2021年01月22日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202110090342.7的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明涉及咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
P2X受体是一种非选择性的ATP门控离子通道受体，即嘌呤能受体，可与胞外的ATP结合，这些ATP主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统，并参与心律和收缩力调节、血管张力的调节、伤害感受尤其是慢性疼痛的调节、射精时输精管收缩、排尿期间膀胱的收缩、血小板的聚集、巨噬细胞的激活、细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述P2X受体包括七种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7，三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。
P2X3是P2X受体家族的一个亚型，选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中，即中小直径的初级感觉神经元中。
大量研究表明，在初级感觉神经元中表达的P2X3和P2X2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛觉过敏形成，参与疼痛的信号传递。P2X3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻，在疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
P2X3分布于气道周围的初级传入神经中，能够调节咳嗽。研究表明，气道受损或发炎的组织释放的ATP作用于初级神经元的P2X3受体，触发去极化和动作电位，这些电位传递引起咳嗽冲动，引发咳嗽。临床前和临床数据有力地证明了P2X3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用，从而导致慢性咳嗽。通过拮抗与P2X3受体结合，可以抑制咳嗽反射的超敏反应，从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。
据报道，P2X3涉及控制膀胱容量反射的传入通路，P2X3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此，抑制P2X3受体拮抗剂与P2X3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症，如膀胱过度活动症的作用。因此，P2X3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
另外，有研究表明P2X3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病，肺纤维化，肺动脉高压或者是哮喘，因此P2X3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
P2X3拮抗剂在多个疾病领域显示出巨大前景，因此，开发P2X3拮抗剂对于临床具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法条件温和，工艺稳定，操作简单，适合放大以及工业化生产。
本发明提供了一种如式I、式II或式III所示的中间体：
Figure BDA0003482913530000021
其中，
所述R1选自PG1或
Figure BDA0003482913530000022
所述R2选自卤素、羧基或
Figure BDA0003482913530000023
所述R2a选自C1-C6烷基或苄基；
所述R3选自甲基或氯；
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述X选自H或Br。
在本发明的一优选实施方案中，当R2为卤素时，所述卤素为Br或I，较佳地为Br。
在本发明的一优选实施方案中，所述R2a为C1-C6烷基；较佳地，所述R2a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，如前文所述的如式II所示的中间体选自下列任一中间体：
Figure BDA0003482913530000031
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2选自卤素、羧基或
Figure BDA0003482913530000032
所述R2a具有前文所述的定义。
本发明还提供了一种如式II-1所示的中间体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：在氨基金属化合物或烷基金属化合物的作用下，通过将如式I-3所示的中间体与如1所示的化合物进行反应制备如式II-1所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000033
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2选自卤素、羧基或
Figure BDA0003482913530000034
所述R2a具有前文所述的定义。
所述的步骤1中，所述氨基金属化合物为二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾、双三甲基硅基氨基钠，较佳地为二异丙基氨基锂或双三甲基硅基氨基。
所述的步骤1中，所述烷基金属化合物为甲基格氏试剂、乙基格氏试剂、异丙基格氏试剂或烷基锂化合物，较佳地为甲基锂或正丁基锂。
所述的步骤1中，当所述的R2为卤素时，所述反应在氨基金属化合物的作用下进行。
所述的步骤1中，当所述的R2为羧基或
Figure BDA0003482913530000035
时，所述反应在氨基金属化合物或烷基金属化合物作用下进行。
所述的步骤1中，所述的反应可以在本领域常规的有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括但不限于乙醚、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，较佳地为四氢呋喃。
所述的步骤1中，所述反应的反应温度为-80～0℃，较佳地为-10～0℃或者-80～-60℃。
所述的步骤1中，所述的如式I所示的化合物与如式1所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.6，较佳地为1:1～1.2或者1:1.5～1:1.6，更佳地为1:1.2或1:1.5。
所述的步骤1中，所述反应的反应时间为2～4小时，较佳地为2.5小时。
所述的步骤1中，当所述反应在烷基锂化合物作用下进行时，步骤1所述的反应还包括稳定剂，所述稳定剂为N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
本发明还提供了一种如式I所示的中间体的制备方法，所述的如式I所示的中间体的制备方法包括以下步骤；
步骤2：在有机碱和缩合剂作用下，通过将如式I-2所示的中间体与如式2所示的化合物进行反应制备如式I所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000041
其中，所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基。
所述的步骤2中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤2中，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺。
所述的步骤2中，所述缩合剂为1-丙基磷酸酐。
所述的步骤2中，所述如式I-2所示的中间体与如式2所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.2。
所述的步骤2中，所述如式I-2所示的中间体与有机碱的化合物的摩尔比为1:2～1:4，较佳地为1:2.8～1:3.2，更佳地为1:3。
所述的步骤2中，所述如式I-2所示的中间体与缩合剂的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.5。
所述的步骤2中，所述反应的反应时间为14～18小时，较佳地为16小时。
所述的步骤2中，所述反应在二氯甲烷中进行。
根据本发明的实施例，所述的如式I所示的中间体的制备方法还包括如式I-2所示中间体的制备方法，所述的如式I-2所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤3：通过将如式3所示的化合物进行还原反应制备如式I-1所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000051
步骤4：在无机碱的作用下，通过将如式I-1所示的中间体水解制备如式I-2所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000052
其中，所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基。
所述的步骤3中，所述反应还包括氢气。
所述的步骤3中，所述反应还包括钯碳。
所述的步骤3中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤3中，所述反应中氢气的压力为0.8～1.2个大气压，较佳地为1个大气压。
所述的步骤3中，所述钯碳与化合物3的质量比为1:18～1:22，较佳地为1:20。
所述的步骤3中，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
所述的步骤4中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，较佳地为氢氧化锂。
所述的步骤4中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤4中，所述如式I-1所示的中间体与无机碱的摩尔比为1:1～1:4，较佳地为1:2。
所述的步骤4中，所述反应的反应时间为14～18小时，较佳地为16小时。
所述的步骤4中，所述反应在甲醇中进行。
本发明还提供了一种如式II-1A所示的中间体的制备方法，所述的如式II-1A所示的中间体由如式II-1所示的中间体制备得到，所述的如式II-1A所示的中间体的制备方法包括以下步骤；
步骤5：在催化剂和有机碱的作用下，通过将如式II-1所示的中间体与一氧化碳和式4所示的化合物进行反应得到如式II-1A所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000053
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2为卤素；
所述R2a具有前文所述的定义。
所述的步骤5中，所述的催化剂过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂包括钯金属催化剂、钌金属催化剂、铁金属催化剂、钴金属催化剂、镍金属催化剂、铑金属催化剂，较佳地为钯金属催化剂；
较佳地，所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯，更佳地所述钯金属催化剂为1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯。
所述的步骤5中，所述有机碱包括但不限于三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，较佳地为三乙胺。
所述的步骤5中，所述反应在加压的一氧化碳中进行，所述一氧化碳的压力为40～50psi，较佳地为45psi。
所述的步骤5中，所述反应的反应温度为55-65℃。
所述的步骤5中，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
本发明还提供了一种如式II-1A所示的中间体的制备方法，所述的如式II-1A所示的中间体由如式II-1所示的中间体制备得到，所述的如式II-1A所示的中间体的制备方法包括以下步骤；
步骤6：在碱的作用下，通过将如式II-1所示的中间体与式5所示的化合物进行反应得到如式II-1A所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000061
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2为羧基；
所述R2a具有前文所述的定义。
所述的步骤6中，所述如式II-1所示的中间体与如式5所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.5。
所述的步骤6中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤6中，所述碱为碳酸氢钠。
所述的步骤6中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
所述的步骤6中，所述的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
本发明还提供了一种如式II-2所示的中间体的制备方法，所述的如式II-2所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤7：脱去如式II-1A所示的中间体保护基PG1，得到脱保护基的产物；所述脱保护基的产物在碱的作用下与如式6所示的化合物进行反应，得到如式II-2所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000071
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2a具有前文所述的定义。
所述的步骤7中，所述如式II-1A所示的中间体与如式6所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.5。
所述的步骤7中，所述脱去如式II-1A所示的中间体保护基PG1在盐酸的作用下进行。
所述的步骤7中，所述脱去如式II-1A所示的中间体保护基PG1在与氢气的反应下进行。
所述的步骤7中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤7中，所述的碱包括但不限于三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，较佳地为三乙胺。
所述的步骤7中，所述的脱保护基的反应在1,4-二氧六环中进行。
所述的步骤7中，所述的脱保护基的反应时间为2～4小时，较佳地为3小时。
所述的步骤7中，所述的脱保护基的产物在碱的作用下与如式6所示的化合物的反应在二氯甲烷中进行。
所述的步骤7中，所述的脱保护基的产物在碱的作用下与如式6所示的化合物的反应的反应时间为10～14小时，较佳地为12小时。
本发明还提供了一种如式II-3所示的中间体的制备方法，所述的如式II-3所示的中间体由如式II-2所示的中间体制备得到，所述的如式II-3所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤8：将如式II-2所示的中间体与溴化试剂反应，得到如式II-3所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000081
其中，R2a具有如前文所述的定义。
所述的步骤8中，所述的溴化试剂包括N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶、液溴化铜或液溴，较佳地为液溴。
所述的步骤8中，所述如式II-2所示的中间体与溴化试剂的摩尔比为1:1～1:3，较佳地为1:1.2。
所述的步骤8中，所述的反应在二氯甲烷中进行。
所述的步骤8中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤8中，所述反应的反应时间为0.5～2小时，较佳地为1小时。
本发明还提供了一种如式III所示的中间体的制备方法，所述的如式III所示的中间体由如式II-3所示的中间体制备得到，所述的如式III所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤9：通过将如式II-3所示的中间体与如式7所示的化合物进行反应得到如式III所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000082
其中，
所述R2a具有前文所述的定义；
所述R3选自甲基或氯。
所述的步骤9中，所述反应中如式II-3所示的中间体与所述如式7所示的化合物摩尔比为1:1～1:3，较佳地为1:2。
所述的步骤9中，所述的反应可以在本领域常规的有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括但不限于乙腈、二甲基亚砜、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、正丙醇或正丁醇，较佳地为乙腈。
所述的步骤9中，所述反应的反应温度为110～130℃，较佳地为120℃。
所述的步骤9中，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
本发明还提供了一种如式IV所示的咪唑并吡啶化合物的制备方法，所述的如式IV所示的咪唑并吡啶化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤10：将如式III所示的中间体与甲胺进行反应，得到如式IV所示的化合物；
Figure BDA0003482913530000091
其中，
所述R2a具有前文所述的定义；
所述R3选自甲基或氯。
所述的步骤10中，所述如式III所示的中间体与甲胺的摩尔比为1:4～1:6，较佳地为1:5。
所述的步骤10中，所述反应的反应温度为20～25℃。
所述的步骤10中，所述反应在甲醇中进行。
所述的步骤10中，所属反应的反应时间为4～6小时，较佳地为5小时。
本发明还提供了一种如式3所示的中间体的制备方法，所述的如式3的中间体的制备方法包括以下步骤；
步骤11：将如式3-1所示的中间体与戴斯-马丁氧化剂反应，得到如式3-2所示的中间体；将如式3-2所示的中间体与式8所示的化合物进行反应，得到如式3所示的中间体；
Figure BDA0003482913530000092
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1:1.2。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与戴斯-马丁氧化剂的反应温度为20-25℃。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与戴斯-马丁氧化剂的反应时间为1～3小时，较佳地为2小时。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与戴斯-马丁氧化剂反应在二氯甲烷中进行。
所述的步骤11中，所述如式3-2所示的中间体与化合物8的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.1。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与化合物8的反应温度为20-25℃。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与化合物8的反应时间为14～18小时，较佳地为16小时。
所述的步骤11中，所述如式3-1所示的中间体与戴斯-马丁氧化剂反应在二氯甲烷中进行。
术语和定义
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure BDA0003482913530000101
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“烷基金属化合物”，是指金属原子与烷基碳原子直接相连成键而形成的有机化合物。所述烷基包括但不限于烷基或环烷基，例如C1-C6烷基。所述金属原子包括但不限于钾、钠、锂、镁或铝。所述烷基金属化合物包括但不限于格氏试剂、烷基锂化合物。
术语“氨基金属化合物”，是指金属原子与氨基基团通过共价键或配位键结合形成的化合物，所述“氨基”氨基是指伯(即–NH2)、仲(即–NRH)和叔(即–NRR)胺，所述R包括但不限于C1-C6的烷基、环烷基或硅基，所述金属原子包括但不限于钾、钠、锂或镁，所述氨基金属化合物包括但不限于二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、双三甲基硅基胺基钠、氨基钠、氨基钾、氨基锂。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
术语“催化剂”是指可以影响，诱导，增加或促进化合物反应性或反应的任何物质或试剂。
术语“过渡金属催化剂”是指在其d轨道上具有电子的任何金属，例如选自元素周期表的3-12族或镧系元素的金属。可用于本发明方法的催化剂包括来自周期表第8-11族的过渡金属的原子，离子，盐或配合物。“元素周期表的3-12族”是指根据IUPAC方法编号的周期表族。因此，第8-11族的过渡金属包括铁、钌、钴、铑、铱、镍、钯、铂、铜，银和金。这种催化剂包括不限于CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、Cu2Cl2、Cu2O、Cu、Pd2(dba)2、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(COD)2。
术语“R2a-I”，是指含有R2a的碘试剂。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
Et3N：三乙胺
Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂
T3P：1-丙基磷酸酐
LDA：二异丙基氨基锂
n-BuLi：正丁基锂
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺
NaHCO3：碳酸氢钠
THF：四氢呋喃
Pd(dppf)Cl2：1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯
LC-MS：液质联用色谱
TLC：薄层色谱
制备1：中间体(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)的制备
Figure BDA0003482913530000121
目标中间体A的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000122
第一步：(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-2)的合成
Figure BDA0003482913530000123
在2L三口瓶中加入(R)-2-羟甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(A-1)(100g,460mmol)、二氯甲烷(1L)。调节反应温度至0-5℃,缓慢分批加入戴斯-马丁氧化剂(234g,552mmol)同时将反应温度维持在0-5℃,反应继续在0-5℃下搅拌0.5h。将反应温度调节至20-25℃并且继续搅拌2h,TLC显示原料反应完全。将反应液缓慢倒入饱和溶液碳酸氢钠(1L)中并且搅拌0.5h，过滤、分液后收集有机相。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1L×2)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且减压下浓缩得到无色油状(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-2)(99g,产率100％)。
第二步：(S)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-3)的合成
Figure BDA0003482913530000131
在2L三口瓶中加入(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-2)(99g,460mmol)、二氯甲烷(1L)。调节反应温度至20-25℃,缓慢分批加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(154g,460mmol)同时将反应温度维持在20-25℃,反应继续在20-25℃下搅拌16h，TLC显示原料反应完全。反应液在减压下浓缩干，残余物经过硅胶柱色谱纯化得到无色油状(S)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-3)(75g,产率60.1％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.83(ddd,J＝15.9,4.2,1.0Hz,0.76H),6.16–6.07(m,1H),5.87(dt,J＝11.8,1.2Hz,0.24H),4.18–3.80(m,4H),3.74(s,1.0Hz,3H),3.64–3.53(m,1H),3.05–2.85(m,1H),2.75–2.55(m,1H),1.47(t,J＝1.6Hz,9H).
第三步：(S)-2-(3-甲氧基-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-4)的合成
Figure BDA0003482913530000132
在2L单口瓶中加入(S)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-3)(75g,276mmol)、甲醇(750mL)，反应体系置换氮气3次，加入Pd/C(3.75g),反应体系用氢气置换3次，调节反应温度至20-25℃并在1atm氢气氛围下搅拌24h,TLC显示原料反应完全。反应体系置换氮气3次，过滤得到(S)-2-(3-甲氧基-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-4)(76g,产率100％)的甲醇溶液直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.90–3.65(m,3H),3.59(s,3H),3.44–3.33(m,1H),3.33–3.22(m,1H),2.83(t,J＝13.2Hz,1H),2.50(t,J＝22.0Hz,1H),2.45–2.24(m,2H),1.78–1.61(m,2H),1.40–1.36(m,9H)。
第四步：(S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酸(A-5)的合成
Figure BDA0003482913530000141
在2L三口瓶中加入(S)-2-(3-甲氧基-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-4)(76g，278mmol)的甲醇(750mL)溶液，加入75mL水，调节反应温度至20-25℃,缓慢加入一水合氢氧化锂(23.3g,556mmol)同时保持反应温度在20-25℃，反应继续在20-25℃下搅拌16h。减压下浓缩干甲醇,加入400mL水，水相用乙酸乙酯(200mL×2)洗涤，收集水相，调节水相温度至0-5℃,搅拌下用4M盐酸水溶液调节pH至4-5，用二氯甲烷(400mL×3)萃取水相，合并有机相用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到无色油状(S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酸(A-5)(72g,产率99.8％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.97–3.69(m,3H),3.46(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.41–3.32(m,1H),2.97-2.81(m,1H),2.67–2.38(m,J＝21.0,16.7,9.5Hz,3H),1.76(qd,J＝9.9,8.6,6.1Hz,2H),1.44(s,9H).
第五步：(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)的合成
Figure BDA0003482913530000142
在2L三口瓶中加入(S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酸(A-5)(72g,278mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(32.5g,333mmol)和二氯甲烷(720mL)，将反应温度调节至0-5℃。向反应液中缓慢滴加DIEA(108g,833mmol)、1-丙基磷酸酐(50％的DMF溶液，265g，417mmol)。调节反应内温至20-25℃并且搅拌16h。将500mL饱和NaHCO3溶液缓慢滴加至反应液中，分液并收集有机相。有机相用500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤并在减压下浓缩干。向残留物中加入360mL乙酸乙酯,用饱和的氯化铵洗涤(300mL×3)，有机相在减压下浓缩干得到无色油状(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)(71g,产率85％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.96–3.74(m,3H),3.67(s,3H),3.46(td,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.36(td,J＝7.9,6.8,4.2Hz,1H),3.16(s,3H),2.98–2.83(m,1H),2.55(dd,J＝13.8,6.6Hz,3H),1.87–1.70(m,2H),1.44(s,9H)。
制备2：中间体(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)的制备
Figure BDA0003482913530000151
目标中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000152
第一步：(S)-2-(3-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-1)的合成
Figure BDA0003482913530000153
在氮气氛围下，向2L三口瓶中加入2,3,5-三氟溴苯(74.3g,352mmol)、无水四氢呋喃(710mL),调节反应温度至-10～0℃,缓慢滴加二异丙基氨基锂(176mL,352mmol,2mol/L的四氢呋喃溶液)同时维持反应温度在-10～0℃，反应液继续搅拌1h后,缓慢向溶液中滴加(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)(71g,235mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液,反应继续在-10～0℃搅拌2h，TLC显示反应完全。向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(500mL)，反应液升至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释，分液并且用500mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用饱和氯化铵(1L)洗涤，收集的有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到白色固体(S)-2-(3-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-1)(91g,产率86％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.15(m,1H),3.85–3.78(m,3H),3.44(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.36(ddt,J＝12.8,10.2,3.1Hz,1H),3.07–2.80(m,3H),2.68–2.54(s,1H),1.92(dtd,J＝14.5,7.3,3.7Hz,1H),1.81(tq,J＝14.0,8.0,6.8Hz,1H),1.45(s,9H).
LC-MS,M/Z:352.1[M+H]+
第二步：(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)的合成
Figure BDA0003482913530000154
将(S)-2-(3-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-1)(91.0g，201mmol)溶解在甲醇(1L)中，加入三乙胺(60g，603mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(5.90g，8.05mmol)，抽真空，氮气置换三次，一氧化碳置换三次，然后在一氧化碳(45psi)条件下，55-65℃反应24小时。TLC显示反应完全，将反应液浓缩干，然后加入水(1L)，用柠檬酸调至中性，然后用乙酸乙酯(800mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状化合物(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)(82g，产率93.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.27(m,1H),3.98(s,3H),3.85–3.82(m,3H)，3.46–3.38(m,2H)，3.05–2.90(m,2H)，2.90–2.77(m,1H)，2.75–2.51(m,1H)，1.96–1.82(m,2H)，1.47(s,9H).
LC-MS,M/Z:332.2[M+H]+。
制备3：中间体(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)的制备
Figure BDA0003482913530000161
目标中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000162
第一步：(S)-2-(3-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-2)的合成
Figure BDA0003482913530000163
在氮气氛围下，向500mL三口瓶中加入2,3,5-三氟溴苯(10.5g,50mmol)、无水四氢呋喃(100mL),调节反应温度至-80～-60℃,缓慢滴加二异丙基氨基锂(25mL,50mmol,2mol/L的四氢呋喃溶液)同时维持反应温度在-80～-60℃，反应液继续搅拌1h后,缓慢向溶液中滴加(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)(10g,33mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液,继续在-80～-60℃搅拌2h，TLC显示反应完全。向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，反应液升至室温，加入100mL乙酸乙酯稀释，分液并且用100mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用饱和氯化铵(200mL)洗涤，收集的有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到白色固体(S)-2-(3-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-2)(9.3g,产率62％)。
LC-MS,M/Z:352.1[M+H]+
第二步：(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)的合成
Figure BDA0003482913530000171
将(S)-2-(3-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-2)(9.3g，20.5mmol)溶解在甲醇(93mL)中，加入三乙胺(6.12g，61.5mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(0.6g，0.82mmol)，抽真空，氮气置换三次，一氧化碳置换三次，然后在一氧化碳(45psi)条件下，55-65℃反应24小时。TLC显示反应完全，将反应液浓缩干，然后加入水(100mL)，用柠檬酸调至中性，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状化合物(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)(8g，产率91％)。
LC-MS,M/Z:332.2[M+H]+。
制备4：中间体(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)的制备
Figure BDA0003482913530000172
目标中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000181
第一步：(S)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-2,3,5-三氟苯甲酸(B-3)的合成
Figure BDA0003482913530000182
在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入2,3,5-三氟苯甲酸(7.0g,40mmol)、TMEDA(10.2g,88mmol)、无水四氢呋喃(100mL),调节反应温度至-10～0℃,缓慢滴加正丁基锂(35.2mL,88mmol,2.5mol/L的正己烷溶液)同时维持反应温度在-10～0℃，反应液继续搅拌0.5h后,缓慢向溶液中滴加(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)(10g,33mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液,继续在-10～0℃搅拌2h，TLC显示反应完全。向反应液中缓慢滴加水(100mL)，反应液升至室温，用1M盐酸水溶液调节水相pH至4-5，加入100mL乙酸乙酯稀释，分液并且用100mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，收集的有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到白色固体(S)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-2,3,5-三氟苯甲酸(B-3)(7.6g,产率55％)。
LC-MS,M/Z:318.1[M+H]+
第二步：(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)的合成
Figure BDA0003482913530000183
将(S)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-2,3,5-三氟苯甲酸(B-3)(7.6g，18.2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(76mL)中，加入碳酸氢钠(3.06g，36.4mmol)和碘甲烷(3.87g，27.3mmol)，反应在20-25℃反应24小时。TLC显示反应完全，向反应液中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液(300mL×2)以及饱和的氯化钠溶液(300mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状化合物(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)(7.2g，产率91％)。
LC-MS,M/Z:332.2[M+H]+。
制备5：中间体(S)-2-(3-(4-(叔丁氧羰基)-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-Bu)的制备
Figure BDA0003482913530000191
目标中间体B-Bu的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000192
第一步：(S)-2-(3-(4-(叔丁氧羰基)-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-Bu)的合成
Figure BDA0003482913530000193
在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入2,3,5-三氟苯甲酸叔丁酯(11.5g,49.5mmol)、无水四氢呋喃(100mL),调节反应温度至-10～0℃,缓慢滴加二异丙基氨基锂(24.8mL,49.5mmol,2mol/L的正己烷溶液)同时维持反应温度在-10～0℃，反应液继续搅拌1h后,缓慢向溶液中滴加(S)-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)(10g,33mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液,继续在-10～0℃搅拌3h，TLC显示反应完全。向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，反应液升至室温，加入100mL乙酸乙酯稀释，分液并且用100mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用饱和氯化铵(200mL)洗涤，收集的有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到白色固体(S)-2-(3-(4-(叔丁氧羰基)-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-Bu)(9.2g,产率59％)。
LC-MS,M/Z:374.1[M+H]+。
制备6：中间体(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)的制备
Figure BDA0003482913530000201
目标中间体C的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000202
第一步：(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C-1)的合成
Figure BDA0003482913530000203
在氮气氛围下，向2L三口瓶中加入(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B)(82g,190mmol)和1,4-二氧六环(200mL),调节反应温度至20-25℃。缓慢向溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(143mL,4mol/L)，保持反应温度在20-25℃，反应继续搅拌3h,LC-MS显示反应完全。反应液在减压下浓缩干，向残留物中加入二氯甲烷(820mL),调节反应液温度至0-5℃，缓慢滴加三乙胺(48.1g,475mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(26.9g,285mmol)。调节反应温度至20-25℃,反应液在20-25℃搅拌12h,TLC显示反应完全。向反应液中加入400mL饱和氯化钠溶液，分液并收集有机相，有机相用1L饱和氯化铵洗涤，有机相浓缩干得到棕色油状(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C-1)(71g,产率96％)。
LC-MS,M/Z:390.1[M+H]+
第二步：(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)的合成
Figure BDA0003482913530000204
向2L三口烧瓶中加入(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C-1)(71g,182mmol)，二氯甲烷(710mL)和33％的溴化氢醋酸溶液(2.24g,9.12mmol)。调节反应温度至20-25℃,向反应液中缓慢滴入液溴(35g,219mmol)，反应在20-25℃下继续搅拌1h,TLC显示反应完全。向反应体系中加入300mL饱和亚硫酸氢钠溶液，以及800mL饱和碳酸氢钠溶液。分液并收集有机相，有机相用800mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集的有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化得到棕色油状(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)(76g,产率89％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51(ddd,J＝9.3,4.7,2.2Hz,1H),5.16–5.11(m,1H),3.97–3.83(d,J＝0.7Hz,6H),3.71(s,3H),3.69–3.36(m,2H),2.98–2.95(m,1H),2.76–2.68(m,1H),2.59–2.29(m,1H),2.24–2.07(m,1H).
LC-MS,M/Z:468.0[M+H]+。
制备7：中间体(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)的制备
Figure BDA0003482913530000211
目标中间体C的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000212
第一步：(S)-2,3,5-三氟-4-(3-(4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)苯甲酸(C-2)的合成
Figure BDA0003482913530000213
在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入(S)-2-(3-(4-(叔丁氧羰基)-2,3,6-三氟苯基)-3-氧丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(B-Bu)(9.2g,19.4mmol)和1,4-二氧六环(20mL),调节反应温度至20-25℃。缓慢向溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(20.0mL,4mol/L)，保持反应温度在20-25℃，反应继续搅拌15h。反应液在减压下浓缩干，向残留物中加入二氯甲烷(72mL),调节反应液温度至0-5℃，缓慢滴加三乙胺(6.87g,67.9mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(2.36g,29.1mmol)。调节反应温度至20-25℃,反应液在20-25℃搅拌12h。向反应液中加入100mL水，用5M的盐酸溶液调节水相的pH至4-5，分液并收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并的有机相浓缩干得到白色固体(S)-2,3,5-三氟-4-(3-(4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)苯甲酸(C-2)(6.0g,产率83％)。
LC-MS,M/Z:376.1[M+H]+
第二步：(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C-1)的合成
Figure BDA0003482913530000221
将(S)-2,3,5-三氟-4-(3-(4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)苯甲酸(C-2)(6.0g，16.0mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，碳酸氢钠(2.69g，32.0mmol)和碘甲烷(3.40g，24mmol)，反应在20-25℃反应24小时。TLC显示反应完全，向反应液中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，饱和的碳酸氢钠溶液(300mL×2)以及饱和的氯化钠溶液(300mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色油状化合物(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C-1)(4.67g，产率75％)。
LC-MS,M/Z:390.1[M+H]+
第三步：(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)的合成
Figure BDA0003482913530000222
向100mL三口烧瓶中加入(S)-2-(3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C-1)(4.67g,12.0mmol)、二氯甲烷(50mL)和33％的溴化氢醋酸溶液(0.15g,0.61mmol)。调节反应温度至20-25℃,向反应液中缓慢滴入液溴(2.3g,14.4mmol)，反应在20-25℃下继续搅拌1h,TLC显示反应完全。向反应体系中加入30mL饱和亚硫酸氢钠溶液，以及50mL饱和碳酸氢钠溶液。分液并收集有机相，有机相用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集的有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化得到棕色油状(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)(5.3g,产率95％)。
LC-MS,M/Z:468.0[M+H]+。
制备8：中间体(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(D)的制备
Figure BDA0003482913530000231
目标中间体D的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000232
第一步：(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(D)的合成
Figure BDA0003482913530000233
向350mL反应瓶中加入(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)(15g,31.4mmol)、2-氨基-4-甲基吡啶(6.93g，62.8mmol)和乙腈(150mL),将反应瓶封闭，调节反应温度为120℃并搅拌24h，冷却至室温下过滤，滤液在减压下浓缩干，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到黄色固体(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(D)(8g,产率52％)
LC-MS,M/Z:478.2[M+H]+。
制备9：中间体(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(E)的制备
Figure BDA0003482913530000241
目标中间体E的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000242
第一步：(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(E)的合成
Figure BDA0003482913530000243
向1L反应瓶中加入(2S)-2-(2-溴-3-氧代-3-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)丙基)吗啉-4-羧酸甲酯(C)(60g,128mmol)、2-氨基-4-氯吡啶(32.9g，256mmol)和乙腈(600mL)。反应瓶在120℃下搅拌24h，冷却至室温下过滤，滤液在减压下浓缩干，最后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到黄色固体(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(E)(30g,产率47％)。
LC-MS,M/Z:498.1[M+H]+。
实施例1：(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(1)的制备
Figure BDA0003482913530000251
目标化合物1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000252
第一步：(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备(1)的合成
Figure BDA0003482913530000253
向100mL反应瓶中加入(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(D)(8g,16.7mmol)、甲醇(16mL)。向反应液中加入33％甲胺的甲醇溶液(7.8g，83mmol)，调节反应温度至20-25℃并且搅拌5h。TLC显示反应结束。反应液减压浓缩干，用硅胶柱色谱纯化得到黄色固体(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(1)(7.7g,产率97％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(ddd,J＝9.6,5.6,2.1Hz,1H),7.32(dt,J＝2.0,1.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.64(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),3.95–3.68(m,3H),3.62(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.37–3.27(m,1H),3.02(d,J＝4.8,0.9Hz,3H),3.00–2.78(m,3H),2.55(dd,J＝13.0,10.6Hz,1H),2.37(d,J＝1.1Hz,3H).
LC-MS,M/Z:477.2[M+H]+。
实施例2：(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(2)的制备
Figure BDA0003482913530000261
目标化合物2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003482913530000262
第一步：(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(2)的合成
Figure BDA0003482913530000263
向100mL反应瓶中加入(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲氧羰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(E)(30g,60.3mmol)、甲醇(60mL)。向反应液中加入33％的甲胺甲醇溶液(28.4g，301mmol)，调节反应温度至20-25℃并且搅拌5h。TLC显示反应结束。反应液减压浓缩干，用硅胶柱色谱纯化得到黄色固体(S)-2-((2-(2,3,6-三氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(2)(27g,产率90％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.69(ddd,J＝9.6,5.6,2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),6.81(m,4.1Hz,2H),4.04–3.73(m,3H),3.67(s,3H),3.60–3.50(m,1H),3.35(t,J＝11.7Hz,1H),3.06(dd,J＝4.9,1.0Hz,3H),3.02–2.81(m,3H),2.60(t,J＝11.8Hz,1H).
LC-MS,M/Z:497.2[M+H]+。

Claims (22)

1.一种如式I、式II或式III所示的中间体：
Figure FDA0003482913520000011
其中，
所述R1选自PG1或
Figure FDA0003482913520000012
所述R2选自卤素、羧基或
Figure FDA0003482913520000013
所述R2a选自C1-C6烷基或苄基；
所述R3选自甲基或氯；
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述X选自H或Br。
2.根据权利要求1所述的如式II所示的中间体，其特征在于，
当R2为卤素时，所述卤素为Br或I，较佳地为Br；
和/或，所述R2a为C1-C6烷基；较佳地，所述R2a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的中间体，其特征在于，所述如式II所示的中间体选自下列任一中间体：
Figure FDA0003482913520000014
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2选自卤素、羧基或
Figure FDA0003482913520000021
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义。
4.一种如权利要求3所述中间体中如式II-1所示的中间体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：在氨基金属化合物或烷基金属化合物的作用下，通过将如式I所示的中间体与如1所示的化合物进行反应制备如式II-1所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000022
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2选自卤素、羧基或
Figure FDA0003482913520000023
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义。
5.一种如权利要求1所述中间体中如式I所示的中间体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤2：在有机碱和缩合剂作用下，通过将如式I-2所示的中间体与如式2所示的化合物进行反应制备如式I所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000024
其中，所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基。
6.根据权利要求5所述的如式I所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的中间体的制备方法还包括如式I-2所示中间体的制备方法，所述的如式I-2所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤3：通过将如式3所示的化合物进行还原反应制备如式I-1所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000025
步骤4：在无机碱的作用下，通过将如式I-1所示的中间体水解制备如式I-2所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000031
其中，所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基。
7.一种如权利要求3所述中间体中如式II-1A所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式II-1A所示的中间体由如式II-1所示的中间体制备得到，所述的如式II-1A所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤5：在催化剂和有机碱的作用下，通过将如式II-1所示的中间体与一氧化碳和式4所示的化合物进行反应得到如式II-1A所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000032
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2为卤素；
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义。
8.一种如权利要求3所述中间体中如式II-1A所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式II-1A所示的中间体由如式II-1所示的中间体制备得到，所述的如式II-1A所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤6：在碱的作用下，通过将如式II-1所示的中间体与式5所示的化合物进行反应得到如式II-1A所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000033
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2为羧基；
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义。
9.一种如权利要求3所述中间体中如式II-2所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式II-2所示的中间体由如式II-1A所示的中间体制备得到，所述的如式II-2所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤7：脱去如式II-1A所示的中间体保护基PG1，得到脱保护基的产物；所述脱保护基的产物在碱的作用下与如式6所示的化合物进行反应，得到如式II-2所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000041
其中，
所述PG1选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基；
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义。
10.一种如权利要求3所述中间体中如式II-3所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式II-3所示的中间体由如式II-2所示的中间体制备得到，所述的如式II-3所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤8：将如式II-2所示的中间体与溴化试剂反应，得到如式II-3所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000042
其中，R2a具有如权利要求1或权利要求2所述的定义。
11.一种如权利要求1所述中间体中如式III所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式III所示的中间体由如式II-3所示的中间体制备得到，所述的如式III所示的中间体的制备方法包括以下步骤：
步骤9：通过将如式II-3所示的中间体与如式7所示的化合物进行反应得到如式III所示的中间体；
Figure FDA0003482913520000043
其中，
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义；
所述R3选自甲基或氯。
12.一种如式IV所示的咪唑并吡啶化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤10：将如式III所示的中间体与甲胺进行反应，得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0003482913520000051
其中，
所述R2a具有权利要求1或权利要求2所述的定义；
所述R3选自甲基或氯。
13.根据权利要求4所述的如式II-1所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述氨基金属化合物为二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、双三甲基硅基胺基钠，较佳地为二异丙基氨基锂或双三甲基硅基胺基锂；
任选地，所述烷基金属化合物为甲基格氏试剂、乙基格氏试剂、异丙基格氏试剂、烷基锂化合物，较佳地为甲基锂或正丁基锂；
任选地，当所述的R2为卤素时，所述反应在氨基金属化合物的作用下进行；
任选地，当所述的R2为羧基或
Figure FDA0003482913520000052
时，所述反应在氨基金属化合物或烷基金属化合物作用下进行；
任选地，所述反应的反应温度为-80～0℃，较佳地为-10～0℃或者-80～-60℃；
任选地，所述反应中如式I所示的中间体与如式1所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.6，较佳地为1:1～1.2或者1:1.5～1:1.6，更佳地为1:1.2或1:1.5；
任选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括乙醚、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，较佳地为四氢呋喃；
任选地，所述反应的反应时间为2～4小时，较佳地为2.5小时；
任选地，当所述有机金属化合物为烷基锂化合物时，所述反应还包括稳定剂，所述稳定剂为N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
14.根据权利要求5所述的如式I所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述如式I-2所示的中间体与如式2所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.2；
任选地，所述如式I-2所示的中间体与有机碱的化合物的摩尔比为1:2～1:4，较佳地为1:2.8～1:3.2，更佳地为1:3；
任选地，所述如式I-2所示的中间体与缩合剂的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.5；
任选地，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述缩合剂为1-丙基磷酸酐；
任选地，所述反应在二氯甲烷中进行；
任选地，所述反应的反应时间为14～18小时，较佳地为16小时。
15.根据权利要求6所述的如式I所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，
所述反应还包括氢气；
任选地，所述反应还包括钯碳；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述反应中氢气的压力为0.8～1.2个大气压，较佳地为1个大气压；
任选地，所述钯碳与化合物3的质量比为1:18～1:22，较佳地为1:20；
任选地，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
16.根据权利要求6所述的如式I所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，
所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，较佳地为氢氧化锂；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述如式I-1所示的中间体与无机碱的摩尔比为1:1～1:4，较佳地为1:2；
任选地，所述反应在甲醇中进行；
任选地，所述反应的反应时间为14～18小时，较佳地为16小时。
17.根据权利要求7所述的如式II-1A所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，
所述催化剂为过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂包括钯金属催化剂、钌金属催化剂、铁金属催化剂、钴金属催化剂、镍金属催化剂、铑金属催化剂；较佳地为钯金属催化剂；
较佳地，所述钯金属催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯；更佳地，所述钯金属催化剂为1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯；
任选地，所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，较佳地为三乙胺；
任选地，所述反应在加压的一氧化碳中进行，所述一氧化碳的压力为40～50psi，较佳地为45psi；
任选地，所述反应的反应温度为55～65℃；
任选地，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
18.根据权利要求8所述的如式II-1A所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，
所述如式II-1A所示的中间体与如式5所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.5；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述碱为碳酸氢钠；
任选地，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行；
任选地，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
19.根据权利要求9所述的如式II-2所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤7中，
所述如式II-1A所示的中间体与如式6所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2，较佳地为1:1.5；
任选地，所述脱去如式II-1A所示的中间体保护基PG1在盐酸的作用下进行；
任选地，所述脱去如式II-1A所示的中间体保护基PG1在与氢气的反应下进行；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，较佳地为三乙胺；
任选地，所述的脱保护基的反应在1,4-二氧六环中进行；
任选地，所述的脱保护基的反应时间为2～4小时，较佳地为3小时；
任选地，所述的脱保护基的产物在碱的作用下与如式6所示的化合物的反应在二氯甲烷中进行；
任选地，所述的脱保护基的产物在碱的作用下与如式6所示的化合物的反应的反应时间为10～14小时，较佳地为12小时。
20.根据权利要求10所述的如式II-3所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤8中，
所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶、溴化铜或液溴，较佳地为液溴；
任选地，所述如式II-2所示的中间体与溴化试剂的摩尔比为1:1～1:3，较佳地为1:1.2；
任选地，所述反应在二氯甲烷中进行；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述反应的反应时间为0.5～2小时，较佳地为1小时。
21.根据权利要求11所述的如式III所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤9中，
所述反应中如式II-3所示的中间体与所述如式7所示的化合物摩尔比为1:1～1:3，较佳地为1:2；
任选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、正丙醇或正丁醇，较佳地为乙腈；
任选地，所述反应的反应温度为110～130℃，较佳地为120℃；
任选地，所述反应的反应时间为22～26小时，较佳地为24小时。
22.根据权利要求12所述的如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤10中，
所述如式III所示的中间体与甲胺的摩尔比为1:4～1:6，较佳地为1:5；
任选地，所述反应的反应温度为20～25℃；
任选地，所述反应在甲醇中进行；
任选地，所述反应的反应时间为4～6小时，较佳地为5小时。
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